ES2282627T3 - Mezclas de lipidos sinteticos mejoradas para la preparacion de un tensoactivo reconstituido. - Google Patents

Mezclas de lipidos sinteticos mejoradas para la preparacion de un tensoactivo reconstituido. Download PDF

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Abstract

Un tensioactivo reconstituido constituido por un péptido artificial y una mezcla fosfolipídica, en el que el péptido artificial es un análogo de SP-C de fórmula (I) FeGfIPZZPVHLKR(XaB)n(XbB)n(XcB)mXdGALLOGL (I) en la que: X es un aminoácido seleccionado del grupo constituido por l, L, y nL (norleucina) B es un aminoácido seleccionado del grupo constituido por K, W, F, Y, y ornitina; Z es S opcionalmente sustituido con grupos acilo que contienen 12-22 átomos de carbono unidos a la cadena lateral por medio de un enlace éster, respectivamente; O es un aminoácido seleccionado del grupo constituido por M, l, L, nL; a es un número entero de 1 a 19; b es un número entero de 1 a 19; c es un número entero de 1 a 21; d es un número entero de 0 a 20; e es 0 ó 1; f es 0 ó 1; n es 0 ó 1; m es 0 ó 1; n+m > 0; f > e, y (XaB)n(XbB)n(XcB)mXd es una secuencia que tiene un máximo de 22 aminoácidos, preferiblemente de 10 a 22; y en el que la mezcla de fosfolípido consiste en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPCC)y un palmitoiloleilfosfolípido seleccionado de palmitoiloleilfosfatidilglicerol (POPG) o una mezcla del mismo con palmitoiloleilfosfatidilcolina (POpC), en razones de peso que varían de 80:20 a 60:40.

Description

Mezclas de lípidos sintéticos mejoradas para la preparación de un tensioactivo reconstituido.
La presente invención se refiere a tensioactivos reconstituidos constituidos por fosfolípidos y péptidos artificiales capaces de disminuir la tensión superficial en la interfase aire-líquido. En particular, la invención se refiere a tensioactivos reconstituidos constituidos por mezclas de fosfolípidos particulares y análogos de péptidos artificiales de la proteína SP-C tensioactiva natural para el tratamiento de síndrome disneico (RDS) y otras enfermedades relacionadas con disfunciones de tensioactivos pulmonares.
Antecedentes de la invención
El tensioactivo pulmonar disminuye la tensión superficial que aparece en la interfase aire-líquido de la pared alveolar interna, evitando de esta manera que se colapsen los pulmones al final de la expiración. La deficiencia en tensioactivos es una disfunción la cual afecta comúnmente niños prematuros y causa RDS, una enfermedad la cual puede tratarse de forma efectiva con tensioactivos naturales extraídos de pulmones de animales. Los principales constituyentes de estas preparaciones tensioactivas son fosfolípidos, tales como 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina conocida comúnmente como di-palmitoil-fosfatidil-colina (DPCC), fosfatidilglicerol (PG) y proteínas B y C hidrófobas tensioactivas (SP-B y SP-C). Las proteínas tensioactivas hidrófilas SP-A y SP-D, las cuales son lectinas de colágeno de tipo C (dependientes de Ca^{2+}) y se piensa que actúan principalmente en el sistema de defensa del huésped, no están incluidas normalmente en las preparaciones de tensioactivos debido a los procedimientos de extracción de disolvente orgánico empleados. Las preparaciones tensioactivas naturales modificadas obtenidas de tejidos animales se usan en la práctica terapéutica actual. Estas preparaciones consisten usualmente en los componentes mencionados con la excepción de proteínas hidrófilas, la cuales se eliminan tras extracción con disolventes orgánicos.
Debido a los inconvenientes de las preparaciones de tensioactivos a partir de tejidos animales, tales como la complejidad de los procedimientos de elaboración y esterilización y la posible inducción de reacciones inmunes, se han hecho intentos para preparar tensioactivos artificiales.
En el sentido estricto de la palabra, los tensioactivos artificiales son mezclas de fosfolípidos solamente o son mezclas de fosfolípidos y otros lípidos sintéticos. Los tensioactivos reconstituidos son tensioactivos artificiales añadidos con proteínas hidrófobas -bien aisladas a partir de tejidos animales o bien obtenidas a través de técnicas recombinantes- o derivados peptídicos sintéticos de tales proteínas.
