SE457693B - Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas - Google Patents
Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fasInfo
- Publication number
- SE457693B SE457693B SE8602931A SE8602931A SE457693B SE 457693 B SE457693 B SE 457693B SE 8602931 A SE8602931 A SE 8602931A SE 8602931 A SE8602931 A SE 8602931A SE 457693 B SE457693 B SE 457693B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- phase
- monoglyceride
- composition according
- triglyceride
- active material
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 38
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 title description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 title 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 239000011149 active material Substances 0.000 claims description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 21
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 14
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 claims description 11
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 11
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 11
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 244000046052 Phaseolus vulgaris Species 0.000 claims description 4
- 235000010627 Phaseolus vulgaris Nutrition 0.000 claims description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 claims description 3
- 229940074096 monoolein Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 3
- USPSDZQQNLMVMK-UHFFFAOYSA-N 1-Monolinolein Natural products CCCCCC=CC=CCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO USPSDZQQNLMVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 1-linoleoyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO WECGLUPZRHILCT-GSNKCQISSA-N 0.000 claims description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 claims description 2
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 2
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 2
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 239000003016 pheromone Substances 0.000 claims description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 53
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 3
- 239000012460 protein solution Substances 0.000 description 3
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 3
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 2
- PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N (16alpha,17betaOH)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,16,17-triol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4)O)C4C3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N estriol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)C4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 PROQIPRRNZUXQM-ZXXIGWHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001348 estriol Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases or cochleates; Sponge phases
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
15 20 25 30 35 457 693 gäller för föreliggande uppfinning. För att uppfinningen skall företas bättre kan dock föreliggande information ges avseende am- rifne eubeteneer een Lz-feeen.
Amfifila substanser är substanser med eavil hydtofila som hydrofoba grupper, och sådana substanser tenderar spon- tant att självassocieras i vattenbaeerade system för att därvid bilda olika typer av aggregat. L2-fasen är en är en flytande fas eadan fas. L2-fasen med vattenaggregat i ett medium (se Ekwall, P kontinuerligt kolväte- ., Advances in Liquid Crystals, Ed. G.W.
Brown, Academic Press, New York, 1975). Fasen kan sam-existera i jämvikt med vatten eller en utspädd vattenbaserad lösning. Det är känt, att ätbara oljor, saeom sojabönolja, och vatten kan bilda en sadan fas i närvaro av monoglycerider av omättade fettsyror, sasom solrosoljemonoglycerider (se Fontell et al, J. Colloid Interface Sci. 93 (1983) 453). Ytterligare information om L2-faser kommer att ges nedan i samband med beskrivningen av uppfinningen. $ê§fl§flEATTN[EG AV UPXFIENINGEN Genom föreliggande uppfinning åstadkommas en komposition med reglerad frigöring för ett biologiskt aktivt material, vilken kom- position uppvisar ett flertal fördelar jämfört med de tidigare kända kompositionerna. Sasom omtalades ovan erhålles detta genom användning av en speciell L2-fas som inkapslingamaterial. Mera konkret utmärkes kompositionen enligt föreliggande uppfinning av att det biologiskt aktiva materialet är upplöet eller dispergerat i en L2-fas innefattande (a) minst en monoglycerid av en omittad fettsyra med 16-22 kolatomer eller en vegetabilisk eller animatisk~ olja innehallande en sadan monoglycerid, (b) minst en triglycerid av atminetone en omâttad fettsyra med 16-22 kolatomer eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehållande eadana triglyceri- der och (c) minst en polär vätska vald ur gruppen bestående av vatten, glycerol, etylenglykol och propylenglykol. _ Ovannämnda L2-fas är fördelaktig för syftena enligt uppfin- ningen bland annat av följande skäl: Den är termodynamiekt stabil och uppvisar därför ingen tend- ens till fasseparation med tiden (såvida inte kemisk sö nderdelning sker). I Den har distinkta hydrofila och hydrofoba områden, vilket gör att den kan lösa (eolubilieera) eller dispergera saväl vatten- 10 15 20 25 30 35 457 693 lösliga som vattenolösliga föreningar.
