DE2528516A1

DE2528516A1 - Neue galenische zubereitung

Info

Publication number: DE2528516A1
Application number: DE19752528516
Authority: DE
Inventors: Joachim Franz
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1974-07-05
Filing date: 1975-06-26
Publication date: 1976-01-22
Also published as: NZ178011A; BE831042A; IL47634A0; AU8280175A; ZA754304B; FR2276832A1; FR2276832B1; ES439113A1; JPS5132724A; YU170475A; NL7507798A; IL47634A; SE7507414L; GB1518683A; HU170215B

Description

SANDOZ-PATENT-GmbH.
L ö r r a c h

Case 100-4205

Neue galenische Zubereitung

Die Erfindung betrifft neue Hautpermeationspräparate, welche dadurch gekennzeichnet sind, dass sie einen oder mehrere pharmakologische Wirkstoffe ganz oder teilweise gelöst enthalten in einem Trägerstoffgemisch aus

einem oder mehreren hautverträglichen aliphatischen höheren Alkoholen und

einem oder mehreren hautverträglichen, in wässrigem Medium einen pH-Wert von 4-8 aufweisenden, anionischen und/oder amphoteren Tensiden und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen, wobei die Gesamtmenge an anionischen und/oder amphoteren Tensiden mindestens 5 Gewichtsprozent der Gesamtformulierung beträgt.

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~ 7 - iOO-4205

Unter Hautpermeationspräparaten v/erden lokal extern . anzuwendende pharmazeutische Zubereitungen verstanden, aus v;elchen ein pharmakologischer Wirkstoff durch die Haut resorbiert v/ird und nach Penetration in die tiefergelegenen Hautschichten aus diesen in den Blutkreislauf

unter Umgehung des J-iagen-Damtraktes und der portalen Leberpassage abgegeben wird.

Die percutane Applikation von Wirkstoffen, welche nach Permeation durch die Haut in den Blutkreislauf gelangen und somit nicht nur eine lokale, sondern eine systemische Wirkung entfalten können, ist insbesondere für solche Wirkstoffe wünschenswert, welche bei oraler Applikation aus dem Magen-Darm-Trakt schlecht resorbiert werden oder im Magen-Darm-Trakt oder in der Leber weitgehend oder völlig abgebaut werden und damit nur noch in geringen Mengen für die gewünschte Wirkung zur Verfügung stehen. Letzteres ist z.B. unter anderem, bei Wirkstoffen, welche eine Peptidstruktur enthalten, wie beispielsweise Peptidgruppen enthaltenden Alkaloiden der Fall.

Voraussetzung für die percutane Applikation ist, dass die zu applizierenden Wirkstoffe in genügender Menge,d. h. in der jeweils für eine systemische Wirksamkeit benötigten Dosis aus einer lokalen externen /ipplikationsform durch die Haut resorbiert v/erden können.

Es ist bekannt, dass die Haut eine starke Barriere gegen das Eindringen von sehr schwerlöslichen oder sehr hydrophilen Substanzen darstellt.

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- * -_% ^ , 100-4205

Es wurde nun gefunden, dass unter Verwendung von Trägerstoffgemischen der vorgehend beschriebenen Zusammensetzung extern applizierbare pharmazeutische Zubereitungen erhalten werden können, aus denen darin

zumindest teilweise gelöste, durch ■ ■ ■■ —

die Haut schwer resorbierbare Wirkstoffe in Mengen, die ein Hehrfaches der systemisch wirksamen Dosis betragen können, in die Haut penetrieren, in die tieferen Hautschichten eindringen und aus diesen allmählich in den Blutkreislauf abgegeben v/erden.

Mittels der neuen pharmazeutischen Zubereitungen wird eine percutane Dosierung pharmakologischer Wirkstoffe ermöglicht, wobei durch eine Wirkstoffdepotbildung in der Haut eine über einen längeren Zeitraum anhaltende, gleichraässige Wirkstoffabgabe an den Blutkreislauf und somit eine lange Wirkungsdauer erreicht werden können.

Die neuen Hautpsrmeationspräparate eignen sich beispielsweise zur percutanen Applikation von Anfciphlogistica, Antibiotica, peripheren Vasokonstriktoren, Antirheumatica, Antaminica und Antihistaminica usw.

Beispiele von an sich schwer durch die Haut resorbierbaren Wirkstoffen, welche unter'Verwendung des erfindungsgemässen Gemisches als Vehikel zur Resorption und Depotbildung in. der Haut gebracht werden können, sind u.a. schwerlösliche Substanzen, z.B. schwerlösliche basische heterocyclische Wirkstoffe wie z.B. cyclische Harnstoffderivate, beispiels-V7eise Chinazolinone, basisch substituierte Tricyclen, beispielsweise basisch substituierte Benzocycloheptathiophene, Alkaloide, beispielsweise Mutterkornalkaloide, oder synthetische oder halbsynthetische Alkaloidderivate, beispielsweise Ergolene, Peptide wie beispielsweise Salmcalcitonin.

