EA007928B1 - Улучшенные синтетические липидные смеси для препарата синтетического сурфактанта - Google Patents

Улучшенные синтетические липидные смеси для препарата синтетического сурфактанта Download PDF

Info

Publication number
EA007928B1
EA007928B1 EA200401385A EA200401385A EA007928B1 EA 007928 B1 EA007928 B1 EA 007928B1 EA 200401385 A EA200401385 A EA 200401385A EA 200401385 A EA200401385 A EA 200401385A EA 007928 B1 EA007928 B1 EA 007928B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
synthetic surfactant
surfactant
surfactant according
errs
artificial peptide
Prior art date
Application number
EA200401385A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200401385A1 (ru
Inventor
Торе Курстедт
Ян Йоханссон
Бенгт Робертсон
Original Assignee
КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. filed Critical КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А.
Publication of EA200401385A1 publication Critical patent/EA200401385A1/ru
Publication of EA007928B1 publication Critical patent/EA007928B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • C07K14/785—Alveolar surfactant peptides; Pulmonary surfactant peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к синтетическим сурфактантам, состоящим из искусственных фосфолипидов и пептидов, способным снижать поверхностное натяжение на границе воздух-жидкость, более конкретно к синтетическим сурфактантам, содержащим особые фосфолипидные смеси и искусственные пептиды, которые являются аналогами природного белка SP-C сурфактанта, для лечения респираторного дистресс-синдрома (RDS) и других заболеваний, связанных с нарушениями функции легочного сурфактанта.

