CN1653088A - 用于重构表面活性剂制备的改良的合成脂质混合物 - Google Patents
用于重构表面活性剂制备的改良的合成脂质混合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1653088A CN1653088A CNA038112531A CN03811253A CN1653088A CN 1653088 A CN1653088 A CN 1653088A CN A038112531 A CNA038112531 A CN A038112531A CN 03811253 A CN03811253 A CN 03811253A CN 1653088 A CN1653088 A CN 1653088A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reconstituted surfactants
- dppc
- amino acid
- mixture
- popg
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/785—Alveolar surfactant peptides; Pulmonary surfactant peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明涉及能降低气－液界面的表面张力的、由人造磷脂和肽组成的重构表面活性剂，尤其涉及用于治疗呼吸窘迫综合征(RDS)及其它与肺表面活性剂机能障碍有关的疾病的、含有特殊磷脂混合物和作为天然表面活性剂SP－C蛋白类似物的人造肽的重构表面活性剂。
Description
本发明涉及能降低气-液界面的表面张力的、由磷脂和人造肽组成的重构表面活性剂。本发明尤其涉及用于治疗呼吸窘迫综合征(RDS)及其它与肺表面活性剂机能障碍有关的疾病的、含有特殊磷脂混合物和天然表面活性剂SP-C蛋白的人造肽类似物的重构表面活性剂。
发明背景
肺表面活性剂降低内泡壁的气-液界面处产生的表面张力，从而防止呼气末时的肺萎陷。表面活性剂缺乏是一种机能障碍，它通常影响早产儿并引起RDS(一种疾病，能用提取自动物肺的天然表面活性剂有效地治疗)。这些表面活性剂制剂的主要组成是磷脂如1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-胆碱磷酸(通常称为二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC))、磷脂酰甘油(PG)和表面活性剂疏水蛋白B和C(SP-B和SP-C)。由于所采用的有机溶剂提取方法，作为C-型(Ca2+依赖的)胶原外源凝集素、认为主要作用于宿主防疫系统的亲水表面活性剂蛋白SP-A和SP-D通常不包括在表面活性剂制剂中。从动物组织获得的改进的天然表面活性剂制剂被用在目前的治疗实践中。这些制剂通常由上述组分组成，但不包括亲水蛋白，亲水蛋白是用有机溶剂提取时除去的。
由于来源于动物组织的表面活性剂的缺点，如制备和灭菌方法复杂，还可能诱导免疫反应，因此尝试着制备人造表面活性剂。
狭义上说，人造表面活性剂仅是磷脂的混合物或磷脂与其它合成脂质的混合物。重构表面活性剂是添加了疏水蛋白(从动物组织中分离或通过重组技术获得)或这些蛋白的合成肽衍生物的人造表面活性剂。
重构表面活性剂的性质和活性不仅极大地依赖于蛋白/肽组分，还极大地依赖于磷脂混合物的组成。
发明描述
已经发现，二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和特殊的棕榈酰油基磷脂的混合物是作为天然表面活性剂蛋白SP-C和/或SP-B类似物而通常用于重构表面活性剂的人造肽的理想载体。特别地，含有WO 00/47623中公开的SP-C类似物联合重量比为80∶20至60∶40 DPPC和棕榈酰油基磷脂(优选自棕榈酰油基磷脂酰甘油(POPG)，或联合POPG与棕榈酰油基磷脂酰胆碱(POPC)的混合物)的重构表面活性剂已经发现能降低表面张力和由此制得的制剂的粘度。和文献中报道的内容相反，令人惊奇地发现加入棕榈酸(PA)是没用的，而且在某些情况下会降低体内表面活性剂的活性。
因此，本发明涉及含有基本由二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和棕榈酰油基磷脂酰甘油(POPG)或其与棕榈酰油基磷脂酰胆碱(POPC)的混合物，其重量比为80∶20至60∶40，以及天然表面活性剂蛋白SP-C和/或SP-B的人造肽类似物组成的混合物的重构表面活性剂。本发明的表面活性剂不含棕榈酸。
DPPC和POPG之间的重量比优选为75∶25至65∶35，更优选68∶31。在DPPC∶POPG∶POPC混合物中，磷脂的重量比优选为60∶20∶20或68∶15∶16。
能有利地使用任何天然表面活性剂蛋白SP-C和/或SP-B的人造肽类似物，如WO 89/06657、WO 92/22315和WO 95/32992中公开的那些。优选使用具有下列通式(I)的SP-C类似物，一个字母的符号表示氨基酸，
FeGfIPZZPVHLKR(XaB)(XbB)n(XcB)mXdGALLΩGL (I)
其中：
X是选自I、L、nL(正亮氨酸)的氨基酸；
B是选自K、W、F、Y、鸟氨酸的氨基酸；
Z是任选被通过酯键或硫酯键分别连接到侧链的、含有12-22个碳原子的酰基取代的S；
