KR20000022353A - 중간쇄 모노글리세리드를 함유한 소수성 조제 - Google Patents

중간쇄 모노글리세리드를 함유한 소수성 조제 Download PDF

Info

Publication number
KR20000022353A
KR20000022353A KR1019980710781A KR19980710781A KR20000022353A KR 20000022353 A KR20000022353 A KR 20000022353A KR 1019980710781 A KR1019980710781 A KR 1019980710781A KR 19980710781 A KR19980710781 A KR 19980710781A KR 20000022353 A KR20000022353 A KR 20000022353A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
hydrophobic preparation
preparation according
hydrophobic
hydrophilic
medium chain
Prior art date
Application number
KR1019980710781A
Other languages
English (en)
Inventor
로저 랜달 찰스 뉴
크리스토퍼 존 커비
Original Assignee
코르텍스 (유케이) 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 코르텍스 (유케이) 리미티드 filed Critical 코르텍스 (유케이) 리미티드
Publication of KR20000022353A publication Critical patent/KR20000022353A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/28—Steroids, e.g. cholesterol, bile acids or glycyrrhetinic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 무엇보다도 하기 (i) 내지 (iii)을 포함하는 약학 전달계로서 유용한 소수성 조제에 관한 것이다.
(i) 1종 이상의 중간쇄 모노글리세리드(예, 아콜린 MCM™)를 함유하는 유제 상,
(ii) 하나 이상의 양쪽친화성 물질(포스파티딜 클로린 등의 인지질을 포함하는 것이 바람직함),
(iii) 1종 이상의 글리세리드의 혼합물에 용해되거나 또는 분산된 친수성 화학종(이것은 인슐린 또는 칼시토닌 등의 단백질 또는 기타 거대분자일 수 있음). 이 때, 상기 친수성 화학종은 글리세리드에 통상 용해되지 않는 물질이다.