Description

Настоящее изобретение относится к синтетическим сурфактантам, состоящим из фосфолипидов и искусственных пептидов, способным снижать поверхностное натяжение на границе раздела фаз воздухжидкость. Более конкретно настоящее изобретение относится к синтетическим сурфактантам, содержащим определенные фосфолипидные смеси и искусственные пептидные аналоги белка 8Р-С белка природного сурфактанта для лечения респираторного дистресс-синдрома (ΚΌ8) и других заболеваний, связанных с нарушениями функции легочного сурфактанта.
Предпосылки изобретения
Легочный сурфактант понижает поверхностное натяжение, возникающее на границе раздела фаз воздух-жидкость внутренней стенки альвеолы, таким образом предохраняя легкие от коллапса в конце выдоха. Недостаток сурфактанта является нарушением функции, которое часто поражает недоношенных новорожденных детей и вызывает КЭ8, заболевание, которое можно эффективно лечить природными сурфактантами, полученными из легких животных. Основными составляющими этих препаратов сурфактантов являются фосфолипиды, такие как 1,2-дипальмитоил-§п-глицеро-3-фосфохолин, обычно известный как дипальмитоилфосфатидилхолин (ЭРРС), фосфатидилглицерол (РС) и гидрофобные белки В и С (8Р-В и 8Р-С) сурфактанта. Гидрофильные белки 8Р-А и 8Р-Э сурфактанта, которые представляют собой коллагеновые лектины С-типа (Са2+-зависимые) и предположительно главным образом действуют в защитной системе хозяина, обычно не включают в препараты сурфактантов из-за использования органических растворителей при процедуре экстракции. В современной терапевтической практике используют модифицированные препараты природного сурфактанта, полученные из тканей животных. Эти препараты обычно состоят из упомянутых выше компонентов, за исключением гидрофильных белков, которые удаляют при экстракции органическими растворителями.
По причине недостатков препаратов сурфактанта из тканей животных, таких как сложность процессов обработки и стерилизации и возможная индукция иммунных реакций, были сделаны попытки изготовления искусственных сурфактантов.
В строгом смысле слова, искусственные сурфактанты являются смесями только фосфолипидов или смесями фосфолипидов и других синтетических липидов. Синтетические сурфактанты являются искусственными сурфактантами с добавлением гидрофобных белков, или выделенных из тканей животных либо полученных с помощью рекомбинантных технологий, или синтетических пептидных производных таких белков.
Свойства и активность синтетических сурфактантов в значительной степени зависят не только от белковых/пептидных компонентов, но также от состава фосфолипидной смеси.
Описание изобретения
Было обнаружено, что дипальмитоилфосфатидилхолин (ЭРРС) в смеси со специфическими пальмитоилолеилфосфолипидами является идеальным носителем для искусственных пептидов, обычно используемых в синтетических сурфактантах в качестве аналогов природных белков 8Р-С и/или 8Р-В сурфактанта. Более конкретно, было обнаружено, что синтетические сурфактанты, содержащие аналоги 8РС, описанные в №0 00/47623, в комбинации с ЭРРС и пальмитоилолеилфосфолипидом, предпочтительно выбранным из пальмитоилолеилфосфатидилглицерола (Р0РС) или смеси Р0РС с пальмитоилолеилфосфатидилхолином (РОРС), в массовом соотношении в диапазоне от 80:20 до 60:40, понижают поверхностное натяжение и вязкость препаратов, полученных из них. Вопреки тому, что описывается в литературе, было также неожиданно обнаружено, что добавление пальмитиновой кислоты (РА) является бесполезным и, более того, в некоторых случаях может снизить ίη νΐνο активность сурфактанта.
Соответственно, настоящее изобретение относится к синтетическим сурфактантам, содержащим смеси, по существу состоящие из дипальмитоилфосфатидилхолина (ЭРРС) и пальмитоилолеилфосфатидилглицерола (Р0РС) или его смеси с пальмитоилолеилфосфатидилхолином (РОРС) в массовом соотношении в диапазоне от 80:20 до 60:40, и искусственных пептидных аналогов природных белков 8Р-С и/или 8Р-В сурфактанта. Сурфактант по изобретению не содержит пальмитиновой кислоты.
Массовое соотношение между ЭРРС и Р0РС предпочтительно находится в диапазоне от 75:25 до 65:35, более предпочтительно 68:31. В случае смесей ЭРРС:Р0РС:Р0РС предпочтительно используют фосфолипиды в массовом соотношении 60:20:20 или 68:15:16.
