SE518619C2 - Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproin - Google Patents
Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproinInfo
- Publication number
- SE518619C2 SE518619C2 SE9404289A SE9404289A SE518619C2 SE 518619 C2 SE518619 C2 SE 518619C2 SE 9404289 A SE9404289 A SE 9404289A SE 9404289 A SE9404289 A SE 9404289A SE 518619 C2 SE518619 C2 SE 518619C2
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- composition
- composition according
- mixture
- monocaproin
- biologically active
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1274—Non-vesicle bilayer structures, e.g. liquid crystals, tubules, cubic phases, cochleates; Sponge phases
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
- Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
- Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]
- Y10T428/2984—Microcapsule with fluid core [includes liposome]
Description
30 518 619 2 Arbete under senare tid inom området läkemedels- avgivning, speciellt avseende molekyler som behöver skyddas mot enzymatisk nedbrytning (såsom peptider), har visat att så kallade mikroemulsioner eller L2-faser är användbara som bärarsystem. Ett exempel på ett sådant L2- system beskrivs i europapatentskrift nr 314 689, vilken beskriver användning av Cm-n~monoglycerider, vilka sam- verkar med Cm-N-triglycerider och en polär vätska. Även om fasegenskaperna hos monokaproin har varit kända under mycket lång tid, har man emellertid inte, så vitt vi känner till, tidigare insett att denna ovanliga micell-fas kan utgöra en ytterst effektiv bärare i sam- band med exempelvis läkemedelsavgivning. Huvudanledningen är sannolikt att en molekyl med så kort kolvätekedja be- traktas mera som ett organiskt lösningsmedel än som en lipid, varför den inte har förväntats besitta effektiv solubiliserande förmåga med avseende på läkemedel till en struktur av typ associationskolloid.
När amfifila system, vilka bildar vanliga micell- lösningar (Ll-lösning), har använts vid läkemedelsavgiv- ning, har också relativt långa kolvätekedjor varit in- volverade; jämför K.A. Johnson, G.B. Westerman-Clark, och D. Shah, Pharmaceut. Res. 6 (1989), 239.
Vidare kan det tilläggas att Ericsson och Hegg i Progr. Colloid & Polymer Sci. 70 (1985), 92, har redovi- sat en studie av det ytaktiva beteendet hos 1-monokaproin och dess samverkan med ovalbumin i utspädd vattenlösning.
Den kritiska micell-koncentrationen (cmc) för monokaproin befanns vara 160 mM. Deras resultat visade att det inte föreligger någon molekylär interaktion eller växelverkan mellan detta specifika protein och monokaproin. Vi har nu överraskande funnit, att micell-systemet enligt förelig- gande uppfinning uppvisar fullständig kompatibilitet med vilket som helst protein också vid höga koncentrationer, 10 15 20 25 30 35 n | u v nu 518 619 3 dvs även upp till och innefattande det område vari struk- turen av L1-typ övergår till strukturen av L2-typ.
Allmän beskrivning av uppfinningen Föreliggande uppfinning är sålunda baserad på den överraskande upptäckten att monokaproin är synnerligen effektiv då det gäller att solubilisera amfifila biolo- giskt aktiva material, i synnerhet läkemedelsmolekyler, och att den successiva övergången fràn en micell-lösning av L2-typ till en Ll-typ därav utan någon fasseparation innebär en användbar mekanism för att skydda molekyler som är känsliga för enzymatisk nedbrytning, och även för fördröjd frisättning, i synnerhet vid läkemedelsadminis- tration, t ex oral administration.
Det har också befunnits, att lipasnedbrytning av de nya kompositionerna enligt föreliggande uppfinning är ex- tremt långsam jämfört med tidigare beskrivna glycerid- baserade beredningar. Såsom inses av fackmannen på om- rådet är detta en mycket viktig faktor speciellt i sam- band med orala läkemedelsbärarsystem.
Ett uttalat problem vid oral administration av läke- medel via lipidbaserade beredningar är vidare interfer- ensen mellan lipiderna i läkemedelsberedningen och li- För att man piderna i födan. skall uppnå ett reproducer- bart läkemedelsupptag är det fall t o m nödvändigt att ta vilket naturligtvis kan vara oljor i födan är ofta täckta molekyler, vanligtvis polära därför lämpligt och i vissa läkemedlet på fastande mage, ofördelaktigt. Petter och av ett ytskikt av amfifila lipider, och dessa ytlipider och den dominerande kärnan av oljor/fetter föreligger alltid i emulgerat tillstånd i det gastrointestinala om- rådet. En vanlig komplikation i samband med tidigare kända system för läkemedelsavgivning baserade på lipider är att dessa emulsioner härrörande från födan interagerar med läkemedelsbärarsystemet, vilket innebär att samman- sättningen hos födan kan påverka läkemedelsupptaget. 10 15 20 25 30 35 .nu - o » . na 518 619 4 En synnerligen anmärkningsvärd och överraskande egenskap hos monokaproin, i motsats till tidigare be- skrivna lipidsystem, är att dess vattenbaserade fas inte solubiliserar triglyceridoljor eller fetter och inte ens triglycerider av så kallad medelkedjelängd eller ren tri- kaprylin. i Ytterligare en faktor att beakta vid oral admini- stration av läkemedel är det fosfolipidytskikt som täcker The Cam- slemhinnorna i magen och tarmarna; jämför B.A. Hills, Biology of Surfactant, Cambridge University Press, bridge, (1988). Den nya micell-kompositionen enligt före- liggande uppfinning uppvisar så liten interaktion med dessa fosfolipider att denna kan försummas i ett mot- svarande läkemedelsbärarsystem, vilket är motsatt den situation som gäller för de tidigare kända lipidläke- medelsbärarna.