Description

중간쇄 모노글리세리드를 함유한 소수성 조제
본 발명은 특히 유제 또는 기타 소수성 용매에 통상 용해되지 않는 친수성 거대분자에 적용된다.
대부분의 용도, 예컨대 약학 과학 분야, 식품 기술 분야 또는 화장품 산업 분야에서, 단백질 및 이와 유사한 거대분자를 지닌 물품은 이들의 친수성 및 이들이 지방질 상으로 혼입되거나 또는 상호반응할 수 있을 정도로 높은 수준의 극성 한계를 지니기 때문에 문제가 되고 있다. 대부분의 천연계에는 지방질 장벽(예, 피부, 세포막)을 이용하여 친수성 분자가 내부 영역으로 접근하는 것을 방지한다. 지방질 담체에 단백질이 분산되는 성능은 이들 거대분자를 생물학적계로 도입시키는 새로운 경로로 전개되고, 이 때 단백질을 함유하는 지방질 배지는 장벽에 의해 배제되는 대신 이들의 소수성 성분과 융합될 수 있다.
본 발명자들은 이미 WO-A-9513795, WO-A-9617593 및 WO-A-9617594에 친수성 화학종이 통상 용해되지 않는 소수성 상에 친수성 화학종을 용해시키는 소수성 조제의 제조 방법을 기재한 바 있다. 특히, 이들 방법들은 단백질을 용해화하는데 적합하다.
비록 전술한 조제가 단백질과 같은 거대분자를 용해화하는데 간단하고 효과적인 방법에 의해 제공되지만, 본 발명자들은 상기 조제의 거대분자 전달 특성이 특정 유제 상 및 임의로 특정 양쪽친화성 물질(amphiphile)의 사용에 의해 개선될 수 있음을 발견하기에 이르렀다. 이것은 용해되는 거대분자가 단백질, 예컨대 약학적 활성 단백질인 경우에 특히 바람직한데, 그 이유는 본 명세서에 개시된 조제가 치료학적 거대분자의 흡수을 향상시킬 뿐만 아니라, 우수한 투여 반복성(dose repeatability)을 제공하기 때문이다.
본 발명은 소수성 용매에 용해시킨 물질의 조제(調製) 및 이러한 조제를 얻기 위한 제조 방법에 관한 것으로, 상기 조제는 상기 소수성 용매에 통상 용해되지 않는다. 구체적으로, 본 발명은 중간쇄 모노글리세리드(MCMs)와 디글리세리드의 혼합물에 용해시킨 친수성 화학종의 조제에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 제 1 특징은
(i) 1종 이상의 중간쇄 모노글리세리드를 함유하는 유제 상,
(ii) 하나 이상의 양쪽친화성 물질,
(iii) 글리세리드의 혼합물에 용해되거나 또는 분산된 친수성 화학종을 포함하는 소수성 조제를 제공하는 것이다. 이 때, 상기 친수성 화학종은 1종 이상의 모노글리세리드에 통상 용해되지 않는 물질이다.
본 명세서에서 "소수성 조제"란 친수성 화학종이 수성 상으로 존재하지 않는 조제를 의미한다. 이러한 소수성 조제는 단백질과 같은 친수성 거대분자를 경구로 전달하는 용도에 특히 적합하다.
종래 기술에서는 장(腸)으로의 침투 증강제로서 중간쇄 모노글리세리드를 사용하는 예가 다수 알려져 있다[세킨(Sekine) 등의 J. Pharmacobiodyn., 7:856~63 (1984); 히가끼(Higaki) 등의 J. Pharmacobiodyn., 9:532~9 (1986); 우노스키(Unowsky) 등의 Chemotherapy, 34:272~6 (1988); 와타나베(Watanabe) 등의 J. Pharm. Sci., 77:847~9 (1988); 예(Yeh) 등의 Pharm. Res., 11:1148~54 (1994); 컨스티나드(Constinides) 등의 Pharm. Res., 11:1385~90 (1994)]. 그러나, 기재된 제제는 모두 활성 주성분/약제가 수성 상에 용해되는 것이다. 사실상, 그 중에서도 WO-A-9513795에 기재된 방법이 발견될 때까지는, 친수성 화학종이 생물학적 활성을 유지한채 소수성 상에 완전히 그리고 용이하게 용해된 조제를 얻을 수 없었다.
본 발명에 따른 조제는 통상 괴상 수성 상을 지니지 않으며, 자유 물 분자를 지니지 않을 수 있다.
바람직한 실시 형태에 있어서, 유제 상 i)는 중간쇄의 모노글리세리드 및 디글리세리드의 혼합물을 포함한다. 본 발명에 유용한 중간쇄 글리세리드는 8 내지 10개의 탄소 원자 수를 갖는 것이 좋은데, 예를 들어 이들은 직쇄의 포화 지방산을 포함할 수 있다. 또 다른 실시 형태에 있어서, 유제 상 i)는 1종 이상의 기타 성분(예, 올레산, 글리세롤 모노 올레이트 또는 겔루시르)과 함께 1종 이상의 중간쇄 모노글리세리드를 포함할 수 있다. 상기 두 경우 모두, 필수 성분은 중간쇄 모노글리세리드(들)이다. 중간쇄 모노글리세리드(들)는 단독으로 사용할 수도 있고, 글리세리드의 혼합물로서 사용할 수도 있으며, 사용된 유제 성분은 45℃ 이하의 온도에서 액체를 유지하면서 모노글리세리드(들)의 양이 최대가 되도록 존재해야 한다. 구체적으로, 모노글리세리드(들)는 존재하는 유제의 총량의 40 내지 90%, 바람직하게는 60 내지 70%일 수 있다. 적합한 글리세리드 혼합물의 예로는 중간쇄 모노글리세리드와 디글리세리드 양자를 포함하는 아콜린(Akoline) MCM™(스웨덴 칼삼 S/374 82 소재의 Karlshamns Sweden AB에서 시판함)을 들 수 있다.
양쪽친화성 물질:거대분자의 중량비는 1:1 내지 20:1이 바람직하고, 2:1 내지 8:1이 더욱 바람직하다.
적당한 양쪽친화성 물질의 예로는 포스파티딜 콜린, 포스파티드산, 포스파디딜 글리세롤, 포스파티딜 에탄올아민 및 이들의 용해(lyso) 유도체 등의 인지질, 옥틸 글리코시드 및 기타 글리코리피드, 토코페롤 숙시네이트 및 콜레스테롤 헤미숙시네이트를 들 수 있다. 기타 적당한 양쪽친화성 물질로는 포스파티딜 세린, 나트륨 도큐세이트 및 히드록시프로필 셀룰로오스가 있다. 1종 이상의 양쪽친화성 물질이 사용될 수 있다.
한 바람직한 실시 형태에 있어서, 사용된 양쪽친화성 물질는 담즙염이다. 본 발명에서는 담즙염 및 담즙산이란 용어가 교환적으로 사용되는데, 이는 상기 염 또는 이들의 공액산(conjugate acid)이 주위 환경의 pH에 좌우되어 존재하기 때문이다.
담즙염은 자연적으로 발생하는 계면활성제이다. 이들은 통상 모든 포유류 및 고등 식물에서 발견된 콜란산을 주성분으로 하는 "주쇄" 구조를 지닌 화합물 군이다. 담즙염은 모노히드록실레이트, 디히드록실레이트 또는 트리히드록실레이트일 수 있고, 이들은 항상 3α-히드록실기를 함유하는데 반해, 통상 C6, C7또는 C12에서 발견되는 기타 히드록실기는 분자의 (β) 위 또는 (α) 아래 중 한쪽에 위치할 수 있다.
담즙염으로서 기술된 화합물 종류에는 일차 측쇄의 일부로서 카르복실기를 포함하는 양쪽친화성 다가 스테롤을 포함한다. 포유류에서 이들의 가장 일반적인 예로는 콜레스테롤 대사물이고, 이것은 담즙 및 장에서 형성된 유도체에서 발견된다.
본 명세서에 있어서, 상기 용어는 유사한 생물학적 효과를 나타내는 자연 발생 담즙염의 합성 유사체에 적용될 수 있거나 또는 푸시드산 및 이들의 유도체와 같은 미생물 유도 분자에 적용될 수 있다.
담즙염(또는 염들)은 공액되지 않았거나 또는 공액될 수 있다. "비공액"이란 일차 측쇄가 단일 카르복실기인 담즙염을 지칭하며, 상기 카르복실기는 말단 부분에 위치하고, 치환되지 않았다. 비공액화 담즙염의 예로는 콜레이트, 우루소데옥시콜레이트, 케노데옥시콜레이트 및 데옥시콜레이트를 들 수 있다. 공액화 담즙염은 일차 측쇄가 치환된 카르복실기인 것이다. 치환체는 흔히 이들의 질소 원자를 통해 담즙염의 카르복실기에 결합된 아미노산 유도체이다. 공액화 담즙염의 예로는 타우로콜레이트, 글리코콜레이트, 타우로데옥시콜레이트 및 글리코데옥시콜레이트를 들 수 있다.
따라서, 본 발명에 있어서, 적당한 담즙염의 예로는 콜레이트, 데옥시콜레이트, 케노데옥시콜레이트 및 우루소데옥시콜레이트이며, 이 중에서 우루소데옥시콜레이트가 특히 바람직하다. 사용할 수 있는 기타 담즙염으로는 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로우루소데옥시콜레이트, 타우로케노데옥시콜레이트, 글리콜레이트, 글리코데옥시콜레이트, 글리코우루소데옥시콜레이트, 글리코케노데옥시콜레이트, 리토콜레이트, 타우로리토콜레이트 및 글리코리토콜레이트를 들 수 있다.
본 발명에 있어서, "친수성 화학종"이란 일반적으로 수성 용매에는 용해되지만, 소수성 용매에는 불용성인 임의의 화학종을 의미한다. 본 발명에 사용하는 친수성 화학종 범위는 다양하지만, 친수성 거대분자는 사용될 수 있는 화학종의 일례이다.