Ω是选自M、I、L、nL的氨基酸；
a是1到19的整数；
b是1到19的整数；
c是1到21的整数；
d是0到20的整数；
e是0或1；
f是0或1；
n是0或1；
m是0或1，
条件是：
-n+m＞0；
-f≥e，
-(XaB)n(XbB)n(XcB)mXd是含有最多22个，优选10到22个氨基酸的序列。
更优选使用式(II)的肽
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLΩGL (II)
其中：
Ω是选自M、I、L、nL的氨基酸，其中，丝氨酸任选被酰化，例如被棕榈酰基酰化。
下文报道的非酰化形式的肽(SP-C33)是本发明最优选的，
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLMGL (SP-C33)
式(I)的肽可以用WO 00/47623中公开的常规肽合成技术或重组技术制备。
酰化的肽优选如下合成：使肽和酰氯在室温下、在纯三氟乙酸中反应10小时，接着用80％乙醇水溶液骤冷。
已经评价了本发明的重构表面活性剂体外和体内降低表面张力的活性。特别地，体内结果清楚地表明，本发明的重构表面活性剂与现有技术通常使用的从DPPC、PG和PA的混合物获得的表面活性剂相比，可以使潮气量(其依次是肺扩张能力的指标)增加至显著地高得多的范围。
本发明的重构表面活性剂可以含有SP-B或多粘菌素，尤其含有作为SP-B类似物的多粘菌素B。
可以将肽的溶液或混悬液和磷脂混和、接着干燥混合物来制备表面活性剂。如果需要的话，干燥的混合物可以被再混悬、分散或如此给药给需要对表面活性剂缺乏进行治疗的患者。
当以气雾剂形式给药时，需要将表面活性剂小颗粒与适当的惰性推进剂联合。其它给药形式如稳定的表面活性剂溶液/混悬液的吸入剂或喷雾剂也在本发明的范围之内。
下列实施例更详细地阐述了本发明。
实施例
实验部分
材料
1，2-二棕榈酰-sn-甘油-3-胆碱磷酸(DPPC)、1-棕榈酰-2-油基-sn-甘油-3-胆碱磷酸(POPC)、1-棕榈酰-2-油基-sn-甘油-3-甘油磷酸(POPG)、卵磷脂酰甘油(PG)、棕榈酸(PA)和多粘菌素B(PxB)硫酸盐被用于制备下列脂质混合物，重量比为：DPPC/PG/PA，68∶22∶9；DPPC/POPG/PA，68∶22∶9；DPPC/POPC/POPG，60∶20∶20；DPPC/POPG/POPC/PA，57∶19∶19∶5；DPPC/POPC/POPG，68∶16∶15和DPPC/POPG，68∶31。
如WO 00/47623中所描述，合成并纯化SP-C33。
合成表面活性剂的制备
按肽/脂质重量比为0.02∶1将SP-C33和脂质在98∶2(v/v)的氯仿/甲醇中混和，蒸发溶剂，接着通过反复的超声处理，以80或35mg/ml的脂质浓度将得到的肽/脂质薄膜在150mM NaCl中水合。用于在脉冲起泡表面活性测量器中进行分析的表面活性剂样品被盐水稀释至工作浓度(10mg/ml表面活性剂)。在一些实验中，加入PxB直至脂质的浓度最终为2％(w/w)。在DPPC/PG/PA(68∶22∶9)中含有SP-C33的表面活性剂提供了80mg/ml的非常粘稠的混悬液，难以对实验动物给药。
按照厂商的说明，将两种众所周知的改进天然表面活性剂——Curosurf(Chiesi Farmaceutici)和Survanta(Abbott)进行给药。以80mg/ml混悬Curosurf，按2.5ml/kg体重给药；以25mg/ml混悬Survanta，按4ml/kg体重给药。
脉冲起泡实验
用脉冲起泡表面活性测量器评价含有或不含2％(w/w)PxB的SP-C33表面活性剂的动力学表面性质。在这些实验中，将表面活性剂以10mg/ml的浓度混悬在盐水中，在37℃进行分析。将40mg/ml白蛋白加到表面活性剂混悬液中，测试抑制灵敏度。在一个装有大约20μl样品溶液的塑料试验池中用环境空气制造气泡。以40个/分的速率将气泡半径振动为最大0.55mm，最小0.40mm，相应于50％圆纹曲面压缩。记录5分钟脉冲内，最小和最大气泡大小(γmin、γmax)时的表面张力值。
体内实验
用在怀孕第27天(足月：31天)进行子宫切除术获得的早产新生兔子来分析表面活性剂混合物。在出生时对动物进行气管切开，并放在37℃的体积描记箱中，按40次呼吸/分、50％呼吸时间的频率平行地通入100％氧气。通过气管插管使处理过的动物接受2.5ml/kg或4ml/kg的上述表面活性剂制剂。没有接受任何表面活性剂制剂的同窝出生的小兔作为对照。慢慢地灌输表面活性剂以后，最大压力首次升到了每分钟35cmH2O，使表面活性剂分布在肺里，然后压力降低到了25cmH2O。然后以最大压力25cmH2O给动物换气15分钟，后来压力首先降低到了20cmH2O 5分钟，然后降到15cmH2O 5分钟，再次升至25cmH2O 5分钟。以5分钟的间隔，用连接到每个体积描记箱的呼吸速度描记器测量潮气量。
在确定的换气期间的末期，往大脑内注射利多卡因来处死动物。打开它们的腹部，检查横隔膜位置的气胸迹象。
实施例1.不同脂质混合物中的SP-C33的体外表面活性
用脉冲起泡表面活性测量器评价含有2％(w/w)SP-C33的DPPC/PG/PA(68∶22∶9)、DPPC/POPC/POPG(60∶20∶20)、DPPC/POPC/POPG(68∶16∶15)和DPPC/POPG(68∶31)的动力学表面性质，所有混合物脉冲5分钟以后显示γmin＜2mN/m，除了含有SP-C33的DPPC/PG/PA(68∶22∶9)以外(其γmax为48mN/m)，所有的混合物都是γmax＜40mN/m。
