KR20100015802A - 개선된 특성을 가지는 재구성된 계면활성제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 지질 운반체를 포함하는 재구성된 계면활성제에 관한 것이고, 천연 계면활성 단백질 SP-C의 유사체인 특정한 폴리펩티드 그리고 3과 8 사이의, 바람직하게는 4과 5 사이의 많은 소수성 아미노산 잔기와 하나의 염기성 아미노산 잔기로 구성된 반복되는 단위의 순서를 포함하는 폴리펩티드의 조합에 관한 것이다.
특히 본 발명은 다음을 포함하는 재구성된 계면활성제에 관한 것이다:
a) 지질 운반체;
b) 일반 구조식(I)에 의해 표현되는 순서를 가지고 있는 적어도 20 아미노산 잔기 및 40보다 많지 않은 아미노산 잔기의 폴리펩티드
FeGeIfPfSgSPVHLKRXaBXbGALLΩpGpLp (I)
여기에서:
X는 I, L, 그리고 nL로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이다;
B는 K, R, H, W, F, Y, 그리고 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이다;
S는 12-22 탄소 원자를, 바람직하게는 16 탄소 원자를 가지고 있는 아실기에 의하여 선택적으로 치환되어, 에스터 결합을 통해 측쇄에 연결된다;
Ω는 M 또는 황원자가 산화된 M, I, L, 및 nL로 이루어진 그룹으로부터 선택 된 아미노산 잔기이다;
a는 1에서 8까지 이루어진 값을 갖는 정수이다;
b는 1에서 19까지 이루어진 값을 갖는 정수이다;
e, f, g 그리고 p는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이다;
XaBXb는 최대 22 아미노산을 가진다는 단서를 달고 있으며;
c) 일반 구조식(Ⅱ)에 의해 표현되는 순서를 포함하는 적어도 12 아미노산 잔기 그리고 60 보다 많지 않은 아미노산 잔기의 폴리펩티드
B(UaB)x (Ⅱ)
여기에서
U는 L, I, nL, V, A, M 그리고 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이다;
B는 K, R, H, 그리고 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이다;
a는 3과 8 사이, 바람직하게 4에서 5까지 값을 가지는 정수이며; 그리고
x는 2과 6 사이, 바람직하게 3에서 4까지 값을 가지는 정수이다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 상기 폴리펩티드의 염 및 예를 들어 아세틸화 그리고 아미드화에 의하여 보호된 그것의 N- 및/또는 C-말단 유도체를 포함한다.
본 발명은 또한 재구성된 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성을 제공한다.
나아가 본 발명은 의약으로서 전술한 재구성된 계면활성제의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에 의하면 본 발명은 미숙아의 호흡곤란증후군(RDS), 계면활성제-결핍증(surfactant-deficiency) 또는 기능장애(dysfunction)에 관련된 질환 그리고 다른 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 전술한 재구성된 계면활성제의 용도에 관한 것이다.
더 나아가 본 발명의 일면은 미숙아의 호흡곤란증후군(RDS), 계면활성제-결핍증 또는 기능장애에 관련된 질환 그리고 다른 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 전술한 재구성된 계면활성제의 유효한 복용량을 투여하는 것을 포함한다.
계면활성제, 지질 운반체, 폴리펩티드, 호흡곤란증후군

Description

개선된 특성을 가지는 재구성된 계면활성제{RECONSTITUTED SURFACTANTS HAVING IMPROVED PROPERTIES}
본 발명은 지질 운반체를 포함하는 재구성된 계면활성제에 관한 것이고, 천연 계면활성 단백질 SP-C의 유사체인 특정한 폴리펩티드 그리고 3과 8 사이의 많은 소수성 아미노산 잔기와 하나의 염기성 아미노산 잔기로 구성된 반복되는 단위의 순서를 포함하는 폴리펩티드의 조합에 관한 것이다.
본 발명은 또한 호흡곤란증후군 및 다른 호흡기 질환의 치료 및/또는 예방을 위해 상응하는 약제학적 조성 그리고 그 용도에 관한 것이다.
인간의 허파는 폐포(肺胞)라고 불리는 많은 수의 작은 공기 주머니로 이루어져 있으며, 그곳에서 기체들은 혈액과 허파의 공기 공간 사이에서 교환된다. 건강한 사람에서, 이러한 교환은 날숨(또는 호기)의 끝에서 허파의 허탈(collapsing)을 방지하는 단백질 포함 계면활성 복합체의 존재에 의하여 중재 된다.
폐 계면활성 복합체는 주로 지질로 이루어져 있고 소량의 다양한 단백질을 포함한다. 이러한 복합체의 적당한 수준의 부존재는 허파의 기능 부전을 초래한다. 이러한 증후군은 호흡 곤란 증후군(RDS)이라고 불리고 통상적으로 조산아에 영향을 끼친다.
상기 증후군은 동물의 허파로부터 추출된 천연의 개조된 계면활성 조제에 의하여 효과적으로 치료된다.