Enligt en första aspekt av uppfinningen tillhanda- hålles mera konkret en ny komposition för reglerad fri- sättning av ett biologiskt aktivt material, vilken kompo- sition utmärkes av att den innefattar en blandning av: a) monokaproin, eventuellt i blandning med en mono- glycerid vald ur gruppen bestående av CQ-Cw-fettsyra- monoglycerider, dvs monokaprylin och/eller monokaprin, och b) en polär vätska vald ur gruppen bestående av sådana polära vätskor som uppvisar förmåga att bilda en L2-fas med a), och c) ett biologiskt aktivt material upplöst eller dis- och b), varande i kompositionen, räknat på totalvikten av a) + pergerat i nämnda blandning av a) där a) är när- b), i en mängd av från den undre gräns där blandningen av a) och b) (L2)-struktur och upp till 100 viktprocent av a), med det förbehållet att nämn- och b) det specifika område av L2-strukturen, bildar en omvänd micell da blandning av a) också ligger väsentligen inom i ett fasdiagram, 10 15 20 25 30 o u n . p. | u ~ . nu 518 619 5 där nämnda L2-struktur övergår till en normal micell (Ll)-struktur om den bringas i kontakt med en extern polär vätska.
Om man sålunda först beaktar det binära systemet monokaproin-vatten, gäller att detta system uppvisar mi- cellmolekylaggregat vid alla koncentrationer inom tem- peraturområdet mellan ungefär rumstemperatur och cirka lOO°C, med en omvänd eller inverterad struktur av L2-typ, vilken kontinuerligt övergår till en vanlig micell- (Ll) cell-faser är ytterst effektiva solubiliseringsmedel för lösning då man ökar andelen vatten. Dessa båda mi- lipofila material och den kontinuerliga fasövergången L2 --> L1 har visat sig ge utomordentlig fördröjd eller re- glerad frisättning av den lipofila substansen liksom även de ytterligare fördelar som har omtalats ovan.
Vad beträffar den speciella utföringsform där ett binärt system av monokaproin och vatten utnyttjas kan det betonas att uppfinningen är tillämpbar också upp till ex- tremvärdet 100% monokaproin, dvs uppfinningen täcker också det fall då det i realiteten inte finns något vat- ten eller någon annan polär vätska närvarande från bör- jan. Detta är en viktig fördel i förhållande till tidi- gare kända vattenbaserade beredningar, eftersom vanliga kapslar inte tillåter vatten.
Vad beträffar angivelsen att blandningen av a) och b) också ”väsentligen” ligger inom det specifika område av L2-strukturen där en förändring eller övergång till en Ll-struktur åstadkommes enbart i kontakt med en yttre polär vätska gäller att det kan finnas gränsfall där en specifik applikation eller tillämpning tillåter närvaro av en andra fas, t ex La, i mindre eller försumbar mängd.
Någon konkret sifferangivelse kan inte ges i detta av- seende, men denna aspekt av uppfinningen torde lätt kunna beaktas av fackmannen på området från fall till fall. 10 15 20 25 30 35 ~ u o - .u 518 619 6 Ett mycket viktigt särdrag i samband med frisätt- nings- eller avgivningsapplikationerna enligt uppfinnin- gen är också att vi har funnit att vatten kan ersättas med vilken som helst annan polär vätska som uppvisar för- måga att bilda den L2-fas som omtalas i samband med upp- finningen. Det har sålunda befunnits att samma typ av associationskolloidstrukturer existerar också med andra polära vätskor med ifrågavarande kontinuerliga fasöver- gång från L2 till Ll.
I fallet med ringa löslighet för ett önskat biolo- giskt material har det visat sig att solubiliseringen kan förbättras genom tillsats av C@-Cw-fettsyramonoglyce- rider, förutsatt att ifrågavarande tillsats sker på ett sådant sätt att den inte påverkar det unika enfasbeteen- det. Tillsatsen måste sålunda hållas inom den speciella del av L2-området som vid kontakt med vatten eller vilken som helst annan polär vätska från omgivningarna, t ex tarmarna eller magen, ger den önskade kontinuerliga fasövergången från L2 till Ll. Den specifika komposition eller sammansättning som bör användas i varje enskilt fall bestäms lätt av fackmannen på området genom ut- nyttjande av ett fasdiagram, såsom kommer att illustreras ytterligare nedan i samband med ritningsfiguren. _ I samband med den allmänna uppfinningsidén kan det också tilläggas att C,-monoglyceriden, dvs monobutyrin, i princip också kan förväntas fungera på ett sätt liknande det för monokaproin. I praktiken torde detta emellertid inte vara något realistiskt alternativ, bland annat av den anledningen att denna är instabil samt har oangenäm smak och luft.
Vad beträffar föredragna utföringsformer av komposi- tionen enligt uppfinningen kan följande presenteras.
I Beträffande den eventuella närvaron av nämnda C@-Cw- fettsyraglycerid gäller att skillnaden i effekt vid till- satt monokaprin jämfört med monokaprylin är mycket liten 10 15 20 25 30 | n a | un 518 619 7 då man beaktar omfattningen av det enfasområde som ut- nyttjas i samband med föreliggande uppfinning. Ett något högre förhållande vad beträffar nämnda långkedjiga mono- glycerid/monokaproin är möjligt utan att det uppträder någon andra fas vid användning av monokaprylin jämfört med monokaprin. En annan skillnad som kan åberopas i detta sammanhang är att den andra fas som uppträder i dessa system, vilket är den lamellära flytande kristal- lina fasen L, vid 20-25°C, smälter till en separat L2-fas i monokaprylinsystemet då temperturen ökas upp emot 40°C.