实施例2.不含PA的最佳体内效果
我们比较了含有SP-C33的DPPC/PG/PA(68∶22∶9)、DPPC/POPG/PA(68∶22∶9)和DPPC/POPG(68∶31)的混合物的体内效果来评价脂质组合物的相关性。含有SP-C33的DPPC/POPG(68∶31)较其它两种混合物显示了更高的效果。数据显示，用含有SP-C33的DPPC/POPG(68∶31)治疗以后，潮气量有显著的增加。还显示，如果DPPC和酸脂质含量不变，PA的存在降低了治疗效果。PA对基于SP-C33的表面活性剂的体内活性的负面影响还能通过含有SP-C33的DPPC/POPC/POPG/PA(57∶19∶19∶5)的效果(15分钟时VT＝12，e25分钟时VT＝14)得到证明，其稍微低于含有SP-C33的DPPC/POPC/POPG(60∶20∶20)。
Claims (11)
1.一种含有由二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)和棕榈酰油基磷脂酰甘油(POPG)或其与棕榈酰油基磷脂酰胆碱(POPC)组成的混合物组成的磷脂混合物，其重量比为80∶20至60∶40，以及SP-C和/或SP-B蛋白的人造肽类似物的重构表面活性剂。
2.根据权利要求1的重构表面活性剂，其中，人造肽具有下列通式(I)：
FeGfIPZZPVHLKR(XaB)(XbB)n(XcB)mXdGALLΩGL (I)
其中：
X是选自I、L、nL的氨基酸；
B是选自K、W、F、Y、鸟氨酸的氨基酸；
Z是任选被通过酯键或硫酯键分别连接到侧链的、含有12-22个碳原子的酰基取代的S；
Ω是选自M、I、L、nL的氨基酸；
a是1到19的整数；
b是1到19的整数；
c是1到21的整数；
d是0到20的整数；
e是0或1；
f是0或1；
n是0或1；
m是0或1，
条件是：
-n+m＞0；
-f≥e，
-(XaB)n(XbB)n(XcB)mXd是最多含有22个氨基酸的序列。
3.根据权利要求2的重构表面活性剂，其中，在通式(I)的人造肽中，(XaB)n(XbB)n(XcB)mXd是含有10到22个氨基酸的序列。
4.根据权利要求1的重构表面活性剂，其中，人造肽具有下列通式(II)：
(IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLΩGL (II)
其中：
Ω是选自M、I、L、nL的氨基酸，其中，丝氨酸可以任选被酰化。
5.根据权利要求4的重构表面活性剂，其中，在通式(II)的人造肽中，丝氨酸被棕榈酰基酰化。
6.根据权利要求4的重构表面活性剂，其中，该肽是SP-C33。
7.根据权利要求1-6的重构表面活性剂，其中，磷脂混合物是重量比为68∶31的DPPC和POPG的混合物，或是重量比为68∶15∶16的DPPC、POPG和POPC的混合物。
8.根据权利要求1-7的重构表面活性剂，含有SP-B或其活性类似物，或多粘菌素。
9.根据权利要求8的重构表面活性剂，其中，多粘菌素是多粘菌素B。
10.根据权利要求1-9的重构表面活性剂，是以溶液、分散体、混悬液或干粉的形式。
11.权利要求1-10的重构表面活性剂在治疗与肺表面活性剂缺乏或机能障碍有关的疾病中的用途。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI02A001058 | 2002-05-17 | ||
| IT2002MI001058A ITMI20021058A1 (it) | 2002-05-17 | 2002-05-17 | Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN1653088A true CN1653088A (zh) | 2005-08-10 |
| CN100347193C CN100347193C (zh) | 2007-11-07 |
Family
ID=11449919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNB038112531A Expired - Lifetime CN100347193C (zh) | 2002-05-17 | 2003-05-12 | 用于重构表面活性剂制备的改良的合成脂质混合物 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7511011B2 (zh) |
| EP (1) | EP1506234B1 (zh) |
| JP (1) | JP4883906B2 (zh) |
| KR (1) | KR101028927B1 (zh) |
| CN (1) | CN100347193C (zh) |
| AT (1) | ATE353919T1 (zh) |
| AU (1) | AU2003233320B2 (zh) |
| CA (1) | CA2486152C (zh) |
| CY (1) | CY1106667T1 (zh) |
| DE (1) | DE60311798T2 (zh) |
| DK (1) | DK1506234T3 (zh) |
| EA (1) | EA007928B1 (zh) |
| ES (1) | ES2282627T3 (zh) |
