ES2351527T3 - Modulador de flujo en dos piezas con conducto interno para un sistema osmótico de administración. - Google Patents

Abstract

Un sistema osmótico de administración modulador de flujo, que una carcasa externa construida y dispuesta para situarse en una abertura de un depósito de un sistema osmótico de administración para la administración de un agente farmacológicamente activo, en el que la carcasa externa comprende una superficie interna; un núcleo interno insertado en la carcasa externa, comprendiendo el núcleo interno una superficie externa; y un conducto de fluido que tiene una forma en espiral definida entre la superficie interna de la carcasa externa y la superficie externa del núcleo interno, adaptándose el conducto de fluido para la administración de una formulación de agente farmacológicamente activo procedente del depósito del sistema osmótico de administración.

Description

DESCRIPCIÓN CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN [0001] La invención se refiere en general a sistemas osmóticos de administración para dosificación mantenida de agentes activos en entornos fluidos. Más particularmente, la invención se refiere a un modulador de flujo para administrar un agente activo procedente de un sistema osmótico de administración en un entorno fluido.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN [0002] La FIG. 1 ilustra un sistema osmótico de administración 40 de la técnica anterior, según se describe en la Patente de los Estados Unidos Nº 6.524.305 concedida a Peterson y col. El sistema osmótico de administración 40 incluye un cerramiento 42 que contiene el agente osmótico 47 y el agente activo 44. Un miembro divisor 46 forma una partición entre el agente osmótico 47 y el agente activo 44. Un tapón semipermeable 48 se inserta en una primera abertura 45 del cerramiento 42. El tapón semipermeable 48 permite la entrada selectiva del fluido en el interior del cerramiento

42. Un modulador de flujo 20 se inserta en la segunda abertura 39 del cerramiento 42. El modulador de flujo 20 permite al agente activo 44 salir del interior del cerramiento 42 controlando a la vez la contradifusión de los fluidos en el interior del cerramiento

42. Cuando el sistema osmótico de administración 40 se dispone en un entorno fluido, el fluido procedente del exterior del cerramiento 42 entra en el cerramiento 42 a través del tapón semipermeable 48 y permea el agente osmótico 47, dando lugar a que el agente osmótico 47 se hinche. El agente osmótico 47 desplaza el miembro divisor 46 a medida que se hincha, dando lugar a que una cantidad del agente activo 44 se administre a entorno de uso a través del modulador de flujo 20. [0003] En el sistema osmótico de administración 40 de la técnica anterior que se muestra en la FIG. 1, la superficie externa del modulador de flujo 20 incluye una ruta de administración helicoidal 32 a través de la cual el agente activo 44 pasa desde el interior al exterior del cerramiento 42. La rosca 36 que define la ruta de administración helicoidal 32 es contigua con la superficie interior 43 del cerramiento 42 de tal manera que el agente activo 44 entra en contacto con la superficie interior 43 del cerramiento 42 a medida que atraviesa la ruta de administración helicoidal 32. El grado de inclinación, amplitud, área de la sección transversal, y forma de la ruta de administración helicoidal 32 se seleccionan de tal manera que se minimiza la contradifusión al interior del cerramiento 42 procedente del entorno fluido. Se proporcionan un orificio de carga 22 y un orificio de venteo 24 en el modulador de flujo 20. Cuando se ensambla el sistema osmótico de administración 40, se inserta en primer lugar el modulador de flujo 20 en el cerramiento 42. A continuación el agente 44 se inyecta en el cerramiento 42 a través del orificio de carga 22, mientras que los gases contenidos en el cerramiento 42 escapan a través del orificio de venteo 24. Seguidamente, los tapones 26 se insertan en los orificios 22, 24 de tal manera que la administración del agente activo 44 se produce únicamente a través de la ruta de administración helicoidal 32. La publicación Internacional Nº WO 02/085428 A2, publicada el 31 de octubre de 2002, da a conocer una bomba osmótica implantable para administrar un agente farmacéutico a un paciente, que incluye un motor osmótico, un compartimento sustancialmente toroidal dispuesto al menos parcialmente alrededor del motor osmótico, y un pistón dispuesto dentro del compartimento. El motor osmótico está configurado para obligar al pistón a desplazarse en el interior del compartimento y administre una dosis de agente farmacéutico contenido en el interior del compartimento cuando se implanta la bomba en un entorno acuoso. La bomba puede estar equipada de un montaje de escalado de dosis, estando el montaje de escalado de dosis adaptado al aumento selectivo de la velocidad a la cual se administra el agente farmacéutico mediante la bomba. La Publicación de Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº US 2004/039376 A1, publicada el 26 de febrero de 2004, da a conocer una invención dirigida a un dispositivo para administrar una formulación de agente activo durante un periodo de administración predeterminado. Un depósito impermeable se divide en una cámara de agente hinchable mediante agua y una cámara de formulación de agente activo. El fluido procedente del entorno se embebe a través de un tapón semipermeable hasta la cámara del agente hinchable mediante agua, y la formulación del agente activo se libera a través de una salida regulada mediante contradifusión. La Solicitud de patente Europea Nº EP 1600 187 A2, publicada el 30 de noviembre de 2005, da a conocer un dispositivo de orificio para administrar uno o más fármacos que incluye un miembro interno que tiene un extremo proximal y un extremo distal, y un enrollamiento helicoidalmente bobinado alrededor del miembro interno. El bobinado incluye una pluralidad de distintos alambres enrollados helicoidalmente en paralelo alrededor del miembro interno. El bobinado y el miembro interno definen al menos tres conductos separados para transportar uno o más fármacos a su través. Una entrada está en el extremo proximal del bobinado, y una salida está en el extremo distal del bobinado para la pluralidad de distintos alambres. En algunas realizaciones, al menos dos de la pluralidad de distintos alambres tienen una dimensión diferente. Se usa un miembro externo sobre el bobinado. También, al menos dos de al menos tres conductos separados tienen un caudal de fluido diferente. Y, en algunas realizaciones, al menos dos de al menos tres conductos separados transportan un fármaco diferente. [0004] De lo anterior, continúa siendo un deseo proporcionar fiabilidad y capacidades moduladoras de flujo a los sistemas osmóticos de administración.

