KR20040004416A

KR20040004416A - 오일을 함유하지 않은 사이클로스포린 ａ 함유 제약 조성물

Info

Publication number: KR20040004416A
Application number: KR10-2003-7005807A
Authority: KR
Inventors: 아르민 마인저; 바바라 해버린
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-28
Publication date: 2004-01-13
Also published as: US20020119190A1; JP2005225897A; CN1246058A; GB2355195B; GB2335854A; IL130797A0; EP1331002A3; SK285019B6; DE29824679U1; EP0988046A1; BR9807528A; US20040161458A1; HUP0001013A3; EP1331002A2; DE69826272T2; ATE275963T1; US6723339B2; CY2548B1; RU2211047C2; AU6214198A

Abstract

본 발명은 10 이상의 HLB값을 갖는 계면활성제와 혼합된 사이클로스포린 A를 포함하고, 실질적으로 오일이 없고, 친수성 층이 존재하는 경우, 친수성 층은 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 저급 알칸올이되, 존재하는 저급 알칸올이 경질 젤라틴 캡슐이 없는 조성물의 총중량의 12% 이하임을 전제로 하는 제약 조성물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐을 제공한다.

Description

오일을 함유하지 않은 사이클로스포린 Ａ 함유 제약 조성물{Oil-Free Pharmaceutical Compositions Containing Cyclosporin A}

본 발명은 유효 성분으로서 사이클로스포린이라고 알려진 사이클로스포린 A(이하, 사이클로스포린이라 함)를 포함하는 신규의 제약 조성물에 관한 것이다.

지금까지 사이클로스포린을 함유하는 제약 조성물은 인간용으로 상업적으로 승인된 것은 거의 없었다. 따라서, 미국에서는 SANDIMMUNE과 NEORAL(마이크로에멀젼용 사이클로스포린) 만이 승인되었다.

이들 제형들은 드링크제나 연질 젤라틴 캡슐의 형태로 입수할 수 있다. 그러한 연질 젤라틴 캡슐은 특수한 제조 기술을 필요로 한다.

본 발명의 조성물은 미국 또는 기타의 국가에서 승인 요건을 충족시키는 사이클로스포린 함유 조성물로서, 경질 젤라틴 캡슐로서도 투여가능한 형태로 제조될 수 있다. 그러한 캡슐은 당업계에 잘 알려져 있으며 통상의 방식으로 충진된다.

본 발명의 일면은 (i) 10 이상의 HLB값을 갖는 계면활성제, 및 임의로 (ii)증점제 및(또는) (iii) 친수성 층과 혼합된 사이클로스포린 A를 포함하고, 이 친수성 층은 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 저급 알칸이되, 단 존재하는 임의의 저급 알칸올이 조성물의 총 중량의 12% 이하, 바람직하게는 10 또는 8% 이하로 존재하는 것을 전제로 하며, 조성물은 경질 젤라틴 캡슐로 충진되도록 적합하게 되고 또 이를 위한 중심-충진으로서 작용하며, 실질적으로 임의의 추가의 오일이 없는 경구용 제약 조성물을 제공한다.

본 발명의 조성물은 매우 적은 성분, 즉 계면활성제(정상적으로 그의 제조에 기인하는 관련 부산물을 포함함), 임의로 점도 증진제(증점제) 및 필요시 저급 알칸올이 조성물의 12% 이하, 즉 8의 양으로 존재하는 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 저급 알칸올로부터 선택된 추가의 친수성 층(계면활성제에 존재하는 것에 추가됨)의 사용에 기초한다.

이전에 제시된 사이클로스포린 조성물은 이들이 예컨대 2 내지 3 년이상 경질 젤라틴 캡슐에서 안정하지 않고 SANDIMMUNE 또는 NEORAL과 유사한 생체내 이용성이나 변화성을 가진다는 단점이 있다. 본 발명의 조성물은 뛰어난 안정성을 가진다. 이 캡슐은 부서지지 않는다.