De distinkta hydrofila och hydrofoba områdena representerar en organiserad struktur, som innebär begränsningar för diffusionen av tillsatta föreningar, ett faktum som med fördel kan användas för eyftena med reglerad frigöring. Sålunda bestämmas frigörings- hastigheten för en bioaktiv substans av den yttre ytan av fasen vänd mot det omgivande mediet samt proportionerna mellan hydrofila och hydrofoba områden inom fasen. Såsom omtalades ovan innefattar eller består L2-fasen använd enligt föreliggande uppfinning av en speciell flytande eller vätekeformig monoglycerid, en speciell flytande eller vätekeformig triglycerid och en polär vätska. Sedan väl dessa tre komponenter i systemet har specificerats i varje enskilt fall, L2-fas återfinnas i den kända tekniken, kan den exakta sammansättningen för motsvarande exempelvis ur ett ternårt 1 på ritningen, som visar fasdiagrammet för systemet eolrosoljemonogly- fasdiagram. Ett exempel på ett sådant fasdiagram visas i fig. cerid/sojabönolja/vatten vid 40°C och 90°C. Tvåfaeomradena och trefastrianglarna är markerade enbart vid 40°C. Anmärkningar: L2, C, kubiek flytande kristallin fas; D, isotropa “oljiga“ lösningar; lamellär flytande krietallin fas; F, revereerad hexagonal flytande-kristallin fas. Koncentrationer i procent (vikt/vikt).
Vid rumstemperatur har L2-fasen en maximihalt av vafiten av cirka 12-14% (vikt/vikt), de områdena eller aggregaten har mycket väl reproducerbar fördröjd och substanser lokaliserade i de vattenbasera- frigöring till en utvändig vattenfae (respektive polär vätekefas).
Generellt sett gäller att monoglyceriden är en monoglycerid av en omättad fettsyra med 16-22 kolatomer. Ofta är det dock inte nödvändigt eller år det snarare föredraget att inte använda denna monoglycerid i ren form utan att i stället använda en naturprodukt innehållande densamma, såsom en vegetabilisk eller animaliek olja innehållande den önskade monoglyceriden.
Enligt en föredragen utföringsform av kompositionen enligt uppfinningen är monoglyceriden en monoglycerid av en omättad fett- syra med 18 kolatomer eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehållande densamma. En speciellt föredragen monoglycerid ur denna grupp är monoolein eller monolinolein eller en vegetabilisk eller animaliek olja innehållande densamma.
Den använda triglyceriden är en triglycerid av minst en ' 457 693 omättad fettsyra med 16-22 kolatomer, men även i detta fall kan sn naturprodukt innehallande denna triglycerid ersätta densamma, sasom en vegetabilisk eller anímalisk olja innehållande önskade triglyceriden. den 5 En föredragen komposition enligt uppfinningen innehåller som nämnda triglycerid en triglycerid av minst en omättad fettsyra med 18 kolatomer eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehal- lande densamma, varvid en speciellt töredragen olja är sojabön- olja. 10 Den polära vätska som användes i kompositionen enligt uppfinningen är företrädesvis vatten, men detta vatten kan ocksa vara helt eller delvis ersatt med glycerol, etylsnglykol och/eller propylenglykol, vilka polära vätskor kan användas för finjustering av frigöringshastigheten för biologiskt aktiva 15 -fasen. material från L2- Med andra ord kan olika polära vätskor eller olika propor- tioner mellan polära vätskor användas för att kontrollera eller reglera frigöringshastigheten för ett specifikt aktivt material.
För en sedan reglering eller justering av frigöringehaetigheten kan även vanligt salt, dvs natriumklorid, användas. 20 Såsom har omtalats ovan tas den exakta sammansättningen för 3 en specifik L2-fas fran ett fasdiagram under beaktande av den E önskade frigöringshaetigheten för den aktiva förening som skall inkapslas, vilken hastighet bestämmas av en fackman pa omradet med hjälp av enkla rutinförsök. Ett föredraget viktförhallande mono- 25 glycerid till triglycsrid ligger dock inom omradet fran 1:1-till 3:1, ännu hellre fran 2:1 till 2,5:1 och speciellt omkring 7:3.
Innehållet av vatten (eiler-annan polär»viteka).bestämmes" generellt av den maximala vattenhalten för L2-fasomradet, ofta inte överskrider 12-14% (viktlvikt). vilken Ett lämpligt vatteninne- 30 hall är därför inom omradet 4-12, företrädesvis 5-10, X.