Las propiedades y la actividad de tensioactivos reconstituidos depende grandemente no sólo de los componentes de proteínas/péptidos, sino también de la composición de la mezcla de fosfolípidos.
Yu y col., Biochimica and Biophysica Acta, 1992, 1126, 26-34 comunican un estudio sobre la actividad de superficie de mezclas de fosfolípidos binarios que contienen DPPC y PL ácido insaturado tal como PG de huevo, POPG o ácido fosfatídico de huevo en presencia de la proteína natural SP-B. Se describe un tensioactivo en ello constituido por SP-B al 1% en combinación con 7:3 DPPC:POPG p/p, que contiene adicionalmente cloruro de calcio. Otras proteínas tensioactivas naturales tales como SP-A y SP-C se mencionan como componentes importantes en el tensioactivo natural pulmonar.
El documento 01/76619 ('619) se refiere al uso de preparaciones tensioactivas pulmonares, en particular aquellas que contienen proteínas tensioactivas recombinantes, para la prevención o tratamiento temprano de enfermedades pulmonares agudas. Las composiciones contienen fosfolípidos y pueden contener adicionalmente proteína tensioactiva pulmonar. De acuerdo con el documento WO '619 las preparaciones de tensioactivos pulmonares pueden contener también ácidos grasos tales como ácido palmítico y electrolitos tales como calcio, magnesio y/o sales sódicas. Las preparaciones preferidas contienen del 80 al 95% en peso de fosfolípidos, del 0,5 al 3,0% en peso de proteínas tensioactivas pulmonares, del 3 al 15% en peso de ácido graso, preferiblemente ácido palmítico, y del 0 al 3% en peso de cloruro de calcio. Los ejemplos 1, 3 y 4 se refieren a preparaciones de tensioactivos que contienen la proteína natural SP-C recombinante, DPPC, POPG, ácido palmítico y cloruro de calcio, mientras que en el ejemplo 5, se describe una preparación que contiene 0,5 g del péptido sintético KL_{4}, 7,125 g de DPC y 2,43 de POPG (DPPC:POPG en una razón de peso de aproximadamente 7:2:5).
El documento WO 00/47623 describe péptidos artificiales análogos de la proteína SP-C asociada a tensioactivo pulmonar natural. También describe tensioactivos (reconstituidos) sintéticos que comprenden dichos péptidos en combinación con lípidos y/o fosfolípidos seleccionados del grupo constituido por fosfatidilcolinas, preferiblemente DPPC, PG (fosfatidilglicerol), PS (ácido palmítico), triacilgliceroles y esfingomielina.
Descripción de la invención
Se ha encontrado ahora que la dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) en mezcla con palmitoiloleilfosfolípidos específicos es un vehículo ideal para los péptidos artificiales usados comúnmente en tensioactivos reconstituidos como análogos de proteínas tensioactivas naturales SP-C y/o SP-B. En particular, se ha encontrado que los tensioactivos reconstituidos que comprenden los análogos de SP-C descritos en el documento WO/047623 en combinación con DPPC y un palmitoiloleilfosfolípido -seleccionado preferiblemente de palmitoiloleilfosfatidilglicerol (POPG) o una mezcla de POPG con palmitoiloleilfosfatidilcolina (POPC)- en razones de peso que varían de 80:20 a 60:40 disminuyen la tensión superficial y la viscosidad de las preparaciones obtenidas de ahí. En contra de lo que se ha comunicado en la literatura, se ha encontrado sorprendentemente además que la adición de ácido palmítico (PA) es inútil y, además, en algunos casos puede disminuir la actividad del tensioactivo in vivo.
De acuerdo con ello, la presente invención se refiere a tensioactivos reconstituidos constituidos por una mezcla de fosfolípidos de dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC) y un palmitoiloleilfosfolípido seleccionado de palmitoiloleilfosfatidilglicerol (POPG) o una mezcla del mismo con palmitoiloleilfosfatidilcolina (POPC), en razones en peso que varían de 80:20 a 60:40 y análogos de péptido artificial de proteína de tensioactivo natural SP-C. El tensioactivo de la invención está desprovisto de ácido palmítico.
La razón de peso entre DPPC y POPG varía preferiblemente de 75:25 a 65:35, y es más preferiblemente 68:31. En el caso de mezclas de DPPC:POPG:POPC, los fosfolípidos se usan preferiblemente en razones de peso de 60:20:20 ó 68:15:16.