상업적으로 얻을 수 있는 개조된 계면활성 조제들은, 예를 들면, 돼지 허파로부터 얻은 큐로서프(Curosurf), 송아지 허파 세척으로부터 추출된 인파서프(Infasurf) 그리고 화학적으로 개조된 소과의(bovine) 허파 천연 추출인 서반타(Survanta)이다.
이러한 계면활성 조제의 주된 구성물은 통상적으로 디팔미토일포스패티딜콜린(DPPC)으로 알려진 1,2-디팔미토일-에스엔-글리세로-3-포스포콜린(1,2-dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine), 포스패티딜글리세롤(PG) 그리고 계면활성의 소수성 단백질 B 및 C(SP-B 및 SP-C)와 같은 인지질들이다.
복잡한 생산과 멸균 공정과 같은 동물 조직으로부터 얻은 계면활성 조제의 단점 그리고 면역 반응의 유발 가능성 때문에, 개조된 천연의 계면활성제의 조성을 모방하는 합성 계면활성제가 개발되어 왔다.
상기 합성 계면활성제들은 재구성된 계면활성제로 알려진 것이다.
그러나 천연의 소수성 단백질은 너무 커서 합성할 수 없으며, 구조적으로 복잡하고 순수한 형태에서 불안정하기 때문에 임상적으로 활성 있는 재구성된 계면활성제의 개발은 난해한 것으로 드러났다.
상기 천연의 소수성 단백질을 대체하기 위해, 그것의 순서에 부분적으로 상 응하는 합성 폴리펩티드 및 그것의 유사체들이 선행기술에 보고되고 있고, 예를 들어 WO 89/06657, WO 92/22315, WO 95/32992, US 6,660,833, EP 413,957, WO 91/18015 그리고 WO 00/47623에서 개시되고 있다.
그러나, 입수할 수 있는 문헌에 따르면, 동물 연구에서 재구성된 계면활성제 치료는 불량한 폐 가스 용적(lung gas volume) 및 날숨의 끝에서 폐포 개존(肺胞 開存, alveolar patency)의 불량한 등급을 유발시키고, 개조된 천연 계면활성제를 가지고 얻어지는 것에 비견할 만한 생체 내 활성을 달성하기 위해 호기말양압(PEEP; positive end expiratory pressure)을 가지고 환기가 요구된다(조한슨 제이 등 저널 어플라이드 피지올로지 2003, 95, 2055-2063; 데이비스 에이제이 등 암 제이 레스피 크릿 캐어 메드 1998; 157, 553-559).
가용한 재구성된 계면활성 조제는 날숨의 끝에서 폐포의 안정된 인지질 막을 실제로 형성할 수 없다.
그러므로 폐 탄성도(lung compliance)의 관점에서 개선된 특성을 갖는 재구성된 계면활성제를 위한 충족되지 않은 요구가 아직 존재한다.
특히, 폐포 안정성을 보장할 수 있고, 그리하여 PEEP로 환기하는 것을 요하지 않는 날숨의 끝에서 폐포 안정성을 유지할 수 있는 재구성된 계면활성 조제에 대한 요구가 있다.
폐 탄성도의 관점에서, 특히 PEEP로 환기하는 것을 요하지 않는 날숨의 끝에서 효과적으로 폐포 개존을 유지할 수 있는 능력의 관점에서 개선된 특성을 갖는 재구성된 계면활성 조제를 제공하기 위해, 천연의 SP-C 단백질의 특별한 폴리펩티 드 유사체가 3과 8 사이의 많은 소수성 아미노산 잔기와 하나의 염기성 아미노산 잔기가 교번하는 순서를 포함하는 특별한 폴리펩티드와 유리하게 결합될 수 있다는 것은 이제 알려졌고, 본 발명의 목적이다.
PEEP를 가하지 아니한 채로 미숙한 조산아가 외인성 계면활성 조제로 처방된 RDS의 모델에서, 상기 폴리펩티드의 조합은 날숨의 끝에서 폐포 개존의 지표인 폐 가스 용적에 영향을 미친다.
용어의 정의
외인성의 계면활성 조제에 의한 생체 내(in vivo) 처방 후에 호흡 기능은 다음 두 가지 요소를 측정함으로써 수행되었다:
i) 폐 탄성도의 지표인 1회 호흡량(tidal volume) 그리고
ⅱ) 날숨의 끝에서 폐포의 공기 팽창 또는 개존의 지표이며, 따라서 날숨의 끝에서 폐포의 안정된 인지질막을 형성할 능력이 있는 폐 가스 용적.
여기에 사용된 것처럼, 특정한 질환을 처방하기 위한 화합물의 유효한 복용량은 상기 질환과 관련된 증상을 소정의 방식으로 줄이거나 개선하기에 충분한 양이다. 상기 복용량은 질환의 종류와 정도 그리고 환자의 상태(몸무게, 성, 나이)에 의존한다.
여기에서 사용된 것처럼, “재구성된 계면활성제”라는 용어는 유전자 재조합 또는 합성 방법에 의해 만들어지는 계면활성 단백질의 펩티드 유사체가 첨가되는 지질 운반체를 의미한다.
