DE3212053A1

DE3212053A1 - Kutanapplizierbare pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE3212053A1
Application number: DE19823212053
Authority: DE
Inventors: Joachim Dr. 4125 Riehen Franz
Original assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Current assignee: Sandoz AG; Sandoz Patent GmbH
Priority date: 1981-04-06
Filing date: 1982-04-01
Publication date: 1982-10-21
Also published as: AU8233482A; NL8201413A; GR75462B; MY8600571A; GB2148711B; ES8308698A1; ES511169A0; GB2148711A; FI821123A0; NZ200232A; FR2502951A1; SE8202172L; GB8408654D0; GB2098865A; FI821123L; CA1192496A; FR2502951B1; PT74703A; GB2098865B; IL65424A0

Description

Die Erfindung betrifft kutanapplizierbare pharmazeutische Zusammensetzungen, besonders solche, welche pharmäkologische Wirkstoffe enthalten, die die Hornschicht der Haut nur schwer passieren können.

Die therapeutische Wirkung einer kutanapplizierbaren pharmazeutischen Zusammensetzung wird u.a. durch die Verfügbarkeit des pharmakologischen Wirkstoffes für Absorption und durch die Durchdringbarkeit des Wirkstoffes durch die Haut bestimmt. Bevor ein kutanapplizierter pharmakoIogiseher Wirkstoff an seiner Applikationsstelle entweder in den tieferen Hautschichten unter der Hornschicht oder irgendwo anders im Körper wirkt, muss er die Barriere der Hornschicht in der Haut (stratum corneum) durchdringen. Die Durchdringung des stratum corneum ist dabei der geschwindigkeitsbestimmende Schritt und wird durch das Entstehen eines Reservoirs mit pharmakologisehem Wirkstoff begleitet, d.h. durch das Hinterlegen von pharmakologisehem Wirkstoff auf und in der Schicht. Manchmal ist der pharmäkologische Wirkstoff flüssig und durchdringt er die Hautschicht sehr effektiv, wie

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im Fall von z.B. Isosorbiddinitrat oder Glyceryltrinitrat. Wenn er nicht flüssig ist, müssen andere Methoden angewendet werden, um eine genügende Penetration durch die Hornschicht zu erwirken, besonders für Wirkstoffe, welche allgemein in fester Form verabreicht werden. Oft kann der Wirksto'ff die Hornschicht durchdringen, wenn er in einem konventionellen System, wie in einer Triglycerid- oder Paraffinsalbe verabreicht wird, aber

-9 hat dann höchstens einen PenetrationsfIuX von etwa 10 Mol

—2 —1 -10 —2 -1 cm Stunde , z.B. 10 Mol cm Stunde . Solche Wirkstoffe werden hiernach als Wirkstoffe angedeutet, welche die Haut nur schwerlich durchdringen können. Eine Methode, um die Penatrationsgeschwindigkeit zu vergrössern. ist,den Wirkstoff, der die Haut durchdringen kann, in einem nicht giftigen hautverträglichen Lösungsmittel zu lösen, das keine Hautirritation über längere Zeit in Standardversuchen mit menschlicher Haut oder mit mehr empfindlicher Kaviahaut hervorruft. Die Lösungen können in Form von Makroemulsionen, das sind undurchsichtige OeI-in-Wasseroder Wasser»in-0elsysteme , welche aus Wasser und mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln in Anwesenheit eines Emulgators gebildet werden, verabreicht werden. Solche Systeme haben speziell im Fall von Wirkstoffen, welche die Haut nur schwer durchdringen können, Nachteile.

Wir haben nun gefunden, dass pharmazeutische Zusammensetzungen in Form von Mikroemulsionen, welche die Haut durchdringen können, besondere Vorteile haben, wenn es um Wirkstoffe geht, welche an sich die Haut nur schwer zu durchdringen vermögen.

M. Rosoff hat in Progress in Surface and Membrane Science 12, Seite 405 (1978),Academic Press einen neuen Uebersichtsartikel über Mikroemulsionen geschrieben. Als Mikroemulsion wird allgemein eine gefärbte oder ungefärbte OeI- in-Wasser - oder

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Wasser-in-Oel-Emulsion betrachtet, deren Teilchen oder Tropischen weniger als etwa 1500 Angström-Einheiten (150_/nm) messen, was weniger als 1/4 der Wellenlänge des sichtbaren Lichtes ist. Deswegen wird von ihren Teilchen, die z.B. eine mizelluläre

5 Struktur haben, das Licht nicht gestreut. Die Emulsion ist

daher transparent, wenn sie optisch untersucht wird. Sie kann isotropisch oder anisotropisch sein. Eine anisotropische Struktur kann z.B. durch Röntgenstrahlung ermittelt werden. Die Teilchen einer Mikroemulsion können kugelförmig sein oder eine andere Struktur haben, z.B. flüssige Kristalle mit lamellären, hexagonalen oder isotropischen Symmetrien sein.

MikroemuIsionen werden in üblicher Weise mit einem Emulgator (ein Detergens) und einem Ko-Emulgator (ein Ko-Detergens, polarisch additiv, Ko-Lösungsmittel) hergestellt, welche die Grenzflächenspannung zwischen den Oel-Wasser-Phasen stark vermindert, z.B. bis auf weniger als 1 dyne/cm. Die Mikroemulsionen werden oft spontan gebildet und sind eine thermodynamisch stabile Phase. Im Gegensatz dazu sind Makroemulsionen thermodynamisch instabile Zweiphasensysteme und ist zu deren

20 Bildung Energiezufuhr, z.B. in Form von Aufwärmen oder raschem Schütteln, erforderlich.

Mikroemulsionen sind in anderen Bereichen wohl bekannt, z.B. als kosmetische Produkte, Bodenpoliermittel, Lacke und Nahrungsmittel. Die Bildung der Mikroemulsionen ist grösstenteils empirisch (s. z.B. Seite 34-56 in Microemulsions Theory and Practice, Herausgeber: L. Prince (1977) und bis dahin sind keine hautpenetrierende pharmazeutische Zusammensetzungen bekannt, welche für die systemische Wirkung eines die Haut schwer

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durchdringbaren Wirkstoffes eingesetzt werden und die aus hautverträglichen Zusätzen hergestellt werden. J. Ziegenmeyer und C. Fuhrer haben in Acta Pharmaceutica Technologica 1980, 26 (4) Seite 273-275 eine pharmazeutische Zusammensetzung offenbart, welche eine Mikroemulsion ist und 1 % Tetracyclinhydrochlorid und Decanol enthält. Die Zusammensetzung hat jedoch keinen . systemischen therapeutischen Effekt, da die Tetracyclinkonzentration in der pharmazeutischen Zusammensetzung zu niedrig ist. Dazu, und das ist wichtig, ist das Decanol nicht hautverträglich.