바람직하게는 조성물은 다른 부형제를 거의 함유하지 않는다. 이것은 부피를 줄이는 이점이 있다. 따라서 바람직하게는 5%이하, 더욱 바람직하게는 2% 또는 1% 이하의 계면활성제에 존재하는 것과는 별도의 친수성 부분(오일) 또는 친수성 부분, 예컨대 에탄올 또는 프로필렌글리콜 등의 알칸올이 존재한다.

본 조성물은 폴리에틸렌글리콜을 함유해도 좋다. 이는 예를 들면 이것이 폴리에톡실화에 의해 제조되거나 별도로 추가된다면 계면활성제의 일부일 수 있다. 이것은 예를 들면 제형의 1 내지 40%로 존재할 수 있다. 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜은 37℃에서 200 내지 600 달톤의 분자량을 갖는 액체이다.

사이클로스포린은 사이클로스포린 제형의 통상의 투여형, 예컨대 단위 투여형 당 25 mg; 50mg; 100 mg으로 존재할 수 있다. 이 단위 투여형은 당업계에 알져진바의 제형, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐이다.

본 발명에 의하여 당업계에서 지금까지 직면하였던 사이클로스포린 요법에서 어려움을 충족시키거나 실질적으로 감소시키는 신규의 사이클로스포린 갈렌형(galenic) 제형이 제공된다. 특히, 본 발명자들은 본 발명의 조성물이 통상의 경구 투여를 허용하기에 충분히 높은 농도로 사이클로스포린을 함유하는 고체, 반고체 및 액체 조성물의 제조를 허용하는 한편, 동시에 생물학적이용성 특성의 면에서 개선된 효능을 얻어짐을 발견하였다.

더욱 구체적으로 본 발명자들은 본 발명에 따른 조성물은 사이클로스포린 요법을 받는 개별 환자 뿐만 아니라 개체간 모두에서 얻어지는 흡수/생물학적이용성 수준의 동시 증대와 함께 흡수/생체내이용성 수준에 있어서 감소된 변화성을 갖는 효과적인 사이클로스포린 투여(dosaging)가 가능함을 발견하였다. 본 발명의 교시를 응용함으로써 개별 환자들 사이의 투여량 뿐만아니라 개체간/개별환자군 사이의 획득된 사이클로스포린 혈액/혈중 혈청 농도에서 있어서 감소된 변화성을 제공하는 사이클로스포린 투여형이 얻어질 수 있다. 따라서, 본 발명은 유효한 치료를 얻는데 필요한 사이클로스포린 복용량 수준의 감소를 가능하게 한다. 또한 이는 동등한치료를 받는 환자의 집단 뿐만아니라 사이클로스포린 요법을 받는 개별 개체에 대한 진행중인 일일 투여량 요건의 보다 밀접한 표준화 뿐만 아니라 최적화를 허용한다.

개별환자에게 투여하는 비율, 혈액/혈중 혈청 농도 반응 뿐만 아니라 환자군의 투여(dosaging) 및 응답 변수를 더욱 밀접하게 표준화함으로서, 모니터링 요건이 감소될 수 있으며, 따라서 치료에 대한 비용이 실질적으로 감소된다.

필요한 사이클로스포린 투여량의 감소/획득된 생체내이용성 특성의 표준화에 의해, 본 발명은 또한 바람직하지 못한 부작용, 특히 사이클로스포린 요법을 받고 있는 환자에 있어서 신장독성의 발생에서 있어서 감소를 가능하게 한다.

본 발명의 조성물은 소용적임에도 안정하며, 따라서 환자의 순응성을 증가시킨다.

계면활성제는 FDA, 예컨대 GRAS 계면활성제에 의해 바람직하게 승인되며, 예를 들면 다음과 같다:

