JPH06511263A - 注射可能なレシチンのゲル - Google Patents

注射可能なレシチンのゲル

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 注射可能なレシチンのゲル 徐放性投与剤形は生物学的に活性な化合物の投与の頻度を減少するこによって副 作用を減少する働きをすることができる。また、徐放性投与剤形の生物学的に活 性なタンパク質またはポリペプチドの投与において有意な利点が存在する。なぜ なら、それらのクラスの化合物は一般に短い生物学的半減期を有するからである 。
製剤学的に許容されうるポリマー、例えば、ゼラチン、メチルセルロースおよび プロピレングリコールの水性ゲルは、投与剤形からの薬物の放出をコントロール するために使用されてきている。このようなゲルを通る薬物の拡散は、これらの 系の粘麿ならびに存在する３次元のポリマーの網状組織がら生ずる曲がりくねっ た拡散通路により妨害される。これらのゲルは、皮下注射針を介してこのような 粘性物質の注入する上での固有の問題のために、非経口的に投与される薬物の放 出を持続させるために使用することができない。さらに、これらのポリマーの高 分子量は注射部位からの急速な排除を妨害する。
レシチンのゲルはそれ自体知られている、例えば、５ＣａｒｔａＺＺｉｎｉら、 Ｊ、Ｐｈｙｓ、Ｃｈｅｍ、９２：８２９−８３３　（１９８８）およびＬｕ１ｓ ｉら、Ｊ：ｏｌ　１ｏｉｄ　Ｐｏｌｙｍ、Ｓｃｉ、２６８：よって、前ビボで形 成される。レシチンのゲルはポリマーのゲルの多数の流動学的性質を有する。
本発明によれば、有機溶媒中のレシチンの溶液の筋肉内または皮下的注射により 、レシチンのゲルが、生体内で形成することができることが発見された。本発明 のレシチンのゲルは、注射部位において水性間質流体から水を吸収することによ って、生体内で形成される。
さらに、生体内で形成されたレシチンのゲルは生物学的に活性な化合物の生体内 放出を持続するための賦形剤として使用することができる。
好ましい化合物は、タンパク質およびポリペプチド、例えば、インターフェロン α（ＩＦＮ−α）およびヒト成長ホルモン放出因子（ＧＲＦ）またはＧＲＦ活性 を有するその類似体である。
本発明は、生物学的に活性なタンパク質またはポリペプチドを持続放出する注射 可能な組成物からなり、ここで前記組成物はレシチン、筋肉内または皮下注射の ために製剤学的に許容されかつ水中に実質的に溶解性でないレシチンの溶媒、お よび生物学的に活性な化合物からなる。
本発明は、また、本発明の組成物の筋肉内または皮下的投与からなる、治療的量 の生物学的に活性な化合物でヒトまたは他の哺乳動物を持続的に処置する方法か らなる。
本発明は、また、本発明の組成物の筋肉内または皮下的投与からなる、生物学的 に活性な化合物の持続放出を提供するレシチンのゲルを生体内で作る方法からな る。
さらに詳しくは、本発明は、 １）水中で実賀鴎に溶解性ではなくそしてレシチンを分散しかつ体液を吸収した ときレシチンのゲルを形成することができる、製剤学的に許容されつる有機溶媒 ： ２）前記溶媒中に分散した治療的に有効量の生物学的に活性な化合物。
および ３）前記溶媒中に分散し、体液を吸収したときゲル化を引き起こすために十分な 量のレシチン。
からなる生物学的に活性な化合物を持続放出するための生体内でレシチンのゲル を形成する製剤組成物からなる。
本発明は、また、本発明の組成物の筋肉内または皮下的投与からなる、治療的量 の生物学的に活性な化合物でヒトまたは他の哺乳動物を持続的に処置する方法か らなる。
本発明は、また、本発明の組成物の筋肉内または皮下的投与からなる、生物学的 に活性な化合物の持続放出を提供するレシチンのゲルを生体内で作る方法からな る。
