UA79609C2 - Reproduced surface-active substance, process for the preparation thereof and uses in therapy - Google Patents
Reproduced surface-active substance, process for the preparation thereof and uses in therapy Download PDFInfo
- Publication number
- UA79609C2 UA79609C2 UA20041109233A UA20041109233A UA79609C2 UA 79609 C2 UA79609 C2 UA 79609C2 UA 20041109233 A UA20041109233 A UA 20041109233A UA 20041109233 A UA20041109233 A UA 20041109233A UA 79609 C2 UA79609 C2 UA 79609C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- reproduced
- active substance
- mixture
- artificial peptide
- phospholipids
- Prior art date
Links
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 title claims description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 28
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 26
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims abstract description 3
- KNQLISSGRPNPCR-UHFFFAOYSA-N n-(dipyridin-2-ylmethylideneamino)furan-2-carboxamide Chemical compound C=1C=COC=1C(=O)NN=C(C=1N=CC=CC=1)C1=CC=CC=N1 KNQLISSGRPNPCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 claims description 9
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 5
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 claims description 3
- 208000021068 Pulmonary arterial hypertension associated with portal hypertension Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 3
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 claims description 2
- 101150086776 FAM3C gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims 1
- HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N dpph Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1[N]N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 16
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 abstract description 11
- 102000007620 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Human genes 0.000 abstract 1
- 108010007125 Pulmonary Surfactant-Associated Protein C Proteins 0.000 abstract 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 abstract 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 16
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 10
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 10
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 2
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 2
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 2
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000004519 grease Substances 0.000 description 1
- 238000009802 hysterectomy Methods 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 1
- 230000005980 lung dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/785—Alveolar surfactant peptides; Pulmonary surfactant peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
Description
Опис винаходу
Представлений винахід стосується відтворених поверхнево-активних речовин, які складаються з 2 фосфоліпідів і штучних пептидів, що здатні знижувати поверхневий натяг на межі розділу повітря-рідина.
Зокрема, винахід стосується відтворених поверхнево-активних речовин, які містять особливі фосфоліпідні суміші і штучні пептиди, які є аналогами природної поверхнево-активної речовини білку ЗР-С для лікування респіраторного дистрес-синдрому (РДС) і інших захворювань, які мають відношення до дисфункцій легеневих поверхнево-активних речовин.
Легенева поверхнево-активна речовина знижує поверхневий натяг, який виникає на межі розділу повітря-рідина внутрішньої альвеолярної стінки, таким чином уберігаючи легені від колапсу наприкінці видиху.
Недостачею поверхнево-активної речовини є дисфункція, яка зазвичай впливає на недоношених дітей і викликає
РДС, захворювання, яке можна ефективно вилікувати за допомогою природних поверхнево-активних речовин, видалених з легень тварин. Основними компонентами таких препаратів поверхнево-активних речовин є такі 12 фосфоліпіди, як 1,2-дипалмітоїл-зл-гліцеро-3-фосфохолін, відомий як ди-палмітоїл-фосфатидил-холін (ДПФХ), фосфатидилгліцер (ФГ) і поверхнево-активні гідрофобні білки В і С (5Р-В | 5Р-С). Гідрофільні поверхнево-активні білки 5Р-А І 5Р-О, якими є колагенові лектини С-типу (Са?! -залежні) і які, як вважають, діють головним чином у захисній системі хазяїна, звичайно не залучені до препаратів поверхнево-активних речовин внаслідок застосованих способів екстракції органічним розчинником. Модифіковані препарати поверхнево-активних речовин, отримані з тваринних тканин, застосовують в сучасній терапевтичній практиці. Ці препарати звичайно складаються з вищезгаданих . компонентів, за виключенням гідрофільних білків, які усуваються при екстракції органічними розчинниками.
Внаслідок таких недоліків препаратів поверхнево-активних речовин з тваринних тканин, як складність процесів виготовлення і стерилізації та можливої індукції імунних реакцій, були здійснені спроби виготовити с 29 штучні поверхнево-активні речовини. Го)
В буквальному смислі слова, штучними поверхнево-активними речовинами є суміші тільки фосфоліпідів або суміші фосфоліпідів і інших синтетичних ліпідів. Відтвореними поверхнево-активними речовинами є штучні поверхнево-активні речовини з додаванням гідрофобних білків або окремо від тваринних тканин, або отриманих рекомбінантними способами або синтетичних пептидних похідних таких білків. Ф
Властивості і дія відтворених поверхнево-активних речовин сильно залежать від білкових/пептидних о компонент, але також від складу фосфоліпідної суміші.