1.1 폴리에톡시화 피마자유, 예 천연 또는 수소화 식물유 및 에틸렌 글리콜의 반응 생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물유, 예를 들면 폴리옥시에틸렌글리콜화 천연 또는 수소화 피마자유. 이러한 제품은 공지된 방식으로, 예를 들면, 천연 또는 수소화 피마자유 또는 이들의 분획과 에틸렌 옥사이드의, 예를 들면 약 1:35 내지 약 1:60의 몰비에서의 반응에 의해, 임의로 유리 폴리에틸렌글리콜 성분을 생성물로부터, 예컨대 독일 특허 1,182,388호 및 1,518,819호에 개시된 방법으로 제거하여 얻을 수 있다. 특히 적합한 것은 다양한Cremophor의 상표명으로 입수할 수 있는 다양한 텐시드(tensides)이다. 특히 적합한 것은 약 50-60의 검화, 산 번호 =<1, 요오드 번호 =<1, 물함량(Fischer) = <2, nD⁶⁰= 약 1,453 - 1,457 및 HLB = 약 14 - 16을 갖는 Cremophor RH 40 제품; 약 40 - 50의 검화, 산 번호 = <1, 요오드 번호 =<1, 물함량(Fischer) = 약 4.5 - 5.5, nD²⁵= 약 1,453 - 1,457 및 HLB = 약 15 - 17을 갖는 Cremophor RH 60 제품; 분자량(증기 오스모메트리) = 약 1630, 검화 = 약 65 - 70, 산 번호 = 약 2, 요오드 번호 = 약 28-32, nD²⁵= 약 1,471(c.f. Fiedler loc. cit. pp. 326-327)을 갖는 Cremophor EL이다. 또한, 이 부류에서 사용하기에 적합한 상표명 Nikkol, 예컨대 Nikkol HCO-60하에 입수 가능한 다양한 텐시드류들이다. 상기 제품 Nikkol HCO-60은 산 번호 = 약 0.3; 검화 = 약 47.4; 히드록시값 = 약 42.5; pH (5%) = 약 4.6; Color APHA= 약 40; 융점 = 약 36.0 C; 얼음점 = 약 32.4 C; H₂O 함량(%, KF)= 약 0.03을 나타내는 수소화 피마자유 및 에틸렌옥사이드의 반응 생성물이다.

이러한 제품들은 글리세롤 폴리에틸렌 글리콜의 지방산 에스테르 뿐만 아니라 폴리에틸렌글리콜의 지방산 에스테르의 약 70 내지 90%의 "친수성 부분"과 폴리에틸렌글리콜 및 글리세롤 에톡실레이트의 친수성 부분을 포함한다[참조: 예컨대, Karl Mueller, Tenside, Year 3, Issue 2, p.37 - 45].

바람직하게는 계면활성제는 폴리에톡실화 수소화 피마자유 Cremophor RH가 좋다.

1.2 하기의 제품을 포함하는 공지되고 Tween 상표명하에 상업적으로 입수 가능한 타입의, 예컨대 에틸렌옥사이드와 소르비톨의 지방산 에스테르 및 예를 들면 모노- 및 트리-라우릴, 팔미틸, 스테아릴 및 올레일 에스테르의 그의 무수물과의 공중합에 의해 생성되는, 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르(폴리소르베이트).

Tween 20[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노라우레이트],

Tween 40[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노팔미테이트],

Tween 60[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노스테아레이트],

Tween 80[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄모노올레이트],

Tween 65[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리스테아레이트],

Tween 85[폴리옥시에틸렌(20)소르비탄트리올레이트],

Tween 21[폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노라우레이트],

Tween 61[폴리옥시에틸렌(4)소르비탄모노스테아레이트], 및

Tween 81[폴리옥시에틸렌(5)소르비탄모노올레이트].

본 발명의 조성물에서 사용하기 위한 위 부류의 특히 바람직한 제품은 상기 제품 Tween 40 및 Tween 80이다.

1.3 예를 들면 지방산과 에틸렌 옥사이드, 예컨대 폴리옥실 40과의 반응에 의해 생성되는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 예, 공지되고 상표명 Myrj[c.f.: Fiedler, loc. cit., p.834)으로 알려지고 상업상 입수가능한 타입의 폴리옥시에틸렌 스테아르산 에스테르 뿐만 아니라 공지되고 상표명 Cetiol HE [c.f.: Fiedler,loc. cit., p.284]로 상업상 입수가능한 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르; 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 부류의 특히 바람직한 제품은 D²⁵= 약 11; 융점 = 약 40-44 C, HLB = 약 16.9; 산 번호 = 약 0-1이고 검화 번호 = 약 25-35인 제품 Myrj 52이다.