Bortsett från att man kan använda de rena förenin- garna monokaprylin och/eller monokaprin kan dessa even- tuella beståndsdelar i kompositionen enligt uppfinningen också användas i form av en teknisk monoglyceridblandning framställd från triglycerider av så kallad medelkedje- längd, vilken blandning bör ge upphov till ett mellanlig- gande beteende jämfört med det för monokaprin eller mono- kaprylin beskrivet ovan.
Den polära vätska som användes som beståndsdel b) i kompositionen enligt uppfinningen väljes företrädesvis ur gruppen bestående av vatten, glycerol, etylenglykol och propylenglykol.
Vad beträffar den externa eller yttre polära vätska som omtalas i samband med övergången från L2-struktur till Ll-struktur gäller att ifrågavarande vätska vanligt- vis är magsaft eller någon annan kroppsvätska i samband med läkemedelsaspekten av uppfinningen, men eftersom uppfinningen inte är begränsad till reglerad frisättning av enbart läkemedel, kan ifrågavarande polära vätska också mycket väl vara vilken som helst av de föredragna polära vätskor som omtalas ovan. Sålunda är nämnda ex-"W terna polära vätska också företrädesvis vatten, glycerol, etylenglykol eller propylenglykol även i samband med icke-medicinska användningar av kompositionen enligt 10 15 20 25 30 35 | u o n I a av 0.0 5'l8 6'19 8 uppfinningen, där fördröjd frisättning av en biologiskt aktiv beståndsdel önskas.
Det biologiskt aktiva materialet väljes vanligtvis ur gruppen bestående av amfifila och lipofila material och företrädesvis farmaceutiska lipofila föreningar. Ex- empel på sådana farmaceutiska föreningar, i samband med vilka uppfinningen är speciellt föredragen, är antibi- otika, proteiner, peptider, steroider, vitaminer, nuk- leinsyror och vacciner.
En speciellt intressant biologiskt aktiv förening är ett protein eller en peptid, företrädesvis cyklosporin, desmopressin (dDAVP) eller vasopressin eller kalci- toniner. En speciellt föredragen användning av nämnda cyklosporin i samband med uppfinningen är som immunsup- pressivt läkemedel.
Såsom har beskrivits ovan kan beståndsdel a) i kom- positionen enligt uppfinningen vara närvarande i upp till + b). är närvarande inom området 100 viktprocent, räknat på totalvikten av a) Van- ligtvis innebär detta att a) 50-100 viktprocent, ännu hellre 80-100 viktprocent.
Det biologiskt aktiva materialet är företrädesvis närvarande i kompositionen enligt uppfinningen i en mängd av o,1-2o, ännu hellre o,2-12, i talvikten av a) + b).
Lipaser i saliv, i gastrisk slemhinna och naturligt- viktprocent, räknat på to- vis det starkt dominerande pankreatiska lipaset bryter ned lipider i system för oral läkemedelsavgivning bas- erade på lipider. Det är välkänt att lipaser också an- griper andra lipider än triglycerider, t ex fosfolipider, galaktolipider, diglycerider och monoglycerider (1- isomeren). En förutsättning för den enzymatiska nedbryt- ningen (för att denna skall ske med rimlig hastighet) är förekomsten av en gränsfas mellan vatten och den faktiska lipidfasen där lipaset är lokaliserat. Ett intressant särdrag för vår nya komposition eller vårt nya system är 10 15 20 25 30 35 518 619 9 u» .ao avsaknaden eller frånvaron av en sådan gränsfas. Detta innebär att skyddet av substanser i det gastrointestinala systemet är mycket effektivare än i lipidsystem bildande separata faser, vilka existerar samtidigt med en vatten- baserad fas. Denna egenskap måste anses vara av utomor- dentlig betydelse då det gäller att skydda peptider vid oral avgivning.
I syfte att öka livslängden för monokaproinmicel- lerna i det intestinala systemet kan tillsats av mindre mängder av livsmedelsemulgermedel utnyttjas i syfte att förbättra skyddet av läkemedlet mot de intestinala enzym- erna. En annan föredragen utföringsform av uppfinningen representeras därför av en komposition som innehåller ett livsmedelsemulgermedel, företrädesvis ett emulgermedel som innehåller en polyoxietylenkedja.
Ytterligare en föredragen utföringsform av uppfin- ningen är en komposition vari nämnda monokaproin innefat- tar antingen l-isomeren eller 2-isomeren, dvs där mono- kaproinen är i huvudsak ren l-monokaproin eller i huvud- sak ren 2-monokaproin.
Eftersom uppfinningen är av speciell betydelse i samband med läkemedelsavgivning representeras en annan aspekt av uppfinningen av en komposition enligt tidigare definition för användning som medicinsk komposition, dvs i huvudsak för reglerat frisättning av ett biologiskt ak- tivt material i form av ett läkemedel eller en medicinsk förening.
Föredragna utföringsformer av en sådan komposition är de utföringsformer som redan har beskrivits i samband med kompositionen för reglerad frisättning i sig. Dessa kommer sålunda inte att upprepas här._ 'A V I samband med den medicinska kompositionen bör det emellertid tilläggas att denna företrädesvis är utformad eller avpassad för oral avgivning av läkemedlet. En sådan utföringsform är speciellt intressant i samband med pro- n o u o - a o u o u n 10 15 20 25 30 » » - Q co un.. e 518 619 10 teiner, eftersom proteiner i vattenbaserad lösning har en tendens att veckla ut sig vid gränsytan luft-vatten, men när monokaproin är närvarande över CMC (den kritiska mi- cell-koncentrationen), kommer den att pressa ut protein- erna från gränsytan eller -fasen luft/vatten. Ett sådant läkemedelsavgivningssystem har därför också skyddande ef- fekt på proteinstabiliteten.