Los análogos de SP-C tienen la siguiente fórmula general (I), estando representados los aminoácidos con el código de una letra,
(I)F_{e}G_{f}IPZZPVHLKR(X_{a}B)_{n}(X_{b}B)_{n}(X_{c}B)_{m}X_{d}GALL\Omega GL
en el que:
X
es un aminoácido seleccionado del grupo constituido por I, L, nL (norleucina);
B
es un aminoácido seleccionado del grupo constituido por K, W, F, Y, ornitina;
Z
es S opcionalmente sustituido con grupos acilo que contienen 12-22 átomos de carbono unidos a la cadena lateral por medio de un enlace éster, respectivamente;
\Omega
es un aminoácido seleccionado del grupo constituido por M, I, L, nL;
a
es un número entero de 1 a 19;
b
es un número entero de 1 a 19;
c
es un número entero de 1 a 21;
d
es un número entero de 0 a 20;
e
es 0 ó 1;
f
es 0 ó 1;
n
es 0 ó 1;
m
es 0 ó 1;
con las siguientes condiciones:
-
n+m > 0;
-
f \geq e,
-
(X_{a}B)_{n}(X_{b}B)_{n}(X_{c}B)_{m}X_{d} es una secuencia que tiene un máximo de 22 aminoácidos, preferiblemente de 10 a 22.
Incluso es más preferido el uso de péptidos de fórmula (II)
(II)IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALL\OmegaGL
en la que:
\Omega es un aminoácido seleccionado del grupo constituido por M, I, L, nL y en el que la serina se puede acilar opcionalmente, por ejemplo con palmitoílo.
El péptido comunicado de ahora en adelante (SP-C33), en la forma no acilada, es el más preferido de la invención, IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLMGL (SP-C33).
Los péptidos de fórmula (I) se pueden preparar por medio de síntesis de péptidos convencional o técnicas recombinantes como se describe en el documento WO 0/47623.
Los péptidos acilados se sintetizan preferiblemente haciendo reaccionar los péptidos con cloruro de acilo en ácido trifluoroacético puro durante 10 horas a temperatura ambiente, seguido por desactivar con etanol acuoso al 80%.
La actividad de los tensioactivos reconstituidos de la invención en reducir la tensión superficial se ha evaluado tanto in vivo como in vitro. En particular, los resultados in vivo muestran claramente que los tensioactivos reconstituidos de la presente invención son capaces de incrementar el volumen mareal -el cual es en cambio un índice de la capacidad de expansión pulmonar- en una extensión significativamente mayor que los tensioactivos obtenidos con las mezclas de DPPC, PG y PA usadas comúnmente en la técnica previa.
El tensioactivo se puede preparar mezclando disoluciones o suspensiones de péptidos y fosfolípidos y secando subsiguientemente la mezcla. Si es necesario, la mezcla secada se puede resuspender, dispersar o administrar como tal a sujetos los cuales requieran un tratamiento de deficiencia en tensioactivos.
En el caso de administración de aerosol, será necesario combinar partículas tensioactivas pequeñas con un propulsor inerte adecuado. Otras formas de administración, tales como evaporación o nebulización de disoluciones/suspen-
siones de tensioactivos estables están también dentro del alcance de la presente invención.
Ejemplos Sección experimental Materiales
Se utilizaron 1,2-dipalmitoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DPPC), 1-palmitoil-2-oleoil-sn-glicero-3-fosfocolina
(POPC), 1-palmitoil-2-oleoil-sn-fosfoglicerol (POPG), fosfatidilglicerol de huevo (PG), ácido palmítico (PA), y sulfato de polimixina B (PxB) para preparar las siguientes mezclas de lípidos y razones de peso: DPPC/PG/PA, 68:22:9; DPPC/POPG/PA, 68:22:9; DPPC/POPC/POPG, 60:20:20; DPPC/POPG/POPC/PA, 57:19:19:5; DPPC/POPC/POPG, 68:16:15 y DPPC/POPG, 68:31.
SP-C33 se sintetizó y purificó como se describe en el documento WO 00/47623.
Preparación de tensioactivos sintéticos
Se mezclaron SP-C33 y lípidos en razones de peso péptido/lípido de 0,02:1 en cloroformo/metanol 98:2 (v/v), los disolventes se evaporaron y las películas péptido/lípido resultantes se hidrataron subsiguientemente en NaCl 150 mM mediante sonicación repetida, a una concentración lipídica de 80 ó 35 mg/ml. Las muestras de tensioactivo usadas para análisis en el surfactómetro de burbuja pulsátil se diluyeron en solución salina a concentraciones de trabajo (10 mg/ml de tensioactivo). En algunos experimentos PxB se añadió hasta una concentración final del 2% (p/p) de la concentración de lípidos. El tensioactivo el cual contenía SP-C33 en DPPC/PG/PA (68:22:9) proporcionó suspensiones muy viscosas a 80 mg/ml y fue difícil de administrar a los animales de experimentación.