1.4 예를 들면 라우릴, 스테아릭, 올레일 또는 이소스테아르산의 폴리에톡실화 글리세롤 지방산 모노 에스테르, 예컨대 상표명 Tagat O 또는 L하에 입수가능한 것.

1.5 포화 C₁₀내지 C₂₂, 예컨대 C₁₈치환된 예를 들면 히드록시 지방산의 폴리에틸렌 모노 에스테르; 예를 들면 600-900, 예 660 달톤 분자량 PEG의 12 히드록시 스테아릭 PEG 산, 예, 독일 루드빅샤펜 소재의 BASF사로 부터 입수되는 SOLUTOL H515.

1.6 예를 들면 공지되고 Pluronic 및 Emkalyx[c.f.: Fiedler, loc. cit. pp. 956-958]으로 상업적으로 입수가능한 타입의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 폴록사머. 본 발명의 조성물에 상용하기에 특히 적합한 이 부류의 특히 바람직한 제품은 제품 Pluronic F68(폴록사머 188)이다.

1.7 플로필렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 프로필렌 글리콜 히드록시스테아레이트, 프로필렌글리콜 이소스테아레이트, 프로필렌글리콜 라우레이트, 프로필렌글리콜 리시놀레이트, 프로필렌글리콜 스테아레이트 등[c.f.: Fiedler, loc.cit. pp. 1013 et seq.]. 특히 바람직한 것은 공지되고 Miglyol 840(c. f. Fiedler, loc. cit. p. 809)의 상표명하에 상업상 입수가능한 프로필렌 글리콜 카프릴릭-카프릭산 디에스테르이다. Miflyol 840은 지방산 함량 = C₆최대 약 3%, C₈약 65-80%, C₁₀약 15-30%, C₁₂최대 3%. 산 번호 = 최대 0.1, 요오드 번호 = 약 320-340, 요오드 번호 = 최대 1을 갖는다.

이온성 계면활성제의 예로는 다음의 것을 포함한다:

2.1 디옥틸숙시네이트, 디옥실소듐설포숙시네이트, 디-[2-에틸헥실]-숙시네이트 또는 소듐 라우릴 설페이트.

2.2 인지질, 특히 레시틴(c. f. Fiedler, loc. cit. p. 731-733). 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한 레시틴은 특히 대두 레시틴을 포함한다.

2.3 담즙염, 예 알칼리금속염, 예컨대 소듐 타우로콜레이트.

계면활성제로서 사용하기 위한 추가의 친지성 계면활성제의 예들은 다음과 같다:

2.1 천연 식물성 오일 트리글리세리드 및 폴리알킬렌 폴리올의 트랜스 에스테르화 생성물. 그러한 트랜스에스테르화 생성물들은 당업계에 알려져 있으며 예를 들면 미국 특허 제 3,288,824호에 기술된 일반 방법론에 따라서 얻을 수 있다. 이들은 다양한 천연(예, 비수소화된) 식물유 예컨대, 옥수수유, 커넬유, 알몬드유, 땅콩유, 올리브유 및 야자유 및 이들의 혼하물과 폴리에틸렌글리콜, 특히 평균 분자량 200 내지 800의 폴리에틸렌글리콜의 트랜스에스테르화 산물을 포함한다. 바람직하게는 천연 식물유 트리글리세리드 2 몰부와 폴리에틸렌글리콜(예, 200 내지 800의 평균 분자량을 가지는 것) 1 몰부의 트랜스에스테르화에 의해 얻은 생성물이 좋다. 이와 같이 정의한 부류의 트랜스에스테르화 생성물의 다양한 형태는 공지되어 있으며 상표명 Labrafil 하에 상업상 입수가능하다[c.f.: Fiedler, loc. cit., 707]. 본 발명의 조성물의 성분으로서 특히 유용한 것은 제품: Labrafil M 1994 CS, 산 번호 = 약 2, 검화 번호 = 약 145 - 175 및 요오드 번호 = 약 60 - 90을 갖는 커넬유 및 폴리에틸렌글리콜의 트랜스에스테르화 생성물; Labrafil M 2130 CS, 융점 = 약 35 - 40 ℃, 산 번호 = <2, 검화 번호 약 185 - 200 및 요오드 번호 = <3을 갖는 C_12-내지 C_18-글리세리드 및 폴리에틸렌글리콜의 트랜스에스테르화 생성물;