Om proteinet, eller någon annan medicinsk substans, är instabil i vattenbaserad lösning, utnyttjas förelig- gande uppfinning företrädesvis i samband med propylen- glykol eller glycerol som nämnda polära vätska, eftersom ett sådant system är stabilare än ett vatten-monokaproin- system. Dà glycerol-monokaproin sålunda bildar samma typ av associationskolloider som vatten-monokaproin, är det förstnämnda systemet föredraget vid oral avgivning av sådana proteiner.
Vidare innebär upptäckten att monokaproin kan reduc- era gränsytspänningen utan att solubilisera vanliga lipider att den kan förbättra penetrationen genom huden utan att förstöra den fysiologiskt viktiga lipidbarriären på stratum corneum. Läkemedelsavgivning via micell-syste- met enligt föreliggande uppfinning genom huden represen- terar därför en applikation som är speciellt väl lämpad för situationer då snabb och effektiv läkemedelspenetra- tion önskas. Ännu en annan föredragen utföringsform av den medicinska kompositionen enligt uppfinningen är där- för en komposition som har utformats för transdermal avgivning av läkemedlet.
Enligt ytterligare en aspekt av uppfinningen kan denna definieras som användning av en komposition enligt ovanstående definition för framställning av ett läkemedel innefattande ett protein eller en peptid som aktiv medicinsk förening och utformat för oral eller transder- mal administration av ifrågavarande medicinska förening. v n-oo 10 15 20 25 30 35 518 619 ll En speciellt intressant medicinsk förening i detta sammanhang är cyklosporin, primärt för användning som im- munsuppressivt läkemedel. i För biologiskt aktiva icke-medicinska material kan uppfinningen också definieras som användning av en kompo- sition enligt ovanstående definition för reglerad fri- sättning av nämnda icke-medicinska material.
Ett exempel på ett sådant icke-medicinskt material är ett enzym för bioteknologiapplikation, men olika mate- rial och applikationer är naturligtvis möjliga inom ramen för uppfinningen, såsom inses av fackmannen på området.
Uppfinningen hänför sig också till ett förfarande för framställning av den definierade kompositionen för reglerad frisättning, vilket förfarande generellt inne- fattar blandning av a) och b) till bildning av en L2- struktur enligt ovanstående definition samt upplösning eller dispergering av c) däri under eller efter nämnda blandning av a) och b) för erhållande av ifrågavarande komposition för reglerad frisättning.
Detta generella förfarande för framställning av kom- positionen bör inte förorsaka fackmannen några problem och ytterligare detaljer i detta sammanhang torde inte erfordras här.
Det kan emellertid tilläggas att i det fall då det kan föreligga interaktion mellan det biologiskt aktiva materialet och komponenten a) av kompositionen en före- dragen utföringsform av förfarandet innebär att man bil- och b) separat från c) upp till användningsögonblicket, före- dar nämnda L2-struktur av a) och håller denna trädesvis i ett avgivningssystem med två avdelningar, och därefter löser eller dispergerar c) i nämnda L2-struktur då kompositionen för reglerad frisättning skall användas.
Slutligen gäller att en annan aspekt av uppfinnin- gen, vilken likaså är baserad på upptäckten av de utomor- dentliga egenskaperna hos monokaproin som bärare för ett 10 15 20 25 30 nan- n n | n oc 518 619 12 protein eller en peptid, representeras av en komposition för användning som nasal medicinsk komposition, vilken utmärkes av att den innefattar ett protein eller en pep- tid införlivat (införlivad) i en sprayavgivningskomposi- tion innefattande en blandning av a) monokaproin, eventuellt i blandning med mono- kaprylin och/eller monokaprin, och b) en polär vätska, vilken företrädesvis väljes ur gruppen bestående av vatten, glycerol, och b) tionen i sådant inbördes förhållande att de bildar en mi- etylenglykol och propylenglykol, varvid a) är närvarande i komposi- cell-struktur i aerosolform.
Enligt denna aspekt av uppfinningen kan sålunda a) vara närvarande i endast så liten mängd att en normal mi- cell (Ll)-struktur är närvarande redan från början i ifrågavarande nasala komposition. Med andra ord kan pro- teinet eller peptiden i realiteten vara färdig(t) för avgivning eller frisättning redan i spraykompositionen.
Denna sprayavgivningsaspekt av kompositionen fungerar emellertid också upp till och inom det micellära L2- strukturområdet. Vanligtvis innebär detta att a) kan vara närvarande i en sådan sprayavgivningskomposition i en mängd av cirka 2-70, företrädesvis 2-50, ännu hellre 2- 20, viktprocent, räknat på totalvikten av a) + b).
Företrädesvis gäller att nämnda aerosolkomposition för användning som nasal medicinsk komposition innefattar eller väsentligen består av insulin som ifrågavarande protein eller peptid.