Любой искусственный пептидный аналог природных белков 8Р-С и/или 8Р-В сурфактанта может быть преимущественно применен, как, например, описанные в №0 89/06657, №0 92/22315 и №0 95/32992. Предпочтительным является применение аналогов 8Р-С, имеющих следующую общую формулу (I), где аминокислоты представлены с помощью однобуквенного кода
РеСг1Р22РУНЬКК(ХаВ)(ХьВ)п(ХсВ)тХ0САЬЬаСЬ (I) где X является аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из I, Ь, пЬ (норлейцина);
В является аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из К, №, Р, Υ, орнитина;
Ζ является 8, возможно замещенной ацильными группами, содержащими 12-22 атома углерода, которые присоединены к боковой цепи через эфирную или тиоэфирную связь соответственно;
Ω является аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из М, I, Ь, пЬ;
а является целым числом от 1 до 19;
- 1 007928
Ь является целым числом от 1 до 19;
с является целым числом от 1 до 21;
является целым числом от 0 до 20;
е равно 0 или 1;
£ равно 0 или 1;
η равно 0 или 1;
т равно 0 или 1;
при следующих условиях:
п+т>0;
£>е, (ХаВ)п(ХЬВ)п(ХсВ)тХ6 является последовательностью, содержащей максимум 22 аминокислоты, предпочтительно от 10 до 22.
Еще более предпочтительным является применение пептидов формулы (II) 1Р88РУНЕККЕКЕЕЕЕЕЕЕЕ1ЕЕЕ1Е6АЕЬабЕ (II) где Ω является аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из М, I, Ь, пЬ, и где серин может быть возможно ацилирован, например, пальмитоилом.
Описанный ниже пептид (8Р-С33) в неацилированной форме является наиболее предпочтительным по данному изобретению
ЩЗЗРУНЬКВЬКЬЬЬЬЬЬШЬЬиЬбАЬЬМбЬ (8Р-С33)
Пептиды формулы (I) могут быть приготовлены посредством стандартного синтеза пептидов или рекомбинантных технологий, как описано в \УО 00/47623.
Ацилированные пептиды предпочтительно синтезируют путем взаимодействия пептидов с ацилхлоридом в чистой трифторуксусной кислоте в течение 10 ч при комнатной температуре с последующим гашением 80% водным этанолом.
Активность синтетических сурфактантов по изобретению по снижению поверхностного натяжения оценивали как ίη νίΐτο, так и ίη νίνο. В частности, ίη νίνο результаты четко показывают, что синтетические сурфактанты по настоящему изобретению способны увеличивать дыхательный объем, который в свою очередь является показателем способности расширения легких, в значительно большей степени, чем сурфактанты, полученные из смесей ЭРРС, РО и РА, обычно используемые в уровне техники.
Синтетические сурфактанты по изобретению могут содержать 8Р-В или полимиксины, в частности полимиксин В, в качестве аналогов 8Р-В.
Сурфактант может быть приготовлен путем смешивания растворов и суспензий пептидов и фосфолипидов и последующего высушивания смеси. При необходимости высушенную смесь можно ресуспендировать, диспергировать или вводить как таковую субъектам, которые нуждаются в лечении недостаточности сурфактанта.
В случае аэрозольного введения будет необходимо комбинировать мелкие частицы сурфактанта с подходящим инертным пропеллентом. Другие виды введения, такие как вапоризация или пульверизация стабильных растворов/суспензий сурфактанта, также находятся в рамках настоящего изобретения.
Следующие примеры иллюстрируют изобретение более детально.
Примеры
Экспериментальная часть.
Материалы.
1,2-Дитльмите^^-глицеро^ -фосфохолин (Ό РРС), 1 -пальмитоил-2-олеоил-8η-глицеро-3 фосфохолин (РОРС), 1-пальмитоил-2-олеоил-8η-глицеро-3-фосфоглицерол (РОРО), яичный фосфотидилглицерол (РС), пальмитиновая кислота (РА) и сульфат полимиксина В (РхВ) были использованы для приготовления следующих липидных смесей в массовых соотношениях: ОРРС/РС/РА, 68:22:9; ОРРС/РОРС/РА, 68:22:9; ОРРС/РОРС/РОРС, 60:20:20; ОРРС/РОРС/РОРС/РА, 57:19:19:5; ОРРС/РОРС/РОРС, 68:16:15 и ОРРС/РОРС, 68:31.
8Р-С33 был синтезирован и очищен, как описано в \УО 00/47623.
Препарат синтетических сурфактантов.
8Р-С33 и липиды в массовых соотношениях пептид/липид 0,02:1 смешивали в растворе хлороформ/метанол 98:2 (об./об.), растворители выпаривали и полученные пептид/липидные пленки затем гидратировали в 150 мМ ЫаС1 путем повторяющейся обработки ультразвуком при концентрации липидов 80 или 35 мг/мл. Пробы сурфактанта, используемые для анализа на пульсационном пузырьковом сурфактометре (ρυϊκαΐίη^ ЬиЬЬ1е 8и^£асΐοтеΐе^), разводили в солевом растворе до рабочих концентраций (10 мг/мл сурфактанта). В некоторых экспериментах добавляли РхВ до конечной концентрации 2% (мас./мас.) от концентрации липидов. Сурфактант, который содержал 8Р-С33 в ЭРРС/РС/РА (68:22:9), обеспечивал очень вязкие суспензии при концентрации 80 мг/мл и вызывал трудности при введении экспериментальным животным.