In empfindlichen Tierhautirritations-Versuchen wurde eine massige Irritation der Kavia-Haut und eine ernsthafte Irritiation der Kaninchen-Haut festgestellt, s. z.B. Industrial Hygiene and Toxicology, zweite revidierte Auflage, Herausgeber: F. Patty, Vol. II (1962) Seite 1467, Interscience Publishers, John Wiley, New York und London. In weniger empfindlichen Versuchen mit menschlicher Haut, die 24 Stunden mit Decanol in Kontakt stand, wurde eine beträchtliche Irritation festgestellt, s. z.B. W. Kästner, J.Soc.Cosmet.Chemists (1974) 28, Seiten 741-754. Die spezifisch vorgeschlagenen Lösungsmittel sind nicht auf

20 Menschen anwendbar.

Wir haben gefunden, dass Mikroemulsionen hergestellt werden können, welche pharmakologische Wirkstoffe und hautverträgliche Zusätze enthalten, und welche besonders günstige Durchdringungseigenschaften und einen Penetrationsflux aufweisen, welcher genügend gross ist für einen therapeutischen Effekt in den tieferen Hautschichten oder durch systemische Zirkulation in hiernach zu besprechenden Versuchen.

Einerseits betrifft die Erfindung eine hautdurchdringende pharmazeutische Zusammensetzung, welche einen die Haut durchdring-

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baren pharmakologischen Wirkstoff enthält, in Form einer Mikroemulsion mit hautverträglichen Zusätzen.

Andererseits betrifft die Erfindung eine Methode zur Verbesserung der Hautpenetration eines hautdurchdringbaren pharmakologischen Wirkstoffes, gekennzeichnet durch die Hautapplikation des Wirkstoffes in Form einer Mikroemulsion mit hautverträglichen Zusätzen.

Im weiteren betrifft die Erfindung die Verwendung einer Mikroemulsion aus hautverträglichen Zusätzen zur perkutanen Verabreichung eines hautdurchdringbaren pharmakologischen Wirkstoffes.

Ausserdem betrifft die Erfindung ein Verfahren für die Herstellung einer hautdurchdringbaren pharmakologischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass eine Mikroemulsion gebildet wird,

15 welche Wasser, einen hautdurchdringbaren pharmakologischen

Wirkstoff, und als hautverträglichen Zusatz ein nicht mit Wasser mischbares, organisches Lösungsmittel, einen Emulgator und einen Ko-Emulgator enthalt. Die Mikroemulsionen können in einer Weise j die für die Herstellung kutan applizierbarer pharmazeutischer Zusammensetzungen üblich ist, hergestellt werden. Der hautverträgliche pharmakologische Wirkstoff, das nicht mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel, Wasser, der Emulgator und Ko-Emulgator, können vermischt werden, was zweckmässig bei maximal. 100⁰G, z.B. zwischen etwa 60° bis etwa 95°C geschieht, wonach das Gemisch gekühlt wird. Es ist nicht wichtig, dass eine Mikroemulsion über 32°C gebildet wird.

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Wenn eine Mikroemulsion über 32°C gebildet wird, sollen die Phaseinversionen vorzugsweise umkehrbar sein. Tatsächlich kann eine milchige Makroemulsion gewöhnlich bei hohen Temperaturen gebildet werden, welche durch Abkühlen abwechselnd in eine oder mehEere trübe Uebergangsphasen und in Mikroemulsionsphasen übergeht. Eine Mikroemulsion wird vorzugsweise im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 32°C gebildet, besonders im Bereich von etwa 15 bis etwa 35°C.

Das nicht mit Wasser mischbare organische Lösungsmittel kann z.B. ein Kohlenwasserstoff oder ein lipophiler Ester sein.

Ein Emulgator ist vorhanden, damit eine Oel-inrWasser- oder eine Wasser-in-Oel-Emulsion gebildet werden kann, worin das OeI das nicht mit Wasser mischbare Lösungsmittel darstellt. Der Ko-Emulgator verbessert die Bildung und Stabilität der Mikroemulsion. Die chemische Struktur oder Kettenlänge des Ko-Emulgators bestimmt die Grosse der Tröpfchen oder Teilchen der Emulsionen und soll der Struktur oder Kettenlänge des Kohlenwasserstoffteils im Emulgator angepasst werden. Der Ko-Emulgator soll sich mit dem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, das die lipophile Phase bildet, vertragen können. Ebenso sollen der Emulgator und Ko-Emulgator sich mit dem pharmakologischen Wirkstoff vertragen können.

Natürlich ist es möglich, dass der gleiche Zusatz als nicht mit Wasser mischbares organisches Lösungsmittel und gleichzeitig als Ko-Emulgator funktioniert. Zweckmässig werden jedoch verschiedene Zusätze als organisches Lösungsmittel und als Ko-Emulgator verwendet. Die Mikroemulsionen können farblos oder gefärbt, z.B. gelb, sein.

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Eine geeignete Kombination eines Emulgators mit einem Ko-Emulgator ist z.B. ein wasserlöslicher nicht-ionischer Emulgator und ein Fettalkohol mit geeigneter Kettenlänge. Eine. andere geeignete Kombination ist ein Gemisch von wasserlöslichen und nicht in Wasser löslichen nicht-ionischen Tensiden. Zweckmassig haben vom organischen Lösungsmittel, Ko-Emulgator und Emulgator mindestens zwei eine Gruppe mit einer Kettenlänge von 12 bis 20 Kohlenstoffatomen.

Für jedes besondere System aus hautverträglichem pharmakologischen Wirkstoff, organischem Lösungsmittel, Wasser, Emulgator und Ko-Emulgator, können die relativen Mengen der Zusätze variiert werden und können-volle Phasengleichgewichts-Diagramme gezeichnet werden. Manchmal ist es zweckmässiger, eine Mikroemulsion · bei jeder Temperatur, sogar über Raumtemperatur, aus den Komponenten zu bilden, damit gezeigt werden kann, dass sie sich miteinander vertragen und dann die Mengen ein wenig zu variieren, bis eine geeignete Mikroemulsion bei Zimmertemperatur gebildet wird. Grob gesagt, kann die Mikroemulsion

a) 0,01 bis 15 % pharmakologischer Wirkstoff, b) 5 bis 30 % , z.B. 10 bis 30 % organisches Lösungsmittel,

c) 10 bis 30 % Emulgator,

d) 4 bis 30 % Ko-Emulgator und

e) 15 bis 55 % Wasser
enthalten.