광범위한 거대분자가 본 발명에 사용하기 적합하다. 일반적으로, 거대분자 화합물은 친수성이거나 또는 적어도 친수성 영역을 지니므로 유제 용액에 소수성 거대분자를 용해시키는 것은 다소 곤란하다. 적당한 거대분자의 예로는 단백질 및 글리코단백질, 올리고산 및 폴리뉴클레산, 예컨대 DNA(예, 플라스미드 DNA) 및 RNA, DNA 및/또는 RNA 유사체, 헤파린(특히 저분자량 헤파린) 등의 다당류 및 어떤 경우에는 전체 세포 또는 세포소기관을 포함하는 임의의 초분자 조합체를 들 수 있다. 이것은 거대분자, 특히 시클로덱스트린과 같은 다당류와 함께 비타민 등의 소분자를 공용해시키는 것이 용이할 수 있다. 비타민 B12와 같은 소분자 또한 거대분자와 화학적으로 공액될 수 있으므로, 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 방법에 의해 성공적으로 용해될 수 있는 특정 단백질의 예로는 인슐린, 칼시토닌, 헤모글로빈, 시토크롬 C, 호올스래디쉬(horseradish) 퍼옥시다제, 아프로티닌, 버섯 티로시나제, 에리트로포이에틴, 소마토트로핀, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 인자, 갈라닌, 우로키나제, 인자 IX, 조직 플라스미노겐 활성화제, 초산화물 디스뮤타제, 카탈라제, 퍼옥시다제, 페리틴, 인터페론 인자 VIII 및 이들의 분획(전술한 단백질은 모두 임의의 적당한 제공원일 수 있음)을 들 수 있다. 기타 단백질로는 콩류 트립신 억제제, GLP1, 기타 혈액 응고 인자, 소마토스타틴, 히루딘 및 LHRH 및 이들 모두의 유사체 및 분획을 들 수 있다.
상기 단백질 또는 기타 단백질 중 하나 이상의 혼합물은 본 발명에 따라 용해될 수 있다.
분자량이 약 1,000,000인 덱스트란은 본 발명의 방법에 의해 용이하게 용해될 수 있으므로, 거대분자 화합물의 분자량 상한치는 없다고 할 수 있다.
거대분자 외에도, 본 발명의 방법은 거대분자 대신 보다 유기 소분자를 용해시키는데 사용할 수도 있다. 유기 소분자의 예로는 글루코스, 카르복시플루오레신 및 대부분의 약학 제제, 예컨대 항암제를 들 수 있으며, 상기 방법은 예컨대 비타민 또는 약학적 혹은 생물학적 활성제인 기타 유기 소분자에도 똑같이 적용될 수 있다. 또한, 염화칼슘 및 인산나트륨 등의 화합물도 본 발명의 방법을 사용하여 용해시킬 수 있다. 사실상, 본 발명은 약학적 활성제와 생물학적 활성제에 특히 유리한데, 그 이유는 비수성 용액을 사용하여 분자를 체내에 도입하는 경로를 달리하여 예컨대 생체이용율을 증가시킬 수 있기 때문이다.
본 발명의 거대분자를 함유한 조제에 혼입될 수 있는 유기 소분자로는 폴리글리세롤, PEGs 및 글리세롤(특히, 인슐린의 경우 또는 기타 단백질도 가능함) 등의 안정화제, 킬레이트제(예, 시트르산, EDTA 및 EGTA) 및 아스코르베이트 등의 산화방지제를 들 수 있다.
본 발명의 소수성 조성물에 포함될 수 있는 다른 유형의 화학종은 무기 소분자 또는 콜리이드 물질, 예컨대 콜로이드 금속 등의 무기물이다. 본 발명의 방법은 콜로이드 금, 팔라듐, 백금 또는 로듐 등의 콜로이드 금속의 특성중 일부가 정상 환경하에 미립자가 집합되는 소수성 용매에서도 유지될 수 있도록 한다. 이것은 유기 용매에서 수행되는 촉매 반응에 특히 유용하다.
본 발명의 소수성 조제는 임의로 기타 성분을 더 포함할 수 있다. 이들의 예로는 산화방지제, 금속 킬레이트제, 완충제 및 분산제이다. 적당한 분산제의 예로는 트윈(Tween), 스판(Span) 및 브리즈(Brij)류의 표면활성제, 폴리옥시에틸화 피마자유 유도체 및 기타 POE 함유 계면활성제를 들 수 있다.
본 발명의 소수성 조제는 하기 (i) 내지 (iii)를 포함하는 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
(i) 액체 배지중에서 양쪽친화성 물질과 친수성 화학종간의 화학적 상호작용이 없도록 액체 배지 중에 양쪽친화성 물질과 친수성 화학종을 회합시키는 단계,
(ii) 상기 액체 배지를 제거하여 양쪽친화성 물질의 친수성 헤드기가 친수성 화학종을 향하여 배향된 배열체를 얻는 단계, 및
(iii) 상기 친수성 화학종/양쪽친화성 물질의 배열체를 둘러싼 중간쇄 모노글리세리드와 디글리세리드의 혼합물을 제공하는 단계.
이러한 방법은 WO-A-9513795에 기재되어 있다. 구체적으로, 본 발명의 소수성 조제는 PCT 특허 출원 제PCT/GB97/00749호에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 방법은 하기 (i) 및 (ii) 단계를 포함한다.
(i) 소수성 상의 존재하에 친수성 화학종을 양쪽친화성 물질과 회합시키는 단계,
(ii) 존재하는 임의의 친수성 용매를 제거하는 단계.
상기 친수성 용매의 제거 단계는 소수성 상이 고체 상태로 유지되는 조건하에 실시된다.
상기 방법을 사용할 때, 친수성 화학종과 양쪽친화성 물질은 친수성 용매, 예컨대 수성 용매(종종 물 단독)에 먼저 용해되고, 이어서, 이 용액은 글리세리드 혼합물과 회합되는 것이 바람직하다. 친수성 용매의 제거 단계는 동결 건조에 의해 용이하게 실시되는데, 동결 건조는 글리세리드 혼합물이 물이 전부 제거될 때까지 고체 상태를 유지하는 온도에서 실시된다. 특정 환경하에서, 유제는 동결 건조 중에 액체가 될 수 있고, 이는 이미 친수성 용매가 전부 제거된 고체 블록의 일부(통상 표면 및 테두리에서)에서 온도의 국소 증가에 기인한다. 여기서 친수성 용매의 승화 작용에 기인한 냉각 효과는 더 이상 존재하지 않고, 그 영역에서 유제는 용융된다. 이러한 상황은 고체 블록이 출현하자마자 고체 블록의 잔여 부분으로부터 유제가 제거된 만족스런 최종품의 제조를 유도한다(그렇지 않은 경우, 축적되는 오일은 친수성 용매의 추가의 제거를 방지하는 층을 형성함).
별법으로, 동결 건조 중의 온도는 유제가 친수성 용매가 제거된 후에도 고체 상태를 유지하도록 하는 온도일 수 있다. 이러한 경우에, 동결 건조 이후에, 제조 온도는 상승되어 단일 상 조제를 제조한다. 이것은 동결 건조된 조제를 최대 실온으로 만드는 간단한 방법에 의해 종종 달성되는 데, 상기 온도에서 글리세리드 혼합물은 액체 상태로 복귀된다. 친수성 용매를 제거하기 위한 다른 방법, 예컨대 분무 건조법도 사용될 수 있다.
본 발명의 소수성 조제는 가전성(可轉性)이 매우 크므로 대부분의 용도에 사용된다. 이들은 단독으로 사용될 수도 있고, 수성상과 함께 에멀젼 또는 유사한 2상 조성물을 형성할 수 있는바, 이점은 본 발명의 제2 특징이 된다.
본 발명의 특징은 친수성 상과 소수성 상을 포함하는 2상 조성물을 제공하는 것으로, 상기 소수성 상은 전술한 방법에 의해 얻은 본 발명의 소수성 조제를 포함한다.
일반적으로, 이러한 종류의 조성물에 있어서, 소수성 상은 친수성 상에 분산된다.
본 명세서에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 소수성 조제는 예컨대 경구 투여후에 친수성 화학종이 혈액계로 쉽게 용해되는 경우에 특히 바람직하다. 따라서, 이들은 예컨대 단백질의 경구 전달에 특히 적합하다. 그러나, 당업자는 본 발명의 조제가 기타 투여 경로, 예컨대 국소 투여 또는 질내 투여용으로도 바람직하다는 것을 알고 있다. 따라서, 본 발명의 제3 특징은 본 발명의 소수성 조제를 포함하는 약학 제제를 제공하는 것이다. 본 발명의 범위에 속하는 약학 제제로는 캡슐, 정제 및 기타 표현형(presentation)을 들 수 있다. 또한, 본 발명의 제4 특징은 본 발명의 소수성 조제를 친수성 화학종, 예컨대 단백질 등의 친수성 거대분자의 경구 전달용 약제의 제조에 사용하는 것이다. 본 발명은 자극 또는 억제에 의해 면역 반응을 개질시키는데에도 사용할 수 있다.
본 발명의 각 특징의 바람직한 특징들은 필요한 변경에 따라 서로 동등하게 적용된다.
본 발명은 이제 후술하는 실시예에 따라 설명하고자 하며, 이들 실시예들에 의해 본 발명은 한정되지 않는다.
실시예 1: 칼시토닌/PC 착체를 함유한 제제의 조제
(i) 인지질 분산액의 제조
1. 둥근 유리 마개가 장착된 비등관에 소야 포스파티딜 클로린 1.6 g을 넣고, 여기에 증류수를 첨가하여 최종 무게가 8 g이 되도록 하였다. 질소로 세정하고, 마개를 잘 막고 파라핀으로 밀봉한 후, 고체가 전부 분산될 때까지 오르비탈 교반기로 온건하게 혼합하였다.
2. 둥근바닥 음파처리기(sonicator) 유리 용기에 옮겼다.
3. 1 인치 직경의 탐침이 장착된 소닉 4 매터리얼 비브라 셀(Sonins 4 Materials Vibra Cell) VC X 600 음파처리기 안에 상기 음파처리기 용기를 클램프로 고정시키고, 상기 탐침의 기저가 액체의 메니커스 아래로 충분히 내려갈 때까지 탐침을 침지시켰다. 점착 필름의 스트립을 사용하여 상기 탐침과 상기 관의 상부 사이에 슬리브를 형성하고, 액체 위의 대기 공간을 질소로 세정하였다. 음파처리기 용기를 얼음 슬러리 욕에 침지하였다.