2.2 모노-, 디- 및 모노/디-글리세리드류, 특히 카프릴릭 또는 카프릭산과 글리세롤의 에스테르화 산물. 이 부류의 바람직한 것은 상포명 Imwitor(c. f. loc. cit., pp. 645) 하에 상업상 입수가능한 것과 같은 주로 또는 필수적으로 카프릴릭/카프릭산 모노- 및 디글리세리드를 포함하는 것들이다. 본 발명의 조성물에서 사용하기 위한 이 부류의 특히 적합한 제품은 제품 Imwitor 742로서 이것은 약 60 p.p.w. 카프릴릭산 및 약 40 p.p.w. 카프릭산이 혼합물과 글리세롤의 에스테르화 산물이다. Imwitor 742는 26 ℃에서 액체이고; 산 번호 = 약 2; 요오드 번호 = 최대 1; 검화 번호 = 약 235-275: % 모노글리세리드 = 약 40 - 50%; 유리 글리세롤 = 최대 2%; 융점 = 약 24 - 26 ℃; 비검화가능도 =0.3% 최대; 과산화물 번호 = 최대 1인 통상적으로 황색의 결정 덩어리이다.

2.3 소르비탄 지방산 에스테르, 예컨대 소르비탄-모노라우릴, -모노팔미틸, -모노스테아릴, -모노올레일, 및 -트리올레일 에스테르 (c. f. Fiedler, loc. cit., pp. 1139-1140)를 포함하는공지되고 상표명 Span 하에 상업상 입수가능한 종류.

2.4 펜타에리트리톨 지방산 에스테르 및 폴리알킬렌 글리콜 에테르, 예컨대 펜타에리티르트-디올레이트, -디스테아레이트, -모노라우레이트, -폴리글리콜 에테르 및 -모노스테아레이트 뿐만아니라 펜타에리트리트-지방산 에스테르(c. f. Fiedler, loc. cit., pp. 923-924).

2.5 모노글리세리드, 예컨대 글리세롤 모노올레이트, 글리세롤 모노팔미테이트 및 글리세롤 모노스테아레이트, 예컨대 공지되고 상표명 Myvatex, Myvaplex 및 Myverol(c. f. loc. cit., pp. 836) 하에 상업상 입수가능한 것 및 아세틸화, 즉 모노- 및 디-아세틸화 모노글리세리드, 예컨대 공지되고 상표명 Myvacet (c. f. Fiedler, loc. cit., pp. 836) 하에 상업상 입수가능한 것;

2.6 글리세롤 트리아세테이트 또는 (1,2,3)-트리아세틴 (c.f. Fiedler, loc. cit., pp. 952); 및

2.7 스테롤 및 이들의 유도체, 예를 들면 콜레스테롤 및 이들의 유도체, 특히 피토스테롤, 즉, 시토스테롤, 캄페스테롤 또는 스티그마스테롤을 포함하는 제품, 및 이들의 에틸렌 옥사이드 부가물, 예를 들면 상표명 Generol (c.f. Fiedler, loc. cit., pp. 554 및 555), 특히 Generol 122, 122 E5, 122 E10 및 ;122 E25로 공지된 것 등의 대두 스테롤 및 이들의 유도체.

계면활성제는 부산물을 포함하는 복합 혼합물일 수 있으며, 예컨대 폴리옥시에틸화에 의해 만들어지는 이들의 제조에 수반되는 미처리 출발 제품은 또다른 부산물, 예컨대 폴리에틸렌 글릴콜을 포함할 수도 있음을 이해해야 할 것이다.

본 발명의 조성물은 또한 증점제(또한 점도 증진제라고도 함)를 포함해도 좋다.