Було встановлено, що дипалмітоїл фосфатидилхолін (ДПФХ) к суміші зі специфічними ї-о палмітоїл-олеїл-фосфоліпідами є ідеальним розчинником для штучних пептидів, які як правило застосовують у (Ге) відтворених поверхнево-активних речовинах як аналоги природних поверхнево-активних білків ЗР-С і/або 5Р-В.
Зокрема, було встановлено, що поверхнево-активні речовини, які містять 5Р-С аналоги, описані в (патенті МО - 00/47623), у поєднанні з ДПФХ і /палмітоїл-олеїл-фосфоліпідом - переважно відібраним з палмітоїл-олеїл-фосфатидилгліцерину (ПОФГ) або суміші ПОФГ з палмітоїл-олеїл-фосфатидилхоліном (ПОФХ) - у масових співвідношеннях від 80:20 до 60:40, знижують поверхневий натяг і в'язкість препаратів, отриманих « й таким чином. На противагу тому, що викладено В літературі, було неочікувано встановлено, що додавання -о пальмітинової кислоти (ПК) не є корисним і, більше того, в деяких випадках може знизити активність с поверхнево-активної речовини іп мімо. з Таким чином, представлений винахід стосується відтворених поверхнево-активних речовин, які містять суміші, що по суті складаються з дипалмітоїл фосфатидилхоліну (ДПФХ) і палмітоїл-олеїл-фосфатидилглицерину (ПОФГ) або його суміші з палмітоїл-олеїл-фосфатидилхоліном (ПОФХ) у -1 15 масових співвідношеннях від 80:20 до 60:40 і штучних пептидів, аналогічних природним поверхнево-активним білкам ЗР-С і/або 5Р-В. Поверхнево-активна речовина винаходу позбавлена пальмітинової кислоти. (се) Масові співвідношення між ДПФХ і ПОФГ коливаються від 75:25 до 65:35. і є більш переважно 68:31. У б» випадку сумішей ДПФХ:ПОФГ:ПОФХ, фосфоліпіди переважно застосовують у масових співвідношеннях 60:20:20 або 68:15:16. (ав) 50 Будь-який штучний пептид, аналогічний природним поверхнево-активним білкам 5Р-С і/або 5Р-В, може с переважно бути застосований, так як ті, які описані в |(патентах УУО 89/06657, УМО 92/22315 і УМО 95/329921.
Переважним є застосування аналогів ЗР-С, які мають наступну загальну формулу (І), де амінокислоти представлені одно-літерним кодом, яко 0 РЕМРЕЕРУНІКВОСВи ОВК ВАВ. щ де: о Х - амінокислота, відібрана з групи, яка складається з І, І, пі (норлейцину); ко В - амінокислота, відібрана з групи, яка складається з К, МУ, Е, У, орнітину; 7 - 5, як варіант, заміщена ацилгрупами, які мають 12-22 атомів карбону, з'єднаних з побічним ланцюгом бо через естерний зв'язок; о - амінокислота, відібрана з групи, яка складається зМ, І, ЇЇ, пі; а - ціле число від 1 до 19;
Ь - ціле число від 1 до 19; с - ціле число від 1 до 21; 65 а - ціле число від 0 до 20; е-0 або 1;
Т- 0 або 1; п - 0 або 1; т - О або 1; за таких умов: - пт»; - їхе; (ХАВХХЬВ (ХоВ)тха - це послідовність, яка містить максимум 22 амінокислоти, переважно від 10 до 22.
Навіть більш переважним є застосування пептидів формули (ІІ) 70 1РЕБЕРМНІ ККСКОКО НАСЕ ОВА СОЮ. щу де
ОО - це амінокислота, відібрана з групи з М, І, Її, пі і де серин може бути додатково ацилований, наприклад, палмітоїлом.
Далі описаний пептид (ЗР-С33) в неацилованій формі є найбільш переважним у згідно з винаходом,
ІРЗЗЕРМНІКК КТ ССС СПАС МОГ. (ЗР-СЗ33)
Пептиди формули (І) можна виготовити звичайним пептидним синтезом або рекомбінантними способами, як описано в (патенті УУО 00/47623І.