4. 단백광(opalescent) 분산액이 형성될 때까지(통상 총 음파처리 시간은 4분임) 1초 연사와 4초 냉각 기간을 혼합시켜 50%의 진폭으로 지방질 현탁액을 음파처리하였다.
5. 이 분산액을 플라스틱 원추형 원심분리관에 옮기고, 1200 g에서 15분간 원심분리시켰다. 상청액을 존재하는 임의의 펠릿으로부터 분리시켰다.
6. 물로 2배 희석시켜 최종 농도가 인지질 단위 ml당 100 mg이 되도록 하였다.
(ii) 단백질 용액의 제조
7. 2 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘에 아프로티닌 20 mg을 넣고, 여기에 증류수 1 ml를 첨가하였다. 스크류 캡을 꽉 조이고, 고체가 전부 용해될 때까지 온건하게 혼합시켰다.
8. 1 ml 용량의 스크류 캡핑된 바이엘에 살몬 칼시토닌 16 mg을 넣고, 증류수 0.8 ml를 첨가하였다. 스크류 캡을 꽉 조이고, 고체가 전부 용해될 때까지 온건하게 혼합시켰다.
9. 1 ml 용량의 스크류 캡핑된 바이엘에 담긴 아스코르브산 50 mg과 시트르산 5 mg을 넣고, 증류수 1 ml를 첨가하였다. 스크류 캡을 꽉 조이고, 고체가 전부 용해될 때까지 온건하게 혼합시켰다.
10. 10 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘 세 개 각각에 단계 6의 인지질 분산액(고체 200 mg) 2 ml, 단계 7의 아프로티닌 용액(고체 5 mg) 250 ㎕, 단계 8의 칼시토닌 용액(고체 5 mg) 250 ㎕ 및 단계 9의 아스코르브산/시트르산 용액(각각 고체 10 mg 및 1 mg) 200 ㎕를 분산시켰다. 각각의 바이엘의 내용물을 온건하게 혼합시켰다.
(iii) 수성 상의 동결 건조
11. 바이엘 각각의 내용물을 액체 질소에서 급속히 냉동시켰다.
12. -40℃ 이하의 냉각기 온도 및 0.1 mBar 이하의 진공에서 밤새 동결 건조하였다.
(iv) 유제 상의 제조
13. 0.8 g의 폴리소르베이트 80과 7.2 g의 아콜린 MCM을 B8 스크류 캡핑된 유리 바이엘에 넣었다. 질소로 바이엘을 세척하고, 스크류 캡을 꽉 조이고, 파라필름으로 밀봉한 다음, 균질한 용액이 얻어질 때까지 롤러 혼합기로 온건하게 혼합하였다.
(v) 유제 상에서의 용해화
14. 시료를 동결 건조기에서 완전히 건조시킨 후에, 각각의 바이엘에 단계 14의 오일 상 1.779 g을 첨가하였다. 각각의 바이엘을 질소로 세척하고, 스크류 캡을 꽉 조이고, 파라필름으로 밀봉하였다.
15. 고체를 실온에서 롤러 혼합기에서 2 시간 동안 용해시킨 다음, 투명한 용액이 형성될 때까지 37℃에서 교반하였다.
16. 사용할 때까지 +4℃에서 보관하였다.
(vi) 생체내 투여
17. 각각의 바이엘을 37℃의 수조에서 가온시켜서 유제를 용융시키고 투명한 용액을 형성하였다.
18. 각각의 바이엘에 따뜻한 PBS 4 ml를 첨가하고, 30초간 와동시킨 후에, 전술한 바와 같이 한 마리의 돼지에 1.2 ml를 i.j. 투여하였다.
실시예 2: 인슐린/케노데옥시콜레이트 착체를 함유한 제제의 조제
(i) 케노데옥시콜레이트 용액의 제조
1. 원추형의 유리 플라스크에 나트륨 케노데옥시콜레이트 6.0 g을 넣고, 증류수를 첨가하여 최종 무게가 60 g이 되도록 하였다. 질소로 세정하고, 마개를 잘 막고 파라필름으로 밀봉한 다음, 고체가 전부 분산될 때까지 오르비탈 교반기로 온건하게 혼합하였다.
(ii) 단백질 용액의 제조
2. 2 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘에 아프로티닌 120 mg을 넣고 증류수 6.0 ml를 첨가하였다. 스크류 캡을 꽉 조이고, 고체가 전부 용해될 때까지 온건하게 혼합시켰다.
3. (A) 100 ml 용량의 원추형 플라스크, (B) 25 ml 용량의 원추형 플라스크 및 (C) 10 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘에 세 개의 별도의 인슐린 로트 106. 5 mg을 넣었다. 플라스크 (A)에 단계 3.1.1의 케노데옥시콜레이트 용액(고체 3 g) 30 ml를 첨가하였다. 플라스크 (B)에 케노데옥시콜레이트 용액(고체 1.5 g) 15 ml를 첨가하고, 바이엘 (C)에 7.5 ml(고체 0.75 g)를 첨가하였다. 플라스크와 바이엘을 파라필름으로 덮고, 고체가 전부 용해될 때까지 37℃에서 오르비탈 교반기로 온건하게 혼합시켰다.
4. 2 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘에 시트르산 54 mg을 넣고 증류수 6.0 ml를 첨가하였다. 스크류 캡을 꽉 조이고, 고체가 전부 용해될 때까지 온건하게 혼합시켰다.
5. 7 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘 12 개 각각에 단계 3의 인슐린/케노데옥시콜레이트 용액(A) 2 ml, 단계 2의 아프로티닌 용액 100 ㎕, 단계 4의 시트르산 용액 100 ㎕를 분산시켰다. 각각의 바이엘의 내용물을 온건하게 혼합시켰다.
6. 7 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘 12 개 각각에 단계 3의 인슐린/케노데옥시콜레이트 용액(B) 1 ml, 단계 2의 아프로티닌 용액 100 ㎕, 단계 4의 시트르산 용액 100 ㎕를 분산시켰다. 각각의 바이엘의 내용물을 온건하게 혼합시켰다.
7. 7 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘 12 개 각각에 단계 3의 인슐린/케노데옥시콜레이트 용액(C) 0.5 ml, 단계 2의 아프로티닌 용액 100 ㎕, 단계 4의 시트르산 용액 100 ㎕를 분산시켰다. 각각의 바이엘의 내용물을 온건하게 혼합시켰다.
(iii) 수성 상의 동결 건조
8. 바이엘 각각의 내용물을 액체 질소에서 급속히 냉동시키고, -40℃ 이하의 냉각기 온도 및 0.1 mBar 이하의 진공에서 밤새 동결 건조하였다.
(iv) 유제 상의 제조
9. 6.0 g의 폴리소르베이트 80과 54 g의 아콜린 MCM을 100 ml 용량의 유리병에 넣었다. 질소로 바이엘을 세척하고, 스크류 캡을 꽉 조이고, 파라필름으로 밀봉한 다음, 균질한 용액이 얻어질 때까지 롤러 혼합기로 온건하게 혼합하였다.
(v) 유제 상에서의 용해화
10. 시료를 동결 건조기에서 완전히 건조시킨 후에, 조제(A)의 각각의 바이엘에 단계 10의 유제 상 0.79 g을 첨가하였다. 각각의 바이엘을 질소로 세척하고, 스크류 캡을 꽉 조이고, 파라필름으로 밀봉하였다.
11. 시료를 동결 건조기에서 완전히 건조시킨 후에, 조제(B)의 각각의 바이엘에 단계 10의 유제 상 0.89 g을 첨가하였다. 각각의 바이엘을 질소로 세척하고, 스크류 캡을 꽉 조이고, 파라필름으로 밀봉하였다.
12. 시료를 동결 건조기에서 완전히 건조시킨 후에, 조제(C)의 각각의 바이엘에 단계 10의 유제 상 0.94 g을 첨가하였다. 각각의 바이엘을 질소로 세척하고, 스크류 캡을 꽉 조이고, 파라필름으로 밀봉하였다.
13. 고체를 실온에서 롤러 혼합기에서 2 시간 동안 혼합시킴으로써 용해시킨 다음, 투명한 용액이 형성될 때까지 37℃에서 교반하고, 사용할 때까지 +4℃에서 보관하였다.
(vi) 생체내 투여
14. 각각의 바이엘을 37℃의 수조에서 가온시켜서 유제를 용융시키고 투명한 용액을 형성하였다.
15. 각각의 바이엘에 따뜻한 PBS 2 ml를 첨가하고, 30초간 와동시킨 후에, 전술한 바와 같이 한 마리의 돼지에 1개의 바이엘 총량을 i.j. 투여하였다.
실시예 3: 인슐린/PC 착체를 함유한 제제의 조제
(i) 인지질 분산액의 제조
1. 둥근 유리 마개가 장착된 비등관에 소야 포스파티딜 클로린 2 g을 넣고, 증류수를 첨가하여 최종 무게가 8 g이 되도록 하였다. 질소로 세정하고, 마개를 잘 막은 다음 파라필름으로 밀봉하고, 고체가 전부 분산될 때까지 오르비탈 교반기로 온건하게 혼합하였다.
2. 둥근바닥 음파처리 유리 용기에 옮겼다.
3. 1 인치 직경의 탐침이 장착된 소닉 4 매터리얼 비브라 셀 VC X 600 음파처리기 안에 상기 음파처리기 용기를 클램프로 고정시키고, 상기 탐침의 기저가 액체의 메니커스 아래로 1 cm가 될때까지 탐침을 침지시켰다. 점착 필름의 스트립을 사용하여 탐침과 상기 관의 정상부 사이에 슬리브를 형성하고, 액체 위의 대기 공간을 질소로 세정하였다. 음파처리기 용기를 얼음 슬러리 욕에 침지하였다.