本明細書において使用するとき、用語「レシチン」は、アセトン不溶性、すなわ ち、極性のホスファチド類の複雑な混合物であり、三の混合物は主としてホスフ ァチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、お よびホスファチジルイノシトールがら成り、種々の量の他の物質、例えば、トリ グリセリド、脂肪酸、および炭水化物と組み合わせられており、ここでアセトン 不溶性物質は５０％より少ない。参照、Ｔｈｅ　Ｕｎｉｔｅｄ　５ｔａｔｅｓ　 Ｐｈａｒｍａｃ。
ｐｅｉａ　（１９９０）、ｐ、１９４２参照のこと。用語「レシチン」は、また 、相当量の前述のホスファチドの１つを含有する組成物を包含する。
レシチンの源おｇ特定の組成は、レシチンがゲルを形成することができかつヒト またａ’＊の哺乳動物への注射に適当であるがぎり、臨界的ではない。レシチン の源は、植物源、例えば、大豆、トウモロコツ、落花生、およびヒマワリの種子 を包含する。レシチンの動物源の例は、卵黄および動物の脳の物質である。
好ましいレシチンは大豆から誘導され、そしてかなりの百分率のホスファチジル コリンを含有する。このようなレシチンは、精製しない商用大豆レシチン（例え ば、ｒｖ−ｓ型、シグマ・ケミカル・カンパニー（Ｓｉ’ｇｍａ　Ｃｈｅｍｉｃ ａｌ　Ｃｏ、）、ミゾリー州セントルイス）から、例えば、５ｃａｒｔａｚｚｉ ｎｉら、前掲、の方法ζこより製造することができる。あるいは、〉９０％のホ スファチジルコリンを含有する精製された大豆レシチンは商業的に入手可能であ る（例えば、ＬＩＰＯ［）　Ｓ　１００．リポイド（Ｌｉｏｉｄ）ＫＤ、フリン ゲンストラ・ンセ４、Ｄ−６７００ルドヴイゲンンヤフン２４、ドイツ国、　Ｉ 　Ｉ　Ｉ−８型、シグマ・ケミカル、前掲）。
注射に適当でありそして前述のレシチン、生物学的に活性な化合物、および任意 の成分が分散可能である任意の有機溶媒を、それらが水中に実質的に可溶性でな くかつ臨界的量の水を添加したときレシチンのゲルを形成することができるかぎ り、本発明の組成物を調製するための溶媒として使用することができる。本明細 書において使用するとき、このような物質は、それらが溶媒中の真の溶液または 安定な懸濁液を形成する場合、「分散」している。本発明を実施するとき有用で あることができる溶媒の能力は、この分野において知られている任意の手段によ り、例えば、５ｃａｒｔａ２￥ｉｌｌ　ｎ　Ｉら、前掲、に開示されている方法 により、臨界的量の水の添加＋ｗｈレシチンのゲルを形成できる能力により、試 グリセロールの植物誘導脂肪酸エステル（グリセリド）が好ましい溶媒である。
本発明において使用することができる植物誘導グリセリドの例は、植物油、例え ば、ヤシ油、トウモロコシ油、綿実油、パーム穀油、パーム油、ヒマワリ油、ゴ マ油、落花生油および大豆油である。好ましい植物油は、ゴマ油、落花生油およ び大豆油である。
好ましいグリセリドは、脂肪酸が８〜１０個の炭素原子を有するトリグリセリド である。このようなトリグリセリドは中級鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）と呼ぶ。
５０〜６５％のカプリル酸（Ｃ８，Ｏ）および３０〜４５％のカプリン酸（１０ ，０）、および２％以下のカプロン酸（Ｃ６，０）および３％のラウリン酸（１ ２，０）を含有する、分画されたヤシ油脂肪酸ＣＢ　ＣＩＯのＭＣＴがことに好 ましい。このようなＭＣＴは、グイナミット・ノウベル（Ｄｙｎａｍｔ　ｔ’＋ ’Ｎｏｂｅ　ｌ）により名称ＭＩＧＬＹＯＬ　８１２で製造されており、モして カイ−フライズ・インコーホレーテッド（Ｋａｙ−Ｆｒｉｅｓ、Ｉｎｃ、　、ニ ュージャーシイ州モントヴヱイル）から入手することができる。