Vad beträffar uttrycket “biologiskt aktivt material” liknande använt i beskrivning och krav gäller att detta avs förening eller komposition som, mängd, eller er en da den är närvarande i en effektiv reagerar med och/eller påverkar levande celler och organis- 35 mer.
En intressant grupp av föreningar för inkapsling i enlighet med föreliggande uppfinning är gruppen farmaceutiska föreningar, ' t.ex. antibiotika, proteiner, steroider, vitaminer och nukleiney- 10 15 20 25 30 35 457 eøzi ror, varvid penicillin är ett exempel pa ett antibiotikum, insulin ett exempel på ett protein och östriol och prostaglandiner exempel pa steroider. ' I samband med proteiner kan det också nämnas, att en L2-fas existerar i samband med fettdigestion och -absorption i tarmarna Lipids lg, 1981, 749). att denna L2-fas kan skydda känsliga substanser, sasom peptider, från (se Lindström et al., Vi har funnit, nedbrytning i den gastriska miljön, till dess att de absorberas.
Vidare har ökad upptagning observerats. Denna L2-fas kan fungera som bärare, vilken ger kemiskt skydd och reglerad upptagning vid' oral administration av läkemedel och salunda i vissa fall förbätt- rad upptagning i det intestinala systemet. När kompositionen sn- ligt uppfinningen användes som farmaceutiek komposition, framstäl- les den med en bärare som är lämpad för oral, rektal eller trans- dermal administration eller lämpad för inhalation.
Ett annat exempel på ett biologiskt aktivt material för in- kapsling i enlighet med principerna enligt föreliggande uppfinning är en förening för agrikulturell användning, såsom pesticider, gödningsmedel och eparelement. Ännu ett annat exempel pa en intressant aktiv förening i detta sammanhang är ett feromon, men vilken som helst aktiv substans, som kan lösas eller diepergeras i L2-fasen, bör kunna inkapslas i enlighet med uppfinningen.
Generellt är det biologiskt aktiva materialet närvarande i en mängd av 0,1-10 viktprocent i en komposition färdig för använd- ning, även om uppfinningen inte är begränsad till dessa mängder.
Enligt en annan aspekt av uppfinningen åstadkommas ett för- farande för frametällning av ovannämnda komposition med reglerad frigöring. Detta förfarande utmärkas av att man bildar en bland- ning av ovan definierade monoglycerid och triglycerid i sådana mängder därav, att en L2-fas bildas, när nämnda blandning bringas i kontakt med den polära vätskan vald ur gruppen bestående av varvid det bio- vatten, glycerol, etylenglykol och propylenglykol, logiskt aktiva materialet tillsättes före, under eller efter bild- ningen av L2-fasen. Generellt innebär detta att det aktiva mate- rialet sättes till L2-fasen, när denna är bildad, men det kan ocksa tillsättes t.ex. till den polära vätskan, innan L2-fasen 10 15 20 25 30 35 457 695 bildas.
Innan vissa föredragna utföringsformer av förfarandet enligt uppfinningen beskrives, bör följande noteras. Eftersom vatten är den föredragna polära vätskan, kommer vissa aspekter eller ut- föringsformer av uppfinningen att beskrivas i samband med vatten.
Detta innebär dock inte att de generella idéerna inte pa motsvar- ande sätt är tillämpbara pa de övriga omtalade polare vätskorna.
Vattenaggregaten i L2-fasen eller gränsekiktszonen mellan de hydrofila och nydrofoba områdena av fasen utgör säten eller ställen för reglerad frigöring i fasen. fallet aktiva substanser lösta i I fallet mycket lag löslighet av den aktiva substansen i fasen kan den dispergeras i L2-fasen. L2-fasen har mycket lag I gränsytspänning mot en utvändig vattenfas och är därför i lätt emulgerbar i vatten. När en känslig substans, t.ex. ett maste den först lösas i vatten- fasen. Därefter blandas proteinlösningen med monogl ceridblandningen, protein, solubiliseras i L2-fasen, ycerid- trigly- varvid det optimala viktförhallandet för sist- nämnda blandning är 7:3, och varvid denna blandningsoperation ut- föres genom droppvis tillsats av monoglycerid-triglyceridvätskan till proteinlöeningen. Endast under dessa betingelser är det möj- ligt att bevara den native proteinstrukturen. Om dropparna eättes .,. ...__ .affw-vøf-»M- till proteinlösningen med intervall pa omkring 1 sekund, kommer fden bildade L2-fasen att svälla till gränsen för vattensvällning Salunda kommer proteinet att bibehålla den ' vattenmiljö eller -omgivning som erfordras under hela framställ- ningsproceseen. mellan varje tillsats.