Ett annat sätt, på vilket man kan definiera uppfin- ningen, är medelst ett sätt för att till ett däggdjur, i synnerhet människa, administrera ett biologiskt aktivt material, vilket sätt innefattar att man tillhandahåller en komposition enligt ovanstående definition och adminis- trerar en effektiv mängd därav till kroppen hos ifråga- 10 15 20 25 30 518 619 13 varande däggdjur, varvid reglerad frisättning av komposi- tionen erhålles. 219% Figuren visar schematiskt ett ternärt system av (CGMGHHß/monokaprylin (CQMG) (CloMG) Vid 25°C - 40°C. monokaproin eller mono- kaprin Uttrycket ”LIQ” användes för att visa de områden där en enda fas i form av L2 eller Ll existerar. En annan fas uppträdande i det visade systemet är den lamellära vät- skekristallfasen L, och uttrycken L2 + }hO och La + HA) anger tvåfasområden, genom vilka man i huvudsak inte kan passera om man skall utnyttja uppfinningsidén. För er- hållande av de önskade effekterna enligt uppfinningen bör man sålunda starta inom den area av LIQ-området där till- sats av vatten innebär kontinuerlig strukturförändring från L2 till Ll.
Såsom har omtalats ovan är ritningsfiguren enbart en schematisk figur, och i ett specifikt fall kan den exakta information som krävs för att utöva uppfinningen hämtas från ifrågavarande specifika fasdiagram.
Exempel Exempel 1 86 mg cyklosporin A löstes i 860 mg monokaproin.
Till lösningen sattes 20 g vatten.
Mikroskopisk undersökning av provet i polariserat ljus uppvisade inga tecken på dubbelbrytning. Detta visar att cyklosporinet har löst sig i monokaproinfasen.
Exempel 2 Cyklosporin i en mängd av 9 g löstes i 91 g mono- kaproin. Den erhållna lösningen överfördes till 100 mg gelatinkapslar täckta med en film av fast fett fungerande som skydd under passagen av kapseln genom det gastriska området. 10 15 20 25 . . n | n n o u o | o u 518 619 14 a. n..
Exempel 3 En lösning framställdes av 30 g monokaprin i 60 g monokaproin. Denna lösning sattes till en heparinlösning innehållande 10 000 IE/ml. Detta preparat för oral avgiv- ning av heparin tillhandahâlles via samma typ av kapslar som i Exempel 2.
Exempel 4 Humaninsulinpreparatet Isulatard från Novo Nordisk med 100 EI/ml omvandlades till ett preparat för nasal avgivning i form av ett spray enbart genom tillsats av monokaproin i en koncentration av 4% (vikt/vikt).
Exempel 5 Sudan-rött löstes till mättnad i 0,2 g monokaproin.
Den erhållna rödfärgade lösningen kunde utspädas med vat- ten till 20 g utan att någon fasseparation uppträdde, varvid Sudan-rött successivt föll ut under utspädningen.
I samband med detta exempel kan det tilläggas att karakteristiska frisättningsprofiler för lipofila läke- medel från micell-kompositionen enligt uppfinningen kan tillhandahållas exempelvis genom solubilisering av ett maximum av Sudan-rött i en speciell komposition. Då man ökar dess vattenhalt, börjar pigmentet separera ut.
Alternativt kan det lipofila läkemedlet bilda en separat oljefas då monokaproin-läkemedelslösningen ex- poneras för vatten. Denna oljefas innehållande mono- kaproin redovisades i Exempel 1.
Claims (21)
1. Komposition för reglerad frisättning av ett bi- ologiskt aktivt material, k ä n n e t e c k n a d av att den innefattar en blandning av a) monokaproin, eventuellt i blandning med mono- kaprylin och/eller monokaprin, och b) en polär vätska vald ur gruppen bestående av vat- ten, glycerol, etylenglykol och propylenglykol, och c) ett biologiskt aktivt material upplöst eller dis- pergerat i nämnda blandning av a) och b), där a) är när- varande i kompositionen, räknat på totalvikten av a) + b), i en mängd av från den undre gräns där blandningen av a) och b) bildar en reverserad eller omvänd micell (L2)- struktur och upp till 100 viktprocent av a), med det för- behållet att nämnda blandning av a) och b) också väsen- tligen ligger inom det specifika område av L2-strukturen, i ett fasdiagram, där ifrågavarande L2-struktur övergår till normal micell (Ll)-struktur vid kontakt med en ex- tern polär vätska.
2. Komposition enligt krav 1, k ä n n e t egc k-“ n a d av att nämnda monokaprylin och/eller monokaprin är närvarande i form av en blandning erhàllen från C8-Cw- fettsyratriglycerider.
3. Komposition enligt något av de föregående kra- ven, k ä n n e t e c k n a d av att det biologiskt ak- tiva materialet är valt ur gruppen bestående av amfifila och lipofila material, företrädesvis farmaceutiska fören- ingar, såsom antibiotika, proteiner, peptider, steroider, vitaminer, nukleinsyror och vacciner.
4. Komposition enligt krav 3, k ä n n e t e c k- n a d av det biologiskt aktiva materialet är ett protein eller en peptid, företrädesvis cyklosporin, desmopressin eller vasopressin eller kalcitoniner. 10 15 20 25 30 35 o va ø n u n nu 518 619 /b .q n.-
5. Komposition enligt något av de föregående kra- ven, k ä n n e t e c k n a d av a) är närvarande i kom- positionen, räknat på totalvikten av a) + b), i en mängd av 50-100 viktprocent, företrädesvis 80-100 viktprocent.
6. Komposition enligt något av de föregående kra- av att det biologiskt ak- tiva materialet c) är närvarande i en mängd av 0,1-20, ven, k ä n n e t e c k n a d företrädesvis 0,2-10 viktprocent, räknat på totalvikten av a)+ b).
7. Komposition enligt något av de föregående kra- ven, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller livsmedelsemulgermedel, företrädesvis ett emulgermedel innehållande en polyoxietylenkedja.