Ациловані пептиди переважно синтезують реакцією пептидів з ацилхлоридом у чистій трифлуороцтовій кислоті протягом 10 годин за кімнатної температури, а потім гасінням 8095 водним етанолом.
Дію відтворених поверхнево-активних речовин згідно з винаходом стосовно зменшення поверхневого натягу оцінювали як іп мійго, так і іп мімо. Зокрема, результати іп мімо чітко показують, що поверхнево-активні речовини згідно з представленим винаходом здатні підвищувати об'єм вдиху - який в свою чергу є показником ємності легенів - у значно більшій мірі, ніж поверхнево-активні речовини, отримані з сумішами ДПФХ, ФГ і ПК, які звичайно застосовують у сучасному рівні техніки. с
Відтворені поверхнево-активні речовини згідно з винаходом можуть містити ЗР-В або поліміксини, особливо поліміксин В, як аналоги ЗР-В. і)
Поверхнево-активну речовину можна виготовити змішуванням розчинів або суспензій пептидів і фосфоліпідів і потім висушуванням суміші. Якщо необхідно, висушену суміш можна ресуспендувати, диспергувати або застосовувати як таку до особи, що потребує лікування при недостачі поверхнево-активної речовини. Ф
У випадку аерозольного застосування, буде необхідно скомбінувати малі частинки " поверхнево-активної речовини з придатним інертним пропелентом (газом-витискачем). о
Інші форми застосування, як-то випарювання або розпилювання стійких розчинів/суспензій Ге) поверхнево-активних речовин, також залучено в рамки представленого винаходу.
Наступні приклади ілюструють винахід більш детально. іа
Приклади ї-
Експериментальний розділ
Матеріали 1,2-Дипалмітоїл-зп-гліцеро-З-фосфохолін (ДПФХ), 1-палмітоїл-2-олеїл-зп-гліцеро-З3-фосфохолін (ПОФХ), 1-палмітоїл-2-олеїл-зп-гліцеро-3-фосфогліцерин (ПОФГ), фосфатидилгліцерин яєць (ФГ), пальмітинова кислота « (ПК), і поліміксину В (ПВС) сульфат застосовували для виготовлення наступних ліпідних сумішей з масовими шщ с співвідношеннями: ДПФХ/ФГ/ПК, 68:22:29; ДПпПФХ/ПОФГ/ПК, 68:22:29; ДПпПФХ/ПОФХ/ПОФГ, 60:20:20; й ДПФХ/ПОФГ/ПОФХ/ПК, 57:19:19:5; ДПФХ/ПОФХ/ПОФГ, 68:16:15 ії ДПФХ/ПОФГ, 68:31. «» ЗР-СЗ33З був синтезований і очищений, як описано в (патенті УМО 00/476231.
Виготовлення синтетичних поверхнево-активних речовин
ЗР-СЗЗ і ліпіди у масових співвідношеннях пептид/ліпід 0,02:1 змішували у хлороформі/метанолі 98:2 (за -і об'ємом), розчинники випарювали і отримані пептидні/ліпідні нитки потім гідратували у 150мММ Масі повторною обробкою ультразвуком, за концентрації ліпідів 80 або ЗБбБмг/мл. Зразки поверхнево-активної речовини, які о застосовують для аналізів у пухирцевому сурфактометрі, розбавляли розчином солі до робочих концентрацій б (1Омг/мл поверхнево-активної речовини). В деяких експериментах ПВС відповідав кінцевій концентрації в 2масоо
Від концентрації ліпідів. Поверхнево-активна речовина, яка містила ЗР-СЗ3 у ДПФХ/ФГ/ПК (68:22:9) о забезпечувала дуже в'язкі суспензії при 8Омг/мл і була важкою для застосування на експериментальних (Че) тваринах.
Дві добре відомі модифіковані природні поверхнево-активні речовини, Сигозип (СНіеві Раптасеціїсі) І
Зигмапіа (Арроїй) були застосовані згідно з інструкціями виробника. Сигозигї суспендували при 80 мг/мл і
Застосовували при 2.5мл/кг маси тіла; зигмапіа суспендували при 25мг/мл і і застосовували при 4мл/кг маси тіла.
