KR20050016408A - 환원된 표면활성제의 제조를 위한 개선된 합성 지질 혼합체 - Google Patents
환원된 표면활성제의 제조를 위한 개선된 합성 지질 혼합체Info
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Abstract
본 발명은 기-액 계면에서의 표면장력을 낮추기 위한 인공 인지질과 인공 펩티드로 구성되는 환원된 표면활성제에 관한 것으로, 특히 특수인지질 혼합물과 인공펩티드로 구성되고, 이들은 자연산 표면활성제 SP-C의 유사물로 되고, 이는 호흡기질환증상(RDS)의 치료용으로 사용하며, 또한 폐 표면활성제 역기능에 대한 다른 질환의 치료용으로 사용된다.
Description
(발명분야)
본 발명은 기-액 계면(air-liquid interface)에서의 표면장력을 낮추기 위한 인지질(phospholipids)과 인공펩티드(artificial peptides)로 구성되는 환원된 표면활성제(reconstituted surfactants)에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 특수 인지질 혼합체(燐脂質 混合體)와 자연적인 표면활성제 SP-C단백질의 인공펩티드로 구성되므로써 호흡곤란증상(respiratory distress syndrome:RDS)의 치료 및 폐 표면활성제 역기능(pulmonary surfactant dysfunctions)에 관한 기타 다른 질환의 치료에 관한 것이다.
(발명의 배경)
폐 표면활성제(pulmonary surfactant dysfunctions)는 내부 폐 세포벽(internal alveolar wall)의 기-액 계면에서 발생되는 표면장력을 낮추어주므로써 임종말기에 폐가 함몰되는 것을 방지하여 준다. 표면활성제가 갖는 결점은 통상 유아들에게 영향을 미치는 역기능으로서, 호흡곤난증상(RDS)을 일으키는 것이다. 이 질환은 동물의 폐에서 추출한 자연산 표면활성제로 치료하면 효과적으로 치료가능하다.
이들 표면활성제의 주되는 구성물질로는 인지질(phospholipids), 예컨데 1, 2-디팔미토일(dipalmitoyl)-엣스엔(sn)-글리세로(glycero)-3-포스포콜린(phosphocholine)과 같이 통상 디-팔미토일-포스파티딜콜린(di-palmitoyl-phosphatidyl-choline:DPPC)으로 알려진 것과, 포스파티딜글리세롤(phosphatidylglycerol:PG)과 표면활성제 소수성 단백질(surfactant hydrophobic proteins) B와 C(SP-B 및 SP-C)를 들 수 있다.
친수성 활성제 단백질 SP-A 및 SP-D는, C-형(Ca2+-약물의존물:dependent) 콜라겐 당결합 단백질(collagenous lectins)으로 되고, 기본적으로 숙주-방어시스템(host-defense system)에서 작용하는 것으로 생각되는 것으로, 정상적으로는 채택되는 유기용매 추출과정으로 인해 표면활성제 약제에는 포함되지 않는다.
변형된 자연산 표면활성제 약제(natural surfactant preparations)는 동물체세포조직에서 얻어지는 것으로, 현재의 치료실무에 이용되고 있다. 이들 약제는 친수성 단백질이 없는 전술한 성분으로 구성되는 것이 일반적인데, 유기용매로부터 추출하여 분리한다.
그러나, 동물체세포조직으로부터 얻는 표면활성제 약제는 예컨데, 제조상의 번잡성과 소독살균과정, 그리고 면역반응의 유발가능성 등의 제반 결점이나 장해가 있기 때문에 인공표면활성제를 제조하려는 시도가 있어 왔다.
직설적으로 말한다면, 인지질만을 인공표면활성제에 혼합하든가 인지질혼합물을 혼합하든가 또는 합성지질(synthetic lipids)을 혼합하든가 하여 인공표면활성제를 제조한다는 것인데, 환원된 표면활성제는 동물의 체세포로부터 분리되거나 재조합형 기술(recombinant techniques) 또는 그러한 단백질의 합성펩티드 유도체(synthetic peptidic derivatives)를 통해 얻어지는 소수성 단백질(hydrophobic proteins)을 부가한 인공표면활성제이다.
환원된 표면활성제의 성질 및 활동은 크게는 단백질/펩티드 성분에만 달려있는 것이 아니고 인지질 혼합물의 성분에도 영향을 받는다.