Два хорошо известных модифицированных природных сурфактанта, Куросурф (Сиго8иг£, СЫем Раттасеийа) и Сурванта (δπτναηΐα, АЬЬой) вводили согласно инструкциям изготовителя. Куросурф сус
- 2 007928 пендировали при концентрации 80 мг/мл и вводили 2,5 мл на кг массы тела; Сурванта суспендировали при концентрации 25 мг/мл и вводили 4 мл на кг массы тела.
Эксперименты по пульсации пузыря.
Динамические поверхностные свойства сурфактанта 8Р-С33, с добавлением и без добавления 2% (мас./мас.) РхВ, оценивали с помощью пульсационного пузырькового сурфактометра. Для этих экспериментов сурфактант суспендировали в солевом растворе при концентрации 10 мг/мл и анализировали при 37°С. Чувствительность по отношению к ингибированию тестировали путем добавления 40 мг/мл альбумина к суспензии сурфактанта. Сообщение пузыря с окружающим воздухом создавали в пластиковой испытательной камере, содержащей приблизительно 20 мкл жидкой пробы. Радиус пузыря колебался со скоростью 40 циклов/мин от максимального 0,55 до минимального 0,40 нм, что соответствовало 50% циклическому поверхностному давлению. Значения поверхностного натяжения для минимального и максимального размера пузыря (ут1П, утах) регистрировали через 5 мин пульсаций.
Эксперименты ίη νίνο.
Смеси сурфактанта испытывали на недоношенных новорожденных кроликах, полученных при помощи гистерэктомии в гестационном возрасте 27 дне (беременность 31 день). Животных подвергали трахеотомии при рождении, помещали в боксы для плетизмографии при 37°С и параллельно вентилировали 100% кислородом с частотой 40 вдохов/мин и 50% временем вдоха. Обработанные животные получали 2,5 мл/кг или 4 мл/кг упомянутого выше сурфактанта через трахеальную канюлю. Новорожденных, которые не получали препарат сурфактанта, использовали в качестве контроля. После введения сурфактанта пиковое давление вначале поднимали до 35 см Н2О (3,4 кПа) на 1 мин, чтобы облегчить распределение поверхностно-активного вещества в легких, затем понижали до 25 см Н2О (2,45 кПа). Затем животных вентилировали при пиковом давлении 25 см Н2О (2,45 кПа) в течение 15 мин, после чего давление понижали сначала до 20 см Н2О (1,96 кПа) на 5 мин, затем до 15 см Н2О (1,47 кПа) на 5 мин и снова поднимали до 25 см Н2О (2,45 кПа) на 5 мин. Дыхательные объемы измеряли в 5 мин интервалы с помощью пневмотахографа, соединенного с каждым боксом для плетизмографии.
В конце установленного периода вентиляции животных умерщвляли посредством внутримозговой инъекции лидокаина. Брюшную полость животных вскрывали и изучали положение диафрагмы для получения свидетельств пневмоторакса.
Пример 1. Поверхностная активность 8Р-С33 ίη νίίτο в различных липидных смесях.
Динамические поверхностные свойства 2% (мас./мас.) 8Р-С33 в ЭРРС/РО/РА (68:22:9), ОРРС/РОРС/РОРО (60:20:20), ОРРС/РОРС/РОРО (68:16:15) и ОРРС/РОРО (68:31) оценивали при помощи пульсационного пузырькового сурфактометра, который показал, что утш<2 мН/м после 5 мин пульсации для всех смесей и утах<40 мН/м для всех смесей, кроме 8Р-С33 в ЭРРС/РО/РА (68:22:9), утах которого был равен 48 мН/м.
Пример 2. Оптимальная эффективность ίη νίνο без РА.
Чтобы оценить релевантность липидной композиции, авторы изобретения сравнили ίη νίνο эффективности 8Р-С33 в смесях ОРРС/РО/РА (68:22:9), ОРРС/РОРО/РА (68:22:9) и ОРРС/РОРО (68:31). 8РС33 в ЭРРС/РОРО (68:31) показал более высокую эффективность, чем две другие смеси. Данные продемонстрировали значительное увеличение дыхательных объемов после лечения с помощью 8Р-С33 в ЭРРС/РОРО (68:31). Они также продемонстрировали, что в случае постоянного содержания ЭРРС и жирных кислот присутствие РА понижает эффективность лечения. Негативное воздействие РА на ίη νίνο активность сурфактанта, основанного на 8Р-С33, в дальнейшем подтверждается эффективностью (Ут=12 при 15 мин, Ут=14 при 25 мин) 8Р-С33 в ЭРРС/РОРС/РОРО/РА (57:19:19:5), которая немного ниже, чем эффективность 8Р-С33 в ОРРС/РОРС/РОРО (60:20:20).