여기에서 사용된 것처럼, “지질 운반체”라는 용어는 인지질의 혼합물 그리고 예를 들어 트리아실글리세롤과 같은 중성 지질, 자유 지방산 및/또는 콜레스테롤과 같은 지질 구성물질을 선택적으로 더 의미한다.
여기에서 사용된 것처럼, “천연 계면활성 단백질 SP-C의 폴리펩티드 유사체”라는 용어는 천연 단백질과 비교하여, 하나 또는 그 이상의 아미노산이 누락되거나 다른 아미노산에 의해 치환되고 지질 운반체와의 혼합물에서 폐 계면활성 능력을 보여주는 아미노산 순서를 가지는 폴리펩티드를 포함한다.
상기 아미노산 순서는 자유 아미노 그룹을 좌측 말단(아미노 말단)에 갖고 자유 카복실 그룹을 우측 말단(카복실 말단)에 갖는 세 글자 암호(three-letter code)에 따라 나타난다.
여기에서 확인되는 모든 아미노산 잔기는 천연적인 L형태로 존재하고 여기에서 확인된 순서는 다음 대응 테이블에서 보여주는 것과 같은 아미노산 잔기의 표준 약어에 따라 보고된다.
대응 테이블
아미노산 기호
한 글자 세 글자
글리신 G Gly
L-프롤린 P Pro
L-이소류신 I Ile
L-류신 L Leu
L-티로신 Y Tyr
L-시스테인 C Cys
L-트립토판 W Trp
L-알라닌 A Ala
L-리신 K Lys
L-아르기닌 R Arg
L-글루타민 Q Glu
L-메티오닌 M Met
L-세린 S Ser
L-발린 V Val
L-아스파라긴 N Asn
L-아스파르트산 D Asp
L-글루탐산 E Gln
L-히스티딘 H His
L-트레오닌 T Thr
L-페닐알라닌 F Phe
L-노-류신 - nLeu
L-오르니틴 - Orn
본 발명은 지질 운반체 그리고 3과 8 사이, 바람직하게는 4 또는 5의 많은 소수성 아미노산 잔기와 하나의 염기성 아미노산 잔기로 구성된 반복되는 단위의 순서를 포함하는 일반 구조식(I)의 폴리펩티드의 조합을 포함하는 재구성된 계면활성제에 관한 것이다.
미숙한 조산아가 PEEP를 가하지 않는 외인성 계면활성 조제로 처방된 RDS의 모델에서, 우리는 실제로 일반 구조식(I)의 폴리펩티드가, 일반 구조식(Ⅱ)의 폴리펩티드와 조합하여, 날숨의 끝에서 폐포 개존의 지표인 폐 가스 용적에 영향을 미친다는 사실을 발견했다.
청구된 재구성 계면활성 조제는 개조된 천연 계면활성제의 투여에 의해 얻어지는 것에 상당한 정도로 1회 호흡량에 의해 표현되는 호흡기 기능을 개선하는 것으로 나타났다.
유리하게도, 천연 단백질 SP-C의 유사체는 적어도 20개의 아미노산 잔기와 40개 보다 적은 아미노산 잔기의 폴리펩티드이고, 일반 구조식(I)에 의해 나타난 순서를 갖는다.
FeGeIfPfSgSPVHLKRXaBXbGALLΩpGpLp (I)
여기에서:
X는 I, L, 그리고 nL으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이고;
B는 K, R, H, W, F, Y, 그리고 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이고;
S는 12-22 탄소 원자를, 바람직하게는 16 탄소 원자를 가지고 있는 아실기에 의하여 선택적으로 치환되어, 에스터 결합을 통해 측쇄(side chain)에 연결되고;
Ω는 M 또는 황원자가 산화된 M, I, L, Q 및 nL으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
a는 1에서 8까지 이루어진 값을 갖는 정수이고;
b는 1에서 19까지 이루어진 값을 갖는 정수이고;
e, f, g 그리고 p는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
XaBXb는 최대 22 아미노산을 가진다는 단서를 달고 있다.
바람직하게, 일반 구조식(I)의 폴리펩티드는 최소 30 그리고 35 보다 많지 않은 아미노산, 더욱 바람직하게는 33보다 많지 않은 아미노산으로 이루어진다.
특별한 실시예에서 일반 구조식(I)의 폴리펩티드는 30 또는 33 또는 35 아미노산으로 이루어진다.
바람직하게도, SP-C 단백질의 폴리펩티드 유사체는 하기 일반 구조식(Ia)에 의해 표현되고, 여기에서 e 및 n은 0이고, g는 1이다.
IfPfSSPVHLKRXaBXbGALLΩpGpLp (Ia)
여기에서
X, B 그리고 Ω는 위에서 정의된 것과 같으며;
a는 1이고;
b는 14이고;
f 그리고 p는 0 또는 1이다.