적합한 증점제는 공지되고 당업계에서 사용되는 것으로서 예를 들면 본 조성물이 용이하게 충진되고 유출에 대해 내성이 있는 제약학상 허용되는 중합체성 물질 및 무기 증점제, 예컨대 틱소트로픽제를 포함한다. 이들은 다음의 유형의 것들로서 위액 또는 물 또는 예컨대 pH 1 내지 2에서 신속히 용해되는(예, 5 분 이내에) 성질을 가져야 한다.

3.1 수용성 토코페릴 폴리에틸렌 글리콜 숙신산 에스테르(TPGS), 예 Eastman Fine Chemicals Kingspot, Texas, USA로부터 입수되는 약 1000의 중합화 숫자를 가지는 것.

3.2 다음을 포함하는 수용성 셀룰로오스 및 셀룰로오스 유도체; 알킬 셀룰로오스, 예 메틸-, 에틸-, 및 프로필-셀룰로오스; 히드록시알킬-셀룰로오스, 예 히드록시프로필-셀룰로오스 및 히드록시프로필-메틸 셀룰로오스 등의 히드록시프로필알킬-셀룰로오스; 아실화 셀룰로오스, 예 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스-아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스-아세테이트숙시네이트 및 히드록시프로필메틸-셀룰로오스; 및 소듐-카르복시메틸-셀룰로오스 등의 이들의 염. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 그러한 제품의 예는 공지되고 예를 들면 상표명 Klucel 및 Methocel (c.f. Fiedler, loc. cit., pp. 688 및 790)하에 상업상 입수되는 것들이다.

3.3 예를 들면 다음의 것들을 포함하는 수용성 폴리비닐피롤리돈; 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 등의 폴리-N-비닐피롤리돈 및 비닐피롤리돈 공중합체, 특히 저분자량의 것. 본 발명에 따라 사용하기에 적합한 화합물의 예는 공지되고, 예컨대 상표명 Kollidon(또는 미국에서 Povidone) (c.f. Fiedler, loc. cit., pp. 694-696)하에 상업상 입수가능한 것, 특히 Kollidon 30 및 90이다..

3.4 아타펄가이트, 벤토나이트 및 친수성 실리콘 디옥사이드를 포함하는 실리케이트 등의 소량의 무기 증점제, 예컨대 알킬화(예컨대 메틸화) 실리카겔, 특히 공지되고 상표명 Aerosil (c. f. Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit. p.p. 253-256) 특히 제품 Aerosil 130, 200, 300, 380, O, OX 50, TT600, MOX 80, MOX 170, LK 84 및 메틸화 Aerosil R 972인 교질 실리콘 디옥사이드 제품.

본 조성물은 또한 하나 이상의 추가의 성분을 예컨대 0.1 내지 5%의 양으로, 특히 항산화제[예, 아스코르빌 팔미테이트, 부틸 히드록시 아니솔(BHA), 부틸히드록시톨루엔(BHT) 및 토코페롤류, 예 토코페롤(비타민 E)], 향미제 등을 포함할 수 있다. 항산화제 특히 토코페롤의 사용은 특별히 유리하다.

본 발명의 조성물에서 성분들의 상대적 비율은 물론 관계되는 조성물의 특정 형태에 따라 상당히 다양할 것이다. 임의의 특정 경우에 작용가능한 비율의 결정은 일반적으로 당업자의 능력 범위 이내일 것이다. 후술하는 모든 제시된 비율 및 상대 중량 범위는 따라서 바람직하거나 또는 개별적으로 발명의 교시만을 나타내는것이며 가장 넓은 측면에서 본 발명을 제한하지 않는 것으로서 이해되어야 할것이다.

a) 사이클로스포린은 일반적으로 경질 젤라틴 캡슐이 없는 조성물의 총중량을 기준으로 5 내지 30%, 적합하게는 약 10 내지 약 25%일 것이다.

b) 임의의 폴리에틸렌글리콜 양은 존재할 경우 일반적으로 경질 젤라틴 캡슐이 없는 조성물의 총중량을 기준으로 15% 내지 30%일 것이다.

c) 계면활성제와는 별도의 것이고 증점제로서 임의의 추가의 부형제는

바람직하게는 경질 젤라틴 캡슐이 없는 조성물의 총중량을 기준으로 0.1% 내지 5%로 존재할 것이다.