Se administraron dos tensioactivos naturales modificados bien conocidos, Curosurf (Chiesi Farmaceutici) y Suvanta (Abbott) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se suspendió Curosurf en 80 mg/ml y se administraron 2,5 ml/kg de peso corporal; Survanta se suspendió a 25 mg/ml y 4 ml/kg de peso corporal.
Surfactómetro de burbuja pulsátil
Las propiedades de superficie dinámica de tensioactivos SP-C33 con y sin PxB al 2% (p/p) se evaluaron mediante un surfactómetro de burbuja pulsátil. Para estos experimentos, el tensioactivo se suspendió en solución salina a una concentración de 10 mg/ml y se analizó a 37ºC. La sensibilidad a inhibición se probó añadiendo 40 mg/ml de albúmina a la suspensión de tensioactivo. Se creó una burbuja que comunica con el aire ambiente en una cámara de prueba de plástico que contiene aproximadamente 20 \mul del fluido de muestra. El radio de burbuja estuvo oscilando a una velocidad de 40 ciclos/minuto desde un máximo de 0,55 hasta un mínimo de 0,40 mm, que corresponde a una compresión de superficie cíclica del 50%. Se registraron valores de tensión superficial a tamaño de burbuja mínimo y máximo (\gamma_{\text{mín.}}, \gamma_{máx.}) durante pulsaciones de 5 minutos.
Experimentos in vivo
Las mezclas de tensioactivos se ensayaron en conejos recién nacidos prematuros, obtenidos mediante histerectomía a la edad gestacional de 27 días (término: 31 días). Los animales se traqueotomizaron en el nacimiento, se guardaron en cajas de pletismografía a 37ºC y se ventilaron en paralelo con oxígeno al 100% a una frecuencia de 40 respiraciones/minuto, y un tiempo de inspiración del 50%. Los animales tratados recibieron 2,5 ml/kg o 4 ml/kg de la preparación tensioactiva anterior a través de una cánula traqueal. Los miembros de una camada los cuales no reciben ninguna preparación se usaron como controles. Después de instilar el tensioactivo, la presión de pico se elevó primero a 35 cm de H_{2}O (3432,23 pascales) durante un minuto, para facilitar la distribución del tensioactivo en los pulmones, después se disminuyó a 25 cm de H_{2}O (2451,59 pascales). Los animales se ventilaron con una presión de pico de 25 cm de H_{2}O (2451,59 pascales) durante 15 minutos, a partir de entonces la presión se disminuyó primero a 20 cm de H_{2}O (1961,27 pascales) durante 5 minutos, después a 15 cm de H_{2}O (1470,95 pascales) durante 5 minutos y se elevó de nuevo a 25 cm de H_{2}O (2451,59 pascales) durante 5 minutos. Los volúmenes mareales se midieron a intervalos de 5 minutos con un neumotacógrafo conectado a cada caja pletismográfica.
Al final del periodo de ventilación establecida, los animales se sacrificaron mediante inyección de lidocaína intracerebral. Su abdomen se abrió y la posición de diagrama se inspeccionó para evidencias de neumotórax.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 1 Actividad superficial in vitro de SP-C33 en diferentes mezclas de lípidos
Las propiedades de superficie dinámicas de SP-C33 al 2% (p/p) en DPPC/PG/PA (68:22:9), DPPC/POPC/POPG (60:20:20), DPPC/POPC/POPG (68:16:15) y DPPC/POPG (68:31) se evaluaron con un surfactómetro de burbuja pulsátil, el cual mostró \gamma_{\text{mín.}} < 2 mN/m después de pulsación de 5 minutos para todas las mezclas y \gamma_{máx.} < 40 mN/m para todas las mezclas excepto para SP-C33 en DPPC/PG/PA (68:22:9), cuya \gamma_{máx.} fue 48 mN/m.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 Efecto óptimo in vivo sin PA
Para elevar la relevancia de la composición lipídica, los inventores compararon los efectos in vivo de SP-C33 en las mezclas DPPC/PG/PA (68:22:9), DPPC/POPG/PA (68:22:9) y DPPC/POPG (68:31). SP-C33 en DPPC/POPG (68:31) mostró un efecto más alto que las otras dos mezclas. Los datos mostraron un incremento marcado en volúmenes mareales después de tratamiento con SP-C33 en DPPC/POPG (68:31). Mostraron también que, si el DPPC y el contenido en lípidos ácidos son constantes, la presencia de PA reduce el efecto del tratamiento. Un efecto negativo de PA sobre la actividad in vivo del tensioactivo basado en SP-C33 se confirma adicionalmente mediante el efecto del tratamiento. Un efecto negativo de PA sobre la actividad in vivo del tensioactivo basado en SP-C33 se confirma adicionalmente mediante el efecto (V_{T} = 12 a 15 minutos e V_{T} = 14 a 25 minutos) de SP-C33 en DPPC/POPC/POPG/PA (57:19:19:5) el cual es ligeramente más bajo que aquel de SP-C33 en DPPC/POPC/POPG (60:20:20).

