JP4883906B2 - 再構成サーファクタントの調製用の改善された合成脂質混合物 - Google Patents
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Description
今、特別なパルミトイルオレイルリン脂質との混合物中のジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)が、天然のサーファクタントタンパク質SP−Cおよび/またはSP−Bの類似体として再構成サーファクタントに通常使用する人工ペプチドの理想的な賦形剤となることが分かった。特に国際公開第00/47623号パンフレットに開示されているSP−C類似体を、80:20〜60:40の重量比の範囲のDPPCおよびパルミトイルオレイルリン脂質(好ましくはパルミトイルオレイルホスファチジルグリセロール(POPG)、またはPOPGとパルミトイルオレイルホスファチジルコリン(POPC)との混合物から選択される)と組み合わせて含んでなる再構成サーファクタントは、それらから得られる調製物の表面張力および粘度を下げることが分かった。技術文献に報告された事柄とは対照的に、驚くべきことにパルミチン酸(PA)の添加は役に立たず、さらに場合によってはインビボでサーファクタントの活性を下げ得ることも分かった。
Xは、I、L,nL(ノルロイシン)からなる群から選択されるアミノ酸であり;
Bは、K、W、F、Y、オルニチンからなる群から選択されるアミノ酸であり、
Zは、それぞれ、エステル結合を介して側鎖に連結された12〜22個の炭素原子を含むアシル基で場合により置換されていてもよいSであり;
Ωは、M、I、L、nLからなる群から選択されるアミノ酸であり;
aは、1〜19の整数であり;
bは、1〜19の整数であり;
cは、1〜21の整数であり;
dは、0〜20の整数であり;
eは、0または1であり;
fは、0または1であり;
nは、0または1であり;
mは、0または1であるが、
ただし以下の
−n+m>0;
−f>e、
−(XaB)n(XbB)n(XcB)mXdは最大22個のアミノ酸、好ましくは10〜22個を有する配列である、ことを条件とする]
を有するSP−C類似体の使用である。
Ωが、M、I、L、nLからなる群から選択され、そしてセリンは場合により、例えばパルミトイルによりアシル化され得る]
のペプチドの使用である。
[実施例]
実験の章
材料
1,2−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(DPPC)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホコリン(POPC)、1−パルミトイル−2−オレオイル−sn−グリセロ−3−ホスホグリセロール(POPG)、卵のホスファチジルグリセロール(PG)、パルミチン酸(PA)、およびポリミキシンB(PxB)硫酸を使用して以下の脂質混合物および重量比を調製した:DPPC/PG/PA、68:22:9;DPPC/POPG/PA、68:22:9;DPPC/POPC/POPG、60:20:20;DPPC/POPG/POPC/PA、57:19:19:5;DPPC/POPC/POPG、68:16:15およびDPPC/POPG,68:31。
合成サーファクタントの調製
ペプチド/脂質中、0.02:1の重量比のSP−C33および脂質を、クロロホルム/メタノール 98:2(容量/容量)に混合し、溶媒を蒸発させ、そして生成したペプチド/脂質フィルムを続いて80または35mg/mlの脂質濃度で反復超音波処理により150mM NaCl中で水和した。脈動気泡サーファクトメーター(pulsating bubble surfactometer)での分析に使用するサーファクタントサンプルは塩水で作業濃度(10mg/mlサーファクタント)に希釈した。幾つかの実験では、PxBを加えて脂質濃度2(重量/重量)%の最終濃度とした。DPPC/PG/PA(68:22:9)中にSP−C33を含むサーファクタントは、80mg/mlで大変粘稠な懸濁液を提供し、そして実験動物に投与することは難しかった。
脈動気泡実験
2(重量/重量)%のPxBを含むか、または含まないSP−C33サーファクタントの動力学的な表面特性は、脈動気泡サーファクトメーターにより評価した。これらの実験では、サーファクタントを塩水に10mg/mlの濃度で懸濁し、そして37℃で分析した。阻害に対する感度は、40mg/mlのアルブミンをサーファクタント懸濁液に加えることにより試験した。周辺の空気と通じる気泡が、約20μlのサンプル流体を含むプラスチック製の試験チャンバーで作成された。気泡の半径は40サイクル/分の速度で最大0.55から最小0.40mmまで振動させられ、50%の循環表面圧縮(cyclic surface compression)に相当した。最小および最大の気泡サイズ(γmin、γmax)の表面張力値を、5分の脈動にわたり記録した。