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Als besonders geeignet erweisen sich die erfindungsgemässen Hautpermeationspräparate zur Applikation von Mutterkornalkaloiden wie z.B. Ergotamin oder synthetischen oder halbsynthetischen Lysergsäurederivaten, beispielsweise 2-Brom-oc-ergokryptin oder hydrierten Derivaten der Mutterkornalkaloide wie z.B. Dihydroergotoxin, Dihydroergocornin, Dihydroergocristin, Dihydroergokryptin,Dihydroergotamin, Dihydroergonin, Dihydroergovalin u.a., sowie zur Applikation von Chiriazolinonderivaten wie z.B. l-Isopropyl-V-methyl^- phenyl-2(IH)~chinazolinon, 4-p-Fluorphenyl-l-isopropyl-7-methyl-2(IH)-chinazolinon oder zur Applikation von vorzugsweise basisch substituierten, z.B. durch Alkylpiperidinreste substituierten Benzocycloheptathiophenderivaten wie z.B. 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cycloheptati,2-b]thiophen-10(9H)-on.

Als höhere aliphatische Alkohole werden in den erfindungsgemässen Zubereitungen zweckmässigerweise aliphatische Alkohole mit mindestens 11 Kohlenstoffatomen, welche bei Raumtemperatur halbfest oder flüssig sind, bzw. halbfeste oder flüssige Mischungen von aliphatischen Alkoholen mit mindestens 11 Kohlenstoffatomen eingesetzt. Die verwendeten höheren aliphatischen Alkohole können beispielsweise 11 bis 25, vorzugsweise 12 bis 2O₁ insbesondere 14 bis 18 Kohlenstoffatome enthalten und können geradkettig oder vorzugsweise verzweigt sein und können ungesättigte Bindungen enthalten. Beispiele geeigneter höherer aliphatischer Alkohole sind u.a. 2-Hexyldecanol, Oleylalkohol, 2-Octyldodecanol, Tridecanol.

Unter den in den erfindungsgemässen Zubereitungen enthaltenen hautverträglichen anionischen und/oder amphoteren. Tensiden. sind

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solche seifenartige Tenside oder Ter.sidmischungen bevorzugt, welche in wässrigem Medium einen pH-Wert unter 8, vorzugsweise zwischen ca. 5 und ca. 7,5 aufweisen. Die Wahl der Tenside richtet sich naturgemäss nach der Basizität der zu applizierenden pharrcakologischen Wirkstoffe. Vorzugsweise eignen sich Tenside aus der Gruppe der

Salze aus Di- oder Trialkanolaminen und höheren aliphatischen Carbonsäuren

und/oder

Amide aus höheren aliphatischen Carbonsäuren und (3-Aminopropyl)dimathylaminoessigsäurebetain und/oder

2-Alkylcycloimidinderivate der Formel I₁

CH

R₁

worin R₁ einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 9-17 Kohlenstoffatomen bedeutet

R₂ V7asserstoff oder eine -CH^-COOH-Gruppe bedeutet

und R " für eine -COO®- oder eine -CH

Gruppe steht, und/oder deren Salze

OH

CH₀-SO ®-

und/oder

Salze von N-Alkyl-ß-iminodipropionsäuren der Formel II,

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252Β5Ί6

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₂L-COOK

(CH₂)₂-COOH II

V7orin R₄ einen Alkylrest mit 11 - 18 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die als Tenside in den Zubereitungen erfindungs

gemäss verwendbaren Salze aus Di- oder Trialkano!aminen und höheren aliphatischen Carbonsäuren stellen seifenartige Reaktionsprodukte dar. Geeignete hautverträgliche Alkanolaminseifen können als Alkanolamine Vorzugsv/eise Trialkanolamine oder Dialkanolamine, welche gegebenenfalls am Stickstoff noch' eine niedere Alkylgruppe mit vorzugsweise 1-2 Kohlenstoffatomen tragen können, von vorzugsweise niederen Alkoholen oder Polyalkoholen mit vorzugsweise 2-6, insbesondere 2-3 Kohlenstoffatomen, bevorzugt Triäthanolamin oder

N-Methylglucamin, enthalten. Die in den Alkanolaminseifen enthaltenen höheren aliphatischen Carbonsäuren können beispielsweise 10 bis 22, vorzugsweise 12 bis 16 Kohlenstoffatome enthalten und können gegebenenfalls ungesättigt und/oder hydroxyliert sein. Beispiele geeigneter, höherer aliphatischer Carbonsäuren sind u.a. Stearinsäure, Oleinsäure, 12-Hydroxystearinsäure, Myristinsäure oder auch Gemische aus synthetischen oder natürlichen Fettsäuren wie beispielsweise Lanolinfettsäuren, oder auch Polyhydroxycarbonsäuren wie z.B. Alginsäure, Bevorzugte Trialkanolaminseifen stellen z.B. Triäthanolaminseifen, insbesondere Triäthanolaminmyristat dar.