(발명의 개시)
특정 팔미-토일 올레일 인지질(specific palmitoyl oleyl phospholipids)로 혼합된 혼합물에서 디팔미토일 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine:DPPC)은 자연산 표면활성제 단백질 SP-C 및/또는 SP-B와 유사한 환원 표면활성제에 통상 사용되는 인공펩티드용의 이상적인 부형약(vehicle)이다. 특히, WO 00/4763호에 개시된 SP-C 유사물질로 이루어지는 환원된 표면활성제는 DPPC와 팔미토일 올레일 인지질과 조합하여 가급적 팔미토일 올레일 포스파티딜글리세롤(POPG) 또는 팔미토일 올레일 포스파티딜콜린(POPC)과 POPG와의 혼합물로부터 선택되도록하여 중량비 80:20~60:40로 하는 것이 표면장력을 낮추고 이로부터 얻어지는 약제의 점도를 낮추는 것임을 알게 되었다.
문헌상에 알려진 것과는 반대로, 팔미틴산(palmitic acid:PA)의 첨가는 필요없다는 것, 더우기 경우에 따라 생체의 표면활성제의 활동을 낮출 수 있다는 사실을 발견하게 된 것이다.
따라서, 본 발명상의 환원된 표면활성제는 디팔미토일 포스파티딜콜린(dipalmitoyl phosphatidyl choline:DPPC)과, 팔미토일 올레일 포스파티딜글리세롤(palmitoyl oleyl phosphatidylglycerol)(POPG) 또는 팔미토일 올레일 포스파티딜콜린(POPC) 또는 이들의 혼합물로 이루어지고 이들 사이의 혼합비율은 전자 대 후자는 중량비로 80:20~60:40으로 되며, 자연산 표면활성제 단백질 SP-C 및/또는 SP-B 단백질에 유사한 인공펩티드를 가진 것으로 구성된다. 본 발명상의 표면활성제는 팔미틴산이 없는 것으로 하였다.
DPPC 및 POPG 사이의 중량비는 75:25~65:35의 범위에 있는 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 68:31이 가장 좋다. DPPC:POPG:POPC 혼합물의 경우, 인지질은 통상 중량비로 60:20:20 또는 68:15:16의 비율로 사용된다.
자연산 표면활성제 단백질 SP-C 및/또는 SP-B에 유사한 인공펩티드는 어떤 것이라도 사용할 수 있고, 예컨데 WO 89/06657, WO 92/22315, WO 95/32992호에 개시되어 있는 바대로 사용할 수 있는 잇점이 있다. 다음의 일반공식(I)을 갖는 SP-C 유사물의 사용이 바람직하므로, 아미노산을 하나의 문자코드로 나타낸다.
FeGfIPZZPVHLKR(XaB)(XbB)u(XcB)m
XdGALLΩGL‥‥‥‥(I)
여기에서,
X는 I, L, nL(노이루이신:norleucine)을 구성하는 그룹으로부터 선택되는 아미노산
B는 K, W, F, Y, 오니딘(ornithine)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 아미노산
Z는 치오-에스테르 결합(thio-ester bond)을 통하여 사이드체인에 링크연결된 12-22 탄소원자를 함유하는 아실그룹(side chain via an ester of thio-ester bond)으로 선택적으로 대치된 S
Ω는 M, I, L, nL로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 아미노산
a는 1~19중의 정수(integer)
b는 1~19중의 정수
c는 1~21중의 정수
d는 0~20중의 정수
e는 0 또는 1
f는 0 또는 1
n은 0 또는 1
m은 0 또는 1
이는 다음을 전제로 한다.
n+m＞0
f≥e,
(XaB)n(XbB)n(XcB)nXd는 가급적 10~22로서, 최대 22 아미노산을 갖는 시퀀스(sequence)
더욱 바람직한 것은 공식(Ⅱ)의 펩티사이드의 사용이다.
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLΩGL‥‥‥(Ⅱ)
여기에서:
Ω는 M, I, L, nL로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 아미노산이고, 여기에서 아미노산의 일종인 세린(serine)은 선택적으로 아실화 가능한데, 예컨데 팔미토일(palmitoyl)이 그것이다.
이하 보고된 펩티드(SP-C33)는, 아실화 없는 형태(non-acylated)에서는, 본 발명상의 가장 바람직한 물질이다.
IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLMGL‥‥‥(SP-C33)
공식(Ⅰ)의 펩티드는 종래의 펩티드 합성 또는 WO 00/47623호에 개시되어 있는 재조합기술에 의하여 제조가능하다. 아실화된 펩티드는 순수 트리플루오로아세틴산(trifluoroacetic acid)에 상온에서 10시간 정도 아실 클로라이드(acyl chloride)로 반응시켜 합성하는 것이 좋다. 다음 80%수용성 에타놀로 퀀칭을 행한다.
감소되는 표면장력에서의 본 발명의 환원된 표면활성제의 활동은 시험관내에서 그리고 생체 양쪽 모두로 평가하고 있다. 특히, 생체평가는 본 발명상의 환원된 표면활성제가 호흡공기체적(tidal volume)을 증가시킬 수 있음을 극명히 보여준다.
이는 곧 폐확장 용량(pulmonary expansion capacity) 지수로 나타난다. 그것도 종래 기술에서 통상적으로 사용되어온 DPPC, PG 및 PA의 혼합물로 얻어지는 표면활성제보다도 현저히 높은 량으로 나타난다.
본 발명상의 환원된 표면활성제는 SP-B 또는 폴리믹신(polymixins), 특히 SP-B 유사물로서 폴리믹신 B(polymixine B)로 구성된다.
이 표면활성제는 펩티드 및 인지질(phospholipids)을 혼합용액이나 현탁액으로 제조할 수 있는데, 또한 혼합물을 연속 건조하여 제조한다. 필요하다면, 건조혼합물을 재현탁하고 분산시키거나 표면활성제 결점 제거처리가 필요한 대상에 대해 투약할 수 있다.
에어로졸 투약의 경우, 적절한 불활성 촉진제를 가진 작은 표면활성제 입자를 결합하는 것이 필요하다. 다른 투약형태로는 예컨데 안정된 표면활성제 용액/현탁액을 증기흡입 또는 분무화하는 형태로 할 수도 있는데, 이 모두 본 발명의 범위에 속하는 것임을 밝힌다.
실 시 예
실험내용
* 재 료 *
1, 2-디팔미토일-엣스엔-글리세로-3-포스포콜린(DPPC), 1-팔미토일-2-올레오일-엣스엔-글리세로-3-포스포콜린(POPC), 1-팔미토일-2-올레오일-엣스엔-글리세로-3-포스포글리세롤(POPG), 에그(egg) 포스파티딜글리세롤(PG), 팔미틴산(PA), 그리고 폴리믹신 B (PxB) 황산염을 다음의 지질혼합물(lipid mixtures)을 제조하기 위하여 사용하고, 그 중량비를, DPPC/PG/PA=68:22:9; DPPC/POPG/PA=68:22:9; DPPC/POPC/POPG=60:20:20; DPPC/POPG/POPC/PA=57:19:19:5, DPPC/POPC/POPG=68:16:
15 및 DPPC/POPG=68:31로 하였다.
SP-C33은 합성되고, WO 00/47623 기재와 같이 순수한 것으로 정제하였다.
* 합성표면활성제의 제조 *
SP-C33과 지질을 펩티드(peptide)에서 중량비 0.02:1로 클로로포름/메타놀 98:2(v/v)로 혼합하고, 용매를 증발시킨 후, 그 결과 생기는 펩티드/지질 필름을 150mM Nacl에 반복되는 고주파음분해(repeated sonification)에 의해 지질농도 80 또는 35mg/ml에서 연속적으로 수화시켰다. 맥동기포표면활성미터(surfactometer)에서의 분석에 사용되는 표면활성제 시료를 작용농도(10mg/ml 표면활성제)로 염수(saline)를 희석시켰다. 일부 실험에서는 PxB를 지질농도를 최종 2%(w/w)로 되게 첨가시켰다. 이 표면활성제에는 80mg/ml에서 매우 끈적한 점성현탁액이 주어진 DPPC/PG/PA(68:22:9) SP-C33이 함유되어 있다. 이는 실험용 동물에 투약하기가 어려웠다.
두가지 잘 알려진 개량된 자연산 표면활성제 상표명 "Curosurf"(Chiesi Farmaceutici 회사제)와 상표명 "Survanta"(Abbott회사제)은 제조회사의 사양에 따라 투약되고 있다. 이중 "Curosurf" 상표부착 제품은 80mg/ml 현탁 및 2.5ml/kg-body 몸체중량을 투여하고 있고, "Survanta"는 25mg/ml 현탁 및 4ml/kg-body몸체중량을 투여하고 있다.