本発明の組成物におけるレシチン／有機溶媒の重量比は、組成物がレシチンのゲ ルを形成することができるかぎり、臨界的ではない。レシチン／溶媒の好ましい 重量比は約０．　１〜約２．０であり、′約０．３の重量比はことに好ましい。
本発明の組成物は、また、活性成分を安定化する作用をする物質を含むことがで きる。これらの物質は、組成物中に混入される特定の活性成分に依存して異なる ｐ４ろう。普通のタンパク質およびポリペプチドの安定剤の例は、ヒー最アルブ ミン（ＨＳＡ）、α−トコフェロールおよび二ナトリウムエチレンジアミン四酢 酸（「二ナトリウムＥＤＴＡＪ　）である。
本発明の組成物は、また、貯蔵の間の組成物中の細菌の増殖を抑制する防腐剤を 含むことができる。普通の防腐剤の例は、メチルパラベンおよびプロピルパラベ ンである。
本発明の好ましい実施態様において、本発明の組成物は、さらに、本発明の組成 物の皮下的または筋肉内投与後に生体内で形成するレシチンのゲルの性質を変更 する作用をする賦形剤を含む。このような賦形剤は、次のものを包含する： （１）浸透圧剤 浸透圧剤は、レシチンのゲルの中への水の吸収速度を増加し、そしてゲルの寿命 にわたって比較的均一である活性成分の放出速度を増加する。
任意の普通の浸透圧剤を本発明に従い使用することができる。好ましい浸透圧剤 は、マンニトール、テキストロース、および塩化ナトリウムである。
（２）疎水性剤 疎水性剤は注射部位からのレシチンのゲルの排除速度を減少し、そして活性成分 の放出速度を減少する。普通の疎水性剤を本発明に従い使用することができる。
好ましい疎水性剤はコレステロールおよびコレステロール誘導体、例えば、硫酸 コレステロール、酢酸コレステロールおよび半コハク酸コレステロールである。
（３）表面活性剤 表面活性剤は注輯側位からのレシチンのゲルの排除速度を減少し、そして活性成 分の最樗に高い放出速度を提供する。任意の普通の表面活性剤を本発明に従い使 用することができる。好ましい表面活性剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、ｃ ａ−０２６カルポン酸、およびこれらの酸の塩類である。他の表面活性剤はポリ オキシエチレングリコール（例えば、ＰＵＬＵＲＯＮＩＣ）およびポリオキシエ チレンソルビタンモノオレエート（例えば、ＰＯＬＹＳＯＢＡＴＥ）である。
上の賦形剤（１）〜（３）は、溶媒の１重量部当たり好ましくは０゜１〜１．０ 重量部の量で個々に存在する。しかしながら、このような賦形剤の合計量は溶媒 の１重量部当たり好ましくは１．５重量部より少ない。
活性成分がレシチン／溶媒の混合物中に容易に分散しない場合、活性成分をまず 少量の水中に溶解するか、あるいは特定の活性成分について適当であることがこ の分野において知られている緩衝液中に溶解することができる。さらに、水また は緩衝液は本発明の組成物中に混入してゲル形成のプロセスを開始し、こうして 注射前の組成物の粘度を増加することができる。上のいずれの場合においても、 水または緩衝液の体積は、組成物を水性相および非水性相に分離する量より少な いか、あるいは組成物を注射により投与できる点を越えて組成物の粘度を増加さ せる量より少ないであろう。
本発明の組成物から生体内で形成したレシチンのゲルが生物学的に活性な化合物 の放出を持続させる能力は、任意の普通の手段により測定することができる。例 えば、生物学的に活性な成分を含有する被験組成物は適当に実験室動物、例えば 、ラットに注射することができる。次いで、実験室動物におけｍ性成分の血中レ ベルを時間にわたって観測する。