8. Komposition enligt något av de föregående kra- ven, k ä n n e t e c k n a d av att nämnda monokaproin innefattar ren 1-monokaproin eller ren 2-monokaproin.
9. Komposition enligt något av kraven 1-8 för an- vändning som läkemedel för reglerad frisättning av ett biologiskt aktivt material i form av en farmaceutisk förening.
10. Komposition enligt krav 8, k ä n n e t e c k- n a d av att den är utformad för oral avgivning av den farmaceutiska föreningen, vilken företrädesvis är ett protein.
11. Komposition enligt krav 10, k ä n n e t e c k- n a d av att den polära vätskan är propylenglykol eller glycerol.
12. Komposition enligt krav 9, k ä n n e t e c k- n a d av att den är utformad för transdermal avgivning av den farmaceutiska föreningen¿
13. Användning av en komposition enligt defini- tionen i något av kraven l-8 för framställning av ett läkemedel innefattande ett protein eller en peptid som aktiv farmaceutisk förening och utformat för oral eller topisk administration av nämnda farmaceutiska förening. 10 15 20 25 30 a n n . nu 518 619 /7
14. Användning enligt krav 13 för framställning av n o. nu ett läkemedel innefattande cyklosporin som immunsuppres- sivt läkemedel.
15. Användning av en komposition enligt defini- tionen i något av kraven 1-8 för reglerad frisättning av ett biologiskt aktivt icke-medicinskt material.
16. Användning enligt krav 15, k ä n n e t e c k- n a d av att det icke-medicinska materialet är ett enzym för en bioteknologiapplikation.
17. Förfarande för framställning av en komposition för reglerad frisättning enligt något av kraven 1-8, och b) till bildning av en L2-struktur enligt angiven definition k ä n n e t e c k n a t av att man blandar a) och löser eller dispergerar c) däri under eller efter och b) komposition för reglerad frisättning. nämnda blandning av a) för erhållande av nämnda
18. Förfarande enligt krav 17, k ä n n e t e c k- och b) fram till användnings- n a t av att man bildar nämnda L2-struktur av a) och håller denna separat från c) tillfället, företrädesvis i ett avgivningssystem med två avdelningar, och därefter löser eller dispergerar c) i nämnda L2-struktur då kompositionen för reglerad frisätt- ning skall användas.
19. Komposition för användning som nasal medicinsk komposition, k ä n n e t e c k n a d av att den inne- fattar ett protein eller en peptid i en sprayavgivnings- komposition innefattande en blandning av a) monokaproin, eventuellt i blandning med mono- kaprylin och/eller monokaprin, och b) en polär vätska, vald ur gruppen bestående av vatten, glycerol, etylenglykol och propylenglykol, varvid a) och b) är närvarande i kompositionen i sådant inbördes förhållande att de bildar en micell-struktur i aerosol- form. s 1 s e 1 9 :rv /s
20. Komposition enligt krav 19, k ä n n e t e c k- n a d av att a) är närvarande i kompositionen i en mängd av cirka 2-70, företrädesvis 2-50, i synnerhet 2-20, viktprocent, räknat på totalvikten av a) + b).
21. Komposition enligt krav 19 eller 20, k ä n n e t e c k n a d av att proteinet eller peptiden innefattar insulin.
Priority Applications (13)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9404289A SE518619C2 (sv) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproin |
BR9509897A BR9509897A (pt) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | Composição de liberação controlada para um material biologicamente ativo uso da mesma processo para preparação de uma composição de liberação controlada e para administração a mamíferos especialmente ao homem de um material biologicamante ativo e composição para uso como uma composição medicinal nasal |
US08/836,103 US5906831A (en) | 1994-09-12 | 1995-12-08 | Controlled release composition forming a reversed micellar (L2) structure or a normal micellar (L1) structure |
CA002207218A CA2207218C (en) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | Controlled release composition forming a reversed micellar (l2) structure or a normal micellar (l1) structure |
ES95941306T ES2170171T3 (es) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | Composicion de liberacion controlada que forma una estructura micelar inversa (l2) o una estructura micelar normal (l1). |
AU42768/96A AU4276896A (en) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | Controlled release composition forming a reversed micellar (l2) structure or a normal micellar (l1) structure |
JP51754296A JP3487860B2 (ja) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | 逆ミセル(l2)構造または正常ミセル(l1)構造を形成する制御放出組成物 |
PCT/SE1995/001479 WO1996017597A1 (en) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | Controlled release composition forming a reversed micellar (l2) structure or a normal micellar (l1) structure |
EP95941306A EP0790822B1 (en) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | Controlled release composition forming a reversed micellar (l2) structure or a normal micellar (l1) structure |
AT95941306T ATE213932T1 (de) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | Mittel mit gesteuerter freisetzung, die eine umgekehrte micellare (l2) struktur oder eine normale micellare (l1) struktur bilden |
DE69525761T DE69525761T2 (de) | 1994-12-09 | 1995-12-08 | MITTEL MIT GESTEUERTER FREISETZUNG, DIE EINE UMGEKEHRTE MICELLARE (L2) STRUKTUR ODER EINE NORMALE MICELLARE (l1) STRUKTUR BILDEN |
FI972415A FI972415A (sv) | 1994-12-09 | 1997-06-06 | Kontrollerad frigivningskomposition, som bildar en omvänd micellstruktur(L2) eller en normal micellstruktur(L1) |