Експерименти на пухирцевому сурфактометрі іФ) Динамічні поверхневі властивості поверхнево-активних речовин 5Р-СЗ33 з 2масоо ПВС і без нього визначали ко на пухирцевому сурфактометрі. Для цих експериментів поверхнево-активну речовину суспендували у соляному розчині з концентрацією 1Омг/мл і аналізували за 372С. Чутливість стосовно інгібування визначали додаванням бо 4Омг/мл альбуміну до суспензії поверхнево-активної речовини. Сполучення пухирця з оточуючим повітрям створювали у пластмасовій тестовій камері, в якій знаходилось близько 20мл зразку рідини. Радіус пухирця коливався при періодичності 4О0циклів/хв. від максимального 0.55 до мінімального 0.40мм, що відповідає 5090 циклічному скороченню поверхні. Значення поверхневого тиску при мінімальному і максимальному розмірі пухирця (Утт, Утах) були записані протягом більше 5 хвилин пульсації. 65 Експерименти Іп мімо
Суміші поверхнево-активних речовин досліджували на недоношених новонароджених кролях, отриманих гістеректомією у гестаційному віці 27 діб (строк: 31 доба). Тварин, трахеотомізованих при народженні, утримували у плетизмографічних боксах за 372 і паралельно вентилювали 10095 киснем з частотою 40 вдихів/хв. і часом вдихання 5095. Обробені тварини отримували 2.5мл/кг або 4мл/кг згаданого препарату поверхнево-активної речовини через трахеальну канюлю. Літермати (І іШептаг(ез), які не отримували ніякого препарату поверхнево-активної речовини, застосовували для контролю. Після інстиляції поверхнево-активної речовини, піковий тиск спочатку підвищували до ЗбБсм НоО за їхв., для покращення розповсюдження поверхнево-активної речовини в легенях, потім знижували до 25см НО. Потім тварин вентилювали при піковому тиску 25см НоО протягом 15хв., після чого тиск знижували спочатку до 20см НО на 5хв., потім до 15см НьО на 70 хв. і підвищували знову до 25см НоО на 5хв. Об'єми вдиху вимірювали з інтервалом в 5хв. пневмотахографом, приєднаним до кожного плетизмографічноо боксу.
Після закінчення періоду встановленої вентиляції, тварин вбивали інтрацеребральною ін'єкцією лідокаїну. їхню черевну порожнину розкривали і досліджували місцеположення діафрагми стосовно ознак пневмотораксу.
Приклад 1. Поверхнева активність 5Р-СЗЗ іп міго у сумішах різних ліпідів
Динамічні поверхневі властивості 2масто ЗР-СЗ3 у ДПФХ/ФГ/ПК (68:22:99, ДПФХ/ПОФХ/ПОФГ (60:20:20),
ДПФХ/ПОФХ/ПОФГ (68:16:15) і ДПФХ/ПОФГ (68:31) оцінювали на пухирцеврму сурфактометрі, який показав
Угіп 2 МмН/м після 5хв. пульсації для всіх сумішей і ууах-40мН/м для всіх сумішей, окрім ЗР-СЗ3 у ДПФХУФГ/ПК (68:22:9), який мав ууах; рівний 48мН/м.
Приклад 2. Оптимальна дія іп мімо без ПК
Для встановлення доречності ліпідної композиції, ми порівняли дію 5Р-СЗ33 у сумішах ДПФХ/ФГ/ПК (68:22:9),
ДПФХ/ПОФГ/ПК (68:22:99) Її ДПФХ/ПОФГ (68:31) іп мімо. БР-С3З3 у ДПФХ/ПОФГ (68:31) показала кращий ефект, ніж дві інші суміші. Дані показали очевидне зростання дихальних об'ємів після обробки 5ЗР-С33 у ДПФХ/ПОФГ (68:31). Вони також показали, що якщо вміст ДПФХ і кислотного ліпіду є постійним, то наявність ПК знижує ефект обробки. Негативна дія ПК на активність іп мімо поверхнево-активної речовини на базі 5Р-С33 далі с 29 підтверджується дією (Мі-12 а 15хв. є Мі-14 а 25хв.) ЗР-С33 у ДПФХ/ПОФХ/ПОФГ/ПК (57:19:19:5), яка є слабко Ге) нижчою, ніж дія 5Р- СЗЗ у ДПФХ/ПОФХ/ПОФІГ (60:20:20).