活性成分の放出句読するゲルの能力は、また、連続的被験溶液の中にゲルを浸漬 したとき活性成分の放出を測定することによって、試験管内で決定することもで きる。例えば、問題の化合物の試験管内の放出速度はｐＨ７，４のリン酸塩緩衝 液の中で測定することができる。各ゲル（２００ｍｇ）３回の反復実験試料を、 １．５ｍｌのマイクロ遠心管の底に注射器で入れる。次いで緩衝液（４００μｍ ）をゲルの上部に配置する。遠心管を密閉し、そして３７℃維持したインキュベ ーターの振盪器の浴の中に入れ、モして１２０ｒｐｍの速度で撹拌する。各時点 において、ｗＷＲ液を取り出し、そして活性成分の検出に適当な任意の手段によ りアッセイする。次いで新鮮な緩衝液を被験試料を含有するマイクロ遠心管に添 加し、そして活性成分のレベルがゼロになるまで、上の工程を反復する。
好ましい実施態様において、インターフェロンαの持続投与のための本発明の組 成物は、１重量部のグリセリド溶媒、前記溶媒中に分散しそして約９０％より多 いホスファチジルコリンを含有する０、１〜２．　０重量部のレシチン、０，１ 〜１．０重量部の１種または２種以上の賦形剤からなり、ここで前記賦形剤は浸 透圧剤、疎水性剤および表面活性剤から成る群より選択され、そして前記賦形剤 の合計量は１．５重量部を越えず、そして最終組成物の１ｇ当たり約ｌＯ°０Ｘ ＩＯ’国際単位〜約３００Ｘ１０’国際単位である。
本発明の組成物は、レシチン、活性成分および、必要に応じて、浸透圧剤、疎水 性剤および表面活性剤、またはそれらの混合物から成る群より選択される賦形剤 を製剤学的に許容されつる溶媒中に分散させ、そしてこの混合物を均財すること によって製造することができる。この製造法の特定の態様で：剛、追加の溶媒、 例えば、ヘキサンをこの混合物に添加し、そして均質化後に蒸発させる。
以下の実施例１（ａ）〜（ｋ）の注射可能な組成物を、下記の方法により調製し た： 非溶媒方法 （１）窒素でスパーンしながら、レシチン溶媒を４０℃に加熱する。
（２）レシチンを添加しそして分散させる。
（３）賦形剤を添加しそして分散させる。
（４）２５℃に冷却する。
（５）温度を４０℃以下に維持しながら、１０分間均質化する。
（６）２５℃に冷却し、そして活性成分を添加し、そして均質になるまで配合す る。
本発明の注射可能な組成物は、また、下記の方法により製造すること（１）窒素 でスバージしながら、レシチン溶媒、レシチンおよび賦形剤をヘキサン中に溶解 する。
（２）活性成分を添加し、そして乳化する。
（３）撹拌を維持しながら、ヘキサンが蒸発するまで、負圧下に混合容器を配置 する。
実施例１ 下記のは本発明の注射可能な組成物の実施例である：実施例１（ａ） インターフェロンα−Ｊａ濃縮 バルク溶液（２，０２Ｘ−イ０１０ＩＵ／ｍｌ）　０．１４８ｍ１酢酸アンモニ ウムｐＨ５，０緩衝液　０．０５２ｍｌレシチン（ＬＩＰＯＩＤ　Ｓ　１００） 　６．ＯｇＭＣＴ（ＭＩＧＬＹＯＬ　８１２）　１４．８ｇ実施例１（ｂ） インターフェロンα−２ａ／マンニトール凍結乾燥物（５，８ｘｌＯ”ｌＵ／ｍ ｇ）　０．５ｇレシチン（ＬＩＰＯＩＤ　Ｓ　１００）　３．ＯｇＭＣＴ（ＭＩ ＧＬＹＯＬ　８１２）　１．４８５ｇメチルパラベン　Ｏｌ、００９ｇ プロピルパラベン　０．００１ｇ ｄｌ−アルファトコフェロール　０．００５ｇ実施例１（Ｃ） インターフェロンα−２ａ バルク溶液（２，０２Ｘ１０＠ＩＵ／ｍｌ）　０．６５ｍ１酢酸アンモニウムｐ Ｈ５，０緩衝液　０．３５ｍ１レシチン（ＬＩＰＯＩＤ　Ｓ　１００）　６．Ｏ ｇＭＣＴ（ＭＩＧＬＹＯＬ　８１２）　２．９７メチルパラベン　０．０１８ｇ プロピルパラベン　０．００２ｇ ｄｌ−アルファトコフェロール　０．０１ｇ実施例１（ｄ） インターフェロンα−２ａ バルク溶液（１３，２ｘｌＯ”ＩＵ／ｍｌ）　１ｍｌコレステロール　３．　