インビボ実験
サーファクタント混合物は、在胎齢27日で子宮摘出により得た未熟な新生児ウサギで評価した(出産予定日:31日)。動物は出生時に気管切開を行い、37℃で体積記録器の箱に維持し、そして40呼吸/分および50%の吸息時間の頻度で、100%酸素と同時に通気した。処置動物は2.5ml/kgまたは4ml/kgの上記サーファクタント調製物を気管カニューレを介して受けた。サーファクタント調製物を受けなかった同腹子を対照として使用した。サーファクタントを点滴注入した後、サーファクタントを肺に分布し易くするために、ピーク圧は最初に1分あたり35cmH2Oに上げ、次いで25cmH2Oに下げた。次いで動物に25cmH2Oのピーク圧で15分間通気し、その後、圧力を最初に20cmH2Oに5分間下げ、次いで15cmH2Oに5分間下げ、そして再度25cmH2Oに5分間上げた。一回呼吸量は、各体積記録器の箱に連結された呼吸気流計を用いて5分間の間隔で測定した。
DPPC/PG/PA(68:22:9)、DPPC/POPC/POPG(60:20:20)、DPPC/POPC/POPG(68:16:15)およびDPPC/POPG(68:31)中の2(重量/重量)%のSP−C33の動力学的な表面特性を、脈動気泡サーファクトメーターで評価し、これはすべての混合物について5分の脈動後にγmix<2mM/mを、そしてγmaxが48mN/mであったDPPC/PG/PA(68:22:9)中のSP−C33を除き、すべての混合物についてγmax<40mN/mを示した。
脂質組成の関係を評価するために、混合物DPPC/PG/PA(68:22:9)、DPPC/POPG/PA(68:22:9)およびDPPC/POPG(68:31)中のSP−C33のインビボ効果を比較した。DPPC/POPG(68:31)中のSP−C33は他の2つの混合物よりも高い効果を示した。このデータにより、DPPC/POPG(68:31)中のSP−C33で処置した後の一回呼吸量に顕著な増加が示された。それらはまた、DPPCおよび酸性脂質含量が一定ならば、PAの存在が処置の効果を下げることも示した。SP−C33に基づくサーファクタントのインビボ活性に及ぼすPAの負の効果は、DPPC/POPC/POPG(60:20:20)中のSP−C33の効果よりもわずかに低いDPPC/POPC/POPG/PA(57:19:19:5)中のSP−C33の効果(15分の期間にVT=12 25分の期間にeVT=14)によりさらに確認される。
Claims (9)
- 人工ペプチドおよびリン脂質混合物からなる再構成サーファクタントであって、
リン脂質混合物が、重量比で80:20〜60:40の範囲にある、ジパルミトイルホスファチジルコリン(DPPC)とパルミトイルオレイルホスファチジルグリセロール(POPG)から選択されるパルミトイルオレイルリン脂質からなるか、またはそれらの混合物とパルミトイルオレイルホスファチジルコリン(POPC)とからなり、かつ、
人工ペプチドが、式(II):
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLΩGL (II)
[式中、
Ωは、M、I、L、およびnLからなる群から選択されるアミノ酸である]
で表される、上記再構成サーファクタント。 - 人工ペプチドが、式
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLMGL
で表されるSP−C33である請求項1に記載の再構成サーファクタント。 - 人工ペプチドが、重量比で75:25〜65:35の範囲にあるDPPCおよびPOPGからなるリン脂質の混合物と組み合わさっている請求項1−2のいずれか一項に記載の再構成サーファクタント。
- 人工ペプチドが、重量比で68:31にあるDPPCおよびPOPGからなるリン脂質の混合物と組み合わさっている請求項3に記載の再構成サーファクタント。
- 人工ペプチドが、重量比で60:20:20〜68:15:16の範囲にあるDPPC、POPGおよびPOPCからなるリン脂質の混合物と組み合わさっている請求項1−2のいずれか一項に記載の再構成サーファクタント。
- 請求項1−5のいずれか一項に記載の再構成サーファクタントの調製方法であって、
i)該人工ペプチドと該リン脂質の溶液または懸濁液を混合する工程、および
ii)こうして得られた混合物を乾燥する工程、
を含んでなる方法。 - 溶液、分散物、懸濁液または乾燥粉末状の請求項1−5のいずれか一項に記載の再構成サーファクタント。
- 肺サーファクタント機能不全に関連する疾患の処置用の医薬を製造するための請求項1−5のいずれか一項に記載の再構成サーファクタントの使用。
- 疾患が、呼吸窮迫症候群(RDS)である請求項8に記載の再構成サーファクタントの使用。
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