RESUMEN DE LA INVENCIÓN [0005] En un aspecto, la invención se refiere a un modulador de flujo de un sistema osmótico de administración que comprende una carcasa externa construida y dispuesta para situar en una abertura de un depósito de un sistema osmótico de administración, un núcleo interno, insertado en la carcasa externa, y un conducto de fluido que tiene una forma espiral definido entre la carcasa externa y el núcleo interno, adaptándose el conducto de fluido para la administración de una formulación de agente activo desde el depósito del sistema osmótico de administración. [0006] En otro aspecto, la invención se refiere a un dispositivo de administración osmótica que comprende un depósito, un tapón semipermeable dispuesto en el primer extremo del depósito, que permite de manera selectiva el flujo al interior del depósito, un modulador de flujo dispuesto en un segundo extremo del depósito, comprendiendo el modulador de flujo un conducto interno en forma de espiral adaptado para la administración de una formulación de agente activo contenida en el depósito a un entorno fluido en el que el sistema osmótico de administración trabaja. [0007] En otro aspecto adicional, la invención se refiere a un sistema de administración implantable para una formulación de agente activo que comprende un depósito fabricado de un material impermeable, una primera cámara en el depósito que contiene un motor osmótico, una segunda cámara en el depósito que contiene una formulación de agente activo, un tapón semipermeable dispuesto en un primer extremo del depósito adyacente a la primera cámara, y un modulador de flujo según se describe anteriormente dispuesto en el segundo extremo del depósito adyacente a la segunda cámara. [0008] Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción y las reivindicaciones adjuntas.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS [0009] Los dibujos adjuntos, descritos a continuación, ilustran realizaciones típicas de la invención y no se consideran limitantes del alcance de la invención, para la invención se pueden admitir otras realizaciones igualmente eficaces. Las figuras no son necesariamente a escala, y algunas características y algunas vistas de las figuras pueden mostrarse a escala exagerada o en esquema a objeto de claridad y concisión. [0010] Figura 1. Representa una vista en sección transversal de un sistema osmótico de administración de la técnica anterior. [0011] Figura 2A. Representa una vista en sección transversal parcial de un modulador de flujo que tiene un núcleo interno insertado en una carcasa externa y un conducto de fluido interno en espiral formado en el núcleo interno. [0012] Figura 2B. Representa una vista en sección transversal parcial de un modulador de flujo que tiene un núcleo interno insertado en una carcasa externa y un conducto de fluido interno en espiral formado en la carcasa externa. [0013] Figura 2C. Representa una vista en sección transversal parcial de un modulador de flujo que tiene un núcleo interno insertado en una carcasa externa y un canal de fluido interno en espiral formado en el núcleo interno y la carcasa externa. [0014] Figura 2D. Representa una vista en sección transversal parcial de un modulador de flujo que tiene un núcleo interno insertado en una carcasa externa y una inserción de flujo que incluye un conducto de fluido interno en espiral interpuesto entre el núcleo interno y la carcasa externa. [0015] Figura 2E. Representa una vista en sección transversal parcial de un modulador de flujo que tiene un núcleo interno insertado en una carcasa externa y superficies acopladas en el núcleo interno y la carcasa externa para evitar la expulsión del núcleo interno de la carcasa externa. [0016] Figura 3. Representa una vista en sección transversal de un sistema osmótico de administración con el modulador de flujo de la Figura 2A. [0017] Figura 4. Representa una liberación acumulada in vitro de un agente activo usando un sistema osmótico de administración según la Figura 3.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN [0018] La invención se describirá ahora en detalle con referencia a unas pocas realizaciones preferidas, según se ilustra en los dibujos adjuntos. En la descripción de las realizaciones preferidas, se muestran numerosos detalles específicos a objeto de proporcionar una buena comprensión de la invención. En otros casos, características y/o etapas de proceso bien conocidas no se han descrito en detalle con el fin de no complicar innecesariamente la invención. Adicionalmente, se usan números de referencia iguales o idénticos para identificar elementos comunes o similares. [0019] Las Figuras 2A a 2E representan vistas en sección transversal de un modulador de flujo 200 para la administración de una formulación de agente activo procedente de un depósito de un sistema osmótico de administración. En referencia a la Figura 2A, el modulador de flujo 200 tiene un lado de entrada 201, que es el lado que se expondría a la formulación de agente activo en el depósito del sistema osmótico de administración, y un lado de salida 203, que es el lado que se expondría a un entorno fluido en el que el sistema osmótico de administración trabaja. Normalmente, el entorno fluido es un entorno acuoso, esto es, el entorno fluido contiene agua. El modulador de flujo 200 incluye una carcasa externa 202 y un núcleo interno generalmente cilíndrico 204 insertado en la carcasa externa 202. Extendiéndose desde el lado de entrada 201 al lado de salida 203 del modulador de flujo 200, entre la carcasa externa 202 y el núcleo interno 204, se encuentra un conducto de fluido 206 que tiene una forma espiral. Todo o una parte sustancial del conducto de fluido 206 puede tener una forma espiral. El conducto de fluido 206 es interno respecto al modulador de flujo 200. El modulador de flujo 200 forma por tanto una barrera entre la formulación del agente activo que pasa a través del conducto de fluido 206 y el depósito del sistema osmótico de administración. [0020] En las Figuras 2A-2C, la superficie externa 210 del núcleo interno 204 se acopla con la superficie interna 212 de la carcasa externa 202. El conducto de fluido 206 puede formarse en la superficie externa 210 del núcleo interno 204, según se muestra en la Figura 2A, o en la superficie interna 212 de la carcasa externa 202, según se muestra en la Figura 2B. Alternativamente, según se muestra en la Figura 2C, el conducto de fluido 206 puede incluir un primer conducto de fluido 206a formado en la superficie externa 210 del núcleo interno 204 y un segundo conducto de fluido 206b formado en la superficie interna 212 de la carcasa externa 202, en el que el primer conducto de fluido 206a y el segundo conducto de fluido 206b son adyacentes o están en comunicación entre sí. Todo o una parte sustancial de cada uno de los conductos de fluido 206a, 206b tiene una forma en espiral. Alternativamente, según se muestra en la Figura 2D, se puede disponer una inserción de flujo 214 entre la superficie externa 210 del núcleo interno 204 y la superficie interna 212 de la carcasa externa 202, en la que la inserción de flujo 214 proporciona el conducto de fluido 206. La inserción de flujo 214 puede ser un tubo enrollado, por ejemplo, en el que los espacios entre las vueltas del tubo sirven como el conducto de fluido 206. Alternativamente, la inserción de flujo 214 puede ser un cuerpo cilíndrico hueco o un manguito en el que se forma una ranura en espiral, en el que la ranura en espiral sirve como el conducto de fluido 206. El conducto de fluido 206 puede tener cualquier sección transversal deseada, ejemplos de las cuales incluyen la forma circular o en D. En las Figuras 2A-2E se muestran conductos de fluido con forma de D. La longitud del conducto de fluido 206 depende de la configuración del sistema osmótico de administración y de la velocidad de liberación deseada. Normalmente, la longitud (espiral) del conducto de fluido 206 varía de 10 a 50 mm. Usualmente, el diámetro de la sección transversal eficaz del conducto de fluido 206 varía de 0,1 a 0,5 mm. Se proporcionan estos intervalos como ejemplos y no se pretende que limiten la invención descrita por otra parte en el presente documento. [0021] En referencia a las Figuras 2A-2D, el diámetro externo más grande del núcleo interno 204 y el diámetro interno más grande de la carcasa externa 202 se seleccionan de tal manera que existe un ajuste con apriete o un sello entre la superficie externa 210 del núcleo interno 204 y la superficie interna 212 de la carcasa externa 202 Este ajuste con apriete o sello confina el flujo de la formulación del conducto de fluido