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Синтетический сурфактант, состоящий из искусственного пептида и фосфолипидов, где искусственный пептид представляет собой аналог 8Р-С формулы (I)
    ЕеО^IРΖΖРУΗ^КΒ(XаΒ)η(XЬΒ)η(XсΒ)тXбОА^^ΩО^ (I) где X является аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из I, Ь, пЬ (норлейцина);
    В является аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из К, ^, Е, Υ, орнитина;
    Ζ является 8, возможно замещенной ацильными группами, содержащими 12-22 атома углерода, которые присоединены к боковой цепи через эфирную связь;
    Ω является аминокислотой, выбранной из группы, состоящей из М, I, Ь, пЬ;
    а является целым числом от 1 до 19;
    Ь является целым числом от 1 до 19; с является целым числом от 1 до 21;
    б является целым числом от 0 до 20; е равно 0 или 1;
    £ равно 0 или 1;
    η равно 0 или 1;
    - 3 007928 т равно 0 или 1;
    п+т>0;
    £>е и (ХаВ)п(ХьВ)п(ХсВ)тХ4 является последовательностью, содержащей максимум 22 аминокислоты, предпочтительно от 10 до 22;
    в комбинации с дипальмитоилфосфатидилхолином (ЭРРС) и пальмитоилолеилфосфолипидом, выбранным из пальмитоилолеилфосфатидилглицерола (РОРС) или его смеси с пальмитоилолеилфосфатидилхолином (РОРС), в массовом соотношении в диапазоне от 80:20 до 60:40.
  2. 2. Синтетический сурфактант по п.1, где искусственный пептид является аналогом 8Р-С формулы (II)
    1Р88РУНЬККЬКЬЬЬЬЬЬЬЬ1ЬЬЬ1Ь6АЬЬабЬ (II) где Ω является остатком, выбранным из группы, состоящей из М, I и пЬ.
  3. 3. Синтетический сурфактант по п.2, где искусственный пептид представляет собой
    ГОЗЗРУНЬККЬКЬЬЬЬЬЬШЬЬЫЬСАЬЬМСЬ (8Р-С33)
  4. 4. Синтетический сурфактант по пп.1-3, где искусственный пептид находится в комбинации с ЭРРС и РОРС в массовых соотношениях в диапазоне от 75:25 до 65:35.
  5. 5. Синтетический сурфактант по п.4, где искусственный пептид находится в комбинации с ЭРРС и РОРС в массовом соотношении 68:31.
  6. 6. Синтетический сурфактант по пп.1-3, где искусственный пептид находится в комбинации с ЭРРС. РОРС и РОРС в массовом соотношении от 60:20:20 до 68:15:16.
  7. 7. Способ изготовления синтетического сурфактанта по пп.1-6, включающий стадии: а) смешивания раствора или суспензии пептида и фосфолипидов; и б) сушки смеси.
  8. 8. Синтетический сурфактант по пп.1-6 в форме раствора, дисперсии, суспензии или сухого порошка.
  9. 9. Применение синтетического сурфактанта по пп.1-6 для лечения заболеваний, связанных с нарушением функции легочного сурфактанта.
  10. 10. Применение по п.9, где заболевание представляет собой респираторный дистресс-синдром (Βϋδ).
EA200401385A 2002-05-17 2003-05-12 Улучшенные синтетические липидные смеси для препарата синтетического сурфактанта EA007928B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2002MI001058A ITMI20021058A1 (it) 2002-05-17 2002-05-17 Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito
PCT/EP2003/004937 WO2003097695A1 (en) 2002-05-17 2003-05-12 Improved synthetic lipid mixtures for the preparation of a reconstituted surfactant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200401385A1 EA200401385A1 (ru) 2005-08-25
EA007928B1 true EA007928B1 (ru) 2007-02-27