０ ｇ マンニトール　１．５ｇ レシチン（ＬＩＰＯＩＤ　Ｓ　１００）　３．ＯｇＭＣＴ　（ＭＩＧＬＹＯＬ　 ８１２）’　４．０ｇ実施例１（ｅ） インターフェロンα−２ａ バルク溶液（１１，０Ｘ１０”ＩＵ／ｍｌ）　０．９ｍｌステアリン酸　１．０ ｇ レシチン（ＬＩＰＯＩＤ　Ｓ　１００）　４−、ＯｇＭＣＴ（ＭＩＧＬＹＯＬ　 ８１２）　４．、．０ｇヒト血清アルブミン（２５％の溶液）　Ｏ，１ｍｌ実施 例１（ｆ） インターフェロンα−２ａ バルク溶液（１６，６Ｘ１０”ＩＵ／ｍｌ）　４．８６ｍ１酢酸アンモニウムｐ Ｈ５，０緩衝液　１．０３ｍ１コレステロール　９．Ｏｇ ＭＣＴ（ＭＩＧＬＹＯＬ　８１２）　９．０ｇマンニトール　３．０ｇ レシチン（ＬＩＰＯＩＤ　Ｓ　１００）　３．０ｇメチルパラベン　０．０１６ ｇ プロピルパラベン　０．００１８ｇ 実施例１（ｇ） インターフェロンα−２ａ バルク溶液（１１，６Ｘ１０”ＩＵ／ｍｌ）　４．８６ｍ１酢酸アンモニウムｐ Ｈ５，０緩衝液　１．０３ｍ１コレステロール　４．５ｇ ステアリン酸　４．５ｇ ＭＣＴ（ＭＩＧＬＹＯＬ　８１２）　９．０ｇマンニトール　３．０ｇ レシチン（ＬＩＰＯＩＤ　Ｓ　１００）　３．０ｇメチルパラベン　０．０１６ ｇ プロピルパラベン　Ｏ，００１８ｇ 実施例１（ｉ） ＧＲＦ類似体＊　０．００３ｍｇ ｐＨ４，０酢酸ナトリウム緩衝液　３．９５７ｇコレステロール　６・　Ｏｇ ＭＣＴ（ＭＴＧＬＹＯＬ　８１２）　６．０ｇマンニトール　２，０ｇ レシチン（ＬＩＰＯ［）　Ｓ　１００）　２．０ｇメチルパラベン　０゜０４ｇ プロピルパラベン　領　００４ｇ ＊　［Ｈｉｓ’、Ｖａ　ｌ”、Ｇｌｎ’、Ａｌａ”、Ｌｅｕ”］　−ＧＲＦ　（ １−３２）−ＯＨ１これは残基１．、　２．　８．　１５および２７に記載した 置換基をもつ天然のＧＲＦの最初の３２残基を含有する。
実施例１（ｊ） インターフェロンα−２ａ バルク溶液’ｑ６．６ｘｌｏ’ｌＵ／ｍ＋）　０．４５３ｍ１酢酸アンモニ禮ム ｐＨ５，０緩衝液　２．　Ｑｍｌｍｌチン（ＬＩｐＯＩＤ　Ｓ　１００）　５． ＯｇＭＣＴ（ＭＩＧＬＹＯＬ　８１２）　１０．０ｇコレステロール　７．５ｇ インターフェロンα−２ａ バルク溶液（１６，６Ｘ１０”ＩＵ／ｍｌ）　０．９０５ｍ１酢酸アンモニウム ｐＨ５，０緩衝液　１．５４８ｍ１レシチ：／（ＬＩＰＯＩＤ　Ｓ　１００）　 ５．ＯｇＭＣＴ（ＭＩＧＬＹＯＬ　８１２）　１０．０ｇＩＦＮ−αの放出期間 の測定 ＩＦＮ−αを含有する実施例１（ａ）〜１（ｈ）の組成物の各々を、スブラーク ・ダウレイ（Ｓｐｒａｑｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）ラットに皮下的に投与した。追加 のラットに、比較のための普通の賦形剤（通常の生理食塩水）中のＩＦＮ−αを 投与した。血液試料を抜き出し、そしてイムノラジオメトリックアッセイ（セル チク・リミテッド（ＣｅｉＪｔｅｃｈ　Ｌｔｃｉ、）、パークシャイア−１英国 ）によるが、あるいはエンザイムイムノソルベントアッセイ（Ｅ　Ｉ　Ａ）によ りＧａ１ｌａｔｉら、Ｊ、ＣＩ　ｉｎ、Ｃｈｅｍ、ＣＩ　ｉｎ、Ｂｉｏｃｈｅｍ 、ｓ、２０　：９０７−９１７　（１９８２）の手順により、血漿ＩＦＮ−αレ ベルを測定した。
第１図〜第４図は、実施例１（ａ）〜１（ｈ）の組成物を投与してラットにおい て得られた持続効果を示す。値は３匹のラットにおいて検出されたインターフェ ロ％　−２ａの平均の血清レベルである。
第１図および第２図ね、インターフェロンα−２ａの普通の組成物を、放出変更 賦形剤を含有しない本発明の組成物と比較する。第１図が示すように、インター フェロンα−２ａを普通の溶液中で１５０Ｘ１０’単位の投与量で投与するとき 、インターフェロンの血清レベルは２４時間で検出可能な限界以下に低下した。