4. 단백광 분산액이 형성될 때까지(통상 총 음파처리 시간은 4분임) 50%의 진폭으로 1초 연사와 4초 냉각 기간을 혼합하여 지방질 현탁액을 음파처리하였다.
5. 이 분산액을 플라스틱 원추형 원심분리관에 옮기고, 1200 g에서 15분간 원심분리시켰다. 상청액을 존재하는 임의의 펠릿으로부터 분리시켰다.
(ii) 단백질 용액의 제조
6. 2 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘에 아프로티닌 30 mg을 넣고, 증류수 1.5 ml를 첨가하였다. 스크류 캡을 꽉 조이고, 고체가 전부 용해될 때까지 온건하게 혼합시켰다.
7. 25 ml 용량의 원추형 플라스크에 인슐린 110 mg을 넣고, 증류수 15 ml를 빙초산 150 ㎕가 첨가된 것에 첨가하였다. 상기 플라스크를 파라필름으로 덮고, 고체가 전부 용해될 때까지 37℃에서 오르비탈 교반기로 온건하게 혼합시켰다.
8. 2 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘에 구연산나트륨 10 mg를 담고, 증류수 1.5 ml를 첨가하였다. 스크류 캡을 꽉 조이고, 고체가 전부 용해될 때까지 온건하게 혼합시켰다.
9. 7 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘 12개 각각에 단계 7의 인슐린 용액(고체 7.33 mg, 200 iu) 1 ml, 단계 8의 구연산나트륨(고체 0.67 mg) 100 ㎕, 단계 6의 아프로티닌 용액(고체 2 mg) 100 ㎕ 및 단계 5의 인지질 분산액(고체 100 mg) 400 ㎕를 분산시켰다. 각각의 바이엘의 내용물을 온건하게 혼합시켰다.
(iii) 유제 상의 제조
10. 1.5 g의 폴리소르베이트 80과 13.5 g의 아콜린 MCM을 20 ㎖ 용량의 유리병에 넣었다. 질소로 바이엘을 세척하고, 스크류 캡을 꽉 조이고, 파라필름으로 밀봉한 다음, 균질한 용액이 얻어질 때까지 롤러 혼합기로 온건하게 혼합하였다.
(iv) 수성 상의 동결 건조
11. 단계 9의 바이엘 각각에 단계 10의 아콜린/폴리소르베이트 80 혼합물 1 ml를 대용량의 포지티브 치환 분산기를 사용하여 첨가하였다.
12. 각각의 바이엘을 10초간 급속히 와동시킨 다음, 액체 질소로 급속히 냉동시켰다.
13. -40℃ 이하의 냉각기 온도 및 0.1 mBar 이하의 진공에서 밤새 동결 건조하였다.
(v) 유제에 용해시킨 용액의 제조
14. 각각의 바이엘을 동결 건조기에서 떼어내고, 질소로 세척한 다음, 캡을 꽉 조이고, 파라필름으로 밀봉하였다. 투명한 용액이 형성될 때까지 37℃에서 온건하게 교반하고, 사용할 때까지 +4℃에서 보관하였다.
(vi) 생체내 투여
15. 각각의 바이엘을 37℃의 수조에서 가온시켜서 유제를 용융시키고 투명한 용액을 형성하였다.
16. 각각의 바이엘에 따뜻한 PBS 2 ml를 첨가하고, 30초간 와동시킨 후에, 전술한 바와 같이 한 마리의 돼지에 1개의 바이엘 총량을 i.j. 투여하였다.
실시예 4: 인슐린/우루소데옥시콜레이트 착체를 함유한 제제의 조제
(i) 우루소데옥시콜레이트 용액의 제조
1. 원추형의 유리 플라스크에 나트륨 우루소데옥시콜레이트 525 mg을 넣고, 증류수를 첨가하여 최종 무게가 15 g이 되도록 하였다. 질소로 세정하고, 마개를 잘 막은 다음 파라필름으로 밀봉하고, 고체가 전부 분산될 때까지 오르비탈 교반기로 온건하게 혼합하였다.
(ii) 단백질 용액의 제조
2. 2 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘에 담긴 아프로티닌 30 mg에 증류수 1.5 ml를 첨가하였다. 스크류 캡을 꽉 조이고, 고체가 전부 용해될 때까지 온건하게 혼합시켰다.
3. 인슐린 110 mg이 담긴 25 ml 용량의 원추형 플라스크에 단계 1의 우루소데옥시콜레이트 용액(고체 525 g) 15 ml를 첨가하였다. 상기 플라스크를 파라필름으로 덮고, 고체가 전부 용해될 때까지 37℃에서 오르비탈 교반기로 온건하게 혼합시켰다.
4. 2 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘에 구연산나트륨 13.5 mg을 넣고, 증류수 1.5 ml를 첨가하였다. 스크류 캡을 꽉 조이고, 고체가 전부 용해될 때까지 온건하게 혼합시켰다.
5. 7 ml 용량의 스크류 캡핑된 유리 바이엘 12개 각각에 단계 3의 인슐린/케노데옥시콜레이트 용액(7.3 mg 인슐린/35 mg 담즙염) 1 ml, 단계 4의 구연산나트륨(고체 0.9 mg) 100 ㎕, 단계 2의 아프로티닌 용액(고체 2 mg) 100 ㎕를 분산시켰다. 각각의 바이엘의 내용물을 온건하게 혼합시켰다.
(iii) 유제 상의 제조
6. 1.5 g의 폴리소르베이트 80과 13.5 g의 아콜린 MCM을 20 ml 용량의 유리병에 넣었다. 질소로 바이엘을 세척하고, 스크류 캡을 꽉 조이고, 파라필름으로 밀봉한 다음, 균질한 용액이 얻어질 때까지 롤러 혼합기로 온건하게 혼합하였다.
(iv) 수성 상의 동결 건조
7. 단계 5에서 바이엘 각각에 대용량의 포지티브 치환 분산기를 사용하여 단계 6의 아콜린/폴리소르베이트 80 혼합물 1 ml를 첨가하였다.
8. 각각의 바이엘을 10초간 급속히 와동시킨 다음, 액체 질소로 급속히 냉동시켰다.
9. -40℃ 이하의 냉각기 온도 및 0.1 mBar 이하의 진공에서 이틀밤 동결 건조시켰다.
(v) 유제에 용해시킨 용액의 제조
10. 동결 건조기에서 바이엘을 각각 떼어내고, 질소로 세척하고, 캡을 꽉 조이고, 파라필름으로 밀봉하였다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 37℃에서 10분간 배양시켰다.
11. 사용할 때까지 +4℃에서 보관하였다.
(vi) 생체내 투여
12. 각각의 바이엘을 37℃의 수조에서 가온시켜서 유제를 용융시키고 투명한 용액을 형성하였다.
13. 각각의 바이엘에 따뜻한 PBS 2 ml를 첨가하고, 30초간 와동시킨 후에, 전술한 바와 같이 한 마리의 돼지에 1개의 바이엘 총량을 1.2 ml를 i.j. 투여하였다.
실시예 5: 칼시토닌의 장 전달용 제제
제제는 다음과 같이 제조하였다.
1) 살몬 칼시토닌과 아콜린 MCM의 혼합물
(a) 인지질 분산액을 생략하고, (b) 단백질을 함유한 동결건조물(lyophilate)을 오일 상에 용해시키지 않았으며, (c) 동물에 단백질 동결건조물을 투여하기 전에, 동결건조물을 인산염으로 완충된 생리 식염수 4 ml에 용해시키고, (d) 생성된 용액을 유제 상(아콜린 MCM/트윈 80) 2 ml에 첨가하고, 와동에 의해 분산시킨 것을 제외하고는 실시예 1에서와 동일하다.
2) 살몬 칼시토닌과 글리세롤 디-올레이트의 혼합물
글리세롤 디-올레이트를 아콜린 MCM 대신 사용한 것을 제외하고는 제제(1)과 동일하다.
3) 살몬 칼시토닌과 올레산의 혼합물
올레산을 아콜린 MCM 대신 사용한 것을 제외하고는 제제(1)과 동일하다.
4) 아콜린 MCM 중의 살몬 칼시토닌/PC 착체를 함유한 유제
실시예 1에서 기재한 바와 같다.
5) 아콜린 MCM 중의 살몬 칼시토닌/케노데옥시콜레이트를 함유한 유제
나트륨 케노데옥시콜레이트를 유제 상 중에 100 mg/g의 농도로 PC 대신 사용한 것을 제외하고는 본 실시예의 제제(4)의 조성과 동일하다.
6) 아콜린 MCM 중의 살몬 칼시토닌/케노데옥시콜레이트 착체를 함유한 유제
아프로티닌을 생략하고, PC 대신 나트륨 케노데옥시콜레이트를 유제 상 중에 17.5 mg/g의 농도로 사용한 것을 제외하고는 본 실시예의 제제(4)의 조성과 동일하다.
7) 아콜린 MCM 중의 살몬 칼시토닌/우루소데옥시콜레이트 착체를 함유한 유제
아프로티닌을 생략하고, PC 대신 나트륨 우루소데옥시콜레이트를 유제 상 중에 17.5 mg/g의 농도로 사용한 것을 제외하고는 본 실시예의 제제(4)의 조성과 동일하다.
8) 아콜린 MCM 중의 살몬 칼시토닌/토코페롤 숙시네이트 착체를 함유한 유제
아프로티닌을 생략하고, PC 대신 알파-토코페롤 숙시네이트를 유제 상 중에 25 mg/g의 농도로 사용한 것을 제외하고는 본 실시예의 제제(4)의 조성과 동일하다.
9) 아콜린 MCM 중의 살몬 칼시토닌/나트륨 도큐세이트 착체를 함유한 유제
아프로티닌을 생략하고, PC 대신 나트륨 도큐세이트를 유제 상 중에 25 mg/g의 농도로 사용한 것을 제외하고는 본 실시예의 제제(4)의 조성과 동일하다.
실시예 6: 인슐린의 장 전달용 제제
제제는 다음과 같이 제조하였다.