더욱 바람직하게, SP-C 단백질의 폴리펩티드 유사체는 하기 일반 구조식(Ib)에 의해 표현되고, 여기에서 f는 1이다.
IPSSPVHLKRXaBXbGALLΩpGpLp (Ib)
여기에서:
X, B, Ω, a 그리고 b는 위에서 정의된 것과 같으며;
p는 0 또는 1이다.
훨씬 더 바람직하게, SP-C 단백질의 폴리펩티드 유사체는 하기 일반 구조식(Ic)에 의해 표현된다.
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLΩpGpLp (Ic)
여기에서:
Ω는 위에서 정의된 것과 같으며
p는 0 또는 1이다.
구조식(Ic)의 폴리펩티드의 예는 아래에 나타낸 것과 같다:
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLMGL (Id) (순서 번호:1)
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLIGL (Ie) (순서 번호:2)
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (If) (순서 번호:3)
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLnLGL(Ig) (순서 번호:4)
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALL (Ih) (순서 번호:5)
상기 폴리펩티드(Id)는 또한 선행 기술에서 SP-C33라고 불려지고 있다.
가장 바람직하게도, SP-C 유사체는 구조식 (Ie), (If), (Ig) 그리고 (Ih)를 갖는 폴리펩티드 그룹으로부터 선택된 폴리펩티드이다.
가장 선호되는 폴리펩티드는 구조식(If)를 갖는다.
유리하게도, 3과 8 사이의 많은 소수성 아미노산 잔기 및 하나의 염기성 아미노산 잔기가 교번하는 순서로 이루어진 폴리펩티드는 적어도 12 아미노산 잔기 그리고 60보다 많지 않은, 바람직하게는 최소 20 그리고 35 이하의 아미노산 잔기로 이루어지고, 하기 일반 구조식(Ⅱ)에 의하여 표현된다
B(UaB)x (Ⅱ)
여기에서
U는 L, I, nL, V, A, M 그리고 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이고;
B는 K, R, H, 그리고 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이고;
a는 4에서 5까지 값을 갖는 정수이고; 바람직하게 4이며; 그리고
x는 3에서 4까지 값을 갖는 정수이고, 바람직하게 4이다.
바람직한 폴리펩티드의 그룹은 U 가 L 또는 I이고, B가 K 또는 R이고, a가 4 또는 5이고, 바람직하게는 4이고, x가 3 또는 4이고, 바람직하게는 4인 순서를 포함하거나 이루어진다.
특히 선호되는 폴리펩티드는 아래에 나타낸 순서를 갖는 것으로서 관련 분야에서 KL4로 불리는 것이다.
KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK (KL4) (순서 번호:6)
특히 선호되는 폴리펩티드의 또 다른 예는 여기에서 KL5라고 불리는 것으로서 아래에 나타낸 순서를 갖는 것이다.
KLLLLLKLLLLLKLLLLLKLLLLLK (KL5) (순서 번호:7)
KL5가 KL4와 유사한 펩티드의 전체 나선형 환경에서 전하를 띤 잔기의 분포를 보여준다는 사실이 실제로 발견되었다.
바람직한 폴리펩티드의 예는 하기 순서(Ⅲ)을 가지는 것이다.
FGIPSSPVHLKBX4BX4BX4BLGALLMGL (Ⅲ)
하기 일반 구조식(Ⅲa)의 폴리펩티드의 예는 관련 분야에서 SP-C(LKS)로 불리는 것이다.
FGIPSSPVHLKRLLILKLLLLKILLLKLGALLMGL [SP-C(LKS)] (순서 번호:8)
일반 구조식(I) 및 (Ⅱ)의 폴리펩티드는 고체상태 펩티드 합성에 관하여는 제이. 엠. 스튜어드 및 제이. 디. 영, “솔리드 페이즈 펩타이드 씬쎄시스”, 더블유. 에이치. 프리만 컴퍼니, 샌프란시스코, 1969, 그리고 제이. 마이엔호퍼, “호르모날 프로테인 앤드 펩타이즈”, 볼륨 2, 46페이지, 아카데믹 프레스(뉴욕), 1983에서 발견될 수 있고, 고전적 용액 합성에 관하여는 이. 슈로더 및 케이. 커브케, “더 펩타이즈”, 볼륨 1, 아카데믹 프레스(뉴욕), 1965에서 기술되는 것과 같은 어떠한 공지 기술에 의해서도 제조될 수 있다. 폴리펩티드 합성 기술의 개요는 제이. 스튜어트 그리고 제이. 디. 영, 솔리드 페이즈 펩타이드 씬세시스, 피어스 케미컬 컴퍼니, 락포드, 아이엘3판, 뉴래스, 에이치 그 외, 104-237페이지, 아카데믹 프레스, 뉴욕, 엔와이(1976)에서 발견될 수 있다.
이러한 합성에서 사용되는 적당한 보호기(protective group)는 상술한 문헌들뿐만 아니라 제이. 에프. 더블류. 맥오미, 프로텍티브 그룹스 인 오가닉 케미스트리, 플레넘 프레스, 뉴욕, 엔와이(1973)에서도 발견될 것이다.