Family

ID=11449919

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200401385A EA007928B1 (ru) 2002-05-17 2003-05-12 Улучшенные синтетические липидные смеси для препарата синтетического сурфактанта

Country Status (27)

Country Link
US (2) US7511011B2 (ru)
EP (1) EP1506234B1 (ru)
JP (1) JP4883906B2 (ru)
KR (1) KR101028927B1 (ru)
CN (1) CN100347193C (ru)
AT (1) ATE353919T1 (ru)
AU (1) AU2003233320B2 (ru)
CA (1) CA2486152C (ru)
CY (1) CY1106667T1 (ru)
DE (1) DE60311798T2 (ru)
DK (1) DK1506234T3 (ru)
EA (1) EA007928B1 (ru)
ES (1) ES2282627T3 (ru)
HK (1) HK1079221A1 (ru)
HR (1) HRP20041058B1 (ru)
IL (2) IL165239A0 (ru)
IT (1) ITMI20021058A1 (ru)
MA (1) MA27960A1 (ru)
MX (1) MXPA04011369A (ru)
NZ (1) NZ536606A (ru)
PL (1) PL209649B1 (ru)
PT (1) PT1506234E (ru)
SI (1) SI1506234T1 (ru)
TN (1) TNSN04219A1 (ru)
UA (1) UA79609C2 (ru)
WO (1) WO2003097695A1 (ru)
ZA (1) ZA200409215B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ITMI20021058A1 (it) * 2002-05-17 2003-11-17 Chiesi Farma Spa Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito
DK1608374T5 (da) 2003-03-24 2010-01-25 Axikin Pharmaceuticals Inc 2-Phenoxy- og 2-phenylsulfanylbenzensulfonamidderivater med CCR3-antagonistisk aktivitet til behandling af astma og andre inflammatoriske eller immunologiske sygdomme
EP1481665A1 (en) * 2003-05-30 2004-12-01 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Novel lipid mixtures for synthetic surfactants
UA76074C2 (en) * 2005-11-09 2006-06-15 O V Palladin Inst Of Biochemis Calmophil, pharmaceutical composition for substitution therapy aimed at recovering malfunctioned surfactant system of lungs
DK2078038T3 (da) * 2006-10-13 2013-12-02 Chiesi Farma Spa Rekonstituerede surfaktanter med forbedrede egenskaber
AU2008232677B2 (en) 2007-03-29 2013-09-19 National Jewish Health Surfactant lipids, compositions thereof, and uses thereof
EP1997502A1 (en) * 2007-06-01 2008-12-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Reconstituted surfactants having improved properties
EP2022798A1 (en) 2007-08-09 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Synthetic pulmonary surfactant peptides
EP2281574B1 (en) 2008-04-02 2014-07-09 The University of Tokushima Antigen-and-drug vehicle comprising synthetic peptide, and mucosal vaccine using the same
US8399406B2 (en) * 2009-06-05 2013-03-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Reconstituted surfactant composition containing analogs of surfactant protein B (SP-B) and surfactant protein C (SP-C)
KR101631363B1 (ko) * 2010-08-30 2016-06-17 에프. 호프만-라 로슈 아게 테트라넥틴 아포지방단백질 a-i, 이를 함유하는 지질 입자 및 이의 용도
CA2838070A1 (en) 2011-08-25 2013-02-28 F. Hoffmann-La Roche Ag Shortened tetranectin-apolipoprotein a-i fusion protein, a lipid particle containing it, and uses thereof
AR093569A1 (es) 2012-11-21 2015-06-10 Chiesi Farm Spa Tensioactivos pulmonares reconstituidos

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952303A (en) * 1996-03-27 1999-09-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Lyophilized pulmonary surfactant peptide compositions
WO2000047623A1 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Artificial peptides having surface activity and the use thereof in the preparation of artificial surfactant
WO2001076619A1 (en) * 2000-04-12 2001-10-18 Altana Pharma Ag Novel use of pulmonary surfactant for the prophylaxis or early treatment of acute pulmonary diseases

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69407292T2 (de) * 1993-06-30 1998-06-25 Genentech Inc Verfahren zur herstellung von liposomen
WO2001076617A2 (en) * 2000-03-15 2001-10-18 Advanced Research And Technology Institute Oral tolerance induction by collagen to prevent allograft rejection
ITMI20021058A1 (it) * 2002-05-17 2003-11-17 Chiesi Farma Spa Miscele di lipidi sintetici ottimizzate per la preparazione di un surfattante ricostituito
EP1997502A1 (en) 2007-06-01 2008-12-03 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Reconstituted surfactants having improved properties
EP2022798A1 (en) 2007-08-09 2009-02-11 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Synthetic pulmonary surfactant peptides