Wo die gleiche Verbindung als organisches Lösungsmittel und als s Ko-Emulgator funktionieren kann, und besonders ein anderer Ko-Emulgator oder organisches Lösungsmittel weggelassen wird, kann ein Teil der Konzentration der Verbindung als organisches Lösungs-

-T°- 100-5532

mittel und ein Teil als Ko-Emulgator gerechnet werden. Wo die gleichen Zusätze sowohl als organisches Lösungsmittel als auch als Ko-Emulgator funktionieren, und wo kein weiterer Emulgator oder organisches Lösungsmittel vorhanden ist, kann dieser Zusatz 9 bis 60 % der Zusammensetzung ausmachen.

Die Mikroemulsionen der Erfindung sind Flüssigkeiten oder vorzugsweise halb-viskose, weniger Wasser enthaltende Gele. Manche Mikrogele haben viskoelastische Eigenschaften und bilden schwingende Gele.

In Bezug auf die hiernach genannten Zusätze können die aliphatischen Carbonsäuren eine gerade oder verzweigte Kette haben und gesättigt oder ungesättigt sein. Wenn sie ungesättigt sind, enthalten sie eine oder zwei Doppelbindungen. Der aliphatische Alkohol ist ein einwertiger Alkohol, wenn nichts anderes erwähnt wird, und ist vorzugsweise ein sekundäres oder im besonderen ein primärer Alkohol. Er ist verzweigt oder vorzugsweise geradkettig, ist ungesättigt mit vorzugsweise einer oder zwei Doppelbindungen oder - vorzugsweise - gesättigt. Der Glyceryläther oder -ester ist hauptsächlich an eine oder beide der Glyceryl-

20 hydroxyendgruppen veräthert oder verestert.

Geeignete hautverträgliche organische Lösungsmittel sind z.B. die folgenden:

1) Ein Ester eines aliphatischen (C )Alkohols mit einer ali-

j—18

phatischen (C )Carbonsäure oder

2) ein Kohlenwasserstoff mit einer geraden Kohlenstoff(C J-Kette, welche mit 6 bis 16 Methylgruppen substituiert ist und welche bis 6 Doppelbindungen aufweist.

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Beispiele von Verbindungen der Gruppe 1) sind Isopropyllaurat, Hexyllaurat und Decyllaurat, Isopropylmyristar und Laurylmyristat.

Besonders geeignete Beispiele von Verbindungen sind Isopropyllaurat, Hexyllaurat und Isopropylmyristat, besonders Hexyllaurat.

Beispiele von Verbindungen der Gruppe 2) sind Terpene, wie Polymethylbutane und Polymethylbutene, z.B. 2,6,10,15,19,23-Hexamethyl-2,6,10,14,18,22-Tetracosahexaen, auch als Squalen (C H) und das Perhydroanalogon, als Squalan bekannt. Ein besonders geeignetes Beispiel ist Squalan.

Hautverträgliche Zusätze, wie

3) ein Mono-Ester aus Ethylenglykol oder Propylenglykol mit

einer aliphatischen (C, „„)Carbonsäure,

ο—ίί

4) ein Ester aus einem aliphatischen (.£'„) Alkohol mit 15 Milchsäure, oder

5) ein Mono- oder Diester aus Glyzerin mit einer aliphatischen (C_fi )Carbonsäure,

können als mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln und/oder Ko-Emulgatoren geeignet sein.

Wenn ein Zusatz aus einer der Gruppen 3), 4) oder 5) als organisches Lösungsmittel vorhanden ist, können die gleichen oder verschiedenen Zusätze als Ko-Emulgator vorhanden sein. Beispiele von Verbindungen aus der Gruppe 3) sind Propylenglykol— monolaurat und Propylenglykolmonomyristat und vorzugsweise

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Propylenglykolmonolaurat. Beispiel einer Verbindung der Klasse 4) ist Myristyl - oder vorzugsweise Lauryllactat. Ein Beispiel aus der Gruppe 5) ist Glycerylcaprylat.

Hautverträgliche Zusätze aus der Gruppe

5 6) ein Ester aus einem Poly(2-7)äthylenglykolglycerinäther

mit mindestens einer freien Hydroxylgruppe mit einer aliphatischen (C )Carbonsäure,
6~22

sind für die Verwendung als mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln oder Ko-Emulgatoren geeignet. Manche Verbindungen dieser Gruppe sind mit Wasser mischbar, wenn z.B. der Polyäthylenglykolrest ein niedriges Molekulargewicht hat, und ist dann nicht als organisches Lösungsmittel, aber als Ko-Emulgator geeignet. Ein Beispiel ist das Poly(7)äthylenglykolglycerylcocoat. Wenn der Zusatz ein Umesterungsprodukt eines pflanzlichen Oeltriglyzerids mit einem Polyäthylenglykol eines Molekulargewichtes von 200 bis 400 ist, z.B. ein solches wie beschrieben im US-Patent 3 288 824, dessen Inhalt hierbei als Referenz herbeigezogen wird, sind die Produkte mit Wasser nicht mischbar und sind als nicht mit Wasser mischbares orga-

20 nisches Lösungsmittel geeignet.

Hautverträgliche Zusätze, wie

7) ein aliphatischer (C )Alkohol, oder

8) ein Ester mit mindestens einer freien Hydroxylgruppe, aus

einem Poly-(2-10)-glykol mit einer aliphatischen (C, __)-

25 Carbonsäure,

sind auch als Ko-Emulgatoren geeignet.

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Beispiele von Verbindungen der Gruppe 7) sind Dodecanol, Tetradecanol, Oleylalkohol, 2-Hexyldecanol und 2-Octyldecanol. Besonders geeignet sind Tetradecanol und speziell Dodecanol. Vorzugsweise ist der Alkohol flüssig bei 32°C.

5 Hautverträgliche Zusätze, wie

9) ein Monoäther aus einem Polyäthylenglykol mit einem aliphatischen (C ₀)Alkohol mit einem HLB-Wert zwischen 10 12—Io

und 18 oder

10) ein Ester aus einer aliphatischen (C ^Carbonsäure mit

o—ii.

10 a) einem Polyäthylenglykol,

b) Saccharose,

c) Sorbitan oder

d) einem Polyethylenglykolsorbitanäther,

welcher Ester einen HLB-Wert zwischen 10 und 18 hat, sind geeignete Emulgatoren.