Salunda utmärkes en utföringsform av förfarandet- -enligt upp- finningen, vilken utföringsform är av speciellt intresse i samband med känsliga substanser, sasom proteiner, av att man bildar en lösning av det aktiva materialet i den polära vätskan, vis vatten, företrädes- samt en blandning av monoglyceriden och triglyceriden och sätter monoglycerid-triglyceridblandningen droppvis till lös- ningen av det aktiva materialet i den polira vätskan. m... . .-~..... - Framställning pa detta sätt av en 5 procentig (vikt/vikt) cytokrom 5-lösning i vatten, som sedan överföras till en L2-fas bildad av monoolein-eojabönolja (vikt 7:3), ger en slutlig pro- teinkoncentration i L2-fasen av 0,6 X. När denna L2-fas halles i kontakt med en vattenfas, med 1 cm3 av varje fas och 1 cm? i kon- 10 15 20 25 30 35 457 693 _ taktyta däremellan, tar det ungefär 2 dagar, till dess att pro- teinkoncentrationsn i det utvändiga vattnet har uppnått jämvikts- värde.
Framställning av L2-fas innehållande bioaktiva substanser av enklare typer, sasom hydrokortison eller vitaminer, kan ske genom ren blandning av komponenterna i de önskade proportionerna. Däref- ter behöver man enbart vänta pa att jämvikt skall inställa sig, da L2-fasen är termodynamiskt stabil.
Vad beträffar förfarandet enligt uppfinningen bör det även tilläggas, att de föredragna utföringsformer som har beskrivits ovan i samband med kompositionen, pa motsvarande sätt är tillämp- bara pa förfarandet, varför de inte behöver upprepas här.
Slutligen hänför sig föreliggande uppfinning även till an- vändning av ovannämnda L2-fas, inkluderande alla föredragna ut- föringsformer därav, för inkapsling av ett biologiskt aktivt material i syfte att erhålla ett preparat, som ger reglerad fri- göring av detta biologiskt aktiva material. Sasom har omtalats ovan är denna användning speciellt intressant i samband med käns- liga substanser, såsom proteiner.
EXEMPEL Vissa utföringsformer av uppfinningen kommer nu att beskri- vas mera i detalj genom följande icke begränsande exempel.
XEM 1 100 mg lyeozym löses i 1 g vatten. Denna lösning blandas vid 40°C med en blandning av 3 g eojabönolja och 7 g solrosoljemono- glycerider, varvid sistnämnda blandning droppvis sättas till lyso- zymlösningen. Den därvid bildade L2-fasen uppvisar långsam fri- göring av proteinmolekylerna till vatten i omgivningen. En droppe därav under ögonlockst ger antimikrobiell effekt under flera timmar.
EXEMPEL 2 1 g hydrokortison löses i en L2-fas framställd av 65 g mono- olein, 27 g olivolja, 5 g propylenglykol och 3 g vatten. Denna vätska kan användas för transdermal administration av hydro- 457 693 kortison.
Beneylpenicíllin användes i form av en mättad vattanlöaning till bildning av en L2-fas, som bestå: av 132 (vikt/vikt) peni- cillinlösning, 60! monøolein och 27% (vikt/vikt) nojabönolja. ponenterna blandas vid rumstemperatur, Kom- till dess att en genomayn- lig enda fas erhàlleu. Ponicillinet akyddaa mot magen. syranodbrytning i
Claims (14)
1. Komposition med reglerad frigöring för ett biologiskt aktivt material, kínneteclned av att det biologiskt aktiva mate- rialet är löst eller dispergerat i en L2-fas innefattande (a) minst en monoglycerid av en omättad fettsyra med 16-22 kolatomer eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehållande en sadan_monoglycerid, (b) minst en triglycerid av åtminstone en omättad fettsyra med 16- -22 kolatomer eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehall- ande sadana triglycerider och (c) minst en polär vätska vald ur gruppen bestående av vatten, glycerol, etylenglykol och propylenglykol, varvid viktförhallandet monoglycerid till triglycerid ligger inom omrâdet från 1:1 till 3:1.