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Eine zur Verwendung in den erfindungsgemässen Zubereitungen besonders gut geeignete Gruppe

hautverträglicher —Tenside bilden die Amide

aus höheren aliphatischen Carbonsäuren und (3-Aminopropyl)dimethylaminoessigsäurebetain, insbesondere Fettsäureamidopropyldimethylaminoessigsäurebetaine der Formel III,

CH₃
R₅-CONH (CH₂) 3-L₉-CH₂-COcP

worin R^- einen Alkylrest mit 11 bis 17 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder deren Gemische ,beispielsweise Laurylamidopropyldimethylaminoessigsäurebetain, Myristylamidopropyldimethylaminoessigsäurebetain oder Stearylamidopropy!dimethylaminoessigsäurebetain.

Als günstig erweisen sich auch hautverträgliche

Tenside vom Typ der 2-Alkylcycloimidinderivate der Formel I. In den Verbindungen der Formel

I stellt R-, den aliphatischen Rest einer höheren aliphatischen Carbonsäure R,COOH dar. Beispielsweise kann der Rest gesättigt oder ungesättigt sein und vorzugsvreise 11 bis 17 Kohl ens to ff atome enthalten. Beispielsweise kann R, den aliphatischen Rest der Caprinsäure

(CgH₁-), der Laurinsäure (C,1H₃₃-), der Myristin-

säure (^C ₁₃ ^H27**^ ' ^äer Oelsäure i^ci7^H33*"^ oder der Stearinsäure (C₁₇K j.-) darstellen. Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, in welchen R, einen Alkylrest mit

II bis 13 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Die Verbindungen der Formel I können durch Umsetzen mit Basen ganz oder teilweise in ihre Salze überführt vind in dieser Form eingesetzt v/erden. Zur Salzbildung geeignete Basen sind z.B. Di- oder Trialkanolamine wie

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vorzugsweise Triäthanolamin oder auch Alkalimetallhydroxide, Der Grad der Salzbildung kann je nach der gewünschten Acidität der Tenside bzw. Tensidgemische variieren. Falls R₂ in den Verbindungen der Formel I für eine -CH^-COOH-Gruppe steht, werden zweckmässigerweise Salze aus äquimolaren Mengen an Verbindungen der Formel I und an den vorgenannten Basen, vorzugsweise Triäthanolamin, verwendet.

Als Tenside in den erfindungsgemässen Zubereitungen sind alle hautverträglichen Salze von N-Alkyl-ßiminodipropionsäuren der Formel II anwendbar. Geeignete Salze sind z.B. Di- oder Trialkanolaminsalze, vorzugsweise Triäthanolaminsalze oder Alkalimetall- vorzugsweise Natriumsalze der Säuren der Formel II. Je nach gewünschter Acidität der Tenside, bzw. Tensidgemische können primäre oder sekundäre Salze der Säuren der Formel II oder Gemische aus primären und sekundären Salzen oder Gemische aus primären Salzen und freien Säuren der Formel II eingesetzt werden. Der Alkylrest R. in den Säuren der Formel II stellt vorzugsweise den aliphatischen Rest einer höheren Fettsäure dar. Als geeignet erweisen sich beispielsweise Salze der N-Lauryl-ß-iminodipropionsäure, der N-Myristyl-ß-iminodipropionsäure usw.,

Die neuen Hautpermeationspräparate können bis zu ca. 20 % an hautverträglichen amphoteren und/oder anionischen Tensiden bzw. Tensidgemischen enthalten. Die anzuwendenden Tensidmengen können je nach Resorbierbarkeit der in den Präparaten enthaltenen Wirkstoffe und dem gewünschten Ausmass und der Geschwindigkeit der Resorption variiert werden. Vorzugsweise enthalten die neuen Hautpermeationspräparate zwischen ca. 5 und 20 %, insbe-

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sondere zwischen ca. 10 und 15 % an amphoteren und/oder anionischen Tensiden bzw. Tensidgemischen.