일반적으로, 이러한 방법들은 하나 또는 그 이상의 아미노산 잔기 또는 적당하게 보호된 아미노산 잔기를 성장하는 펩티드 사슬에 순차적 첨가를 포함한다. 통상적으로, 첫 번째 아미노산 잔기의 아미노기 또는 카복실기의 어느 하나는 적당하고, 선택적으로 제거 가능한 보호기에 의하여 보호된다.
예를 들어 고체상 합성(solid phase synthesis)을 사용하는 경우, 보호되거나 유도된 아미노산은 보호되지 않은 카복실기 또는 아미노기를 통해 불활성 고체 지지물(support)에 부착된다. 그리고 나서 아미노 또는 카복실 보호기는 선택적으로 제거되고 적당하게 보호된 상보적인(아미노기 또는 카복실기) 그룹을 가지는 순서상에서 다음 아미노산은 고체 지지물에 이미 부착된 잔기와 아미드 결합을 형성하기 위해 적당한 조건하에서 혼합되고 반응된다. 그리고 나서 상기 아미노 또는 카복실 보호기는 새로 첨가된 아미노산 잔기로부터 제거되고, 이후 그 다음 (적당하게 보호된) 아미노산은 첨가되고, 그리고 이 같은 방법으로 계속된다.
원하는 모든 아미노산이 적절한 순서로 연결된 후에, 말단 그리고 측면의 보호기는 최종 폴리펩티드를 얻기 위해 순차적으로 또는 동시에 제거된다.
특히 일반 구조식(I) 및 (Ⅲ)의 폴리펩티드가 WO 00/47623에서 개시된 방법에 따라 제조될 수 있는 반면에, 일반 구조식(Ⅱ)의 순서로 이루어진 폴리펩티드는 WO 92/22315에서 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 재구성된 계면활성제는 일반 구조식(I)과 (Ⅱ)의 폴리펩티드의 현탁액 또는 용액과 지질을 혼합하고 순차적으로 상기 혼합물을 건조함으로써 제조될 수 있으며, 다른 방법으로는 감압동결건조(lyophilisation) 또는 분사-건조(spray-drying)에 의하여 제조될 수 있다.
바람직하게도, 일반 구조식(I)의 폴리펩티드 및 일반 구조식(Ⅱ)의 폴리펩티드는 본 발명의 재구성된 계면활성제에서 일정한 조합으로서 일정한 양과 정량적인 비로 존재한다.
재구성된 계면활성제에 대한 일반 구조식(I)과 (Ⅱ)의 폴리펩티드의 비율은 여러 가지이다. 유리하게도, 각각의 폴리펩티드는 계면활성제의 무게에 기초하여(w/w) 0.5와 10% 사이에서, 바람직하게는 1과 5% 사이에서, 더욱 바람직하게는 1과 3% 사이에서 이루어진 양으로 존재할 수 있다.
유리하게도, 지질 운반체는 천연의 허파의 계면활성 조제, 예를 들어 디팔미토일포스패티딜콜린(DPPC) 및 팔미토일올레오일포스패티딜콜린(POPC)과 같은 포스패티딜콜린(PC) 그리고 팔미토일올레오일포스패티딜글리세롤(POPG) 및 디팔미토일포스패티딜글리세롤(DPPG)과 같은 포스패티딜글리세롤(PG)이 포함되는 인지질로 구성된다.
유리하게 사용될 수 있는 다른 인지질은 포스패티딜이노시톨(Pl), 포스패티딜에탄올아민(PE), 포스패티딜세린 그리고 스핑고미엘린(SM)이다.
특별한 일실시예에서, 지질 운반체는 추가 구성요소, 예를 들어 트리아실글리세롤, 자유 지방산과 같은 중성지질 및/또는 콜레스테롤을 포함한다.
유리하게도, 본 발명에 따른 재구성된 계면활성제는 지질 운반체의 무게로 90에서 99%까지, 바람직하게는 92에서 98%까지, 더욱 바람직하게는 94에서 96%까지를 포함하고, 두 개의 펩티드의 총합의 무게로 1에서 10%까지, 바람직하게는 2에서 8%까지, 더욱 바람직하게는 4에서 6%까지를 포함한다.
본 발명의 특별한 실시예에서 재구성된 계면활성제는 지질 운반체의 무게로 96%, 일반 구조식(I)의 폴리펩티드의 무게로 2% 그리고 일반 구조식(Ⅱ)의 폴리펩티드의 무게로 2%를 포함한다.
바람직하게 지질 운반체에 포함되는 인지질은 DPPC 그리고 POPG 또는 95:5에서 50:50까지, 바람직하게는 80:20에서 60:40까지 범위의 무게 비율로 그것의 POPC와의 혼합물로부터 선택된 팔미토일올레일포스포리피드로 이루어진 혼합물이다. DPPC와 POPG의 무게 비율은 75:25에서 65:35까지의 범위이고, 더욱 바람직하게는 68:31이다. DPPC:POPG:POPC의 혼합물의 경우에 인지질은 60:20:20 또는 68:15:16의 무게 비율로 바람직하게 사용된다.