Vorzugsweise haben die Emulgatoren einen HLB-Wert zwischen 12 und 15 (HLB-Werte sind ein Ausdruck für das hydrophile-lipophile Gleichgewicht in einem Emulgator und sind bereits ausführlich in der Literatur erwähnt worden, s. z.B. Pharm.Act.Helv. (1969) 44, 9 und H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 2. Auflage, 1981, Herausgeber: Cantor AG., BRD).

Ein bevorzugtes Beispiel aus der Gruppe 9) ist der kommerziell erhältliche Polyoxyäthylen-(10)-oleyläther.

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Vorzugsweise werden die Mikroemulsionen aus Zusätzen der Gruppen 1) und 2) als organische Lösungsmittel hergestellt, wobei die Gruppe 1) besonders bevorzugt ist j Zusätze aus der Gruppe 7) sind als Ko-Emulgator und aus 9) als Emulgator bevorzugt.

Die genaue Wahl des organischen Lösungsmittels, Emulgators und Ko-Emulgators, wird u.a. durch den pharmakologischen Wirkstoff mitbestimmt.

Als pharmakologischer Wirkstoff kann jeder solcher Stoff auftreten, welcher die Hornschicht der Haut durchdringt, z.B. mit einem Molekulargewicht bis etwa 3000, obwohl Verbindungen mit höherem Molekulargewicht wahrscheinlich auch möglich sind.

Im allgemeinen ist das Molekulargewicht des pharmakologischen Wirkstoffes zweckmässig unter 1000 und hat zweckmässig ein gutes hydrophil-lipophiles Gleichgewicht. Das Molekül des Wirkstoffes kann beispielsweise zweckmässig in der Struktur kompakt sein, aromatische Gruppen enthalten. Zweckmässig enthält es nicht viele reaktive Gruppen, wie z.B. Hydroxylgruppen.

Die erfindungsgemässen Mikroemulsionen können grosse Mengen der Wirkstoffe, z.B. von 5 bis 15, sogar bis 20 % des Gesamtgewichtes an Wirkstoff enthalten. Wenn eine systemische Wirkung erwünscht ist, soll der Wirkstoff genügend aktiv sein, um einen systeaischen therapeutischen Effekt verursachen zu können, wenn die Haut-

—8 —9 —1 penetration etwa 10 Mol cm Stunde beträgt. Wenn eine lokale Wirkung in den tieferen Hautschichten verlangt wird, ist ein

-9 -2 -1 Hautpenetrationsf lux von 10 Mol cm ^.Stunde genügend.

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Geeignete Wirkstoffe sind beispielsweise solche mit einer oralen täglichen Dosis von etwa 0,1 bis etwa 20 mg, vorzugsweise bis etwa 1 mg.

Die erfindungsgemässen Mikroemulsionen können für systemische Zwecke dienen. Sie können z.B. für prophylaktische Mittel oder für Myotonolytika gebraucht werden. Sie können auch für solche Wirkstoffe gebraucht werden, die unter der Hornschicht wirken, z.B. Antiakne- und Antipilzmittel.

Beispiele von Wirkstoffen sind

(E)-N-Methy1-6,6-dimethyl-N-(naphthy!methyl)hept-2-en-4-inyl-1-amin, Proquazon,

(E)-N-Methyl-N- (1-naph thy !methyl) -S-phenyl-propen^-yl-amin, (hiernach Naftifin),

4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bJ-thiophen-10(9H)-on (hiernach Ketotifen),

4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo-(4,5)- . cyclohepta(l,2-b)-thiophen (hiernach Pizotifen), Griseofulvin, Fluocinolon acetonid, Triamcinolon acetonid und 14-0-[5-(2-Araino-l,3,4-triazolyl)thioacetyl]-dihydro-mutilin und vorzugsweise (+)-l-Methyl-2-[2-(a-methyl-p-chlordiphenyl-methoxy)-ethyl]-pyrrolidin (hiernach Cleinastin) und besonders 5-Chlor-4-(2-imidazolin-2-ylamino)-2,l,3-benzothiadiazol (hiernach Tizanidin).

Die Komponenten einer Clemastin-Mikroemulsion weisen vorzugsweise die folgenden Konzentrationsbereiche auf:

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5 bis 15 % Clemastin, 5 bis 30 % eines organischen Lösungsmittels, 15 bis 25 % eines Eraulgators, 5 bis 25 Z eines Ko-Emulgators, 10 bis 45 % Wasser

und besonders

7,5 bis 12,5 % Clemastin, 7,5 bis 28,5 % eines organischen Lösungsmittels, 19,5 bis 22 % eines Emulgators, 7,5 bis 22,5 % eines Ko-Emulgators, 13 bis 42 % Wasser

und speziell

8 bis 12 % Clemastin, 8 bis 27 % eines organischen Lösungsmittels, 20 bis 21 % eines Emulgators, 8 bis 21 % eines Ko-Emulgators und 15 bis 40 % Wasser.

Die Zusätze sind vorzugsweise aus der Gruppe 1), wenn es organische Lösungsmittel sind. Die Zusätze der Gruppe 3) können

20 als organisches Lösungsmittel oder als Ko-Emulgator funktionieren, besonders Propylenglykolmonolaurat. Der Ko-Emulgator kann aber auch ein Zusatz der Gruppe 6) sein, besonders das PoIy-(7)äthylenglykolglycerylcocoat, oder das Propylenglykolmyristat. Der bevorzugte Emulgator ist aus der Gruppe 9), besonders der

25 Polyoxyäthylen(10)oleyläther mit einem HLB-Wert von etwa 12 bis 13.

.; . / j ο 3

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Mit Clemastin können Mikrogele mit hohen Konzentrationen an Wirkstoff hergestellt werden. Solche hohen Konzentrationen sind sehr schwierig in stabiler Makroemulsionsform zu verwirklichen.

Die Komponenten einer Tizanidin-Mikroemulsion weisen vorzugs-5 weise die folgenden Konzentrationsbereiche auf:

6 bis 10 % Tizanidin,

15 bis 25 % eines organischen Lösungsmittels,

15 bis 25 % eines Emulgators, ;

5 bis 10 % eines Ko-Emulgators,

30 bis 35 % Wasser,

vorzugsweise

7,5 bis 8,5 % Tizanidin, ·

19,5 bis 21,5 % eines organischen Lösungsmittels,

19 bis 22 % eines Emulgators,

5,5 bis 21,5 % eines Ko-Emulgators,

32 bis 42 % Wasser,

besonders

8 bis 8,4 % Tizanidin,

20 bis 21 % eines organischen Lösungsmittels, 20 bis 21 % eines Emulgators, 6,2 bis 8,4 % eines Ko-Emulgators und

33 bis 42 % Wasser.