206. Este ajuste con apriete o sello puede ser suficiente para evitar la expulsión del núcleo interno 204 y/o la inserción de flujo 214 de la carcasa externa 202. Por otra parte, en las Figuras 2A-2C, la porción de acoplamiento de la superficie 210, 212, del núcleo interno 204 y la carcasa externa 202, respectivamente, puede incluir características tales como conexión roscada, conexión unida, conexión soldada, y similares para asegurar adicionalmente el núcleo interno 204 a la carcasa externa 202. En la Figura 2D, se pueden formar características de conexión similares entre las porciones de las superficies interna y externa 214a, 214b de la inserción de flujo 214 que se acoplan con las superficies 210, 212, del núcleo interno 204 y la carcasa externa 202, respectivamente. La Figura 2E da a conocer un procedimiento alternativo para evitar la expulsión del núcleo interno 204 de la carcasa externa 202 que incluye un saliente externo 216 en la superficie externa 210 del núcleo interno 204 que es contiguo/encastra un saliente interno 218 en la superficie interna 212 de la carcasa externa 202. Esto evita la expulsión del núcleo interno 204 a través del lado de salida 203 del modulador de flujo 200. Las superficies que son contiguas/encastran los salientes 216, 218, pueden ser planas o se pueden estrechar, según se muestra en la Figura 2E. [0022] El uso de los salientes que son contiguos/encastran 216, 218 para evitar la expulsión del núcleo interno 204 de la carcasa externa 202 al entorno fluido en el que trabaja el sistema osmótico de administración se puede aplicar a cualquiera de los ejemplos que se muestran en las Figuras 2A-2D. Se puede alternar cualquiera de las características de los ejemplos que se muestran en las Figuras 2A-2E y combinarse para concebir ejemplos alternativos del modulador de flujo 200. Por ejemplo, en la Figura 2E, se puede localizar también un conducto que tenga una forma en espiral en la superficie interna 212 de la carcasa externa 202, según se describe en la Figura 2C. O, en la Figura 2D, se pueden localizar también conductos que tengan una forma en espiral en la superficie interna 212 de la carcasa externa 202 y/o la superficie externa 210 del núcleo interno 204, según se describe en las Figuras 2A y 2B, respectivamente, donde los canales en la carcasa externa 202 y/o el núcleo interno 204, serían adyacentes o estarían en comunicación con el conducto de fluido 206 en la inserción de flujo 214. [0023] En referencia a las Figuras 2A-2E, la carcasa externa 202, el núcleo interno 204, y la inserción de flujo 214 se forman preferiblemente de un material que es inerte y biocompatible. Los ejemplos de materiales biocompatibles inertes incluyen, pero no se limitan a, polímeros y metales no reactivos tales como titanio, acero inoxidable, platino y sus aleaciones, y aleaciones de cobalto-cromo. Los polímeros no reactivos son útiles cuando es deseable evitar la interacción entre la formulación de agente activo y un material metálico a medida que se libera la formulación de agente activo en el entorno fluido en el que trabaja el sistema osmótico de administración. Los ejemplos de polímeros no reactivos adecuados incluyen, pero no se limitan a, poliariletercetonas, tales como polieteretercetona y poliarileteretercetona, polietileno de peso molecular ultra elevado, etileno-propileno fluorado, poimetilpenteno, y polímeros de cristal líquido. Preferiblemente, al menos las superficies de la carcasa externa 202, el núcleo interno 204, y la inserción de flujo 214 que estarían expuestos a la formulación de agente activo a medida que la formulación de agente activo fluye a través del conducto de fluido 206 se fabricarían de o se recubrirían con un material que no tuviera un efecto perjudicial sobre la formulación de agente activo. En un ejemplo preferido, las superficies anteriormente mencionadas se fabrican de un material no metálico que es inerte y biocompatible. Dicho material no metálico sería un polímero no reactivo, ejemplos del cual se han proporcionado anteriormente. [0024] La longitud, la forma de la sección transversal, y el área del flujo del conducto de fluido 206 se pueden seleccionar de tal manera que la velocidad lineal promedio de la formulación de agente activo a través del conducto de fluido 206 sea mayor que la del flujo de entrada lineal de materiales debido a la difusión o la ósmosis procedente del entorno fluido en el que trabaja el sistema osmótico de administración. Esto tendría el efecto de atenuar o moderar la contradifusión, que si no se controla, podría contaminar la formulación de agente activo contenido en el sistema osmótico de administración. Se puede modificar la velocidad de liberación de la formulación de agente activo modificando la geometría del conducto de fluido 206, según se describe a continuación. [0025] El flujo convectivo de un agente activo a través del conducto de fluido 206 se determina mediante la velocidad de bombeo del sistema osmótico de administración y la concentración del agente activo en la formulación de agente activo en el depósito del sistema osmótico de administración. El flujo convectivo se puede expresar como sigue:

imagen1

imagen2 (1) donde Qca es el transporte convectivo de agente beneficioso en mg/día, Q es el transporte convectivo global de la formulación de agente activo en cm3/día, y Ca es la concentración de agente activo en la formulación de agente activo dentro del depósito del sistema osmótico de administración en mg/cm3. [0026] El flujo difusivo del agente activo que sale del conducto fluido del conducto de fluido 206 es una función de la concentración de agente activo y la difusividad y de la forma y la longitud de la sección transversal del conducto de fluido

(2)

donde Qda es el transporte difusivo del agente activo en mg/día, D es la difusividad a través del conducto de fluido 206 en cm2/día r, es el radio interno eficaz del conducto de fluido 206 en cm, ΔCa es la diferencia entre la concentración del agente activo en la formulación contenida en el depósito del sistema osmótico de administración y la concentración del agente activo en el entorno fluido externo del orificio de administración 205 del modulador de flujo 200 en mg/cm3, y L es la longitud (espiral) del conducto de fluido 206 en cm. [0027] En general, la concentración de agente activo en la formulación de agente activo contenida en el sistema osmótico de administración es mucho mayor que la concentración del agente activo en el entorno fluido de uso de tal manera que la diferencia, ΔCa se puede aproximar por la concentración del agente activo dentro de la formulación de agente activo en el sistema osmótico de administración, Ca. Por tanto:

imagen2

(3)

[0028] Es generalmente deseable mantener el flujo difusivo del agente activo mucho menor que el flujo convectivo del agente activo. Esto se representa como sigue:

imagen2

(4)

La ecuación (4) indica que el flujo difusivo relativo disminuye con el aumento del caudal volumétrico y la longitud de paso, aumenta con el aumento de la difusividad y el radio del conducto, y es independiente de la concentración de agente activo.