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5952303A (en) * 1996-03-27 1999-09-14 Ortho Pharmaceutical Corporation Lyophilized pulmonary surfactant peptide compositions
WO2000047623A1 (en) * 1999-02-12 2000-08-17 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Artificial peptides having surface activity and the use thereof in the preparation of artificial surfactant
WO2001076619A1 (en) * 2000-04-12 2001-10-18 Altana Pharma Ag Novel use of pulmonary surfactant for the prophylaxis or early treatment of acute pulmonary diseases

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
YU S.H. ET AL.: "Effect of pulmonary surfactant protein B (SP-B) and calcium on phospholipid adsorption and squeeze-out of phosphatidylglycerol from binary phospholipid monolayers containing dipalmitoylphosphatidyl choline", BIOCHIMICA ET BIOPHYSICA ACTA. NETHERLANDS, 5 JUN 1992, vol. 1126, no. 1, 5 June 1992 (1992-06-05), pages 26-34, XP002255466, ISSN: 0006-3002, abstract *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2486152C (en) 2012-09-11
NZ536606A (en) 2006-10-27
KR101028927B1 (ko) 2011-04-12
PT1506234E (pt) 2007-05-31
US7842664B2 (en) 2010-11-30
DE60311798D1 (de) 2007-03-29
AU2003233320A2 (en) 2003-12-02
IL165239A0 (en) 2005-12-18
US20080242589A1 (en) 2008-10-02
AU2003233320B2 (en) 2008-06-19
CY1106667T1 (el) 2012-05-23
US7511011B2 (en) 2009-03-31
AU2003233320A1 (en) 2003-12-02
TNSN04219A1 (en) 2007-03-12
ZA200409215B (en) 2006-02-22
WO2003097695A1 (en) 2003-11-27
EP1506234B1 (en) 2007-02-14
MXPA04011369A (es) 2005-02-17
IL165239A (en) 2012-10-31
US20050176625A1 (en) 2005-08-11
KR20050016408A (ko) 2005-02-21
CA2486152A1 (en) 2003-11-27
PL372751A1 (en) 2005-08-08
HRP20041058A2 (en) 2005-02-28
JP2006504635A (ja) 2006-02-09
JP4883906B2 (ja) 2012-02-22
UA79609C2 (en) 2007-07-10
CN1653088A (zh) 2005-08-10
ES2282627T3 (es) 2007-10-16
SI1506234T1 (sl) 2007-06-30
ITMI20021058A0 (it) 2002-05-17
CN100347193C (zh) 2007-11-07
DE60311798T2 (de) 2007-10-31
MA27960A1 (fr) 2006-07-03
ITMI20021058A1 (it) 2003-11-17
PL209649B1 (pl) 2011-09-30
EA200401385A1 (ru) 2005-08-25
HRP20041058B1 (hr) 2013-11-22
EP1506234A1 (en) 2005-02-16
DK1506234T3 (da) 2007-06-11
ATE353919T1 (de) 2007-03-15
HK1079221A1 (en) 2006-03-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7842664B2 (en) Synthetic lipid mixtures for the preparation of a reconstituted surfactant
EP0055041B1 (en) Composition for curing respiratory diseases
KR101516443B1 (ko) 개선된 특성을 가지는 재구성된 계면활성제
ES2380046T3 (es) Régimen para el tratamiento con tensioactivos para tratar o prevenir la displasia broncopulmonar
JP3644035B2 (ja) 新規な合成ペプチド，それを含有する肺サーファクタント及び呼吸窮迫症候群治療剤
US20090170758A1 (en) Compositions comprising pulmonary surfactants and a polymyxin having improved surface properties
RU2486196C2 (ru) Циклический белок, не содержащий остатков цистеина
WO2000010550A2 (en) Reduction of surfactant inactivation in pulmonary surfactant therapy
Tashiro et al. Modified natural and synthetically reconstituted surfactant therapies for acute lung injury caused by endotoxin in rats
KR20160103211A (ko) 계면활성 단백질 ｂ(ｓｐ－ｂ) 및 계면활성 단백질 ｃ(ｓｐ－ｃ)의 유사체를 포함하는 합성 폐 계면활성제 조성물
RU2144925C1 (ru) Новые синтетические пептиды, легочная поверхностно-активная композиция, лекарственный препарат для лечения респираторного дистресс-синдрома