Neben höheren Alkoholen und anionischen und/oder amphoteren Tensiden können die neuen Hautpermeationspraparate gewünschtenfalls noch weitere hautverträgliche pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten, beispielsweise Lösungsmittel oder Lösungsvermittler für die Wirkstoffe wie z.B. Ester organischer Säuren, z.B. Monoglyceride höherer Fettsäuren wie Glycerinmonolaurat, Oelsäureester wie Decyl- oder Cetyloleat oder Ester aus Milchsäure und höheren Fettsäuren wie Milchsäurelaurat oder Milchsäuremyristat, Spreitungsmittel wie z.B. Isopropylmyristat oder 2-Aethylcapronsäure-cetylester, Konservierungsund Stabilisierungsmittel wie z.B. Antioxydantien, penetrationsfordernde Zusätze wie z.B, Salicylsäure-, Nikotinsäure- oder Adipinsäureester, für Penetrationssalben übliche Salbengrundlagen wie z.B. Fettsäure- oder Fettalkoholderivate mit Emulgatoreigenschaften, zur Stabilisierung 'von Emulsionen geeignete nicht ionogene Tenside, die Konsistenz erhöhende HilfsStoffe wie z.B. hochdisperse Kieselsäure, u.a.,

Die neuen Hautpermeationspraparate können flüssige oder halbfeste Konsistenz besitzen und können in Form von wasserfreien, flüssigen oder salbenförmigen Präparaten oder in Form wasserhaltiger Präparate als flüssige Emulsionen oder als Cremes vorliegen. Vorzugsweise besitzen sie bei Zimmertemperatur dickflüssige oder halbfeste streichfähige Konsistenz und verflüssigen sich bei Körpertemperatur nach Aufbringen auf die Haut. Die neuen Hautpermeationspraparate können durch Aufstreichen oder Einreiben auf der Haut appliziert werden. Die Anwendung kann beispielsweise auch mittels eines Okklusionsverbandes oder mittels ir.it dem Präparat getränkten Pflastern oder Membranen erfolgen.

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In den neuen Hautpermeationspraparaten kann die Gesamtmenge an höheren aliphatischen Alkoholen und anionischen und/oder amphöteren Tensiden vorzugsweise mindestens 10 %, insbesondere 15 - 90 % der Gesamtformulierung betragen, in wasserfreien Zubereitungen können z.B. ca. 30 bis 90, vorzugsweise 40 bis 85 % enthalten sein und in wasserhaltigen Emulsionen ca. 10 bis 30, vorzugsweise 15 - 25 %.

Das Mengenverhältnis von höheren Alkoholen zu amphoteren und/oder anionischen Tensiden kann in wasserfreien Zubereitungen beispielsweise ca. 1:1 bis 15:1, vorzugsweise 2:1 bis 5:1 und in wasserhaltigen Emulsionen ca. 1:5 bis 5:1 , vorzugsv/eise 1:1 bis 1:3 betragen.

Da nach Applikation der neuen Kautpermeationspräparate eine Wirkstoffanreicherung in der Haut und eine gleichmassige, über einen längeren Zeitraum retardierte Wirkstoffabgabe aus der Haut ohne Auftreten einer hohen Initialkonzentration an Wirkstoffen im Blut erfolgt, können die percutan applizierten Einzeldosen an Wirkstoff das 5- bis 50-fache der oralen Dosis betragen. Beispielsweise können die aus den neuen Hautpermeationspraparaten percutan applizierbaren Einzeldosen von hydrierten Ergotalkaloiden 1 bis 50, vorzugsweise 10 bis 20 mg/Dosis betragen. Dementsprechend können die neuen Hautpermeationspraparate vorzugsweise 0,1 - 50 V₀₀ , insbesondere 5-20 °/_oo Dihydroergotalkaloide enthalten. Von dem antiphlogistisch v/irksamen l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (lH) -chinazolinon können in Form der neuen Hautpermeationspraparate z.B. Einzeldosen bis zu 1,5 g/Dosis appliziert werden. Dementsprechend können die neuen Hautpermeationspraparate beispielsweise 2 bis 20 %, vorzugsweise ca. 5 -

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- 11 - 100-4P05

15 % l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2 (lH)-chinazolinon enthalten. Von dem antihistaminisch wirksamen 4-(1-Methyl-4-piperidyliöen)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] thiophen-10(9H)-on können in Form der neuen Hautpermeationspräparate z.B. Einzeldosen bis zu 10 mg/Dosis appliziert werden. Dementsprechend können die neuen Hautpermeationspräparate beispielsweise 0,1 bis 10 %, vorzugsweise ca. 0,5 bis 2,5 % 4-(l-Methyl~4-piperidyliden) -4H~benzo[4,5]cyclohspta[1,2-b]thiophen-10(9H)-on enthalten.

Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang jedoch in keiner Weise einschränken.