바람직한 일실시예에서, 재구성된 계면활성제는 일반 구조식(Ia)의 폴리펩티드의 무게로 1에서 5%, 일반 구조식(Ⅱ)의 폴리펩티드의 무게로 1에서 5% 그리고 68:31의 무게 비율로 혼합된 DPPC 및 POPG의 혼합물을 포함한다.
훨씬 더 바람직한 일실시예에서, 재구성된 계면활성제는 (Ie), (If), (Ig) 및 (Ih)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 무게로 1.5에서 3%의 폴리펩티드, 더욱 바람직하게는 폴리펩티드 (If)이며, 무게로 1.5에서 3%의 일반 구조식(Ⅱ)의 폴리펩티드 그리고 68:31의 무게 비로 DPPC 및 POPG의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 재구성된 계면활성제의 투여는 통상적인 방식으로, 바람직하게는 경기관지 투여(주입 또는 볼루스)에 의하여 또는 분무에 의하여 수행되었다.
재구성된 계면활성제의 유효한 복용량은 투여 방법, 질환의 종류 및 정도 그리고 처방이 예방적이거나 또는 치료적인지를 포함하는 많은 상이한 요인에 의존하며 변화한다. 일반적으로 상기 복용량은 몸무게 kg당 0.01 mg과 10 g 사이를 포함하며, 바람직하게는 kg당 10 과 500 mg 사이, 더욱 바람직하게는 kg당 40과 200 mg 사이를 포함한다. 숙련된 사람은 최적의 복용량 및 투여 빈도를 용이하게 결정할 수 있다.
또한 본 발명은 본 발명의 재구성된 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성에 관한 것이다. 상기 조성은 용액, 분산, 현탁액 또는 건조 가루의 형태로 유리하게 투여될 수 있다. 바람직하게도 상기 조성은 재구성된 적당한 용매 또는 재현탁 매체에서 용해되거나 현탁되는 계면활성제를 포함한다.
바람직하게도, 상기 약제학적인 조성은 단용(單用)의 유리병 속의 완충된 생리적 식염수에서 현탁액으로 제공될 수 있다. 유리하게도 재구성된 계면활성제 농도(인지질 함량으로 표현)는 대략 밀리리터당 2에서 160밀리그램의 계면활성제의 범위에 있고, 바람직하게는 10에서 100 mg/ml 사이, 더욱 바람직하게는 20에서 80 mg/ml 사이의 범위에 있다.
낮은 점도를 얻기 위해, 상기 조성은 칼슘, 마그네슘 및/또는 나트륨 염과 같은 전해질(예를 들어 염화칼슘 또는 염화나트륨)을 더 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성은 미숙아의 호흡곤란증후군(RDS) 또는 계면활성제-결핍증 또는 급성 폐손상(ALI) 또는 성년의 RDS(ARDS)를 포함하는 기능장애, 태변흡인증후군(MAS), 그리고 기관지폐형성장애(BPD)의 예방 및/또는 치료를 위하여 적당하다.
그것들은 또한 폐렴, 기관지염, COPD(만성 폐쇄성 폐질환), 천식, 그리고 낭포성 섬유증과 같은 다른 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료뿐만 아니라 장액성 중이염(아교 귀)의 치료를 위하여 유용하다.
다음 실시예는 더욱 상세하게 본 발명을 설명한다.
도 1은 인간 단백질 SP-C의 아미노산 순서를 보여준다. 천연 SP-C에서 시스테인 잔기는 팔미토일화된다.
도 2는 폴리펩티드 KL4의 나선형 바퀴 표현(helical wheel representation)을 보여준다. 염기성 아미노산 잔기는 원형(circle) 처리되었다.
도 3은 폐 가스 용적(ml/kg)의 관점에서 결과를 보여준다.
도 4는 시간/압력의 함수로서 1회 호흡량(ml/kg)의 관점에서 결과를 보여준다.
폴리펩티드 SP - C33 및 KL 4 에 기초한 재구성된 계면활성제의 생체 내 실험
계면활성 조제는 자궁적출에 의하여 얻은 잉태 기간이 27일인 미숙한 신생 토끼(premature newborn rabbit)에서 시험된다. 실험은 호기말양압(PEEP)을 가하지 않은 상태에서 수행된다.
SP-C 유사체에서와 같이, WO 00/47623에서 기술된 것에 따라 제조된 SP-C33으로 불리는 폴리펩티드가 사용된다.
단백질 SP-B의 유사체에서와 같이, WO 92/22315의 가르침에 따라 제조된 KL4로 불리는 폴리펩티드가 사용되었다.
상기 동물은 출생 시에, 중량비 68:31로 혼합된 DPPC:POPG 인지질 혼합물과 조합하여 2% SP-C33 또는 2% SP-C33 + 2% KL4을 포함하는 재구성된 계면활성 조제 200 mg/kg (80 mg/ml)으로 처리된다.