Selbstverständlich wird die Wahl eines organischen Lösungs-? mittels, eines Emulgators und Ko-Emulgators für eine Mikro-25 emulsion vom pharmakologischen Wirkstoff abhängen, und in manchen Fällen wird ein besonderer Zusatz erforderlich sein,

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z.B. ein organisches Lösungsmittel oder (in einem anderen System) ein Ko-Emulgator.

Der pH-Wert einer pharmazeutischen Zusammensetzung kann mit geeigneten Säuren oder Basen, vorzugsweise schwachen Säuren oder Basen, z.B. Milchsäure oder Essigsäure, auf einen hautverträglichen Wert eingestellt werden. Vorzugsweise ist der phannakologische Wirkstoff mindestens teilweise in freier Form, z.B. als freie Base, vorhanden, wenn eine vergrösserte Penetration verlangt wird. Zweckmässig sind die Mikroemulsionen schwach

10 sauer.

Es können auch andere hautverträgliche Stoffe vorhanden sein, z.B. mit Wasser mischbare Lösungsmittel, wie Propylenglykol, Aethanol und Isopropanol oder wasserlösliche filmbildende Stoffe, welche in Kosmetika verwendet werden, z.B. teilweise hydrolysierte kollagenbildende Polypeptide mit mittlerem Molekulargewicht, damit die Lösungsmittelverdunstung bei Einreiben der Haut vermindert wird.

Natürlich soll die Mikroemulsion aus hautverträglichen Komponenten zusammengestellt werden. Die Komponenten sollen nicht toxisch und nicht allergen sein. Solche Komponenten können durch akute und chronische Standardversuche ausgewählt werden. Die Tests können auf menschlicher Haut oder auf empfindlicherer tierischer Haut, z.B. Kavia-Haut, ausgeführt werden.

Die erfindungsgemässen Mikroemulsionen sind für die perkutane Verabreichung von pharmakologischen Wirkstoffen bestimmt, da sie die Hautpenetration verbessern und sie zu einer erhöhten

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Aufnahme von pharmakologischen Wirkstoffen fähig sind. Die verbesserte Hautpenetration kann in vitro und in vivo Standardversuchen auf menschlicher Haut beobachtet werden.

Ein in vitro-Versuch ist der wohlbekannte Diffüsionsversuch der nach den Prinzipien von H. Schaeffer es. in Adv.Pharmacol. Ther.[Proc. of the 7th Int.Congr.Pharmacol.] Vol. 9, Seiten 223-235 (1978) verlegt bei Y. Cohen, Pergamon, Oxford (1979)J H. Schaeffer es., S. 80-94 in Current Problems in Dermatology 7. Auflage, G.A. Simon es., Karger, Basel (1978) ', und J.M. Franz es., Arch.Dermatol.Res. (1981), 271:275-282 ausgeführt wird und wobei isolierte menschliche Haut verwendet wird.

Mikroemulsionen mit einem radioaktiv markierten pharmakologi-

—2 sehen Wirkstoff werden auf isolierte Teile von etwa 2 cm ungebrochene menschliche Abdominalhaut aufgetragen in einer

-2 Menge von etwa 5 bis 10 mg der Mikroemulsiön pro cm . Die Haut hat eine Temperatur von 32°C und ist als Barriere zwischen einem oberen Raum und einem unteren Raunt aufgestellt, in dem sich eine physiologische Salzlösung befindet. Nach 100, und 1000 Minuten bei 32⁰C wird die Haut auf einen Propfen fixiert. Der Rückstand wird mit einem Wattebauschehen voll der Hautoberfläche abgewischt, wonach die Radioaktivität gemessen wird. Die Hornschicht wird durch Abziehen entfernt und die ■Radioaktivität wird in jedem abgezogenen Teil bestimmt. Die überbleibende Haut wird eingefroren und mit einem Mikrotom in Schichten von etwa 20 bis 40 ^u aufgespalten. In jeder der erhaltenen Schichten wird die Radioaktivität gemessen.

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Auch wird die Radioaktivität der wässrigen Salzlösung, die in Kontakt mit der untersten Hautschicht gewesen ist, gemessen.

Da die Penetration des pharmakologischen Wirkstoffes durch die Hornschicht der geschwindigkeitsbestimmende Schritt darstellt, ist die Menge des pharmakologischen Wirkstoffes, die die Hornschicht passiert hat, wichtig für die systemische Aktivität. Diese Fraktion des pharmakologischen Wirkstoffes, die sich in den verschiedenen Hautschichten aufhält, Epidermis, oberen Corium (Dicke etwa 800 _;u), unteren Corium (Dicke etwa 1000 /a) und Sub-Cutis (Dicke etwa 1500 yu) wäre in vivo durch das Kapillarsystem in den Blutstrom und dadurch in die allgemeine Zirkulation geraten. Die Fraktion des Wirkstoffes, die die Hornschicht nach 16 Stunden penetriert hat und sich in den tieferen Hautschichten befindet, wird gemessen und führt zum mittleren perkutanen Penetrationsflux ( F),bezogen auf die Anzahl der Versuche sowie auf die perkutane Resorptionsquote in Prozenten (R Q) in Abhängigkeit der applxzierten Menge.

Die erhaltenen Resultate sind wie folgt:

Beispiel*Nr. F(0-16 Stunden) X 10⁸ Mol η RQ (%)

	-2 cm	Stunde
1	2,6	+ 0,5
3	1,4	+ 0,3
4	ca.	1,6
5	ca.	2,6
13	1,3	+ 0,01
14	1,7	+ 0,7
17	ca.	1,2

8	24
20	14
4	13
4	21
12	12
8	* 12
4	15

^ ... i... υ 5-3

_21- 100-5532

4	25 %
4	12 %
8	13 %

18 ca. 1,9 20 ca. 1,3 25 1,6 + 0,6

* Die Beispiele werden hiernach aufgezeichnet.

In vivo-Versuche können durchgeführt werden, wobei eine orale und eine perkutane Verabrexchung des pharmakologischen Wirkstoffes in einer Cross-over-Studie bei einem gesunden Probanden verglichen werden. In einer Studie wurde 480 mg einer Mikroemulsion . in Form eines Gels, wie im Beispiel 1) beschrieben, und die 40 mg des Wirkstoffes Tizanidin enthielt, hinter dem Ohr appliziert oder wurde eine Tablette mit 4 mg Tizanidin oral verabreicht. Der über 72 Stunden ausgeschiedene Harn wurde gesammelt und die Menge des unveränderten Wirkstoffes und die zwei von diesem Wirkstoff stammenden Metaboliten wurden separat gemessen.