NO972614A NO972614D0 (no) | 1994-12-09 | 1997-06-06 | Preparat med kontrollert frigivelse som danner en reversert micelle (L2)-struktur eller en normal micelle (L1)-struktur |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9404289A SE518619C2 (sv) | 1994-12-09 | 1994-12-09 | Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproin |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE9404289D0 SE9404289D0 (sv) | 1994-12-09 |
SE9404289L SE9404289L (sv) | 1996-06-10 |
SE518619C2 true SE518619C2 (sv) | 2002-10-29 |
Family
ID=20396276
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE9404289A SE518619C2 (sv) | 1994-09-12 | 1994-12-09 | Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproin |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5906831A (sv) |
EP (1) | EP0790822B1 (sv) |
JP (1) | JP3487860B2 (sv) |
AT (1) | ATE213932T1 (sv) |
AU (1) | AU4276896A (sv) |
BR (1) | BR9509897A (sv) |
CA (1) | CA2207218C (sv) |
DE (1) | DE69525761T2 (sv) |
ES (1) | ES2170171T3 (sv) |
FI (1) | FI972415A (sv) |
NO (1) | NO972614D0 (sv) |
SE (1) | SE518619C2 (sv) |
WO (1) | WO1996017597A1 (sv) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7153845B2 (en) * | 1998-08-25 | 2006-12-26 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
US8765177B2 (en) * | 1997-09-12 | 2014-07-01 | Columbia Laboratories, Inc. | Bioadhesive progressive hydration tablets |
US6761903B2 (en) | 1999-06-30 | 2004-07-13 | Lipocine, Inc. | Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent |
US6458383B2 (en) | 1999-08-17 | 2002-10-01 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical dosage form for oral administration of hydrophilic drugs, particularly low molecular weight heparin |
US20020153508A1 (en) * | 2000-06-29 | 2002-10-24 | Lynch Matthew Lawrence | Cubic liquid crystalline compositions and methods for their preparation |
EP2201965A1 (en) * | 2001-11-08 | 2010-06-30 | Ziscoat N.V. | Intraluminal device with a coating containing a therapeutic agent |
US8535650B2 (en) * | 2001-12-03 | 2013-09-17 | Soligenix, Inc. | Stabilized reverse micelle compositions and uses thereof |
GB0210397D0 (en) | 2002-05-07 | 2002-06-12 | Ferring Bv | Pharmaceutical formulations |
US9801982B2 (en) | 2004-09-28 | 2017-10-31 | Atrium Medical Corporation | Implantable barrier device |
US20060083768A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-20 | Atrium Medical Corporation | Method of thickening a coating using a drug |
US9012506B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-21 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
WO2006036984A2 (en) | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Atrium Medical Corporation | Stand-alone film and methods for making the same |
US8367099B2 (en) | 2004-09-28 | 2013-02-05 | Atrium Medical Corporation | Perforated fatty acid films |
US8263102B2 (en) | 2004-09-28 | 2012-09-11 | Atrium Medical Corporation | Drug delivery coating for use with a stent |
US8312836B2 (en) | 2004-09-28 | 2012-11-20 | Atrium Medical Corporation | Method and apparatus for application of a fresh coating on a medical device |
US9000040B2 (en) | 2004-09-28 | 2015-04-07 | Atrium Medical Corporation | Cross-linked fatty acid-based biomaterials |
US8535709B2 (en) * | 2004-12-13 | 2013-09-17 | Southeastern Medical Technologies, Llc | Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof |
US20060127437A1 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-15 | Misty Anderson Kennedy | Semisolid system and combination semisolid, multiparticulate system for sealing tissues and/or controlling biological fluids |
US20070059350A1 (en) * | 2004-12-13 | 2007-03-15 | Kennedy John P | Agents for controlling biological fluids and methods of use thereof |
US9427423B2 (en) | 2009-03-10 | 2016-08-30 | Atrium Medical Corporation | Fatty-acid based particles |
US9278161B2 (en) | 2005-09-28 | 2016-03-08 | Atrium Medical Corporation | Tissue-separating fatty acid adhesion barrier |
CA2626030A1 (en) | 2005-10-15 | 2007-04-26 | Atrium Medical Corporation | Hydrophobic cross-linked gels for bioabsorbable drug carrier coatings |
US7670997B2 (en) * | 2006-06-08 | 2010-03-02 | Bausch & Lomb Incorporated | Ophthalmic compositions comprising a branched, glycerol monoalkyl compound and a fatty acid monoester |
US9492596B2 (en) | 2006-11-06 | 2016-11-15 | Atrium Medical Corporation | Barrier layer with underlying medical device and one or more reinforcing support structures |
WO2008057344A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Atrium Medical Corporation | Coated surgical mesh |
US8399410B2 (en) | 2007-08-06 | 2013-03-19 | Allergan, Inc. | Methods and devices for desmopressin drug delivery |
US20100286045A1 (en) | 2008-05-21 | 2010-11-11 | Bjarke Mirner Klein | Methods comprising desmopressin |
ES2677548T3 (es) * | 2008-05-21 | 2018-08-03 | Ferring B.V. | Desmopresina bucodispersable para aumentar el periodo inicial de sueño ininterrumpido por nicturia |
US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
US20110038910A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Atrium Medical Corporation | Anti-infective antimicrobial-containing biomaterials |
US10322213B2 (en) | 2010-07-16 | 2019-06-18 | Atrium Medical Corporation | Compositions and methods for altering the rate of hydrolysis of cured oil-based materials |