2. Komposition enligt krav 1, kännetecknad av att monogly- ceriden är en monoglycerid av en omättad fettsyra med 18 kolatomer eller en vegetabilisk eller animaliek olja innehållande densamma.
3. Komposition enligt krav 2, lännetectnad av att monogly- ceriden är vald ur gruppen bestående av monoolein och monolinolein eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehållande densamma.
4. Komposition enligt nagot av de föregående kraven, känneteclned av att triglyceriden är en triglycerid av en omättad fettsyra med 18 kolatomer eller en vegetabilisk eller animalisk olja innehållande densamma.
5. komposition enligt krav 4, lännetecknad av att trigly- ceriden är eojabönolja. ' I
6. Kompoeition enligt nagot av de föregående kraven, Iinnetecknad av att viktförhallandet monoglycerid till trigly- oerid ligger inom omradet fran 2:1 till 2,5:1, företrädesvis omkring 7:8.
7. Komposition enligt nagot av de föregaende kraven, kinnetecknad av att det biologiskt aktiva materialet är valt ur gruppen bestående av farmaceutiska föreningar, såsom antibiotika, proteiner, steroider, vitaminer och nukleinsyror; föreningar för agrikulturella användningar, såsom pesticider, gödningsmedel och sparelement; och feromaner.
8. Komposition enligt nagot av de föregående kraven, Iänneteckned av att det biologiskt aktiva materialet är närvaran- 10 15 20 25 30 457 693 de i en mängd av 0,1-10 viktprocent av en komposition färdig för användning.
9. Komposition enligt nagot av de föregående kraven, kinnetecknsd av en vattenhalt av cirka 4-12, företrädesvis S-10, viktprocent.
10. Komposition enligt nagot av de föregående kraven, kinnetecknad av att den innehåller natriumklorid som medel för modifiering av frigöringshaetigheten.
11. kraven, Farmaceutiek komposition enligt nagot av de föregående kinnetecknad av att den innehaller en farmaceutiskt acceptabel bärare användbar för oral, rektal eller transdermal administration eller för inhalation.
12. Förfarande för framställning av en komposition med regle- rad frigöring enligt nagot av kraven 1-11, kïnnstøctnst av att man bildar en blandning av nämnda monoglycerid och triglycerid i sadana mängder därav, att en L2-fas bildas, när nämnda blandning bringae i kontakt med den polära vätskan vald ur gruppen bestaende av vatten, glycerol, etvlenglykol och propylenglykol, och tillsät- ter det biologiskt aktiva materialet för upplösning eller disper- gering av detsamma i L2-fasen, varvid tillsatsen utföres före, under eller efter bildningen av L2-fasen.
13. Pörfarande enligt krav 12, vilket är speciellt användbart för känsliga substanser, såsom proteiner. kínnetecknat av att man bildar en blandning av monoglvceridsn och triglvceriden, det löser biologiskt aktiva materialet i den polära vätskan, vatten, företrädes- vis och droppvis sätter monoglycerid-triglyceridbland- ningen till lösningen av biologiskt aktivt material i den polära vätskan.
14. Användning av en L2-fas enligt definitionen i nagot av kraven 1-11 för inkapsling av ett biologiskt aktivt material, företrädesvis ett protein, för erhållande av ett preparat, vilket ger reglerad frigöring av det biologiskt aktiva materialet.