큐로서프®(Curosurf®)(80 mg/ml)로 처리된 동물은 양성 대조 표준으로서 제공되고 처리되지 않은 한배 새끼(littermate)는 음성 대조 표준으로 제공된다.
미숙한 신생 토끼는 최고 흡입 압력의 표준화된 순서와 병행하여 환기된다. 허파를 개방시키기 위해, 압력은 최초로 1분 동안 35 cmH2O로 설정된다. 이러한 보충 조작 후에, 압력은 15분 동안 25 cmH2O로 낮춰지고 계속해서 20 그리고 15 cmH2O로 낮춰진다. 최종적으로, 압력은 다시 25 cmH2O로 5분 동안 올려지고, 이후에 허파는 추가 5분 동안 질소로 환기되고나서 기체 용적 측정을 위하여 절제된다.
ml/kg로 표현되는 폐 가스 용적 및 1회 호흡량은 양쪽 모두 측정되었고 중간 값으로 주어진 결과는 도 4 및 도 5에 각각 보고되고 있다.
도 3은 2%의 KL4와 조합하여 중량비 2%의 SP-C33을 포함하는 재구성된 계면활성 조제로 처리된 동물이 중량비 2%의 SP-C33이 수용된 동물보다 더 높은 폐 가 스 용적을 가지며, 이는 SP-C33 계면활성제에 중량비 2%의 KL4의 첨가가 폐 가스 용적에서 증가를 유발하는 것을 나타낸다는 사실을 보여주고 있다.
상술한 결과는 본 발명의 재구성된 계면활성제가 단백질 SP-C의 유사체만으로 이루어진 재구성된 계면활성제 조제보다 날숨의 끝에서 폐포의 인지질 막의 더 양호한 안정성을 제공한다는 사실을 설명한다.
게다가 도 4는 청구된 재구성된 계면활성 조제가 1회 호흡량으로 표현되는 호흡 기능을 현저하게 개선하는 것을 보여준다.
본 발명은 또한 재구성된 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성을 제공한다. 나아가 본 발명은 의약으로서 전술한 재구성된 계면활성제의 용도에 관한 것이다.
또 다른 측면에 의하면 본 발명은 미숙아의 호흡곤란증후군(RDS), 계면활성제-결핍증(surfactant-deficiency) 또는 기능장애(dysfunction)에 관련된 질환 그리고 다른 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 전술한 재구성된 계면활성제의 용도에 관한 것이다.
더 나아가 본 발명의 일면은 미숙아의 호흡곤란증후군(RDS), 계면활성제-결핍증 또는 기능장애에 관련된 질환 그리고 다른 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 전술한 재구성된 계면활성제의 유효한 복용량을 투여하는 것을 포함한다.

Claims (21)

  1. 지질 운반체 및 천연 계면활성 단백질 SP-C의 유사체와 3과 8 사이의 많은 소수성 아미노산 잔기와 하나의 염기성 아미노산 잔기로 구성되고 반복되는 단위의 순서를 포함하는 폴리펩티드의 조합을 포함하는 것과 아울러, 여기에서 상기 천연 계면활성 단백질 SP-C의 유사체는 하기 일반 구조식(I)에 의해 표현되는 순서를 가지고 있는 적어도 20 아미노산 잔기 및 40보다 많지 않은 아미노산 잔기의 폴리펩티드인 재구성된 계면활성제
    FeGeIfPfSgSPVHLKRXaBXbGALLΩpGpLp (I)
    여기에서:
    X는 I, L, 그리고 nL로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이고;
    B는 K, R, H, W, F, Y, 그리고 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이고;
    S는 12-22 탄소 원자를, 바람직하게는 16 탄소 원자를 가지고 있는 아실기에 의하여 선택적으로 치환되어, 에스터 결합을 통해 측쇄에 연결되고;
    Ω는 M 또는 황원자가 산화된 M, I, L, 및 nL으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아미노산 잔기이고;
    a는 1 에서 8까지 이루어진 값을 갖는 정수이고;
    b는 1 에서 19까지 이루어진 값을 갖는 정수이고;
    e, f, g 그리고 p는 0 또는 1의 값을 갖는 정수이고;
    XaBXb는 최대 22 아미노산을 가진다는 단서를 달고 있으며; 그리고
    여기에서 상기 반복되는 단위의 순서를 포함하는 폴리펩티드는 적어도 12 아미노산 잔기 그리고 60보다 많지 않은 아미노산 잔기를 포함하고 하기 일반 구조식(Ⅱ)에 의해 표현되고
    B(UaB)x (Ⅱ)
    여기에서
    U는 L, I, nL, V, A, M 그리고 F로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이고;
    B는 K, R, H, 그리고 Orn으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이고;
    a는 3과 8 사이, 바람직하게 4에서 5까지 값을 포함하는 정수이고; 그리고
    x는 2에서 6까지, 바람직하게 3에서 4까지 포함된 값을 가지는 정수.