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2528S-16

- 12 - 100-42C5

Beispiel 1:

a) 5 g l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl~2(IH)-chinazolinon werden in 10 g Glycerinformal^cund 41,5 g Oleylalkohol unter Erwärmen auf 40 ° gelöst und unter kräftigem Rühren 25 g Glycerinmonolaurat und 12 g Fettsäureamidopropyldimethylaminoessigsäurebetain (mittlere Kettenlänge des Fettsäurerestes = 14 Kohlenstoffatome)* und anschliessend 6,5 g Aerosil 200** zugegeben. Beim Abkühlen erstarrt die homogene Masse zu einer Salbe.

b) Man verfährt wie unter a) beschrieben, setzt jedoch anstelle von 12 g Fettsäureamidopropyldimethylaminoessigsäurebetain 12 g eines Salzes aus Triäthanolamin undi-(l-Carboxymethyl-2-laurylimidazolin-1-ium) äthoxyacetat*** ein.

c) 5 g l-Isopropyl-7-methyl-4-pheny1-2(IH)-chinazolinon werden unter Erwärmen auf 40° in 30 g Oleylalkohol und 50 g Glycerinraonolaurat gelöst und bei 65° mit 10 g Triäthanolaminmyristat (äquimolare Mischung aus Triäthanolamin und Myristinsäure) und 5 g Aerosil 200** verrührt bis eine homogene Masse entsteht, die beim Abkühlen zu einer Salbe erstarrt.

d) Man verfährt wie unter a) beschrieben und verwendet als Fettsäureamidopropyldimethylaminoessigsäurebetain ein Gemisch aus 70 Mol % des Laurinsäurederivates und 30 Mol % des Stearinsäurederivates .

e) Man verfährt wie unter a) beschrieben und verwendet als Fettsäure amidopropyldimethylaminoessigsäurebetain das Myristinsäurederivät..

* Durch Sprühtrocknung von Tego Betain LIr (Hersteller Th. Goldschmidt,

Essen) erhaltene Festsubstanz

** Aerosil 200 = hochdisperse Kieselsäure, Hersteller Degussa

*** Miranol C. 2 M TEA, Hersteller Miranol Co., Irvington N.J., USA

° Mischung aus 5-Hydroxy-l,3-dioxan und 4-Hydroxymethyl-l,3-Dioxolan Hersteller Oesterreichische Stickstoffwerke Linz

⁰⁰⁰ Eutanol Gr Hersteller Henkel & Cie., Düsseldorf

++ Durch Sprühtrocknung von Deriphat 160-C (Hersteller General Mills Co.) erhaltene Festsubstanz

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Analog Beispiel 1 können auch die folgenden l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(lH)-chinazolinon-haltigen Salben hergestellt werden:

Wirkstoffmenge in g

höhere Alkohole

g

,5 g Olcylalkohol

g

35 g

g

35 g

g

35 g

ionogene Tenside

12 g Betain dor Formal III (mittl. Kettenlänge von R₅

10

15 e son8tigG Hilfsmittel

10 g Glycerinforn:al° 25 g Glycerinmonolaurat

6,5 g Aerosil 200**

40 g Glycerinforitial^c

8 g Aerosil 200**·

8 g

g

40 g 2-Hexyldecanol

10 g

7 g

cn ο co

CX) OO

S

20 g

20 g 2-Octyldodecanol

10 g

7 g

g

20 g Oleylalkohol

10 g 10 g Aethylenglykolmo- 5 g

nosalicylat
50 g Glycerinrconolaurat

g

35 g

8 g Triäthanolaminstearat 2 g Triäthanolaminoleat 35 g Glycerinformal^c

8 g

§

g

38 g

10 g Diäthanoi nmininyr is tat

38 g

10 g Methylglucaniinmyristat

35 g

10 g nartielles Natriumsalz der N-Lauryl-ß-iniinodipropionsäure

35 g

15 g

7 g

8 g

18 g Laurylalkohol 17 g 2-Decylmyristylalkohol

8 g Triäthanolaminhydroxystearat 2 g Triäthanolaminlaurat 35 g Glycerinr.ionolaurat 8 g

g 20 g Oleylalkohol

8 g Triäthanolaminalginat 2 g Triiithanolamindeciinoat

8 g

cn K) co υπ

80 g Oleylalkohol

10 g Triäthanolaminmyristat 9 g

cn ο co

Wirkstoff- menge in β	höhere Alkohole	g	Tenside der Formel I ^Rl ^R2 ^R3	h" ^CH^H23~ R₂" H R3- COO©	Sonstige Hilfsmittel
12 8	35 g Oleylalkohol	15	R₁- Alkyl mittlere Kettenlänge » 11 . R₂- CH₂-COOH, R^- COiPCTrihthanolarainsalz)***	R₁- C₉H₁₉- R₂- H R₃" COCP (partielles Natriumsalz)	30 g Glycerinformal⁰ 8 g Aerosil 200*
8 g	40 g 2-Hexyldecanol	10	Il	V ^C17H₃5~ R₂- H R^- COO⁹	35 g " 7 g
5 g	20 g 2-0ctyldodecanol 20 g Laurylalkohol	15	It	V ^C9^H18^=C8^H15" R₂= H R₃= CO(P	33 g » 7 g
5 g	41,5 g Oleylalkohol	12	Il	^Rr ^C11^H23- R₂= H R,- CH-CH₀-SO © J j 2 3 OH (partielles Natriumsalz)	35 g Glycerinmonolaurat 6,5 g "
5 -S	30 g Oleylalkohol 5 g Cetylalkohol	20	40 g
5 s	20 g Oleylalkohol 5 g Stearylalkohol	5	60 g Glycerinmonolaurat 5 g "
5 8	35 g Oleylalkohol	¹⁰.	10 g Glycerinformal⁰ 5 g " ' 25 g Glycerinmonolaurat 1
5 g	35 g	10	35 g Glycerinmonolaurat 5 g "
5 g	40 g	5	35 g ". 5 g