Priority Applications (11)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8602931A SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1986-07-01 | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
| CA000538239A CA1296631C (en) | 1986-07-01 | 1987-05-28 | Controlled-release composition |
| DE87904411T DE3778024D1 (sv) | 1986-07-01 | 1987-06-12 | |
| JP62504060A JPH0759523B2 (ja) | 1986-07-01 | 1987-06-12 | 調節放出組成物 |
| EP87904411A EP0314689B1 (en) | 1986-07-01 | 1987-06-12 | A controlled-release composition for a biologically active material dissolved or dispersed in an l2-phase |
| AT87904411T ATE74277T1 (de) | 1986-07-01 | 1987-06-12 | Zubereitung eines in einer l2-phase geloesten oder dispergierten biologischen aktiven materials mit geregelter verabreichung. |
| PCT/SE1987/000279 WO1988000059A1 (en) | 1986-07-01 | 1987-06-12 | A controlled-release composition for a biologically active material dissolved or dispersed in an l2-phase |
| NO880560A NO175454C (no) | 1986-07-01 | 1988-02-09 | Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat som har form av en L2-fase |
| DK105888A DK105888D0 (da) | 1986-07-01 | 1988-02-29 | Farmaceutisk middel med kontrolleret frigivelse af det biologisk aktive materiale samt fremgangsmaade til fremstilling af et saadant middel |
| FI886055A FI97687C (sv) | 1986-07-01 | 1988-12-30 | Komposition för kontrollerad utlösning av ett biologiskt aktivt material löst eller dispergerat i en L2-fas |
| US08/107,908 US5371109A (en) | 1986-07-01 | 1993-08-18 | Controlled release composition for a biologically active material dissolved or dispersed in an L2-phase |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8602931A SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1986-07-01 | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8602931D0 SE8602931D0 (sv) | 1986-07-01 |
| SE8602931L SE8602931L (sv) | 1988-01-02 |
| SE457693B true SE457693B (sv) | 1989-01-23 |
Family
ID=20364989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8602931A SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1986-07-01 | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0314689B1 (sv) |
| JP (1) | JPH0759523B2 (sv) |
| CA (1) | CA1296631C (sv) |
| DE (1) | DE3778024D1 (sv) |
| DK (1) | DK105888D0 (sv) |
| FI (1) | FI97687C (sv) |
| SE (1) | SE457693B (sv) |
| WO (1) | WO1988000059A1 (sv) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR0148748B1 (ko) * | 1988-09-16 | 1998-08-17 | 장 크라메르, 한스 루돌프 하우스 | 사이클로스포린을 함유하는 약학조성물 |
| US6007840A (en) * | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US5196201A (en) * | 1989-10-20 | 1993-03-23 | Bioapatite Ab | Implant material composition, preparation thereof as well as uses thereof and implant product obtainable therefrom |
| EP0429419B1 (en) * | 1989-10-20 | 1996-02-14 | Bioapatite Ab | Implant material composition, preparation thereof as well as uses thereof and implant product obtainable therefrom |
| CA2108266C (en) * | 1991-04-19 | 2003-06-03 | Albert J. Owen | Convertible microemulsion formulations |
| US5688761A (en) * | 1991-04-19 | 1997-11-18 | Lds Technologies, Inc. | Convertible microemulsion formulations |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| YU87892A (sh) * | 1991-10-01 | 1995-12-04 | Eli Lilly And Company Lilly Corporate Center | Injektibilne formulacije produženog otpuštanja i postupci za njihovo dobijanje i primenu |
| SG45449A1 (en) | 1992-05-13 | 1998-01-16 | Sandoz Ltd | Ophthalmic compositions |
| DK0589843T3 (da) | 1992-09-25 | 2002-04-02 | Novartis Ag | Cyclosporinholdige farmaceutiske præparater |
| SE518578C2 (sv) * | 1994-06-15 | 2002-10-29 | Gs Dev Ab | Lipidbaserad komposition |
| SE518619C2 (sv) * | 1994-12-09 | 2002-10-29 | Gs Dev Ab | Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproin |
| JP3833248B2 (ja) | 1994-11-03 | 2006-10-11 | ノバルティス・アクチエンゲゼルシャフト | 簡単な組成及び高い生物有効性を有する経口投与のためのシクロスポリンの新規処方物及びその製造法 |
| SE504582C2 (sv) * | 1995-07-06 | 1997-03-10 | Gs Dev Ab | Cyklosporinkomposition baserad på en L2-fas |
| DE19544507B4 (de) | 1995-11-29 | 2007-11-15 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende Präparate |
| AU737053B2 (en) | 1997-01-30 | 2001-08-09 | Novartis Ag | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A |