[0029] El flujo difusivo de agua cuando se abre el conducto de fluido 206 en el

(5)

donde Co es el perfil de concentración del agua en mg/cm3, Q es el caudal másico en mg/día, L es la longitud del conducto de fluido 206 en cm, Dw es la difusividad del agua a través del material en el conducto de fluido 206 en cm2/día, y A es el área de la sección transversal del conducto de fluido 206 en cm2.

[0030] La caída de presión hidrodinámica a través del orificio de administración

(6)

donde Q es el caudal másico en mg/día, L es la longitud del canal de fluido en espiral en cm, μ es la viscosidad de la formulación, y r es el radio interno eficaz del conducto de fluido en cm.

[0031] La Figura 3 muestra un sistema osmótico de administración 300 que incluye el modulador de flujo 200. Aunque el sistema osmótico de administración 300 se muestra con el modulador de flujo 200 de la Figura 2A, debería resultar evidente que se puede usar cualquiera de los moduladores de flujo 200 que se muestran en las Figuras 2A-2E con el sistema osmótico de administración 300. El sistema osmótico de administración 300 incluye un depósito 302, que se puede dimensionar de tal manera que se pueda implantar en el interior de un cuerpo. El depósito 302 tiene extremos abiertos 304, 306. El modulador de flujo 200 se inserta en el extremo abierto 304. Un tapón semipermeable 308 se inserta en el extremo abierto 306. [0032] El tapón semipermeable 308 es una membrana que controla la velocidad de flujo del fluido procedente del entorno fluido en el que trabaja el sistema osmótico de administración al interior del depósito 302. El tapón semipermeable 308 permite que el fluido procedente del entorno fluido penetre en el depósito 302. Se evita que las composiciones contenidas en el depósito 302 fluyan hacia el exterior del depósito 302 mediante el tapón semipermeable 308 debido a la naturaleza semipermeable del tapón semipermeable 308. El tapón semipermeable 308 se puede insertar parcial o completamente en el extremo abierto 306. En el caso anterior, el tapón semipermeable 308 puede incluir una porción con el extremo dilatado 308a que actúa como un miembro de detención que encastra un extremo del depósito 302. La superficie externa 308b del tapón semipermeable 308 puede tener salientes o nervaduras que encastran la superficie interna 310 del depósito 302, bloqueando de esta forma el tapón semipermeable 308 en el depósito 302 y permitiendo que se forme un sello entre el depósito 302 y el tapón semipermeable 308. El depósito 302 puede incluir también muescas que reciben los salientes 308c del tapón semipermeable 308. Los materiales semipermeables del tapón semipermeable 308 son los que pueden conformar a la forma del depósito 302 tras el mojado y que pueden adherirse a la superficie interna 310 del depósito 302. Normalmente, estos materiales son materiales poliméricos que se pueden seleccionar en función de las velocidades de bombeo y los requerimientos de configuración del sistema. Los ejemplos de materiales semipermeables adecuados incluyen, pero no se limitan a, materiales celulósicos plastificados, poli (metacrilatos de metilo) (PMMA) mejorados tales como metacrilato de hidroxietilo (HEMA), y materiales elastoméricos, tales como poliuretanos y poliamidas, copolímeros de poliéter-poliamina, copoliésteres termoplásticos, y similares. Se prefieren generalmente los poliuretanos. [0033] Se definen dos cámaras 312, 314, en el interior del depósito 302. Las cámaras 312, 314 están separadas por una partición 316, tal como un pistón deslizable

imagen3

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o diafragma flexible, que se configura para ajustarse en el interior y proporcionar un contacto sellado con el depósito 302 y para moverse o deformarse longitudinalmente dentro del depósito 302. Preferiblemente, la partición 316 está formada por un material resiliente impermeable. Como ejemplo, la partición 316 puede ser un pistón deslizable fabricado de un material resiliente impermeable y puede incluir salientes con forma de anillo anular 316a que forman un sello con la superficie interna 310 del depósito 302. El motor osmótico se dispone en la cámara 314, adyacente al tapón semipermeable 308, y una formulación de agente activo 320 se dispone en la cámara 312, adyacente al modulador de flujo 200. La partición 316 aísla la formulación de agente activo 320 de los fluidos ambientales a los que se permite penetrar en el depósito 302 a través del tapón semipermeable 308 de tal manera que en uso, con flujo en estado estacionario, la formulación de agente activo 320 se expela a través del conducto de fluido 206 a una velocidad que corresponda a la velocidad a la cual el fluido procedente del entorno

fluido fluye al interior del depósito 302 a través del tapón semipermeable 308. [0034] El motor osmótico 318 puede estar en forma de comprimidos, según se muestra. Se pueden usar uno o más de dichos comprimidos. Alternativamente, el motor osmótico 318 puede tener otra forma, textura, densidad, y consistencia. Por ejemplo, el motor osmótico puede estar en forma de polvo o granular. El motor osmótico 318 puede incluir un osmopolímero. Los osmopolímeros son polímeros hidrófilos que pueden embeber fluidos acuosos, tales como agua y fluidos biológicos, y tras embeber fluidos acuosos se hinchan o expanden hasta un estado de equilibrio y retienen una porción significativa del fluido embebido. Los osmopolímeros se hinchan