Claims (1)
- Формула винаходу Ф о1. Відтворена поверхнево-активна речовина, яка складається із суміші штучного пептиду і фосфоліпідів, яка відрізняється тим, що штучним пептидом є аналог БР-С формули (І) ісе) ЕСУИРЕЕРУШЕВ ОВО. В ХАТІ, 0) Ф де: ї- Х - амінокислота, відібрана з групи, яка складається з І, І, пі (норлейцину); В - амінокислота, відібрана з групи, яка складається з К, МУ, Е, У, орнітину; 7 - 5, як варіант, заміщена ацилгрупами, які мають 12-22 атомів карбону, з'єднаних з побічним ланцюгом естерним зв'язком; «5.- амінокислота, відібрана з групи, яка складається зМ,, ГІ, пі; шщ с а - ціле число від 1 до 19; й в - ціле число від 1 до 19; ,» С - ціле число від 1 до 21; Я - ціле число від 0 до 20;45. 8-0 або 1; -і 7- 0 або; п- 0 або 1;Ф т. 0 або 1; (е)) й плт 20; їлеї: а Свиня ОСВ Х,. - це послідовність, яка має максимум 22 амінокислоти, о переважно від 10 до 22; і Ге) де фосфоліпідна суміш містить дипалмітоїлфосфатидилхолін (ДПФХ) і палмітоїлолеїлфосфоліпід, відібраний з палмітоїлолеїлфосфатидилгліцерину (ПОФГ) або його суміші з палмітоїлолеїлфосфатидилхоліном (ПОФХ) у масових співвідношеннях від 80:20 до 60:40.2. Відтворена поверхнево-активна речовина за п. 1, яка відрізняється тим, що у штучному пептиді формули о (І), послідовність ви ОСЬ В ОВ Ха є послідовністю, яка має від 10 до 22 амінокислот.3. Відтворена поверхнево-активна речовина за будь-яким з пп. 1 і 2, яка відрізняється тим, що штучним о пептидом є аналог ЗР-С формули (І) ІР55РИНІКеЕ КОС ССО АС СІ, (ІІ) де со - це залишок, відібраний з групи: М, І, І і пі. бо 4. Відтворена поверхнево-активна речовина за п. З, яка відрізняється тим, що штучним пептидом є ІРБеРИНІ КЕ КСО СС АС мое (5Р-СЗ33).5. Відтворена поверхнево-активна речовина за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що штучним пептидом є комбінація суміші фосфоліпідів, яка містить ДПФХ і ПОФГ у масових співвідношеннях від 75:25 до 65 65:35.6. Відтворена поверхнево-активна речовина за п. 5, яка відрізняється тим, що штучним пептидом є комбінація суміші фосфоліпідів, яка містить ДПФХ і ПОФГ у масовому співвідношенні 68:31.7. Відтворена поверхнево-активна речовина за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що штучним пептидом є комбінація суміші фосфоліпідів, яка містить ДПФХ, ПОФГ і ПОФХ у масових співвідношеннях від 60:20:20 до 68:15:16.8. Спосіб виготовлення відтвореної поверхнево-активної речовини за будь-яким з пп. 1-7, який включає операції: ї) змішування розчину або суспензії пептиду і фосфоліпідів; і і) висушування суміші.9. Відтворена поверхнево-активна речовина за будь-яким з пп. 1-7 у формі розчину, дисперсії, суспензії 7/0 або сухого порошку.10. Відтворена поверхнево-активна речовина за будь-яким з пп. 1-7 для виробництва медикаменту для лікування захворювання, пов'язаного з дисфункцією легеневої поверхнево-активної речовини.11. Відтворена поверхнево-активна речовина за п. 10, яка відрізняється тим, що захворюванням є респіраторний дистрес-синдром (РДО).0. й й й 0. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2007, М 10, 10.07.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с (8) (22) «в) (Се) (22) і - -с . и? -І се) (22) о 50 3е) Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT2002MI001058A ITMI20021058A1 (it) | 2002-05-17 | 2002-05-17 | Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito |
| PCT/EP2003/004937 WO2003097695A1 (en) | 2002-05-17 | 2003-05-12 | Improved synthetic lipid mixtures for the preparation of a reconstituted surfactant |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA79609C2 true UA79609C2 (en) | 2007-07-10 |
Family
ID=11449919