- 15 - 100-4205

Beispiel 2; ^E-FluorghenYl-l-iso^rogYl-T-methYl-g^lH^-china^ zolinon-haltige Salben

Man verfährt wie in Beispiel la - lc beschrieben, setzt jedoch anstelle von 5 g l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon 3 g 4-p-Fluorphenyl-l-isopropyl-7-methyl-2(IH)chinazolinon ein.

Beispiel 3 ; 4-p_-Fluor2heny_l-l-iso2ropYl-7-inethYl22-_(lH)_- chinazolinon-haltige_Salben

Man verfährt wie in Beispiel la - lc beschrieben, setzt jedoch anstelle von 5 g l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon 1,5 g 4-p-Fluorphenyl-l-isopropyl-7-methyl-2(IH) chinazolinon ein.

Beispiel 4 ;

a) 0,5 g 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,Slcyclohepta-El, 2-b]thiophen-10- (9H)-on werden in 75 g Hexyldecanol und 2,5 g PCL-liquid⁰⁰ gelöst und unter Rühren 15 g Fettsäureamidopropyldimethylaminoessigsäurebetain (mittlere Kettenlänge des Fettsäurerestes = 14 Kohlenstoffatome)* und anschliessend 7 g Aerosil 200** zugegeben. Beim Abkühlen erstarrt die homogene Masse zu einer Salbe.

b) Man verfährt wie unter a) beschrieben, setzt jedoch anstelle von 15 g Fettsäureamidopropyldimethylaminoessigsäurebetain 15 g eines Salzes aus Triäthanolamin undl-(l-Carboxymethyl-2-laurylimidazolin-1-ium) äthoxyacetat*** ein.·

PCL liquid der Firma Dragoco S.A. = Purcellin flüssig (künstl. Bürzeldrüsenfett, Hauptbestandteile Z-Aethylcapronsäurecetylester und Isopropylmyristat)

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■ - ■ . 2528576

- 16 - 100-42ύ5

Beispiel 5; ^^ll^Methy. 1-4-gigeridyliden}_3^H- £i2i3§E£§lii2~b2thio2hen-10-_i9H)_ Creme

a) 0,5 g 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohep ta [l,2-b]thiophen- 10- (9H)-on werden unter Erwärmen auf 40 ° in 19,5 g Lauryllactat⁰⁰⁰⁰ 8 g 2-Hexyldecanol, 3 g 1,2-Propylenglykol, 2 g PCL liquid⁰⁰, 3 g Polyäthylenglykolstearat DAB 7 und 3 g kolloidalem Magnesiumaluminiumsilikat gelöst, zu dieser Lösung eine Lösung von 15 g Fettsäureamidopropyldimethylaminoessigsäurebetain (mittlere Kettenlänge des Fettsäurerestes = 14 Kohlenstoffatome)* in 46 g Wasser gegeben und mit einem PoIytron-Homogenisator homogenisiert. Die dabei entstehende Emulsion erstarrt bei Zimmertemperatur zu einer Creme.

Beispiel 6. 7-Chlor-4-Jl-Methy_-l24-p_i2eridYliden)_-4H-ben-

Man verfährt wie in Beispiel 4a oder 4b beschrieben, setzt jedoch anstelle von 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo-[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10-(9H)-on 7-Chlor-4-(1-Methyl-4-piperidyliden) -4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]thiophen-10-(9H)-on ein.

⁰⁰⁰⁰ Ceraphyl 3Γ* Hersteller van Dyk Belleville N.-J. USA + Veegum F^Hersteller Vanderbilt New York

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cn ο co co

Analog Beispiel 4 und 5 können auch die folgenden 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10-(9H)-on-haltigen Salben und Cremes hergestellt werden:

Wirkstoff- menge	höhere Alkohole	ionogene Tenside	sonstige Hilfsmittel
0,5 g	75 g 2-Hexyldecanol	15 g Betain der Formel III (mittl. Kettenlänge von R₅-U)*	2,5 g PLC liquid⁰⁰ 7 g Aerosil 200**
0,5 g	80 g	10 g	2,5 g 7g
0,5 g	35 g Oleylalkohol	15 g	2,5 g " 7g " 40 g Lauryl- lactat^oo<
0,5 g	42 g 42 g 2-Hexyldecanol	10 g	6 g
0,1 g	42 g	10 g	6 g
0,5 g	25 g Oleylalkohol	15 g	2,5 g " 6 g " 50 g Oelsäure- ^cetylTv+ ester
0,5 g	8 g 2-Hexyldecanol	15 g	2 g 3 g Propylenglykol 1 g Polyäthylenglykolstearat DAB7 48 g Wasser
0,1 g	8 g	15 g	2 g PLC liquid⁰⁰ 3 g Propylenglykol 1 g Polyäthylenglykolstearat DAB7 48 g Wasser