*
맥동기포실험 *
2%(w/w) PxB를 첨가하든 아니든에 관계없이 SP-C33 표면활성제의 다이나믹한 표면성질은 맥동기포 표면활성미터(pulsating bubble surfactometer)에 의해 평가하였다.
이들 실험을 위해, 표면활성제는 10mg/ml의 농도에서 염수로 현탁하였고, 37℃에서 분석하였다. 이때의 억제를 향한 감도(sensitivity)는 표면활성제 현탁액에 알부민 40mg/ml를 첨가하여 테스트하였다. 주위 공기와 연통되는 기포는 약 20㎕의 시료유액(fluid)을 함유하는 플라스틱 테스트챔버에서 발생되었다. 이 기포의 반경은 40싸이클/분의 비율로 진동되었는데 진동거리는 최대 0.55mm, 최소 0.40mm로 기록된 것으로, 이는 50% 싸이클 표면압축(cycle surface compression)에 대응되는 수치이다. 표면장력값은 최소 및 최대 기포사이즈(Ymin. Ymax.)에서 5분 맥동을 초과하는 값으로 기록되었다.
*
생체실험 *
상기 표면활성제 혼합물을 임신한지 27일(기간 31일) 자궁절제 수술을 받아 갖 태어난 신생아 토끼에게 적용평가하였다. 이 동물은 태어날 때 기관절제수술을 받아, 37℃에서 플레디스모그라피 박스(plethysmography boxes)에서 호흡횟수 40호흡/분, 50% 숨들이쉼 시간(inspiration time)에서 100%산소로 보존 유지되었다. 이와 같이 처리된 동물들은 호흡기관 캐눌러(tracheal cannula)를 통해 상기 표면활성제 약제를 2.5ml/kg 또는 4ml/kg 받았다. 표면활성약제를 받지 않은 같은 배에서 난 새끼들은 제어용으로 사용하였다. 표면활성제를 주입한 후, 압력피크치를 걸어 처음 1분당 35cmH2O로 올리므로써 폐에서의 표면활성제의 분배를 촉진하고, 다음 25cmH2O로 낮추었다. 이들 동물들은 다음 15분간 피크치 압력 25cmH2O로 통풍한 다음, 압력을 낮추어 5분간 20cmH2O로 내리고, 다음 5분간 15cmH2O로 더 내렸다. 그런 다음 5분간 25cmH2O로 다시 압력을 올렸다.
심호흡용적을 5분 간격으로 측정하였다. 측정수단으로서는 각 플레디스모그라프 박스(plethysmograph box)에 연결된 뉴모타코그라프(pneumotachograph)를 사용하였다.
통풍기간 마지막 단계에서 동물들은 대치내의 리도케인주사(intracerebral lidocain injection)로 희생시켰다. 이들의 복부(abdomen)를 절개하고 다이아프램 위치를 기흉증거(pneumothorax evidences)를 얻기 위하여 검출하였다.
실시예 1. 서로 다른 지질혼합물에서의 SP-C33 생체 표재성활동(in vitro superficial activity)
2%(w/w) SP-C33 DPPC/PG/PA(68:22:9), DPPC/POPC/POPG(60:20:20), DPPC/POPC/POPG(68:16:15), DPPC/POPG(68:31)에서의 다이나믹한 표면성(dynamic surface properties)를 맥동하는 기포표면활성미터(surfactometer)로 평가하였다. 여기에서 모든 혼합물에 대한 맥동은 5분후 Vmin.＜2mN/m가 나타났으며, DPPC/PG/PA(68:22:9)에서의 rmax.48mN/m인 SP-C33를 제외한 모든 혼합물에 대해서는 rmax.＜40mN/m을 보여주었다.
실시예 2. PA없는 생체효과
지질성분을 규명, 평가하기 위해, DPPC/PG/PA(68:22:9), DPPC/POPG/PA(68:22:9) 및 DPPC/POPG(68:31)의 혼합물에서의 SP-C33의 생체효과를 비교하였다. DPPC/POPG(68:31)에서의 SP-C33은 다른 두가지 혼합물보다 높은 효과를 나타내었다. 이 통계는 DPPC/POPG(68:31)에서의 SP-C33로 처리후의 심호흡용적에 현저한 증가를 보였다. 이들은 또한, DPPC와 산지질 함량이 일정할 때, 그리고 산지질(acid lipid)이 일정할 때, PA가 존재하면 치료효과를 감소시킨다. SP-C33를 기본으로 한 표면활성제의 생체 활동상에서의 PA의 부정적효과는 DPPC/POPC/POPG/PA(57:19:19:5)에서의 SP-C33의 효과(VT=12 a 15분, e VT=14 a 25분)로 더욱 확인된다. 이는 DPPC/POPC/POPG(60:20:20)에서의 SP-C33의 그것보다 약간 낮다.