Die erhaltenen Resultate waren wie folgt:

Messzeit nach Unveränderter Wirkstoff Unveränderter Wirkstoff der Verabreichung nach oraler Verabrei- nach perkutaner Verab-

chung (^ig/st) reichung Qug/st)

0-2 3,08 0,03

2-4 1,61 1,01

4-6 0,53 1,81

6-8 0,24 1,33

8-12 0,04 3,36

12-24 4,16

24-36 2,54

-22- 100-5532

Messzeit nach Unveränderter Wirkstoff Unveränderter Wirkstoff

der Verabreichung nach oraler Verabrei- nach perkutaner Verab-

chung (/ug/st) reichung (/ig/st)

36-48 48-60 60-72

Gesamte Absorption in %

von Tiazinidin von Metabolit A von Metabolit B

Die Resultate bestätigen die signifikante perkutane Absorption in den iti vitro-Versuchen und deuten auf einen verzögerten Abgabeeffekt. Zusätzlich deutet die gefundene relativ geringere Menge der Metabolite auf einen signifikanten niedrigeren firstpass-Effekt.

100 mg der Clemastin-Zusammensetzung des Beispiels 3, welche 10 mg Clemastin enthielt, wurde hinter dem Ohr zweier oder dreier Probanden (18 bis 38 Jahre alt) appliziert. Die Menge des Wirkstoffes im Harn wird nach dem Prinzip von R. Tham, beschrieben in Arzneim.Forsch. (1978) 28_ (1), 1017 bestimmt.

	1,57
	1,10
	1,07
oral	perkutan
0,28 %	0,37 %
2,5 %	0,4 %
1,1 %	0,16 %

Ii ·	-23-	ώ .-:
• a * ·	Wirkstoff im Harn (ug/St)
		100-5532
Zeitraum nach der Verabreichung Stunden	0,486 + 0,164	Probanden
.0-6	0,890 +0,384	3
6-8	1,042 + 0,621	3
8-12	1,101 + 0,422	3
12-24	1,469 + 0,455	3
24-36	0,504 + 0,211	3
36-48	0,231 + 0,05	3
48-60	2
60-72	2

2053

Die kumulative Eliminierung unveränderten Wirkstoffes betrug 0,664 + 0,183 %_# Im Vergleich dazu ergaben 2 mg oral verabreichten Clemastins 7,10 % + 0,46 % des unveränderten Wirkstoffes im Harn.

Die Resultate zeigen eine ausgeprägt gute Wirkung mit einer Maximum-Konzentration im Harn 36 Stunden nach Verabreichung und eine Resorptionsquote von etwa 10 % des kutan applizierten Clemastins.

Wie anhand der oben erwähnten Resultate dargelegt, können die erfindungsgemässen Mikroemulsionen eine systemische Wirkung des pharmakologischen Wirkstoffes hervorrufen. Besonders wurde gefunden, dass dabei eine kutane Applikation von Tizanidin möglich ist.

-24- 10Ο-5532

Die Erfindung betrifft daher eine pharmazeutische Zusammen·'-setzung für kutane Applikation, welche Tizanidin als Wirkstoff enthält. Die Erfindung betrifft ebenfalls die kutane Verabreichung von Tizanidin an einen Patienten, der eine solche Behandlung braucht.

Die Penetrationsgeschwindigkeit ist dabei für eine systemische

_Q „Ο

Wirkung grossenordnungsmässig etwa 1 bis 3 χ 10 Mol cm

Stunde und für eine lokale Wirkung in den tieferen Haut-

-9 -2 -1 schichten etwa 1 χ 10 Mol cm Stunde . Die Konzentration des pharmakologischen Wirkstoffes in der Mikroemulsion kann daran angepasst werden.

Die Menge des pharmakologischen Wirkstoffes in den erfindungsgemässen Mikroemulsionen wird u.a. von der Penetrationsgeschwindigkeit des Wirkstoffes in den in vivo oder in den in vitro-Versuchen, vom Wirkungsgrad, von der Grosse der zu behandelnden Hautoberfläche, vom Körperteil und von der Wirkungsdauer abhängen. Im allgemeinen soll die tägliche Dosis etwa 5 bis 20 mal der Dosis sein, die für orale Verwendung geeignet ist. Die Dosis kann vergrössert werden, wenn eine Behandlung verlangt wird, welche länger als einen Tag dauert. Im allgemeinen misst

-2 die zu behandelnde Hautoberfläche etwa 1 bis etwa 40 cm . Die Mikroemulsionen können in konventioneller Weise appliziert werden. Falls die Zubereitungen flüssig sind, kann die Mikroemulsion z.B. aus einem Plexiglasbehälter auf z.B. den Oberarm gebracht werden oder kann ein Pflaster mit Mikroemulsion z.B.

hinter das Ohr geklebt werden. Wenn die Mikrogele halbfest sind, kann man sie in die Haut reiben.

oTI 205.3

100-5532

Im Fall von Tizanidin und Clemastin reicht eine Einzeldosis von 10 bis 50 mg für bis 3 Tage. Die Mikroemulsionen können für die gleichen Indikationen als die anderen Formen des Wirkstoffes verwendet werden, z.B. Clemastin als Antihistaminikum und Tizanidin als Myotonolytikum, Antidepressivum oder als Beruhigungsmittel.

Die erfindungsgemässen Mikroemulsionen können die Penetration des Wirkstoffes vergrössern, welcher in der Hornschicht der Epidermis angehäuft ist. Der Wirkstoff gelangt langsam in die systemische Zirkulation ohne Inaktivierung durch die Leber und erreicht durch den Depoteffekt eine langanhaltende Konzentration des Wirkstoffes im Blut (Retardeffekt). Der Blutspiegelpeak bei oraler Verabreichung fehlt bei perkutaner Applikation. Nebeneffekte können minimalisiert werden. Das Wirkstoffdepot in der Hornschicht kann ebenfalls eine lokale Wirkung ausüben, wenn der Wirkstoff eine lokale Wirkung entfaltet.