10) 인슐린과 아콜린 MCM의 혼합물
인슐린(200 iu) 7.3 mg, 아프로티닌 2 mg 및 아콜린 MCM/트윈 80 오일 상 1 ml을 사용한 것을 제외하고는 제제(1)과 동일하다.
11) 아콜린 MCM 중의 인슐린/PC 착체를 함유한 유제
실시예 2와 동일하다.
12) 아콜린 MCM 중의 인슐린/케노데옥시콜레이트를 고 담즙염 농도로 함유한 유제
실시예 3과 동일하다.
13) 아콜린 MCM 중의 인슐린/케노데옥시콜레이트 착체를 중간 정도의 담즙염 농도로 함유한 유제
실시예 3과 동일하다.
14) 아콜린 MCM 중의 인슐린/케노데옥시콜레이트 착체를 낮은 담즙염 농도로 함유한 유제
실시예 3과 동일하다.
15) 아콜린 MCM 중의 인슐린/우루소데옥시콜레이트 착체를 함유한 유제(아프로티닌 함유)
실시예 4와 동일하다.
16) 아콜린 MCM 중의 인슐린/우루소데옥시콜레이트 착체를 함유한 유제(아프로티닌 생략함)
제제 중에 아프로티닌을 생략한 것을 제외하고는 본 실시예 4와 동일하다.
17) 인산염으로 완충된 생리 식염수 중의 인슐린/우루소의 용액
인슐린의 동결 건조된 용액을 실시예 4의 단계(3)에서와 같이 제조하였다. 투여하기 전에 인산염으로 완충시킨 생리 식염수(7.3 mg 인슐린/2 ml)로 용해시켰다.
실시예 7: 동물 연구
동물 연구
동물 모델의 준비
칼시토닌의 경구 제제를 시험하기 위하여 사용된 동물 모델은 어린 돼지이다. 돼지를 선택한 이유는 체중이 사람과 비슷하고, 소장의 기능 및 크기가 사람의 소장과 유사하기 때문이다. 인간과 돼지의 위(胃)가 다른다는 것과 관련된 우려를 없애기 위하여, 동물에 수술 조작을 가하여 물질이 내재(內在) 캐뉼라를 통해 공장(空腸)으로 직접 도입되도록 하였다. 또한, 경구 투여시 장으로 복용량이 도달하는데 걸리는 시간과 관련된 일반적인 불확실성을 감소시켜서 얻어진 통계치의 질을 향상시켰다.
투여하기 앞서, 적어도 10일 이상 미세한 플라스틱 캐뉼라를 돼지의 공장에 삽입한 다음, 돼지의 등 위에 있는 피부 아래로 나오게하여 시험 물질이 동물에 고통을 주지 않고 공장으로 주입될 수 있도록 하였다. 등의 피부로 나오게 되는 내재 도뇨관은 중간 복재(伏在) 동맥를 통해 대동맥에 삽입하여, 혈액 시료를 반복하여 얻을 수 있도록 하였다. 제2 도뇨관 역시 경동맥 동맥에 도입하였다.
제제의 투여
돼지를 단식시킨 상태에서 완전히 의식이 있는 동안 시험하였고, 펩타이드 제제를 경구 경로를 통해 투여한 후에 3개의 베이스라인 혈액 시료를 채혈하였다. 일반적으로 1회 실험에 8 내지 9 시간이 소요되고, 수술 준비된 돼지를 4주에 걸쳐 한주에 최대 3회의 시험을 행하였다. 시험 완료후에, 돼지를 죽여서 돼지의 장을 거시적 변화 및 미시적 변화에 대하여 조사하였다.
연구하는 동안, 물은 마음껏 먹도록 하였고, 돼지에게 8:00 및 15:30에 사료를 공급하였다. 15:30에 사료를 공급한 후 남아있는 음식물은 16:30에 제거하였다. 하루동안 처리한 후, 08:00 음식 공급을 보류하고, 총 하루 필요치의 3/4를 제공한 후에 마지막 혈액 시료를 채혈하였다.
하루간 치료한 후, 투여 용액을 내재 캐뉼라를 통해 주입함으로써 공장에 제공하였다. 상기 캐뉼라를 투여하기 전에 따뜻한(25~30℃) 인산염으로 완충된 멸균 생리 식염수 1 ml로 세척하고, 투여한 후에는 동일한 온도의 동일 물질 5 ml로 세척하였다. 지방질 전달계에 혼입된 칼시토닌은 따뜻한 인산염 완충 생리 식염수 4 ml에서 와동시킨 유제 2 ml의 분산액으로서 제공되고, 생성된 분산액 1.3 ml를 각각의 동물에 투여하였다. 각각의 동물은 칼시토닌 5000 iu를 수용하였다. 인슐린 제제 또한 인슐린 200 iu를 포함하는 유제 1 ml의 분산액으로서 제공되었고, 따뜻한 인산염 생리 식염수 2 ml에 분산시킨 후에 총 3 ml를 한 마리 동물에 i.j. 투여하였다.
동물에서 시료 수집
혈액을 수집하는데 사용된 도뇨관은 하루에 한번 헤파린화 생리 식염수(500 iu/ml)로 세척하였다. 시료를 추출한 후에 시료 추출 막간에 농도가 덜 진한 헤파린 용액(50 iu/ml)을 도뇨관에 사용하였다.
연구일 09:00에 도뇨관으로부터 임의의 잔류 항응고제를 제거하기 위하여 혈액 2 ml를 회수한 후에 5 ml를 초과하지 않는 혈액 시료를 채혈하였다. 이어서, 도뇨관을 50 iu/ml 헤파린 용액으로 세척하여 캐뉼라에 응고되는 것을 방지하였다. 이어서, 처리 일정에 따라 동물에 투여하였다. 혈액 샘플링 및 투약을 시차를 두어 행하여 다수의 동물을 동시에 처리하도록 하였다. 각 시점에서 총 4 ml의 혈액 시료를 09:00(시간 0) 시료로서 투약한 후 0.25시, 0.5시, 1.0시, 1.5시, 2.0시, 3.0시, 4.0시 및 6.0시에 채혈하였다.
분석 방법
혈액 시료를 다음과 같이 처리하였다.
처음 혈액을 버린 후에, 2 ml를 헤파린화된 플라스틱 용기에 취하였다. 이 시료를 최대 30분 동안 +4℃에서 보관한 후에 3000 rpm의 냉장 원심분리기에서 20분간 원심분리시켰다. 생성된 혈장을 분리한 다음, 2개의 적당한 용기에 옮기고, -20℃로 냉동시킨 후에 콘(Kone) 자동분석기를 사용하여 혈장 칼슘 또는 글루카오스 농도의 비색(比色) 분석을 하였다. 하나의 시료를 분석하고, 나머지는 보유하였다.
결과
동물 연구의 결과를 칼슘 농도 또는 글루코스 농도 중 하나의 AUC의 감소 및 칼슘 또는 글루코스 농도의 피크 감소의 항목으로 하기 표 1a 및 1b와 2에 나타내었다.
실시예 5에 기재된 칼시토닌 제제의 결과
제제의 상세칼시코닌을 5000 iu/동물의 투약량으로 투여함 Ca의 AUC 감소 (4 시간) Ca의 피크 감소 (mmol/L)
1. PBS 중의 sCT/아프로티닌 + 아콜린/트윈 80 혼합물 -2.19 ±0.97 -0.74 ±0.31
2. PBS 중의 sCT/아프로티닌 + GDO/트윈 80 혼합물 -0.6 ±0.39 -0.33 ±0.26
3. PBS 중의 sCT/아프로티닌 + 올레산/트윈 80 혼합물 -0.5 ±0.39 -0.44 ±0.04
4. sCT/아프로티닌∥PC∥아콜린∥트윈 80 -0.82 ±0.89 -0.39 ±0.10
5. sCT/아프로티닌∥케노∥아콜린∥트윈 80 -1.85 ±1.48 -0.63 ±0.06
6. sCT/아프로티닌∥케노∥올레산∥트윈 80 -0.63 ±0.38 -0.24 ±0.18
7. sCT∥케노∥아콜린∥트윈 80 -1.73 ±1.20 -0.60 ±0.36
8. sCT∥우루소∥아콜린∥트윈 80 -2.26 ±1.31 -0.73 ±0.44
9. sCT∥αTS∥아콜린∥트윈 80 -2.22 ±1.04 -0.73 ±0.32
10. sCT∥도큐세이트∥아콜린∥트윈 80 -1.55 ±0.83 -0.54 ±0.25
실시예 6에 기재된 인슐린 제제의 결과
제제의 상세인슐린을 200 iu/동물의 투약량으로 투여함 글루코스의 AUC 감소 (4 시간) 글루코스의 피크 감소 (mmol/L)
11. PBS 중의 인슐린/아프로티닌 + 아콜린/트윈 80 혼합물 -3.78 ±2.65 -2.34 ±1.79
12. 인슐린/아프로티닌∥PC∥아콜린∥트윈 80 -2.84 ±2.97 -1.45 ±1.54
13. 인슐린/아프로티닌∥케노(고함량)∥아콜린∥트윈 80 -2.02 ±1.44 -1.94 ±1.17
14. 인슐린/아프로티닌∥케노(중간량)∥아콜린∥트윈 80 -2.93 ±1.58 -1.96 ±1.17
15. 인슐린/아프로티닌∥케노(저함량)∥아콜린∥트윈 80 -2.98 ±2.88 -2.18 ±1.68
16. 인슐린/아프로티닌∥우루소(저함량)∥올레산∥트윈 80 -3.66 ±2.17 -1.85 ±1.29
17. 인슐린 단독∥우루소(저함량)∥아콜린∥트윈 80 -5.69 ±2.32 -2.75 ±0.59
18. PBS 중의 인슐린∥우루소 -2.09 ±1.23 -1.03 ±0.93
19. 음성 대조군(인슐린 없음) -1.58 ±1.03 N/A
11-18. -1.69 -
17-18. -3.60
표 2에서, 중간쇄 모노글리세리드(17) 중의 소수성 용액으로서 조제된 인슐린은 성분들의 단순 2-상 혼합물(11)에 비해 더 큰 효능을 제공한다. 이는 글루코스의 피크 감소라기 보다는 글루코스의 AUC의 감소에 더 주목할 만하며, 이는 더 긴 시간의 작용 기간이 효능의 개선에 중요한 인자임을 암시한다. 그룹(11)에서 (18)을 뺀 AVC 수치와 (17)에서 (18)을 뺀 AUC 수치는 자유 제형으로 투여된 인슐린의 효과 외에도 전달 부형제에 의해 기여된다. 보다시피, 중간쇄 모노글리세리드 중의 용액으로서 제조된 인슐린은 성분들의 단순 혼합물에 의해 제공된 것보다 2배 이상을 향상을 제공한다.