o expanden hasta un grado muy elevado, presentando usualmente un aumento de volumen de 2 a 50 veces. Los osmopolímeros pueden estar o no reticulados. Los osmopolímeros preferidos son polímeros hidrófilos que están ligeramente reticulados, formándose dicha reticulación mediante enlaces covalentes o iónicos o regiones cristalinas residuales tras la hinchazón. Los osmopolímeros pueden ser de origen vegetal, animal o sintético. Los ejemplos de osmopolímeros o polímeros hidrófilos adecuados para el uso en el motor osmótico 318 incluyen, pero no se limitan a, poli (metacrilato de hidroxialquilo) que tiene un peso molecular de entre 30.000 a 5.000.000; polivinilpirrolidona (PVP) que tiene un peso molecular de entre 10.000 a 360.000; hidrogeles aniónicos y catiónicos; complejos de polielectrolitos; alcohol polivinílico que tenga un bajo residuo de acetato, reticulado con glioxal, formaldehído,

o glutaraldehído y que tenga un grado de polimerización de entre 200 a 30.000, una mezcla de metilcelulosa; una mezcla de hidroxipropiletilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio; carboximetilcelulosa de sodio; carboximetilcelulosa de potasio; un copolímero insoluble en agua hinchable en agua formado de una dispersión de copolímero de anhídrido maleico con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno finamente dividido reticulado con entre 0,001 y aproximadamente 0,5 moles de agente de reticulación saturado por mol de anhídrido maleico por copolímero; polímeros hinchables en agua de N-vinil lactamas; gel de polioxietilenopolioxipropileno; gel de copolímero en bloque de polioxibutilenopolietileno; goma garrofin; gel poliacrílico; gel de poliéster; gel de poliurea; gel de poliéter; gel de poliamida; gel policelulósico; gel de poligoma; e hidrogeles inicialmente secos que embeben y absorben agua que penetra el hidrogel vítreo y disminuye su temperatura de transición vítrea. Otros ejemplos de osmopolímeros incluyen polímeros que forman hidrogeles, tales como CARBOPOL®, carboxipolímero ácido, un polímero de acrílico y reticulado con una polialil sacarosa,

conocido también como polímero de carboxipolimetileno y carboxivinilo que tiene un peso molecular de 250.000 a 4.000.000; poliacrilamidas CYNAMER®; polímeros de anhídrido indenomaleico hinchables en agua reticulados; ácido poliacrílico GOODRITE® que tiene un peso molecular de 80.000 a 200.000; polímero de óxido de polietileno POLYOX® que tiene un peso molecular de 100.000 a 5.000.000 y mayor; copolímeros injertados con almidón; polisacáridos de polímero de acrilato AQUAKEEPS® compuestos de unidades de glucosa condensada tales como poliglurano reticulado con diéster; y similares. El motor osmótico 318 puede incluir también un osmoagente tanto en adición como en lugar del osmopolímero. Los osmoagentes incluyen compuestos inorgánicos y orgánicos que presentan un gradiente de presión osmótica a través de una pared semipermeable frente a un fluido externo. Los osmoagentes embeben el fluido en el sistema osmótico, haciendo por tanto que esté disponible el fluido para impulsar la formulación para la administración mediante el modulador de flujo. Los osmoagentes se conocen también como compuestos o solutos osmóticamente eficaces. Los ejemplos de osmoagentes útiles en el motor osmótico 318 incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, sulfato de potasio, sulfato de sodio, sulfato de litio, fosfato ácido de potasio, manitol, urea, inositol, succinato de magnesio, ácido tartárico, carbohidratos tales como rafinosa, sacarosa, glucosa, lactosa, sorbitol, y sus mezclas. [0035] La formulación de agente activo 320 puede incluir uno o más agentes activos. El agente activo puede ser cualquier sustancia fisiológica o farmacológicamente activa, particularmente aquellas conocidas que se van a administrar en el cuerpo de un ser humano o un animal, tales como medicamentos, vitaminas, nutrientes, o similares. Los agentes activos que se pueden administrar por el sistema osmótico de administración 300 mediante el modulador de flujo 200 incluyen, pero no se limitan a, fármacos que actúan sobre enfermedades infecciosas, dolor crónico, diabetes, los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, los músculos esqueléticos, el sistema cardiovascular, músculos lisos, el sistema circulatorio, sitios sinópticos, sitios de unión neuroefectora, sistemas endocrino y hormonal, el sistema inmunológico, el sistema reproductor, el sistema esquelético, sistemas autacoides, los sistemas alimentario y excretor, el sistema de las histaminas y el sistema nervioso central. Se pueden seleccionar agentes adecuados entre, por ejemplo, proteínas, enzimas, hormonas, polinucleótidos, nucleoproteínas, polisacáridos, glicoproteínas, lipoproteínas, polipéptidos, esteroides, analgésicos, anestésicos locales, agentes antibióticos, corticoesteroides antiinflamatorios, fármacos oculares y análogos sintéticos de estas especies. Los agentes activos preferidos incluyen macromoléculas (proteínas y péptidos) y agentes activos que son muy potentes. El agente activo puede estar presente en una amplia variedad de formas químicas y físicas, tales como sólidos, líquidos y suspensiones. Adicionalmente al uno