| HK (1) | HK1079221A1 (zh) |
| HR (1) | HRP20041058B1 (zh) |
| IL (2) | IL165239A0 (zh) |
| IT (1) | ITMI20021058A1 (zh) |
| MA (1) | MA27960A1 (zh) |
| MX (1) | MXPA04011369A (zh) |
| NZ (1) | NZ536606A (zh) |
| PL (1) | PL209649B1 (zh) |
| PT (1) | PT1506234E (zh) |
| SI (1) | SI1506234T1 (zh) |
| TN (1) | TNSN04219A1 (zh) |
| UA (1) | UA79609C2 (zh) |
| WO (1) | WO2003097695A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200409215B (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100457123C (zh) * | 2005-11-09 | 2009-02-04 | 山东省科学院生物研究所 | 一种用于治疗肺表面系统紊乱的药物及其制备方法 |
| CN101687006B (zh) * | 2007-06-01 | 2013-10-16 | 奇斯药制品公司 | 具有改善特性的重建表面活性剂 |
| CN103169947B (zh) * | 2006-10-13 | 2014-10-29 | 奇斯药制品公司 | 具有改进性质的重组表面活性剂 |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20021058A1 (it) * | 2002-05-17 | 2003-11-17 | Chiesi Farma Spa | Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito |
| CA2520225C (en) | 2003-03-24 | 2014-08-12 | Bayer Healthcare Ag | Benzenesulfonamide derivatives |
| EP1481665A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel lipid mixtures for synthetic surfactants |
| CA2718130A1 (en) | 2007-03-29 | 2008-10-09 | National Jewish Health | Surfactant lipids, compositions thereof, and uses thereof |
| EP2022798A1 (en) * | 2007-08-09 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Synthetic pulmonary surfactant peptides |
| EP2281574B1 (en) | 2008-04-02 | 2014-07-09 | The University of Tokushima | Antigen-and-drug vehicle comprising synthetic peptide, and mucosal vaccine using the same |
| US8399406B2 (en) * | 2009-06-05 | 2013-03-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Reconstituted surfactant composition containing analogs of surfactant protein B (SP-B) and surfactant protein C (SP-C) |
| WO2012028526A2 (en) * | 2010-08-30 | 2012-03-08 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tetranectin-apolipoprotein a-i, lipid particles containing it and its use |
| JP6207507B2 (ja) | 2011-08-25 | 2017-10-04 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 短縮されたテトラネクチン−アポリポプロテインａ−ｉ融合タンパク質、それを含む脂質粒子、及びその使用 |
| US9074018B2 (en) | 2012-11-21 | 2015-07-07 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Reconstituted pulmonary surfactants |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0706374B1 (en) * | 1993-06-30 | 1997-12-10 | Genentech, Inc. | Method for preparing liposomes |