상기 조성물은 이미 나타내었지만 증점제를 추가로 포함할 수 있으며 이는 일반적으로는 덜 바람직하다. 증점제의 양은 예를 들면 최종 제품의 필요한 조도(consistency), 즉 이것이 증점된 유동가능한 형태, 예컨대 캡슐로 충진되는 것인지에 따라서 다양할 것이다. 이 양은 물론 선택된 증점제의 성질에 의존할 것이다. 일반적으로 증점제 성분 (4)는 존재할 경우 조성물의 전체 조성을 기준으로 약 25%까지의 양으로, 더욱 적합하게는 약 15 내지 20%까지의 양으로, 예를 들면 조성물의 총중량을 기준으로 0.5 또는 5 부터 15 또는 20%까지의 양으로 존재할 것이다.

본 조성물은 또한 상기한 바와 같은 추가의 첨가제 또는 성분을 포함할 수 있다. 특히 이들은 항산화제를 예를 들면 조성물의 총중량을 기준으로 약 0.5 또는 1%까지의 양으로 또 감미제 또는 향미제를 예를 들면 조성물의 총중량을 기준으로약 2.5 또는 5%까지의 양으로 함유할 수 있다.

바람직하게는 부형제가 포함되지 않는 것이 좋다. 따라서 부피는 가능한한 낮게 유지시키고 조성물은 캡슐도 1, 2 또는 3으로 충진시킬 수 있다.

본 조성물은 경구투여하였을 때, 예를 들면 인간 또는 비글 개에서 표준시험에 정의된 바와 같이 얻어진 조도 및 높은 수준의 생체내이용성 모두의 면에서 특히 이로운 특성을 나타내었다. 특히 및 기타 갈렌형 시스템, 예컨대 당업계에 알려진 것과는 반대로, 본 조성물은 텐시드 물질, 예컨대 위장관내에 존재하는 담즙염과 혼화성인 것으로 밝혀졌다. 즉, 이들은 그러한 천연 텐시드를 포함하는 액상 시스템에서 충분히 분해가능하고 따라서 안정하고 미립 구조의 침전 또는 기타 붕괴를 나타내지 않는 원 위치의(in situ) 마이크로에멀젼 시스템을 제공할 수 있다. 경구 투여시의 그러한 시스템의 기능은 특정 시간에서 또는 주어진 개체에 대하여 담즙염의 상대적인 존재 또는 부재와는 무관하고(또는) 이것에 의해 손상되지 않는다. 생체내이용성 특성은 사이클로스포린의 표준 방사면역분석법을 사용하여 표준 임상 시험 또는 개에서 관찰할 수 있다. 바람직한 캡슐은 짧은 Tmax를 가지는 것이 좋다. 바람직하게는 본 조성물은 물과의 희석시 예를 들면 직경이 10 내지 150 mm인 소적이 탐지될 수 있는 마이셀 용액을 형성한다.

상기 조성물은 바람직하게는 단위 투여형인 경구 투여가능한 경질 젤라틴 캡슐로 제조될 수 있다. 조성물이 단위 투여형인 경우, 각 단위 투여형은 적합하게는 약 5 또는 10 및 약 200 mg의 사이클로스포린, 더욱 적합하게는 약 15 또는 25 및 약 150mg, 예컨대 25, 50 또는 100 mg의 사이클로스포린을 포함할 것이다. 따라서 투여에 적합한 일일 1x, 2x, 3x 또는 5x 까지의 본 발명에 따른 단위 투여형(즉, 특정 치료 목적 또는 치료의 속도에 따라서)은 적합하게는 예를 들면 단위 투여량 당 사이클로스포린을 약 25 mg, 약 50mg 또는 약 100 mg을 포함할 것이다.

부형제에 관한 더욱 상세한 사항은 Fiedler에 나타나 있다.

실시예

다음의 비제한적인 실시예에 의해 본 발명을 설명한다.

실시예 1:

경질 젤라틴 캡슐

사이클로스포린 A100 mg

계면활성제(Cremophor RH 또는 Tween)300 mg

실시예 2:

실시예 1에서와 같으나 추가로 TPGS 10 mg을 포함한다.