しかしながら、第１図はまた例証するように、実施例１（ａ）の徐放性組成物は 少なくとも９６時間の間検出可畦な血清レベルを提供した。第２図は、５７Ｘ１ ０’単位／ラットの投与量における普通の溶液と比較した実施例１（ｂ）および １（Ｃ）の組成物から得られた徐放性を示す。
第３図が示すように、浸透圧的に活性な物質（マンニトール）を添加しそして疎 水性添加剤（コレステロール）７表面活性剤（ステアリン酸）（疎水性剤の可溶 化を促進する）の比を調節することによって、本発明の組成物におけるインター フェロンの放出を変更することができる。実施例１（ｆ）の組成物は３０％のコ レステロールを含有し、そして検出可能なレベルのインターフェロンは少な（と も３３６時間の間観測される。実施例１（ｈ）の組成物は１（ｆ）と同一である が、ただし３０％のコレステロールを含有する代わりに、１４％のコレステロー ルおよび１５％のステアリン酸を含有する。インターフェロンα−２ａの放出期 間は、この組成物からほぼ２４０時間持続した。コレステロールを含有しないが 、３０％のステアリン酸を含有する実施例１（ｇ）の組成物は、はぼ７２時間持 続する、最短の放出期間を有した。第３図が示すように、本発明の組成物におけ るインターフェロンの放出は追加の賦形剤の添加によりコントロールすることが できる。
第４図は、実施例１−、Ｉｉｉ′ｂ）および（ｅ）の組成物を使用して得られた 放出期間を示し、さらに本発明の融通性を証明する。
第１図〜第４図が明らかにするように、本発明の組成物は、普通のＩＦＮ−α溶 液に比較して、被験動物の血液中にＩＦＮ−αが存在する時間を有意に増加する 。普通のＩＦＮ−α溶液では、ＩＦＮ−αの血中レベルは投与の２４時間以内に ゼロに戻った。ＩＦＮ−αを含有する本発明の組成物では、組成物の処方に依存 して、投与後４７’、５時間から３００時間まで、ゼロに戻らなかった。
ＧＲＦ類似体を含有する実施例１（ｉ）の組成物をＣ５，７／ＢＬマウスに皮下 的に投与した。７日間にわたって、血液試料を規則的な間隔で抜き出し、そして 成長ホルモンの存在についてアッセイした。結果を第５図に示し、そして第５図 は実施例１（ｉ）の配合物の注射から１６８時間の期間にわたって誘発された成 長ホルモンの血中レベルを示す。各試験グループ（薬物およびプラシーボ）にお いて５匹のマウスが存在した。実施例１（ｉ）の配合物で注射したマウスにおけ る成長ホルモンの増加した存在は、ＧＲＦ類似体の放出を生体内で持続する本発 明の組成物の能力を証明する。
ヒトリンパ腫細胞を無胸腺ヌードマウスに移植し、そして増殖させた。
マウスにＩＦＮ　α−２ａを従来の賦形剤中で３回／週投与か、あるｌ、％は本 発明の組成物中で（実施例１（ｊ）および１（ｋ）の組成物）中で１／週投与し た。１過当た侯ト投与した合計のＩＦＮ　α−２ａは両者のグループにおいて同 一で−ｔ−）だ。第６図は、経時的な移植腫瘍の大きさへの従来のＩＦＮ−α組 成物および実施例１（ｊ）および１（ｋ）の組成物の効果を示す。
第６図の結果が証明するように、本発明の組成物は、週１回投与したとき、週３ 回投与した従来の組成物と同程度の効果で、移植腫瘍の増殖を抑制する。
（ＩｕＩ／ｎＩ）２）−ＮＡＩＪｕｌＩ（ｒＬＬＩ／ＩＩＩ）　Ｚ）−ＮｄＩＪ ｌｉｌｌｌＪＴ第５図 （、ＬＬＩｕＪ）　＠＊浬編輪士 補正書の写しく翻訳文）提出書　（特許法第１８４条の７第１項） 平成６年６月１３日