| WO1997035882A1 (en) * | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Lyophilized pulmonary surfactant peptide compositions |
| IT1308180B1 (it) * | 1999-02-12 | 2001-12-07 | Chiesi Farma Spa | Peptidi sintetici aventi la capacita' di diminuire la tensionesuperficiale e loro impiego nella preparazione di un surfattante |
| CA2402489C (en) * | 2000-03-15 | 2011-11-01 | Advanced Research And Technology Institute | Oral tolerance induction by collagen to prevent allograft rejection |
| ATE323505T1 (de) * | 2000-04-12 | 2006-05-15 | Altana Pharma Ag | Verwendung von rekombinantem lungensurfactant zur frühbehandlung von akuten lungenerkrankungen |
| ITMI20021058A1 (it) * | 2002-05-17 | 2003-11-17 | Chiesi Farma Spa | Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito |
| EP1997502A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Reconstituted surfactants having improved properties |
| EP2022798A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Synthetic pulmonary surfactant peptides |
-
2002
- 2002-05-17 IT IT2002MI001058A patent/ITMI20021058A1/it unknown
-
2003
- 2003-05-12 JP JP2004506367A patent/JP4883906B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 PT PT03727469T patent/PT1506234E/pt unknown
- 2003-05-12 CN CNB038112531A patent/CN100347193C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 ES ES03727469T patent/ES2282627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 DE DE60311798T patent/DE60311798T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 PL PL372751A patent/PL209649B1/pl unknown
- 2003-05-12 DK DK03727469T patent/DK1506234T3/da active
- 2003-05-12 AT AT03727469T patent/ATE353919T1/de active
- 2003-05-12 KR KR1020047018528A patent/KR101028927B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-12 IL IL16523903A patent/IL165239A0/xx unknown
- 2003-05-12 CA CA2486152A patent/CA2486152C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 MX MXPA04011369A patent/MXPA04011369A/es active IP Right Grant
- 2003-05-12 AU AU2003233320A patent/AU2003233320B2/en not_active Expired
- 2003-05-12 EA EA200401385A patent/EA007928B1/ru unknown
- 2003-05-12 NZ NZ536606A patent/NZ536606A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-12 SI SI200330756T patent/SI1506234T1/sl unknown