Die erfindungsgemässen Mikroemulsionen haben bedeutende Vorteile gegenüber Makroemulsionen. Zum Beispiel sind sie im allgemeinen thermodynamisch stabil und weisen keine oder nur wenig Koalezenz auf. Sie lassen sich gut über die Haut verteilen, kleben nicht auf der Haut und lassen sich leicht einreiben. Sie hinterlassen kein klebriges Gefühl und können erwünschtenfalls mit Wasser abgewaschen werden. Die Haut wird nicht besonders entwässert, da die Einzelphase Wasser enthält und völlig

25 für die Haut zur Verfugung steht. ·

Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung:

-26- 100-5532

Polyoxyethylen~(10)-oleyläther ist z.B. entweder als BRIJ 97 mit einem HLB-Wert von 12,4 bei Atlas, Essen, Deutschland, erhältlich oder ist das VOLPO 10 mit einem HLB-Wert von 12,4, was von Croda, Humberside, England, geliefert wird.

Polyethylenglykolglycerin-Fettsäureester ist z.B. die Marke Labrafil M 1944 S, bei Gatte-fosse, Boulogne, Frankreich, erhältlich.

Hexyllaurat ist z.B. die Marke CETIOL A, die von Henkel, Düsseldorf, Deutschland, geliefert wird.

Polyethylenglykol-(7)-glycerylcocoat ist z.B. die Marke CETlOL ME, erhältlich bei Henkel.

Milchsäure ist eine 90%-ige wässrige Lösung. Colladerm 350 ist ein Zinksalz eines hochgereinigten kosmetischen Polypeptids aus Collagen mit einem mittleren Molekulargewicht und ist bei Stepan Chemical Company, Northfield, 111, USA, erhältlich.

Lauryllactat ist z.B. die Marke Ceraphyl 31, und Myristyllactat ist z.B. die Marke Ceraphyl 50, von der Firma Van Dyk, Belleville, N.J., USA.

Weitere Einzelheiten über diese Produkte können dem Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Chemie von H.P. Fiedler, 2. Auflage, Herausgeber Cantor, entnommen werden, dessen Inhalt hierbei als Referenz miteinbezogen wird.

* ♦

ι iU J J

-27- 100^5532

BEISPIEL 1: Ttzantdtn Mikrogel

500 g des folgenden	Gemisches ϊ	Prozent
	8.2
Tizanidin	20.5
Isopropyllaurat
Polyoxyethylen (10)	20.5
Oleyläther	6.5
Dodecanol	41.0
Wasser	3,3
Milchsäure

(Brij 97)

werden hergestellt und in einem Wasserbad auf etwa 9O⁰C erwärmt. Das Gemisch wird abgekühlt bis auf Zimmertemperatur indem das Wasser pro Minute 1°C in Temperatur erniedrigt wird.

Wenn das Gemisch abkühlt, können die folgenden verschiedenen Phasen wahrgenommen werden:

Phase

Milchige Makroemulsion 92-72°C

Leicht trübe Uebergangsphase 72-70⁰C

Transparente Mikroemulsionsphase 70-66⁰C

Leicht trübe Uebergangsphase 66-63°C

Transparente Mikroemulsionsphase 63-51⁰C

Leicht trübe Uebergangsphase 51-46°C

Transparente Mikroemulsionsphase 46"-Zimmertemperatur)

Der abgekühlte Gel wird in Metall rohren abgefüllt.

Beisp.	Wirkstoff	%	Organisches Lösungsmittel	23%	Co-Emulgator	%	Emulgator	%	Dist. Wasser	Extra Zusatzmittel	%
	No.	1%	a	10%	b	26%	C	.20%			0.3%
2	1	10%	Hexyllaurat	20.5%	Poly(7)ethyl- en-glykol glyceryl-co- coat **C	20%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **A	20%	29.7%	Eisessig	1.5%
3	. 2	8.2%	Hexyllaurat	20.5%	Poly(7)ethyl- en-glykol glyceryl "-co-· coat **C	6.5%	Polyoxyethylen- 10-oleyla'ther **A	20.5%	38,5%	Eisessig	3.7%
4	3	8.2%	2,6,10,15,19, 23-Hexame- thyl-tetra- cosan	20.5%	Dodecanol	6,5%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **A	20,5%	40.6%	Milch säure 90%	3.7%
5	3	8.2%	Isopropyl- myri stat	20.5%	Dodecanoi	6.5%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **A	20.5%	40,6%	Milch säure 90%	3.7% 6%
6	3	8.3%	Isopropyl- myri stat	Tetradecanol	6,5	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **A	20.5%	34.6%	Milch säure 90% CoI1aderm 350**	2,9%
7	4	Isopropyl- laurat	Dodecanol	Polyoxyethylen- lO^oleyläther	41,3%	Milch- · säure 90%

Beisp,	Wirkstoff	%	Organisches Lösungsmittel	20.6%	Co-Emulgator	%	Emulgator	%	Dist. Wasser	Extra Zusatzmittel	'%
	No,	8,3%	a	20,0%	b	6,6%	C	20,6%			2.7%
8	5	1.0%	Isopropyl- laurat	21.0%	Dodecanol	7,0%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **B	18,0%	41,2%	Milch säure 90%	0.3%
9	1	0.5%	Isopropyl- laurat	20.5%	Dodecanol	6,5%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **A	21,0%	53.7%	Milch säure 90%	25.0%
10	6	0.2%	2,6,10,15, 19,23-Hexa- methyl-te- tracosan	22.5%	Dodecanol	8.8%	Polyoxyethylen^ 10-oleyläther **B	20.5%	26,0%	Polyethyl- englykol 400
Π	7	0.1%	2,6,10,15, 19,23-Hexa- methyl-te- tracosan	20.5%	Dodecanol	8.0%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **B	22,5%	50.0%
12	8	8.2%	Isopropyl- laurat	Dodecanol	6.5%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **A	20.5%	46.9%		3.3%
13	3	2,6,10,15, 19,23-Hexa- methyl-te- tracosan	Dodecanol	Polyoxyethylen- 10-oleylather **B	41.0%	Milch säure 90%