US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
US9867880B2 (en) | 2012-06-13 | 2018-01-16 | Atrium Medical Corporation | Cured oil-hydrogel biomaterial compositions for controlled drug delivery |
US9744542B2 (en) | 2013-07-29 | 2017-08-29 | Apeel Technology, Inc. | Agricultural skin grafting |
WO2016033549A2 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
ES2784914T3 (es) | 2015-05-20 | 2020-10-02 | Apeel Tech Inc | Composiciones de extractos de plantas y métodos de preparación de las mismas |
EP3349589B1 (en) | 2015-09-16 | 2022-12-14 | Apeel Technology, Inc. | Method for forming a protective coating by applying fatty acid glyceride compounds to a surface |
CN112841185A (zh) | 2015-12-10 | 2021-05-28 | 阿比尔技术公司 | 用于形成保护性涂层的植物提取物组合物 |
TWI731928B (zh) | 2016-01-26 | 2021-07-01 | 美商aPEEL科技公司 | 製備及保存經消毒產品之方法 |
WO2018094269A1 (en) | 2016-11-17 | 2018-05-24 | Apeel Technology, Inc. | Compositions formed from plant extracts and methods of preparation thereof |
CA3078723A1 (en) | 2016-11-28 | 2018-05-31 | Nachiappan Chidambaram | Oral testosterone undecanoate therapy |
IL296033A (en) | 2020-03-04 | 2022-10-01 | Apeel Tech Inc | Coated agricultural products and appropriate methods |
US11827591B2 (en) | 2020-10-30 | 2023-11-28 | Apeel Technology, Inc. | Compositions and methods of preparation thereof |
WO2022098829A1 (en) * | 2020-11-04 | 2022-05-12 | Inolex Investment Corporation | Biobased glyceryl heptanoate ester compositions and methods of making and using the same |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8206744D0 (sv) | 1982-11-26 | 1982-11-26 | Fluidcarbon International Ab | Preparat for kontrollerad avgivning av substanser |
SE457693B (sv) * | 1986-07-01 | 1989-01-23 | Drilletten Ab | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
-
1994
- 1994-12-09 SE SE9404289A patent/SE518619C2/sv not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-12-08 US US08/836,103 patent/US5906831A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-08 EP EP95941306A patent/EP0790822B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 AU AU42768/96A patent/AU4276896A/en not_active Abandoned
- 1995-12-08 CA CA002207218A patent/CA2207218C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-08 AT AT95941306T patent/ATE213932T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-12-08 WO PCT/SE1995/001479 patent/WO1996017597A1/en active IP Right Grant
- 1995-12-08 DE DE69525761T patent/DE69525761T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-08 ES ES95941306T patent/ES2170171T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-12-08 JP JP51754296A patent/JP3487860B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-12-08 BR BR9509897A patent/BR9509897A/pt not_active Application Discontinuation
-
1997
- 1997-06-06 FI FI972415A patent/FI972415A/sv unknown
- 1997-06-06 NO NO972614A patent/NO972614D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO1996017597A1 (en) | 1996-06-13 |
US5906831A (en) | 1999-05-25 |
ES2170171T3 (es) | 2002-08-01 |
FI972415A0 (sv) | 1997-06-06 |
ATE213932T1 (de) | 2002-03-15 |
NO972614L (no) | 1997-06-06 |
SE9404289D0 (sv) | 1994-12-09 |
AU4276896A (en) | 1996-06-26 |
CA2207218A1 (en) | 1996-06-13 |
NO972614D0 (no) | 1997-06-06 |
CA2207218C (en) | 2002-02-12 |
FI972415A (sv) | 1997-06-06 |
BR9509897A (pt) | 1997-12-30 |
EP0790822A1 (en) | 1997-08-27 |
DE69525761D1 (de) | 2002-04-11 |
EP0790822B1 (en) | 2002-03-06 |
SE9404289L (sv) | 1996-06-10 |
JPH10510260A (ja) | 1998-10-06 |
JP3487860B2 (ja) | 2004-01-19 |
DE69525761T2 (de) | 2002-10-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SE518619C2 (sv) | Komposition för reglerad frisättning innehållande monokaproin | |
EP0580778B1 (en) | Convertible microemulsion formulations | |
US5688761A (en) | Convertible microemulsion formulations | |
Narang et al. | Stable drug encapsulation in micelles and microemulsions | |
Gurram et al. | Role of components in the formation of self-microemulsifying drug delivery systems | |
Constantinides | Lipid microemulsions for improving drug dissolution and oral absorption: physical and biopharmaceutical aspects | |
US5298246A (en) | Stable pharmaceutical composition and method for its production | |
AU2011206629B2 (en) | Pharmaceutical compositions for oral administration of insulin peptides | |
US20040147578A1 (en) | Use of lipoaminoacids as absorption promoters in a pharmaceutical composition | |
US20220202768A1 (en) | Dihydromyricetin nanoemulsion formulations and methods for forming them | |
EP0746331B1 (en) | Convertible microemulsion formulations | |
US6770292B2 (en) | Pharmaceutical compositions for oral administration | |
Tanawade et al. | Self-emulsifying drug delivery systems: an overview | |
Agubata | Self-emulsifying formulations: A pharmaceutical review | |
Kaushik et al. | Introduction to Lipid-Based Drug Delivery Systems for Oral Delivery | |
Agatonovic-Kustrin et al. | Strategy for the development of a thermodynamically stable oral microemulsion | |
US9044394B2 (en) | Bioavailability enhancement delivery composition | |
Palde et al. | A Review on Self Microemulsifying Drug Delivery System: A Method for Enhancement of Oral Bioavailability | |
Souto et al. | Lipid Matrix Nanoparticles in Diabetes | |
Mishra et al. | In-vivo Self Emulsification: Tools for Bioavailability Enhancement |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NUG | Patent has lapsed |