+++ Cetiol \r Hersteller Henkel & Cie. Düsseldorf

CX? cn

- 18 - 10C-42C5

Beispiel 7;

0,5 g 9,10-Dihydroergonin werden unter Erwärmen auf 60 ° in 12 g Lauryllactat⁰⁰⁰⁰, 4 g 2-Hexyldecanol, 5 g Polyäthylenglykol 300, 2 g PCL-liquid⁰⁰ und 1,5 g Polyäthylenglykolstearat DAB7 gelöst, zu dieser Lösung eine Lösung von 15 g Fettsäureamidopropyldimethylaminoessigsäurebetain (mittlere Kettenlänge des Fettsäurerestes = 14 Kohlenstoffatome)* in 60 g Wasser gegeben und mit einem Polytron-Homogenisator homogenisiert. Die dabei entstehende Emulsion erstarrt bei Zimmertemperatur zu einer Creme.

Beispiel 8: 2xlO-Dihvdroer2onin-halti2e_Salbe_

0,1 g 9,10-Dihydroergonin werden in 65 g Oleylalkohol, 10 g Tetrahydrofurfurylalkoholpolyäthylenglykoläther*~ und 3 g PCL-liquid⁰⁰ gelöst und unter Rühren 15 g Fettsäureamidopropyldimethylaminoessigsäurebetain (mittlere Kettenlänge des Fettsäurerestes 14 Kohlenstoffatome)* und 6 g Aerosil 200** zugegeben. Beim Abkühlen erstarrt die homogene Masse zu einer Salbe.

Hersteller Merck AG, Darmstadt

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Cn O CD OO OO ■P-

00

Analog Beispiel 7 oder B können auch die folgenden 9,10-Dihydroergonin-haltigen Cremes oder Salben hergestellt werden:

Wirkstoff- menge	g	höhere Alkohole	g 2-Hexyldecanol	ionogene Tenside	g	Betain der Formel III (mittl.Kettenlänge von R_S=14)A	sonstige Hilfsmittel
0,2	g	7	g	15	g	t! /	3 g Propylenglykol, 21 g Lauryllactat⁰⁰⁰⁰, 2 g PCL-li quid⁰⁰, 3 g Solulan C 24""T 49g Wasser
0,2	g	7	g	15	g	It	3 g Propylenglykol, 21 g Lauryllactat⁰⁰⁰⁰, 2 g PCL-li quid⁰⁰, 3 g Polyäthylenglykolstearat DAB7, 49g Wasser
0,4	g	8	g	15	g	Il	10 g Lauryllactat⁰⁰⁰⁰, 10 g Tetrahydrofurfurylalkohol- polyäthylenglykoläther^A"¹ , 3 g PCL-liquid⁰⁰ , 3 g Poly äthylenglykolstearat DAB7, 51 g Wasser
0,4	g	8	g	15	g	ti	15 g Lauryllactat⁰⁰⁰⁰, 2 g PCL-liquid⁰⁰, 50 g Wasser, 10 g Tetrahydrofurfurylalkoholpolyäthylenglykoläther^**
0,2	g	7	g Oleylalkohol	15	g	It	22 g Lauryllactat⁰⁰⁰⁰, 3 g Propylenglykol, 2 g PCL-li quid⁰⁰, 3 g Polyäthylenglykolstearat DAB7, 48 g Wasser
0,4	g	60	g 2-Hexyldecanol	15	g	It	15 g Glycerinformal⁰, 2 g PCL-liquid⁰⁰, 8 g Aerosil 200'·''
0,4	32	15	33 g Lauryllactat⁰⁰⁰⁰, 10 g Tetrahydrofurfurylalkohol- polyathylenglykoläther^·* , 2 g PCL-liquid⁰⁰ , 8 g Aero sil 200**

*"""*» mit ca. 24 Mol Aethylenoxid äthoxiliertes Cholesterin Hersteller American Cholesterol Comp.

cn N) OO

VD I

O O

O Ul

- 20 - 10C-42C5

Beispiel 9;

Man verfährt wie in Beispiel 8 beschrieben, setzt jedoch an stelle von 9,10-Dihydroergonin 0,2 g 9,10-Dihydroergovalin
ein.

Beispiel 10;

Man verfährt wie in Beispiel 8 beschrieben, setzt jedoch an stelle von 9,10-Dihydroergonin 0,2 g 2-Bromergokryptin ein.