o más agentes activos, la formulación 320 puede incluir opcionalmente vehículos y/o ingredientes adicionales farmacéuticamente aceptables tales como antioxidantes, agentes estabilizantes, tampones, y mejoradores de la permeación. [0036] Los materiales que se usan para el depósito 302 deben ser suficientemente rígidos para resistir la expansión del motor osmótico 318 sin cambiar su tamaño o forma. Además, los materiales deben asegurar que el depósito 302 no tendrá fugas, grietas, roturas, o deformaciones bajo la tensión a la cual se sometería durante el implante o bajo la tensión debida a las presiones generadas durante el trabajo. El depósito 302 se puede formar de materiales inertes biocompatibles, naturales o sintéticos que se conocen en la técnica. El material del depósito 302 puede ser o no bioerosionable. Un material que es bioerosionable se disolverá, degradará, o de otra manera, se erosionará, al menos en parte en el entorno fluido de uso. Preferiblemente, el material del depósito 302 es no erosionable. Generalmente, los materiales preferidos para el depósito 302 son aquellos aceptables para el implante humano. Preferiblemente, el material del depósito 302 es impermeable, particularmente cuando la estabilidad de la formulación en el depósito 302 es sensible al entorno fluido de uso. Los ejemplos de materiales adecuados para el depósito 302 incluyen polímeros no reactivos o metales o aleaciones biocompatibles. Los ejemplos de polímeros no reactivos para el depósito 302 incluyen, pero no se limitan a, polímeros de acrilonitrilo tales como terpolímero de acrilonitrilo-butadieno-estireno; polímeros halogenados tales como politetrafluoroetileno, policlorotrifluoretileno, copolímero de tetrafluoroetileno y hexafluoropropileno; polimida; polisulfona; policarbonato; polietileno; polipropileno, copolímero de cloruro de polivinilo-acrílico; policarbonatoacrilonitrilo-butadieno-estireno; y poliestireno. Los ejemplos de materiales metálicos para el depósito 302 incluyen, pero no se limitan a, acero inoxidable, titanio, platino, tántalo, oro, y sus aleaciones, así como aleaciones ferrosas de oro y plata, aleaciones ferrosas de platino y plata, aleaciones de cobalto-cromo y acero inoxidable revestido de nitruro de titanio. Para aplicaciones críticas en cuanto al tamaño, elevada capacidad de carga útil, aplicaciones de larga duración, y aplicaciones donde la formulación es sensible a la química corporal en el sitio del implante, el depósito 302 se fabrica preferiblemente de titanio o de una aleación de titanio que tiene más del 60%, a menudo más del 85% de titanio. [0037] El diámetro del modulador de flujo 200 se puede seleccionar de tal manera que el modulador de flujo se puede ajustar mediante presión en el extremo abierto 304 del depósito 302. Es posible también incluir características tales como roscas en la superficie externa 220 de la carcasa externa 202 y en la superficie interna 310 del depósito 302 para asegurar el modulador de flujo 200 al depósito 302. [0038] Los siguientes ejemplos son ilustrativos de la invención y no se erigen como limitantes de la invención según se describe por otra parte en el presente documento. [0039] Se ensambló un sistema osmótico de administración, según se ilustra en la Figura 3, que contenía interferón omega (IFN-ω) para el tratamiento de, por ejemplo, hepatitis C, a partir de los siguientes componentes: (i) depósito fabricado de aleación de titanio de calidad implante y que tiene muescas en uno de sus extremos, (ii) motor osmótico que incluye dos comprimidos cilíndricos, incluyendo cada comprimido principalmente sal de cloruro de sodio con aglutinantes celulósicos y povidona, (iii) pistón, (iv) tapón semipermeable fabricado de poliuretano y que tiene nervaduras de retención que se acoplan con las muescas del depósito, (v) modulador de flujo que tiene un conducto de flujo interno en espiral con una sección transversal con forma de D, un diámetro de 0,25 mm, y una longitud de la espiral de 35 mm, y (vi) una formulación de suspensión que incluye una formulación de partículas de IFN-ω suspendida en un vehículo no acuoso. [0040] Los depósitos de algunos sistemas osmóticos de administración, según se ha descrito anteriormente, se rellenaron con 150 μl de la suspensión de la formulación. Los extremos de los tapones semipermeables de los sistemas osmóticos de administración se colocaron en viales de vidrio rellenos con disolución de tampón fosfato (PBS), y los extremos del modulador de flujo de los sistemas osmóticos de administración se colocaron en viales de vidrio rellenos con unos medios de liberación acuosos. Los sistemas se almacenaron o incubaron a 5ºC o 30ºC, respectivamente. En puntos temporales especificados, se retiraron los medios de liberación y se intercambiaron por disolución reciente. Los medios de liberación muestreados se analizaron para el contenido de agente activo usando cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa (RP-HPLC). La Figura 4 muestra la liberación acumulada in vitro de IFN-ω durante 6 meses. [0041] La invención puede proporcionar las siguientes ventajas. El modulador de flujo de dos piezas permite flexibilidad en el diseño y la maquinabilidad del modulador de flujo. La carcasa externa no es íntegra con el depósito y permite que el conducto en el modulador de flujo se inspeccione antes de la inserción del modulador de flujo en el depósito. El modulador de flujo de dos piezas minimiza las fuerzas mecánicas adicionales en el conducto durante la inserción del modulador de flujo en el depósito.