Beisp.	Wirkstoff	%	Organisches Lösungsmittel	20.5%	Co-Emulgator	%	Emulgator	%	Dist. Wasser	Extra Zusatzmittel	%
	No.	8.2%	a	20.5%	b	6.5%	C	20.5%			3.3%
14	3	8.2%	Isopropyl- laurat	20.5%	Dodecanol	6.5%	³olyoxyethylen^· 10-oleyläther **_B	20.5%	41.0%	Milch säure 90%	3.3%
15	3	8.2%	Lauryl- lactat	20.5%	Tetradecanol	8,0%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **B oder A	20.5%	41.0%	Milch säure 90%	3.3%
16	3	j- 8.3%	Myristyl- lactat	20.6%	Tetradecanol	6,5%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **A	20.5%	39.5%	Milch säure 90%	2.9%
17	4	8.3%	Isopropyl·* laurat	20.5%	Dodecanol	6,6%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **_B	20,6%	41.3%	Milch säure 90%	2.7%
18	5	10%	Isopropyl- laurat	Dodecanol	10%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **_B	20.5%	41.2%	Milch säure 90%	3.4%
19	2	Isopropyl- myristat	Propylen. - glykol moho laurat	Polyoxyethylen- 10-oleyläther	35.6%	Milch säure 90% ■

ro ο cn co

ro in Ln

(Λ ns O

Beisp.	Wirkstoff	%	Organisches Lösungsmittel	20.5%	Co-Emulgator	%	Emulgator	%	Dist. Wasser	Extra Zusatzmittel	%
	No.	8.2%	a ■	13.0%	b	6.5%	C	20.5%			3.3%
20	3	4.0%	Polyethylen- glykolglyce- rylfettsäure ester D**	13%	Dodecanol	26.0%	Polyoxyethylen- 10-oleylather **B	10,0%	41.0%	Milch säure 90%	6.0% 25.0%
21	9	10%	Hexyllaurat	13%	Poly(7)ethyl- en-glykol- glycerylcoco- at C**	26%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **A	20%	16,0%	Propylen- glycol, Isopro- panol
22	2	10%	Propylen gly- kol monolau- rat	20,5%	Poly(7)ethyl- en-glykol- glycerylcoco- at C**	26%	Polyoxyethylen- 10-oleylather **A	20%	31%		15%
23	2	8.2%	Propylen gly- kolmonolaurat	20.5%	Poly(7)ethyl- en-glykol- glycerylcoco- at C**	8%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **A	20.5%	16%	Alkohol (9635)	3.7%
24	3	8.2%	Isopropyl- myri stat _:	DodecanOl	6,5%	Polyoxyethylen- 10-oleyläther **A	20.5%	39,1%	Milch säure 90% '	3.3%
25	3	2,6,10,15, 19,23-Hexa- methyl-tetra cosan	Dodecanol	Polyoxyethylen- 10-oleylather **A	41%	Milch säure 90%

~³²' 100^5532

* Tabelle der pharmakologisehen Wirkstoffe

1, (E)-N-Methyl-N-(Imaphthylmethyl)-^phenyl -propen-2-ylami'n,

2, (+)^1 -Methyl-2-[2-(a-methyl -φ-chlordiphenyl -methoxy)-5 ethyl]-pyrrolidin,

3, 5-Chlor-4"(2-imidazolin-2-ylamino)-2,l,3-benzothiadtazol,

4, 4^(1-Methyl-4-ptperidyliden)-4H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]thiophen-10(9H)-on,

10 5, 4-(l-Methyl-4-piperidyliden)-9,10-dihydro-4H-benzo-(4,5)-cyclohepta-(l,2-b)-thiophen,

6, Griseofulvin.

7, Fluocinolon acetonid,

8, Triamcinolon acetonid,

15 9, 14-0-{5-(2W\mino-l ,3,4-^triazolyl )thioacetyl]-dihydro-mutilin, bekannt als 14-[5-Amino-4H-l ,2,4-triazol-3-yl)-thioacetoxy]-14-deoxy-19.,20-dihydromutilin,

** Tabelle der kommerziellen Produkte

A BRIJ 97 HLB-Wert 12,4 (ATLAS)

B VOLPO 10 HLB-Wert 12.4 (CRODA)

C CETIOL HE (HENKEL)

D LAFABRIL 1944S (GATTEFOSSe')

Colladerm 350: Eine Lösung eines Zn-SaIzes eines hochgereinigten kosmetischen Polypeptids aus Kollagen 25 (STEPHAN CHEMICAL COMPANY),

Claims

1, Hautdurchdringende pharmazeutische Zusammensetzung, mit einem hautdurchdringbaren pharmakologisehen Wirkstoff und in Form einer Mikroemulston mit hautverträglichen Zusätzen.

2, Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 mit 5 bis 30 Gewichts-% eines hautverträglichen, nicht mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels«

3, Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 und 2, mit 4 bis 30 Gewichts-% eines hautverträglichen Co-Emulgators,

10 4. Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 bis 3, mit 10 bis 30 Gewichts-% eines hautverträglichen Emulgators,

5, Zusammensetzung gemäs.s Ansprüchen 1 bis 4 mit 15 bis 55 Gewichts-% Wasser,

6, Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 bis 5 mit 0.01 bis 15 Gewtchts-% eines hautdurchdrtngbaren pharmakologisehen Wirkstoffes,

7, Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 bis 6 mit einem hautverträglichen Ester aus einem aliphatischen (Coin) Alkohol mit einer aliphatischen (^c^n-22^ ^CarDonsäure'

8. Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 bis 7 mit einem hautverträglichen aliphatischen (C-|2^22

-2- 100^532

9, Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 bis 8 mit einem hautverträglichen Ester mit mindestens einer freien Hydroxylgruppe, aus- einem Poly(2-7)ethylenglykolglycerylether mit einer aliphatischen (Cc oo)Carbonsäure.

10, Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 bis 9 mit einem hautverträglichen Monoäther aus einem Polyethylenglykol mit einem aliphatischen (C₁₂-Is) ^A1kono1» ^{der ein} HLB-Wert zwischen 10 und 18 aufweist,

11. Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 bis 10 mit Clemastin.

12. Zusammensetzung gemäss Ansprüchen 1 bis 10 mit Tizanidin.

13. Zusammensetzung gemäss Anspruch 11 mit Hexyllaurat, Poly(7)-ethylenglykolglycerylcocoat und Polyoxyethylen(10)oleyläther.

14, Zusammensetzung gemäss Anspruch 12 mit Isopropyllaurat, Polyoxyethylen(10)oleyläther und Dodecanol.

15. Verfahren zur Herstellung einer hautverträglichen pharmazeutischen Zusammensetzung, gekennzeichnet durch die Bildung einer Mikroemulsion aus Wasser, einem hautpenetrierenden pharmakologisehen Wirkstoff und einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, einem Emulgator und einem Co-Emulgator

20 als hautverträgliche Zusätze.

16. Methode zur Hautpenetrationsverbesserung eines hautpenetrierenden pharmakologisehen Wirkstoffes indem der Wirkstoff auf die Haut in Form einer Mikroemulsion appliziert wird, die hautverträgliche Zusätze enthält,

17, Verwendung einer Mikroemulsion aus hautverträglichen Zusätzen zur perkutanen Verabreichung eines hautpenetrierenden pharmakologischen Wirkstoffes,