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. １．１）１重量部の水に実質的に溶解しない製剤学的に許容されうる有機溶媒； ２）前記溶媒中に分散した治療的に有効量の生物学的に活性な化合物；および ３）前記溶媒中に分散した約０．１〜約２．０重量部のレシチン；からなる生物 学的に活性な化合物を持続放出するための生体内でレシチンのゲルを形成する製 剤組成物。
  2. ２．前記溶媒中に分散した賦形剤をさらに含み、前記賦形剤が浸透圧剤、疎水性 剤、および表面活性剤、またはそれらの混合物から成る群より選択される、請求 の範囲１の組成物。
  3. ３．前記溶媒の１重量部のに対して、個々の賦形剤が約０．１〜約１．０重量部 の量で存在し、賦形剤の合計量が約１．５重量部より少ない、請求の範囲２の組 成物。
  4. ４．溶媒が植物誘導グリセリドまたはグリセリドの混合物である、請求の範囲３ の組成物。
  5. ５．溶媒が中位鎖トリグリセリドまたは中位鎖トリグリセリドの混合物である、 請求の範囲４の組成物。
  6. ６．レシチンが約９０％より多いホスファチジルコリンを含有する請求の範囲５ の組成物。
  7. ７．浸透圧剤がマンニトール、テキストロースおよび塩化ナトリウムから成る群 より選択される請求の範囲６の組成物。
  8. ８．疎水性剤がコレステロールおよびコレステロールの誘導体から成る群より選 択される請求の範囲７の組成物。
  9. ９．表面活性剤がステアリン酸、パルミチン酸、Ｃ８−Ｃ２６カルボン酸、およ びこれらの酸の塩類、ポリオキシエチレングリコールおよびポリオキシエチレン ソルビタンモノオレエートから成る群より選択される請求の範囲８の組成物。
  10. １０．生物学的に活性な化合物がインターフェロンαである請求の範囲９の組成 物。
  11. １１．生物学的に活性な化合物が成長ホルモン放出因子または成長ホルモン放出 因子活性を有するその類似体である請求の範囲９の組成物。
  12. １２．１）１重量部の製剤学的に許容されうる溶媒、ここで前記溶媒はグリセリ ドまたはグリセリドの混合物である；２）前記溶媒の中に分散した約０．１〜２ ．０重量部のレシチン、ここで前記レシチンは約９０％より多いホスファチジル コリンを含有する；３）前記溶媒中に分散した最終組成物の１ｇ当たり約１００ ×１０６国際単位〜約３００国際単位の量のインターフェロンα；からなる組成 物。
  13. １３．前記溶媒が中位鎖トリグリセリドまたは中位鎖トリグリセリドの混合物で ある請求の範囲１２の組成物。
  14. １４．前記溶媒の１重量部に対して０．１〜１．０重量部の前記溶媒中に分散し た１種または２種以上の賦形剤をさらに含み、ここで前記賦形剤が浸透圧剤、疎 水性剤および表面活性剤から成る群より選択され、そして前記賦形剤の合計量が 前記溶媒の１重量部に対して１．５重量部を越えない、請求の範囲１３の組成物 。
  15. １５．レシチンを水中に実質的に溶解性でない製剤学的に許容されうる溶媒中に 分散させ、活性成分を添加し、そしてこの混合物を均質化することからなる、請 求の範囲１〜１４のいずれか１つの製剤組成物を調製する方法。
  16. １６．浸透圧剤、疎水性剤および表面活性剤、またはそれらの混合物から成る群 より選択される賦形剤を前記分散液に添加する、請求の範囲１５の方法。
  17. １７．追加の溶媒、例えば、ヘキサンを添加し、そして前記組成物の均質化後に 蒸発させる、請求の範囲１５または１６の方法。
  18. １８．請求の範囲１〜１４のいずれか１つにおいて規定した製剤組成物を皮下的 または筋肉内に投与することからなる、持続放出のためのゲルの形態の生物学的 に活性な化合物で患者を持続的に処置する方法。
  19. １９．前述した、ことに実施例１に関して前述した本発明。
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