| AU747252B2 (en) * | 1997-09-09 | 2002-05-09 | Lyotropic Therapeutics, Inc. | Coated particles, methods of making and using |
| US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
| US6458383B2 (en) | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
| US7732404B2 (en) | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| US11559530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-01-24 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| EP3824296A4 (en) | 2018-07-20 | 2022-04-27 | Lipocine Inc. | LIVER DISEASE |
| CN114145290A (zh) * | 2021-06-02 | 2022-03-08 | 贵州省烟草科学研究院 | 高效长效昆虫性诱芯及其制作方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1052697A (en) * | 1974-03-29 | 1979-04-17 | Upjohn Company (The) | Composition for treating mastitis in animals |
| JPS6042766B2 (ja) * | 1978-12-09 | 1985-09-25 | 日本化薬株式会社 | 基剤 |
| DE3224619A1 (de) * | 1981-07-14 | 1983-05-19 | Freund Industrial Co., Ltd., Tokyo | Orale pharmazeutische zusammensetzung |
-
1986
- 1986-07-01 SE SE8602931A patent/SE457693B/sv not_active IP Right Cessation
-
1987
- 1987-05-28 CA CA000538239A patent/CA1296631C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-12 WO PCT/SE1987/000279 patent/WO1988000059A1/en not_active Ceased
- 1987-06-12 JP JP62504060A patent/JPH0759523B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1987-06-12 EP EP87904411A patent/EP0314689B1/en not_active Expired
- 1987-06-12 DE DE87904411T patent/DE3778024D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-02-29 DK DK105888A patent/DK105888D0/da not_active Application Discontinuation
- 1988-12-30 FI FI886055A patent/FI97687C/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI886055A7 (sv) | 1988-12-30 |
| FI97687B (sv) | 1996-10-31 |
| CA1296631C (en) | 1992-03-03 |
| SE8602931L (sv) | 1988-01-02 |
| EP0314689A1 (en) | 1989-05-10 |
| FI97687C (sv) | 1997-02-10 |
| JPH01503140A (ja) | 1989-10-26 |
| EP0314689B1 (en) | 1992-04-01 |
| DE3778024D1 (sv) | 1992-05-07 |
| WO1988000059A1 (en) | 1988-01-14 |
| DK105888A (da) | 1988-02-29 |
| JPH0759523B2 (ja) | 1995-06-28 |
| SE8602931D0 (sv) | 1986-07-01 |
| DK105888D0 (da) | 1988-02-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE457693B (sv) | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas | |
| US5371109A (en) | Controlled release composition for a biologically active material dissolved or dispersed in an L2-phase | |
| DK175157B1 (da) | Mikrokapsler, præparat omfattende sådanne mikrokapsler, en krystaldispersion og fremgangsmåde til fremstilling af mikrokapslerne, henholdsvis præparaterne og krystaldispersionen samt anvendelse af mikropaksler | |
| US5662957A (en) | Oil containing lipid vesicles with marine applications | |
| DE69619700T2 (de) | Cyclosporin enthaltende, biologisch aktive zubereitung | |
| US4985250A (en) | Emulsions | |
| DE69110052T2 (de) | Zweiphasige freigabezusammensetzungen für lipophile wirkstoffe. | |
| AU633540B2 (en) | Encapsulation of parasiticides | |
| CN113558223B (zh) | 一种双重乳液的制备方法及其在虾青素载运中的应用 | |
| SE518578C2 (sv) | Lipidbaserad komposition | |
| CA2862400C (en) | Long-acting nanoparticulate arthropod repellent formulations and methods of use thereof | |
| EP0299205B1 (en) | Sustained release microcapsules and method for the production thereof | |
| AU2648095A (en) | Method of preparing a predetermined active agent stock solution for liposomal microencapsulation of active agents for agricultural uses | |
| Obitte et al. | Preliminary studies on two vegetable oil-based self-emulsifying drug delivery system (SEDDS) for the delivery of metronidazole, a poorly water soluble drug | |
| NO175454B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et preparat som har form av en L2-fase | |
| CN121714036A (zh) | 一种基于epa鱼油载花色苷自乳化体系及其制备方法 | |
| JPS6336727B2 (sv) | ||
| EP0312578A1 (en) | An oil-in-water preparation for use as a pesticidal composition, and a method for combating pests therewith | |
| HK1205876B (en) | Long-acting nanoparticulate arthropod repellent formulations and methods of use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8602931-1 Effective date: 19940210 Format of ref document f/p: F |