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041109233A UA79609C2 (en) | 2002-05-17 | 2003-12-05 | Reproduced surface-active substance, process for the preparation thereof and uses in therapy |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7511011B2 (uk) |
| EP (1) | EP1506234B1 (uk) |
| JP (1) | JP4883906B2 (uk) |
| KR (1) | KR101028927B1 (uk) |
| CN (1) | CN100347193C (uk) |
| AT (1) | ATE353919T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003233320B2 (uk) |
| CA (1) | CA2486152C (uk) |
| CY (1) | CY1106667T1 (uk) |
| DE (1) | DE60311798T2 (uk) |
| DK (1) | DK1506234T3 (uk) |
| EA (1) | EA007928B1 (uk) |
| ES (1) | ES2282627T3 (uk) |
| HK (1) | HK1079221A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20041058B1 (uk) |
| IL (2) | IL165239A0 (uk) |
| IT (1) | ITMI20021058A1 (uk) |
| MA (1) | MA27960A1 (uk) |
| MX (1) | MXPA04011369A (uk) |
| NZ (1) | NZ536606A (uk) |
| PL (1) | PL209649B1 (uk) |
| PT (1) | PT1506234E (uk) |
| SI (1) | SI1506234T1 (uk) |
| TN (1) | TNSN04219A1 (uk) |
| UA (1) | UA79609C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003097695A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA200409215B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITMI20021058A1 (it) * | 2002-05-17 | 2003-11-17 | Chiesi Farma Spa | Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito |
| BRPI0408682A (pt) | 2003-03-24 | 2006-03-28 | Actimis Pharmaceuticals Inc | derivado de benzenossulfonamida, medicamento, uso do derivado de benzenossulfonamida, e, processo para controlar uma doença ou distúrbio inflamatórios ou imuno-reguladores em humanos e animais |
| EP1481665A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-01 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Novel lipid mixtures for synthetic surfactants |
| UA76074C2 (en) * | 2005-11-09 | 2006-06-15 | O V Palladin Inst Of Biochemis | Calmophil, pharmaceutical composition for substitution therapy aimed at recovering malfunctioned surfactant system of lungs |
| GEP20125531B (en) * | 2006-10-13 | 2012-05-25 | Chiesi Farma Spa | Reconstituted surfactants having improved properties |
| US8367643B2 (en) | 2007-03-29 | 2013-02-05 | National Jewish Health | Surfactant lipids, compositions thereof and uses thereof |
| EP1997502A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Reconstituted surfactants having improved properties |
| EP2022798A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Synthetic pulmonary surfactant peptides |
| WO2009123119A1 (ja) | 2008-04-02 | 2009-10-08 | 国立大学法人徳島大学 | 合成ペプチドを含有する抗原薬物ビークルとこれを用いる粘膜ワクチン |
| US8399406B2 (en) * | 2009-06-05 | 2013-03-19 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Reconstituted surfactant composition containing analogs of surfactant protein B (SP-B) and surfactant protein C (SP-C) |
| AR082644A1 (es) * | 2010-08-30 | 2012-12-19 | Hoffmann La Roche | Tetranectina-apolipoproteina a-i, particulas lipidicas que la contiene y utilizacion de la misma relacionado con el metabolismo de los lipidos y las enfermedades cardiovasculares |
| CN103703023A (zh) | 2011-08-25 | 2014-04-02 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 缩短的四连蛋白-载脂蛋白a-i融合蛋白，含有它的脂质颗粒，以及它们的用途 |
| AR093569A1 (es) | 2012-11-21 | 2015-06-10 | Chiesi Farm Spa | Tensioactivos pulmonares reconstituidos |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2163860A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Chung C. Hsu | Method for preparing liposomes |
| WO1997035882A1 (en) * | 1996-03-27 | 1997-10-02 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Lyophilized pulmonary surfactant peptide compositions |
| IT1308180B1 (it) * | 1999-02-12 | 2001-12-07 | Chiesi Farma Spa | Peptidi sintetici aventi la capacita' di diminuire la tensionesuperficiale e loro impiego nella preparazione di un surfattante |