각각의 조성물은 AUC, Tmax 및 Cmax의 면에서 NEORAL의 것과 유사한 인체 및 개에서의 생체내유용성의 프로필을 나타낸다.

이 경질 젤라틴 캡슐은 2년이상 안정하며 뛰어난 특성을 유지한다.

실시예 3:

경질 젤라틴 캡슐

사이클로스포린 A 50 mg

계면활성제(Cremophor RH 또는 Tween)300 mg

1,2-프로필렌 글리콜 또는 에탄올8% (전체조성물 중량 기준)

실시예 4:

경질 젤라틴 캡슐

사이클로스포린 A 50 mg

계면활성제(Cremophor RH 또는 Tween)300 mg

PEG 300 8% (전체조성물 중량 기준)

상기 참조.

Claims

10 이상의 HLB값을 갖는 계면활성제와 혼합된 사이클로스포린 A를 포함하고, 실질적으로 오일이 없고, 친수성 층이 존재하는 경우, 친수성 층은 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 저급 알칸올이되, 존재하는 저급 알칸올이 경질 젤라틴 캡슐이 없는 조성물의 총중량의 12% 이하임을 전제로 하는 제약 조성물을 함유하는 경질 젤라틴 캡슐.

제1항에 있어서, 존재하는 저급 알칸올이 경질 젤라틴 캡슐이 없는 조성물의 총 중량의 8% 이하로 존재하는 경질 젤라틴 캡슐.

제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제가 천연 또는 수소화 식물성 오일 및 에틸렌 글리콜의 반응 생성물을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐.

제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌-소르비탄-지방산 에스테르를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐.

제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제가 알파-토코페릴-폴리에틸렌글리콜 1000-숙시네이트(TPGS)를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐.

제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제가 폴리소르베이트; 천연 식물성 오일 트리글리세라이드 및 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르화 생성물; 모노-, 디- 및 모노/디-글리세리드; 펜타에리쓰리톨 지방산 에스테르 또는 폴리알킬렌 글리콜 에테르; 모노글리세리드; 스테롤; 또는 글리세롤 트리아세테이트를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐.

전항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 위액 또는 물 중에 용해될 수 있는 증점제를 포함하는 경질 젤라틴 캡슐.

전항 중 어느 한 항에 있어서, 사이클로스포린이 경질 젤라틴 캡슐이 없는 조성물의 총 중량을 기준으로 10 내지 25 중량%의 양으로 존재하는 경질 젤라틴 캡슐.

전항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 증점제로서 계면활성제를 제외한 부형제가 경질 젤라틴 캡슐의 부재하의 조성물의 총 중량을 기준으로 0.1 내지 5 중량%로 존재하는 경질 젤라틴 캡슐.

전항 중 어느 한 항에 있어서, 친수성 층이 존재하는 경질 젤라틴 캡슐.

제10항에 있어서, 친수성 층이 폴리에틸렌 글리콜을 포함하는 경질 젤라틴캡슐.

제10항에 있어서, 친수성 층이 프로필렌 글리콜을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐

제10항에 있어서, 친수성 층이 에탄올을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐.

제1항에 있어서, 제1항에 정의된 바의 폴리에틸렌 글리콜 및(또는) 저급 알칸올을 포함하는 친수성 층을 함유하고, 폴리에틸렌글리콜이 존재할 때 이 폴리에틸렌 글리콜은 37℃ 까지 가열시켰을 때 액체이며 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르 또는 폴리에틸옥실화 피마자유 또는 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르인 경질 젤라틴 캡슐.

제14항에 있어서, 제약 조성물이 그안에 용해된 사이클로스포린과 함께 반고상 또는 액체인 경질 젤라틴 캡슐.

전항 중 어느 한 항에 있어서, 제약 조성물이 물과 희석시 마이셀 용액을 형성하는 경질 젤라틴 캡슐.

제16항에 있어서, 상기 마이셀 용액이 10 내지 150 ㎚의 입도의 드롭렛을 포함하는 경질 젤라틴 캡슐.