5 El modulador de flujo de dos piezas permite flexibilidad para optimizar las dimensiones del conducto de fluido cambiando el conducto en el núcleo interno o en la inserción de flujo manteniendo a la vez un manguito externo común.

10

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCIÓN

Esta lista de referencias citadas por el solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto el 5 máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad al respecto.

Documentos de patente citados en la descripción 10 • US 6524305 B [0002]

•

WO 02085428 A2 [0003]

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US 2004039376 A1 [0003]

•

EP 1600187 A2 [0003]

Claims (19)

1. REIVINDICACIONES

   1. Un sistema osmótico de administración modulador de flujo, que

   comprende: una carcasa externa construida y dispuesta para situarse en una abertura de un depósito de un sistema osmótico de administración para la administración de un agente farmacológicamente activo, en el que la carcasa externa comprende una superficie interna; un núcleo interno insertado en la carcasa externa, comprendiendo el núcleo interno una superficie externa; y un conducto de fluido que tiene una forma en espiral definida entre la superficie interna de la carcasa externa y la superficie externa del núcleo interno, adaptándose el conducto de fluido para la administración de una formulación de agente farmacológicamente activo procedente del depósito del sistema osmótico de administración.

2. 2.

   El modulador de flujo de la reivindicación 1, en el que el conducto de fluido se forma en la superficie externa del núcleo interno que se acopla con la superficie interna de la carcasa externa.

3. 3.

   El modulador de la reivindicación 1, en el que el conducto de fluido se forma en la superficie interna de la carcasa externa que se acopla con la superficie externa del núcleo interno.

4. 4.

   El modulador de flujo de la reivindicación 1, que comprende además una inserción de flujo dispuesta entre la carcasa externa y el núcleo interno, en el que el conducto de fluido se forma en la inserción de flujo.

5. 5.

   El modulador de flujo de la reivindicación 4, en el que la carcasa externa, el núcleo interno, y la inserción de flujo se fabrican de un material inerte.

6. 6.

   El modulador de flujo de la reivindicación 5, en el que el material inerte es un material no metálico.

7. 7.

   El modulador de flujo de la reivindicación 1, en el que la carcasa externa y

   el núcleo interno se fabrican de un material inerte.

8. 8.

   El modulador de flujo de la reivindicación 7, en el que el material inerte es un material no metálico.

9. 9.

   El modulador de flujo de la reivindicación 8, en el que el material es polieteretercetona, poliarileteretercetona, polietileno de peso molecular ultra alto, etileno-propileno fluorado, polimetilpenteno, o polímeros de cristal líquido.

10. 10.

    El modulador de flujo de la reivindicación 1, en el que la carcasa externa se encastra formando un sello con el núcleo interno.

11. 11.

    El modulador de flujo de la reivindicación 1, en el que el núcleo interno incluye un saliente externo y la carcasa externa incluye un saliente interno, en el que el saliente externo y el saliente interno se encastran para evitar la expulsión del núcleo interno de la carcasa externa en uso.

12. 12.

    El modulador de flujo de la reivindicación 1, en el que la longitud del conducto de fluido varía de 10 a 50 mm.

13. 13.

    El modulador de flujo de la reivindicación 1, en el que el diámetro de la sección transversal eficaz del conducto de fluido varía de 0,1 a 0,5 mm.

14. 14.

    Un sistema osmótico de administración que comprende: un depósito un tapón semipermeable dispuesto en un primer extremo del depósito para permitir selectivamente que el fluido fluya en el depósito; y un modulador de flujo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 dispuesto en un segundo extremo del depósito.

15. 15.

    El sistema osmótico de administración de la reivindicación 14 en el que el modulador de flujo se ajusta mediante presión en el segundo extremo del depósito.

16. 16.

    El sistema osmótico de administración de la reivindicación 14, que comprende además una partición dispuesta y movible dentro del depósito, definiendo

    la partición una primera cámara que contiene un motor osmótico y una segunda cámara que contiene la formulación del agente farmacológicamente activo, en el que la primera cámara es adyacente al tapón semipermeable y la segunda cámara es adyacente al modulador de flujo.

17. 17.

    Un sistema osmótico de administración implantable para una formulación

    de agente farmacológicamente activo, que comprende: un depósito fabricado de un material impermeable; una primera cámara en el depósito que contiene un motor osmótico; una segunda cámara en el depósito que contiene la formulación del agente farmacológicamente activo una partición entre el motor osmótico y la formulación del agente farmacológicamente activo un tapón semipermeable dispuesto en un primer extremo del depósito adyacente a la primera cámara; y un modulador de flujo según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 dispuesto en un segundo extremo del depósito adyacente a la segunda cámara.

18. 18.

    El sistema osmótico de administración implantable de la reivindicación 17, en el que la formulación del agente farmacológicamente activo comprende interferón omega.

19. 19.

    El sistema osmótico de administración implantable de la reivindicación 18, en el que la partición entre el motor osmótico y la formulación del agente farmacológicamente activo es un pistón deslizable.