  2. 제1항에 있어서, 일반 구조식(I)의 폴리펩티드 그리고 일반 구조식(Ⅱ)의 폴리펩티드는 일정한 조합으로 존재하는 것을 특징으로 하는 재구성된 계면활성제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 천연 계면활성 단백질 SP-C의 유사체는 하기 일반 구조식(Ia)에 의하여 표현되는 것을 특징으로 하는 재구성된 계면활성제
    IfPfSSPVHLKRXaBXbGALLΩpGpLp (Ia)
    여기에서
    a는 1이고;
    b는 14이고; 그리고
    f 그리고 p는 0 또는 1.
  4. 제3항에 있어서, 상기 천연 계면활성 단백질 SP-C의 유사체는 하기 일반 구조식(Ib)에 의하여 표현되는 것을 특징으로 하는 재구성된 계면활성제
    IPSSPVHLKRXaBXbGALLΩpGpLp (Ib)
    여기에서:
    p는 0 또는 1.
  5. 제4항에 있어서, 상기 천연 계면활성 단백질 SP-C의 유사체는 하기 일반 구조식(Ic)에 의하여 표현되는 것을 특징으로 하는 재구성된 계면활성제
    IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLΩpGpLp (Ic)
    여기에서 p는 0 또는 1.
  6. 제5항에 있어서, 상기 천연 계면활성 단백질 SP-C의 유사체는 하기 순서 번호로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 재구성된 계면활성제:
    IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLMGL (Id) (순서 번호:1)
    IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLIGL (Ie) (순서 번호:2)
    IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL (If) (순서 번호:3)
    IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLnLGL (Ig) (순서 번호:4)
    IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALL (Ih) (순서 번호:5)
  7. 제1항에 있어서, 일반 구조식(Ⅱ)의 폴리펩티드는 하기 일반 구조식(Ⅲ)에 의해 표현되는 순서로 이루어지거나 포함하는 것을 특징으로 하는 재구성된 계면활성제
    B(U4B)X (Ⅲ)
    여기에서
    U는 L 그리고 I로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기 이고;
    B는 K 그리고 R로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 아미노산 잔기이며; 그리고
    X는 3 또는 4의 값, 바람직하게 4의 값을 가지는 정수.
  8. 제7항에 있어서, 상기 폴리펩티드는 하기 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 재구성된 계면활성제.
    KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK (KL4) (순서 번호:6)
  9. 제1항에 있어서, 상기 천연 계면활성 단백질 SP-C의 유사체는 하기 구조식을 가지며;
    IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLLGL; 그리고
    상기 반복되는 단위의 순서를 포함하는 폴리펩티드는 하기 구조식을 가지는 것을 특징으로 하는 재구성된 계면활성제.
    KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK
  10. 제1항 내지 제9항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 상기 지질 운반체는 인지질의 혼합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 재구성된 계면활성제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 인지질의 혼합물은 디팔미토일포스패티딜콜린(DPPC) 그리고 팔미토일올레오일포스패티딜글리세롤(POPG) 또는 무게 비율로 95:5에서 50:50까지 팔미토일올레오일포스패티딜콜린(POPC)과의 혼합물로부터 선택된 팔미토일올레오일포스포리피드로 이루어진 것을 특징으로 하는 재구성된 계면활성제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 인지질의 혼합물은 무게 비율 68:31의 DPPC 및 POPG로 이루어진 것을 특징으로 하는 재구성된 계면활성제.
  13. 제1항 내지 제12항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 상기 재구성된 계면활성제를 포함하는 약제학적 조성.
  14. 제12항에 있어서, 용액, 분산, 현탁액 또는 건조 가루의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성.
  15. 제14항에 있어서, 수용성 현탁액의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성.
  16. 제14항에 있어서, 2에서 160 mg/ml 사이 농도의 재구성된 계면활성제를 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성.
  17. 제16항에 있어서, 상기 재구성된 계면활성제의 농도는 20에서 80 mg/ml 사이로 이루어진 것을 특징으로 하는 약제학적 조성.
  18. 제1항 내지 제12항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 의약으로서 재구성된 계면활성제의 용도.
  19. 제1항 내지 제12항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 미숙아의 호흡곤란증후군(RDS)의 예방 및/또는 치료를 위하거나 계면활성제-결핍증 또는 기능장애에 관련 된 다른 질환의 치료 또는 예방을 위한 재구성된 계면활성제의 용도.
  20. 제19항에 있어서, 상기 계면활성제-결핍증 또는 기능장애에 관련된 질환은 급성 폐손상(ALI), 성년의 RDS(ARDS), 태변흡인증후군(MAS), 그리고 기관지폐형성장애(BPD)를 포함하는 것을 특징으로 하는 재구성된 계면활성제의 용도.
  21. 제1항 내지 제12항 중의 어느 하나의 항에 있어서, 미숙아의 호흡곤란증후군(RDS)의 예방 및/또는 치료를 위하거나 계면활성제-결핍증 또는 기능장애에 관련된 다른 질환의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한 재구성된 계면활성제의 용도.
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