Beispiel H:

Man verfährt wie in Beispiel 8 beschrieben, setzt jedoch an stelle von 9,10-Dihydroergonin 0,2 g Ergotamin ein.

Beispiel 12; Dihy^droerg^valinhalticfe Creme

Man erwärmt 0,5 g Dihydroergovalin zusammen mit 7,3 g Oleyl alkohol und 7,3 g Decyloleat sowie 16,2 g Triäthanolaminmyristat auf 45 ° und homogenisiert die erhaltene Masse unter langsamer Zugabe von 67 ml dest. Wasser mit einem PoIytron-Homogenisator. Die dabei entstehende Emulsion erstarrt bei Zimmertemperatur zu einer Creme.

Beispiel 13; §alm-Calcitoninhalti2e__Salbe

3_f5 mg Salm-Calcitonin werden in 1 g Aethylenglykolmonosali cylat unter Erwärmen auf 30 ° gelöst. Man fügt 2 g Oleylalkohol, 5,5 g Propylenglykolmonomyristat und 1,5 g Triäthanolaminmyristat zu und verrührt bis sich eine homogene
Masse gebildet hat, die bei Zimmertemperatur zu einer Salbe erstarrt.

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- ?Λ - 1ΟΟ--4205

Beispiel 14: 5_,10-Dihvciroercfoval inhalt ige _Salbe

0,08 g 9,10-Dihydroergovalin werden in 81 g Oleylalkohol und 10 g Triäthanolarainmyristat gelöst, 9 g Aerosil 200** zugegeben und homogenisiert. Beim Abkühlen erstarrt die homogene Masse zu einer Salbe.

Beispiel 15;

10 g l-Isopropyl-7-methyl-4-phenyl-2(IH)-chinazolinon werden in 34 g Glycerinformal⁰ und 46 g Oleylalkohol unter Erwärmen auf 40 ° gelöst und unter kräftigem Rühren 10 g eines Salzes aus Triäthanolarain und2-(l-Carboxymethyl~2-laurylimidazolin-lium)äthoxyacetat* * * zugegeben.

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Claims

- 22 - lOU-4205

Patentansprüche

Hautpermeationspräparate, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen oder mehrere pharmakologische Wirkstoffe ganz oder teilweise gelöst enthalten in einem Trägerstoff aus

einem oder mehreren hautverträglichen aliphatischen höheren Alkoholen und

einem oder mehreren hautverträglichen, in wässrigem Medium einen pH-Wert von 4-8 aufweisenden, anionischen und/oder amphoteren Tensiden und gegebenenfalls weiteren pharmazeutischen Hilfsstoffen, wobei die Gesamtmenge an anionischen und/oder amphoteren Tensiden mindestens 5 Gewichtsprozent der Gesamtformulierung beträgt.
2. Hautpermeationspräparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie als anionische und/oder amphotere Tenside, Tenside aus der Gruppe der

Salze aus Di- oder Trialkanolaminen und höheren aliphatischen Carbonsäuren und/oder Amide aus höheren aliphatischen Carbonsäuren und (3-Aminopropyl)dimethylaminoessigsäurebetain und/oder a-Alkylcycloimidinderivate der Formel T_/

N CH₂

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_ 23 - 100-4205

worin R-, einen Alkyl- oder Alkenylrest mit 9-17

Kohlenstoffatomen bedeutet R V7asserstoff oder eine -CK₂-COOH-GrUpOe bedeutet

und R₃® für eine -COO^- oder eine -CH-CH₂-SO₃"-Gr.uppe steht, und/cder OH deren Salzen und/oder
Formel II/

^. (CH J₂-COOH

R -N ^{4 X} (CH₂J₂-COOH II

worin R₄ einen Alkylrest mit 11 - 18 Kohlenstoffatomen bedeutet, enthalten.
3. Hautpermeationspraparate nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie als Lösungsvermittler Ester organischer Säuren vorzugsweise Monoglyceride höherer Fettsäuren oder Ester aus Milchsäure und höheren Fettsäuren enthalten.
4. Hautpermeationspraparate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als pharmakologische Wirkstoffe 4-Phenylchinazolinonderivate enthalten.
5. Hautpermeationspraparate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als pharmakologische Wirkstoffe Mutterkornalkaloide oder synthetische oder halbsynthetische Lysergsäurederivate enthalten.

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100-4205
6. Hautpermeationspräparate nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie als pharmakologische Wirkstoffe Benzocycloheptathiophenderivate enthalten.
7. Verfahren zur Herstellung von Hautpermeationspräparaten, dadurch gekennzeichnet, dass man einen oder mehrere pharraakologische Wirkstoffe mit einem Trägergemisch mit der in Anspruch 1 beschriebenen Zusammensetzung vermischt.

SANDOZ-PATENT-GmbH

3700/üS/HO

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