Claims (11)
- 디팔미토일 포스파티딜콜린(dipalmitoyl phosphatidylcholine:DPPC)과, 팔미토일 올레일 포스파티딜글리세롤(palmitoyl oleyl phosphatidylglycerol:POPG) 또는 팔미토일 올레일 포스파티딜콜린(phosphatidylcholine:POPC) 또는 이들의 혼합물로 이루어지고, 이들 사이의 혼합비율은 중량비로 80:20~60:40으로 되고, SP-C 및/또는 SP-B 단백질에 유사한 인공펩티드(artificial peptide)를 가진 것으로 구성되는 것을 특징으로 하는 환원된 표면활성제(A reconstituted surfactant)
- 제 1항에 있어서, 상기 인공펩티드는 다음 (1)식으로 되는 환원된 표면활성제FeGfIPZZPVHLKR(XaB)(XbB)u(XcB)m XdGALLΩGL‥‥‥‥(I)여기에서,X는 I, L, nL로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 아미노산B는 K, W, F, Y, 오니딘(ornithine)으로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 아미노산Z는 각각 에스테르 또는 치오-에스테르(thio-ester) 결합을 통하여 사이드체인(side chain)에 연결되는 12-22카본 원자를 함유하는 아실그룹(acyl groups)으로 선택적으로 대체되는 SΩ는 M, I, L, nL로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 아미노산a는 1~19중의 정수(integer)b는 1~19중의 정수c는 1~21중의 정수d는 0~20중의 정수e는 0 또는 1f는 0 또는 1n은 0 또는 1m은 0 또는 1전제조건:n+m＞0 ;f≥e,(XaB)n(XbB)n(XcB)mXd는 최대 22 아미노산을 갖는 시퀀스(sequence)로 됨
- 제 2항에 있어서, 상기 공식(Ⅰ)의 인공펩티드에서, (XaB)n(XbB)n (XcB)mXd는 10~22 아미노산을 가진 시퀀스로 되는 환원된 표면활성제
- 제 1항에 있어서, 상기 인공펩티드는 다음의 일반식 Ⅱ식을 가지는 환원된 표면활성제IPSSPVHLKRLKLLLLLLLLILLLILGALLΩGL‥‥‥(Ⅱ)여기에서,Ω는 M, I, L, nL로 이루어지는 그룹으로부터 선택되고 여기에서 세린(serine)이 선택적으로 아실화 가능한 아미노산
- 제 4항에 있어서, Ⅱ식의 인공펩티드에서, 상기 세린은 팔미토일로 아실화되는 환원된 표면활성제
- 제 4항에 있어서, 상기 펩티드는 SP-C33인 환원된 표면활성제
- 제 1~6항에 있어서, 상기 인지질 혼합물은 DPPC와 POPG의 혼합물로 되고 그 중량비는 68:31 또는 DPPC, POPG 및 POPC의 혼합물은 중량비 68:15:16으로 되는 환원된 표면활성제
- 제 1항 내지 제 7항에 있어서, 상기 표면활성제는 SP-B 또는 이들의 활성유사물(active analogue) 또는 폴리믹신으로 구성되는 환원된 표면활성제
- 제 8항에 있어서, 상기 폴리믹신은 폴리믹신 비(polimixin B)로 되는 환원된 표면활성제
- 제 1항 내지 제 9항에 있어서, 상기 표면활성제는 용액, 분산제, 현탁액 또는 건조분말의 형태로 되는 환원된 표면활성제
- 제 1항 내지 제 10항에 기재된 환원된 표면활성제는 폐 표면활성제 결합 또는 폐 표면활성제 역기능에 대한 질환의 치료용으로도 사용되는 환원된 표면활성제의 용도(Use of a reconstituted surfactant)
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- 2005-12-12 HK HK05111361A patent/HK1079221A1/xx not_active IP Right Cessation
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2007
- 2007-04-26 CY CY20071100558T patent/CY1106667T1/el unknown
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2008
- 2008-03-06 US US12/043,177 patent/US7842664B2/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101328851B1 (ko) * | 2006-10-13 | 2013-11-14 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 개선된 특성을 가지는 재구성된 계면활성제 |
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