| WO2001076617A2 (en) * | 2000-03-15 | 2001-10-18 | Advanced Research And Technology Institute | Oral tolerance induction by collagen to prevent allograft rejection |
| US20030158087A1 (en) * | 2000-04-12 | 2003-08-21 | Dietrich Hafner | Novel use of fulmonary surfactant for the prophylaxis or early treatment if acute fulmonary diseases |
| ITMI20021058A1 (it) * | 2002-05-17 | 2003-11-17 | Chiesi Farma Spa | Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito |
| EP1997502A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Reconstituted surfactants having improved properties |
| EP2022798A1 (en) | 2007-08-09 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Synthetic pulmonary surfactant peptides |
-
2002
- 2002-05-17 IT IT2002MI001058A patent/ITMI20021058A1/it unknown
-
2003
- 2003-05-12 CA CA2486152A patent/CA2486152C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 CN CNB038112531A patent/CN100347193C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 US US10/512,869 patent/US7511011B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 KR KR1020047018528A patent/KR101028927B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-12 ES ES03727469T patent/ES2282627T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 PL PL372751A patent/PL209649B1/pl unknown
- 2003-05-12 WO PCT/EP2003/004937 patent/WO2003097695A1/en active IP Right Grant
- 2003-05-12 SI SI200330756T patent/SI1506234T1/sl unknown
- 2003-05-12 DK DK03727469T patent/DK1506234T3/da active
- 2003-05-12 EA EA200401385A patent/EA007928B1/ru unknown
- 2003-05-12 EP EP03727469A patent/EP1506234B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 IL IL16523903A patent/IL165239A0/xx unknown
- 2003-05-12 DE DE60311798T patent/DE60311798T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 AU AU2003233320A patent/AU2003233320B2/en not_active Expired
- 2003-05-12 NZ NZ536606A patent/NZ536606A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-12 JP JP2004506367A patent/JP4883906B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-12 AT AT03727469T patent/ATE353919T1/de active
- 2003-05-12 PT PT03727469T patent/PT1506234E/pt unknown
- 2003-05-12 MX MXPA04011369A patent/MXPA04011369A/es active IP Right Grant
- 2003-12-05 UA UA20041109233A patent/UA79609C2/uk unknown
-
2004
- 2004-11-11 TN TNP2004000219A patent/TNSN04219A1/en unknown
- 2004-11-12 HR HRP20041058AA patent/HRP20041058B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2004-11-16 IL IL165239A patent/IL165239A/en active IP Right Grant
- 2004-11-16 MA MA27946A patent/MA27960A1/fr unknown
- 2004-11-17 ZA ZA200409215A patent/ZA200409215B/xx unknown
-
2005
- 2005-12-12 HK HK05111361A patent/HK1079221A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-04-26 CY CY20071100558T patent/CY1106667T1/el unknown
-
2008
- 2008-03-06 US US12/043,177 patent/US7842664B2/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7842664B2 (en) | Synthetic lipid mixtures for the preparation of a reconstituted surfactant | |
| JP5575639B2 (ja) | 改善された特性を有する再構成サーファクタント | |
| ES2380046T3 (es) | Régimen para el tratamiento con tensioactivos para tratar o prevenir la displasia broncopulmonar | |
| KR102122088B1 (ko) | 재구성된 폐 계면활성제 | |
| US20090170758A1 (en) | Compositions comprising pulmonary surfactants and a polymyxin having improved surface properties | |
| JP2007513180A (ja) | 喘息の処置および予防 | |
| JPWO2005105111A1 (ja) | 人工肺サーファクタント組成物およびその使用方法 | |
| KR101784651B1 (ko) | 계면활성 단백질 ｂ(ｓｐ－ｂ) 및 계면활성 단백질 ｃ(ｓｐ－ｃ)의 유사체를 포함하는 합성 폐 계면활성제 조성물 | |
| KR20160103211A (ko) | 계면활성 단백질 ｂ(ｓｐ－ｂ) 및 계면활성 단백질 ｃ(ｓｐ－ｃ)의 유사체를 포함하는 합성 폐 계면활성제 조성물 | |
| RU2144925C1 (ru) | Новые синтетические пептиды, легочная поверхностно-активная композиция, лекарственный препарат для лечения респираторного дистресс-синдрома |