Claims (24)

  1. (i) 1종 이상의 중간쇄 모노글리세리드를 함유하는 유제 상(oil phase),
    (ii) 하나 이상의 양쪽친화성 물질(amphiphile),
    (iii) 1종 이상의 글리세리드에 용해되거나 또는 분산된 친수성 화학종
    을 포함하고, 상기 친수성 화학종은 상기 1종 이상의 글리세리드에는 통상 용해되지 않는 물질인 것을 특징으로 하는 소수성 조제(調劑).
  2. 제1항에 있어서, 상기 유제 상은 중간쇄 모노글리세리드와 중간쇄 디글리세리드의 혼합물을 함유하는 것인 소수성 조제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 중간쇄 글리세리드는 탄소 원자 수 8 내지 10개의 탄소쇄를 가지는 것인 소수성 조제.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 유제 상은 올레산, 글리세롤 모노올레이트 또는 겔루시르 등의 부가 화합물을 더 포함하는 것인 소수성 조제.
  5. 제4항에 있어서, 상기 유제 상은 모노글리세리드를 40~90% 함유하는 것인 소수성 조제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 유제 상은 모노글리세리드를 60~70% 함유하는 것인 소수성 조제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 유제 상은 아콜린(Akoline) MCM을 함유하는 것인 소수성 조제.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 하나의 항에 있어서, 양쪽친화성 물질:친수성 화학종의 중량비가 1:1 내지 20:1인 것인 소수성 조제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 양쪽친화성 물질:친수성 화학종의 중량비가 2:1 내지 8:1인 것인 소수성 조제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양쪽친화성 물질은 포스파티딜 클로린, 포스파티드산, 포스파디딜 글리세롤, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 세린 또는 이들의 용해(lyso) 유도체, 옥틸 글리코시드 또는 기타 글리코리피드, 토코페롤 숙시네이트 및 콜레스테롤 헤미숙시네이트, 나트륨 도큐세이트 또는 히드록시프로필 셀룰로오스인 것인 소수성 조제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 양쪽친화성 물질은 담즙염인 것인 소수성 조제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 양쪽친화성 물질은 콜레이트, 데옥시콜레이트, 케노데옥시콜레이트, 우루소데옥시콜레이트, 타우로콜레이트, 타우로데옥시콜레이트, 타우로우루소데옥시콜레이트, 타우로케노데옥시콜레이트, 글리콜레이트, 글리코데옥시콜레이트, 글리코우루소데옥시콜레이트, 글리코케노데옥시콜레이트, 리토콜레이트, 타우로리토콜레이트 또는 글리코리토콜레이트인 것인 소수성 조제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 친수성 화학종은 친수성 거대분자인 것인 소수성 조제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 친수성 거대분자는 단백질, 글리코단백질, 올리고 및/또는 폴리뉴클레산(예, DNA 또는 RNA) 및 이들의 유사체, 다당류(예, 헤파린) 또는 이들의 초분자 조합체를 포함하는 것인 소수성 조제.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 소분자는 친수성 거대분자와 공용해되는 것인 소수성 조제.
  16. 제15항에 있어서, 상기 소분자는 시클로텍스트린 또는 비타민 B12 등의 다당류인 것인 소수성 조제.
  17. 제13항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 거대분자는 단백질인 것인 소수성 조제.
  18. 제17항에 있어서, 상기 단백질은 인슐린, 칼시토닌, 헤모글로빈, 콩류 트립신 억제제, 아프로티닌, GLP1, 에리트로포이에틴, 소마토트로핀, 성장 호르몬, 성장 호르몬 방출 인자, 갈라닌, 우로키나제, 인자 VIII 및 인자 IX 등의 혈액 인자, 조직 플라스미노겐 활성화제, 초산화물 디스뮤타제, 카탈라제, 퍼옥시다제, 인터페론, 소마토스타틴, 히루딘, LHRU 또는 이들의 유사체 또는 분획인 것인 소수성 조제.
  19. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 친수성 화학종은 유기 소분자, 무기 소분자 또는 콜로이드 물질인 것인 소수성 조제.
  20. 제19항에 있어서, 상기 친수성 화학종은 글루코스, 카르복시플루오레신, 항암제, 비타민, 염화칼슘, 인산나트륨 또는 콜로이드 금, 콜로이드 팔라듐, 콜로이드 백금 또는 콜로이드 로듐 등의 콜로이드 금속인 것인 소수성 조제.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 하나의 항에 있어서, 산화방지제, 금속 킬레이트제, 완충제 및 분산제로부터 선택되는 성분을 1종 이상 더 포함하는 것인 소수성 조제.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항 기재의 소수성 조제를 함유하는 것을 특징으로 하는 에멀젼 조제.
  23. 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항 기재의 소수성 조제를 함유하는 것을 특징으로 하는 약학 제제.
  24. 제1항 내지 제21항 중 어느 하나의 항 기재의 소수성 조제를 친수성 화학종의 경구 전달용 약제의 제조에 사용하는 용도.
KR1019980710781A 1996-07-02 1997-07-02 중간쇄 모노글리세리드를 함유한 소수성 조제 KR20000022353A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9613858.1A GB9613858D0 (en) 1996-07-02 1996-07-02 Hydrophobic preparations
GB9613858.1 1996-07-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20000022353A true KR20000022353A (ko) 2000-04-25