- 2003-05-12 EP EP03727469A patent/EP1506234B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 WO PCT/EP2003/004937 patent/WO2003097695A1/en active IP Right Grant
- 2003-05-12 US US10/512,869 patent/US7511011B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-12-05 UA UA20041109233A patent/UA79609C2/uk unknown
-
2004
- 2004-11-11 TN TNP2004000219A patent/TNSN04219A1/en unknown
- 2004-11-12 HR HRP20041058AA patent/HRP20041058B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-11-16 IL IL165239A patent/IL165239A/en active IP Right Grant
- 2004-11-16 MA MA27946A patent/MA27960A1/fr unknown
- 2004-11-17 ZA ZA200409215A patent/ZA200409215B/xx unknown
-
2005
- 2005-12-12 HK HK05111361A patent/HK1079221A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-26 CY CY20071100558T patent/CY1106667T1/el unknown
-
2008
- 2008-03-06 US US12/043,177 patent/US7842664B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN100457123C (zh) * | 2005-11-09 | 2009-02-04 | 山东省科学院生物研究所 | 一种用于治疗肺表面系统紊乱的药物及其制备方法 |
| CN103169947B (zh) * | 2006-10-13 | 2014-10-29 | 奇斯药制品公司 | 具有改进性质的重组表面活性剂 |
| CN101687006B (zh) * | 2007-06-01 | 2013-10-16 | 奇斯药制品公司 | 具有改善特性的重建表面活性剂 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100347193C (zh) | 用于重构表面活性剂制备的改良的合成脂质混合物 | |
| CN1340060A (zh) | 具有表面活性的人造肽及其在制备人造表面活性物质中的用途 | |
| EP0055041B1 (en) | Composition for curing respiratory diseases | |
| KR20100015802A (ko) | 개선된 특성을 가지는 재구성된 계면활성제 | |
| CN1404396A (zh) | 类多肽肺表面活性剂 | |
| CN1037350C (zh) | 制备多肽衍生物的方法 | |
| EP4149509A1 (en) | Surfactant protein c mimics displaying pathogen- or allergen-binding moieties | |
| EP1628634A1 (en) | Novel lipid mixtures for synthetic surfactants | |
| JP3376582B2 (ja) | 合成ペプチド、それを含有する肺サーファクタント及び呼吸窮迫症候群治療剤 | |
| CN114159546B (zh) | 新一代合成肺表面活性物质制剂及其临床应用 | |
| KR20160103211A (ko) | 계면활성 단백질 ｂ(ｓｐ－ｂ) 및 계면활성 단백질 ｃ(ｓｐ－ｃ)의 유사체를 포함하는 합성 폐 계면활성제 조성물 | |
| KR101784651B1 (ko) | 계면활성 단백질 ｂ(ｓｐ－ｂ) 및 계면활성 단백질 ｃ(ｓｐ－ｃ)의 유사체를 포함하는 합성 폐 계면활성제 조성물 | |
| RU2144925C1 (ru) | Новые синтетические пептиды, легочная поверхностно-активная композиция, лекарственный препарат для лечения респираторного дистресс-синдрома |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1079221 Country of ref document: HK |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1079221 Country of ref document: HK |
|
| CX01 | Expiry of patent term | ||
| CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20071107 |