Claims (10)

1. Un tensioactivo reconstituido constituido por un péptido artificial y una mezcla fosfolipídica, en el que el péptido artificial es un análogo de SP-C de fórmula (I)
(I)F_{e}G_{f}IPZZPVHLKR(X_{a}B)_{n}(X_{b}B)_{n}(X_{c}B)_{m}X_{d}GALL\Omega GL
en la que:
X
es un aminoácido seleccionado del grupo constituido por l, L, y nL (norleucina)
B
es un aminoácido seleccionado del grupo constituido por K, W, F, Y, y ornitina;
Z
es S opcionalmente sustituido con grupos acilo que contienen 12-22 átomos de carbono unidos a la cadena lateral por medio de un enlace éster, respectivamente;
\Omega
es un aminoácido seleccionado del grupo constituido por M, l, L, nL;
a
es un número entero de 1 a 19;
b
es un número entero de 1 a 19;
c
es un número entero de 1 a 21;
d
es un número entero de 0 a 20;
e
es 0 ó 1;
f
es 0 ó 1;
n
es 0 ó 1;
m
es 0 ó 1;
\quad
n+m > 0; f \geq e, y (X_{a}B)_{n}(X_{b}B)_{n}(X_{c}B)_{m}X_{d} es una secuencia que tiene un máximo de 22 aminoácidos, preferiblemente de 10 a 22; y
en el que la mezcla de fosfolípido consiste en dipalmitoilfosfatidilcolina (DPCC) y un palmitoiloleilfosfolípido seleccionado de palmitoiloleilfosfatidilglicerol (POPG) o una mezcla del mismo con palmitoiloleilfosfatidilcolina (POpC), en razones de peso que varían de 80:20 a 60:40.
2. Un tensioactivo reconstituido de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el péptido artificial es un análogo de SP-C de fórmula (II)
(II)IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALL\Omega GL
en la que \Omega es un aminoácido seleccionado del grupo constituido por M, I, y nL.
3. Un tensioactivo reconstituido de acuerdo con la reivindicación 2 en el que el péptido artificial es IPSSPVHLKR
LKLLLLLLLLILLLILGALLMGL (SP-C33).
4. Un tensioactivo reconstituido de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 en el que el péptido artificial está en combinación con una mezcla de fosfolípidos constituida por DPPC y POPG en razones de peso que varían de 75:25 a 65:35.
5. Un tensioactivo reconstituido de acuerdo con la reivindicación 4 en el que el péptido artificial está en combinación con una mezcla de fosfolípidos constituida por DPPC y POPG en una razón de peso de 68:31.
6. Un tensioactivo reconstituido de acuerdo con las reivindicaciones 1-3 en el que el péptido artificial está en combinación con una mezcla de fosfolípidos constituida por DPPC, POPG y POPC en una razón de peso de 60:20:20 a 68:15:16.
\newpage
7. Un procedimiento para preparar un tensioactivo reconstituido de las reivindicaciones 1-6 que comprende las etapas de:
i) mezclar una disolución o una suspensión del péptido y los fosfolípidos; y
ii) secar la mezcla.
8. Un tensioactivo reconstituido de acuerdo con las reivindicaciones 1-6, en forma de disolución, dispersión, suspensión o polvo seco.
9. Uso de un tensioactivo reconstituido de acuerdo con las reivindicaciones 1-6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con una disfunción tensioactiva pulmonar.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9 en la que la enfermedad es síndrome disneico (RDS).
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