Family

ID=10796214

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019980710781A KR20000022353A (ko) 1996-07-02 1997-07-02 중간쇄 모노글리세리드를 함유한 소수성 조제

Country Status (13)

Country Link
US (1) US6258377B1 (ko)
EP (1) EP0910411A1 (ko)
JP (1) JP2000515130A (ko)
KR (1) KR20000022353A (ko)
AU (1) AU709013B2 (ko)
BR (1) BR9710179A (ko)
CA (1) CA2259233A1 (ko)
GB (1) GB9613858D0 (ko)
ID (1) ID18568A (ko)
NO (1) NO986211L (ko)
NZ (1) NZ333115A (ko)
WO (1) WO1998000169A1 (ko)
ZA (1) ZA975856B (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100508695B1 (ko) * 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법

Families Citing this family (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002510319A (ja) 1997-07-01 2002-04-02 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド オリゴヌクレオチドの消化管を介したデリバリーのための組成物及び方法
WO1999060012A1 (en) 1998-05-21 1999-11-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for non-parenteral delivery of oligonucleotides
US6242001B1 (en) * 1998-11-30 2001-06-05 Mcneil-Ppc, Inc. Method for producing dispersible sterol and stanol compounds
EP1137431A1 (en) * 1998-12-04 2001-10-04 Provalis UK Limited Pharmaceutical compositions containing insulin
ATE251449T1 (de) * 1999-06-14 2003-10-15 Cosmo Spa Geschmacksmaskierte orale pharmazeutische zusammensetzungen mit kontrollierter abgabe
US8895064B2 (en) 1999-06-14 2014-11-25 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
US7169889B1 (en) * 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
GB2355009A (en) 1999-07-30 2001-04-11 Univ Glasgow Peptides conjugated to bile acids/salts
EP1217984B1 (de) * 1999-10-08 2004-12-22 Coty B.V. Kosmetische wirkstoffzubereitung mit synergistisch erhöhtem radikalschutzfaktor
EP1346726A4 (en) * 2000-12-25 2004-09-15 Shiseido Co Ltd FRAGRANCE COMPOSITION STIMULATING THE SYMPATHETIC SYSTEM
US7060675B2 (en) * 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
WO2002097038A2 (en) * 2001-05-25 2002-12-05 Human Genome Sciences, Inc. Chemokine beta-1 fusion proteins
US7713932B2 (en) 2001-06-04 2010-05-11 Biocon Limited Calcitonin drug-oligomer conjugates, and uses thereof
US6828305B2 (en) * 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6835802B2 (en) 2001-06-04 2004-12-28 Nobex Corporation Methods of synthesizing substantially monodispersed mixtures of polymers having polyethylene glycol moieties
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6913903B2 (en) * 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7312192B2 (en) * 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7166571B2 (en) * 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7030082B2 (en) * 2001-09-07 2006-04-18 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of drug-oligomer conjugates and methods of treating disease therewith
US6770625B2 (en) 2001-09-07 2004-08-03 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of calcitonin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
CA2471363C (en) 2001-12-21 2014-02-11 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
US7731947B2 (en) * 2003-11-17 2010-06-08 Intarcia Therapeutics, Inc. Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle
GB0308732D0 (en) * 2003-04-15 2003-05-21 Axcess Ltd Absorption enhancers
GB0308734D0 (en) 2003-04-15 2003-05-21 Axcess Ltd Uptake of macromolecules
AU2005227090B2 (en) 2004-03-22 2010-12-09 Abbott Laboratories Gmbh Oral pharmaceutical compositions of lipase-containing products, in particular of pancreatin, containing surfactants
EP2626368B1 (en) 2004-07-19 2016-12-21 Biocon Limited Insulin-oligomer conjugates, formulations and uses thereof
WO2006083761A2 (en) 2005-02-03 2006-08-10 Alza Corporation Solvent/polymer solutions as suspension vehicles
US11246913B2 (en) 2005-02-03 2022-02-15 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide
AU2006274835B2 (en) 2005-07-29 2012-05-24 Abbott Laboratories Gmbh Processes for the manufacture of sterilized pancreatin powder
US9198871B2 (en) 2005-08-15 2015-12-01 Abbott Products Gmbh Delayed release pancreatin compositions
US11266607B2 (en) 2005-08-15 2022-03-08 AbbVie Pharmaceuticals GmbH Process for the manufacture and use of pancreatin micropellet cores
US10072256B2 (en) 2006-05-22 2018-09-11 Abbott Products Gmbh Process for separating and determining the viral load in a pancreatin sample
ES2351527T3 (es) 2006-05-30 2011-02-07 Intarcia Therapeutics, Inc Modulador de flujo en dos piezas con conducto interno para un sistema osmótico de administración.
US8940719B2 (en) * 2006-07-03 2015-01-27 Academia Sinica Lithocholic acid analogues that inhibit sialyltransferase
EP2359808B1 (en) 2006-08-09 2013-05-22 Intarcia Therapeutics, Inc Osmotic delivery systems and piston assemblies
EP2157967B1 (en) 2007-04-23 2013-01-16 Intarcia Therapeutics, Inc Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof
BRPI0818004B8 (pt) 2007-10-16 2021-05-25 Biocon Ltd composição farmacêutica sólida administrável por via oral e o processo da mesma.
CA2726861C (en) 2008-02-13 2014-05-27 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents
WO2009149418A2 (en) * 2008-06-06 2009-12-10 Asuragen, Inc. Novel compositions for the in vivo delivery of rnai agents
WO2010113177A2 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Oral insulin delivery systems for controlling diabetes
EP3323423B1 (en) 2009-09-28 2020-06-17 Intarcia Therapeutics, Inc Rapid establishment and/or termination of substantial steady-state drug delivery
EP2380920A1 (en) 2010-04-22 2011-10-26 QGel SA Hydrogel precursor formulation and production process thereof
JP6051157B2 (ja) 2010-07-14 2016-12-27 中国医学科学院▲薬▼物研究所 一種インスリンの脂質複合物及び作製方法や製剤
US9308213B2 (en) 2010-10-29 2016-04-12 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US9504664B2 (en) 2010-10-29 2016-11-29 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US10695432B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US11202831B2 (en) 2010-10-29 2021-12-21 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US8895536B2 (en) 2010-10-29 2014-11-25 Infirst Healthcare Ltd. Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US9744132B2 (en) 2010-10-29 2017-08-29 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in chronic inflammation
US10695431B2 (en) 2010-10-29 2020-06-30 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in cardiovascular disease
US9271950B2 (en) 2010-10-29 2016-03-01 Infirst Healthcare Limited Compositions for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US11730709B2 (en) 2010-10-29 2023-08-22 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
US11224659B2 (en) 2010-10-29 2022-01-18 Infirst Healthcare Limited Solid solution compositions and use in severe pain
US20120208755A1 (en) 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers
GB201107630D0 (en) * 2011-05-06 2011-06-22 Proxima Concepts Ltd Microemulsions
GB201107629D0 (en) * 2011-05-06 2011-06-22 Proxima Concepts Ltd Hydrophobic preparations
US10154964B2 (en) 2011-09-07 2018-12-18 Cosmo Technologies Limited Controlled release and taste masking oral pharmaceutical composition
JP6243331B2 (ja) * 2012-05-31 2017-12-06 テルモ株式会社 ｐＨ感受性担体およびその製造方法、並びに該担体を含むｐＨ感受性医薬、ｐＨ感受性医薬組成物およびこれを用いた培養方法
CN104981253B (zh) * 2013-01-14 2019-05-10 因佛斯特医疗有限公司 固溶体组合物及其在慢性炎症中的用途
AU2014204739B2 (en) * 2013-01-14 2016-08-11 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating severe pain
CA2898017A1 (en) * 2013-02-04 2014-08-07 Infirst Healthcare Limited Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases
US9889085B1 (en) 2014-09-30 2018-02-13 Intarcia Therapeutics, Inc. Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c
MA44390A (fr) 2015-06-03 2019-01-23 Intarcia Therapeutics Inc Systèmes de mise en place et de retrait d'implant
SG11201810102SA (en) 2016-05-16 2018-12-28 Intarcia Therapeutics Inc Glucagon-receptor selective polypeptides and methods of use thereof
USD860451S1 (en) 2016-06-02 2019-09-17 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant removal tool
USD840030S1 (en) 2016-06-02 2019-02-05 Intarcia Therapeutics, Inc. Implant placement guide
CN110225762A (zh) 2017-01-03 2019-09-10 因塔西亚制药公司 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53107408A (en) * 1977-02-28 1978-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Micellar preparation for rectal infusion
DE2964948D1 (en) 1979-06-11 1983-04-07 Sulzer Ag Device for supplying the cross warp threads in a weaving machine
JP2556865B2 (ja) * 1986-09-19 1996-11-27 山之内製薬株式会社 ネオカルチノスタチン誘導体の非注射投与用組成物
ATE144137T1 (de) * 1991-07-26 1996-11-15 Smithkline Beecham Corp W/o mikroemulsionen
EP0671929A4 (en) * 1992-10-16 1996-09-25 Smithkline Beecham Corp COMPOSITIONS.
EP0666752A4 (en) * 1992-10-16 1996-09-11 Smithkline Beecham Corp THERAPEUTIC MICROEMULSIONS.
GB9224502D0 (en) * 1992-11-23 1993-01-13 New Roger R C Method of preparing a lipid-containing formulation
EP0684834A4 (en) * 1993-02-17 1996-09-25 Smithkline Beecham Corp MICROEMULSIONS CONTAINING THERAPEUTIC PEPTIDES.
GB9323588D0 (en) * 1993-11-16 1994-01-05 Cortecs Ltd Hydrophobic preparation
GB9422990D0 (en) 1994-11-15 1995-01-04 Cortecs Ltd Immunogenic compositions
GB9424901D0 (en) * 1994-12-09 1995-02-08 Cortecs Ltd Sequestration Agents
GB9424902D0 (en) * 1994-12-09 1995-02-08 Cortecs Ltd Solubilisation Aids
GB9605709D0 (en) 1996-03-19 1996-05-22 Cortecs Ltd Method

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100508695B1 (ko) * 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
CA2259233A1 (en) 1998-01-08
NO986211D0 (no) 1998-12-30
EP0910411A1 (en) 1999-04-28
US6258377B1 (en) 2001-07-10
NO986211L (no) 1999-03-02
WO1998000169A1 (en) 1998-01-08
JP2000515130A (ja) 2000-11-14
AU709013B2 (en) 1999-08-19
NZ333115A (en) 2000-06-23
ZA975856B (en) 1999-01-04
GB9613858D0 (en) 1996-09-04
AU3352697A (en) 1998-01-21
BR9710179A (pt) 1999-08-10
ID18568A (id) 1998-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20000022353A (ko) 중간쇄 모노글리세리드를 함유한 소수성 조제
JP2613750B2 (ja) 注射可能なレシチンのゲル
Willimann et al. Lecithin organogel as matrix for transdermal transport of drugs
EP2205219B1 (en) Methods and formulations for converting intravenous and injectable drugs into oral dosage forms
US20060105955A1 (en) Topical drug delivery using phosphatidylcholine
Venkataram et al. Pharmacokinetics of two alternative dosage forms for cyclosporine: liposomes and intralipid
SK16552002A3 (sk) Stála, biologicky zlúčiteľná, dobre znášateľná mikroemulzia voda v oleji a jej použitie
WO1997030695A1 (en) Drug delivery compositions suitable for intravenous injection
BG60849B1 (bg) Фармацевтична форма и метод за получаването й
TW200817046A (en) An effective pharmaceutical carrier for poorly bioavailable drugs
CZ276995A3 (en) Enhanced pharmaceutical compositions containing alcohol and hydrobhobic medicament
PT729350E (pt) Preparacoes hidrofobas
AU8118498A (en) Preparation of pharmaceutical compositions
US20020115592A1 (en) Pharmaceutical compositions containing insulin
JPH06157294A (ja) 脂肪微粒子製剤
EP0491921B1 (fr) Procede de preparation d'une lipoproteine modifiee par incorporation d'une substance active lipophile
Bjerregaard et al. Sustained elevated plasma aprotinin concentration in mice following intraperitoneal injections of w/o emulsions incorporating aprotinin
JPS62502549A (ja) 生物学的活性物質を担持する巨大分子担体の製造方法
AU764413B2 (en) A pharmaceutical composition comprising cyclosporin in a lipid carrier
CN102905693A (zh) 包含至少一种疏水性治疗活性物质和选自唾液酸鞘糖脂、鞘糖脂或唾液酸鞘糖脂和鞘糖脂的混和物的至少一种化合物的水溶性药物组合物
CA2248351A1 (en) Method for solubilising hydrophylic materials (e.g. proteins) in a hydrophobic solvent
MXPA99000275A (en) Hydrophobic preparations containing monoglycerides of average chain
JP2817883B2 (ja) 高度に完全なリポソームおよびその製剤法と用途
Yesair Phosphatidyl choline and lysophosphatidyl choline in mixed lipid micelles as novel drug delivery systems
Chandra et al. SCOPE OF ILE (INTRAVENOUS LIPID EMULSION) AS AN ANTIDOTE IN VETERINARY CLINICAL PRACTICE.

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid