DE69525761T2

DE69525761T2 - MITTEL MIT GESTEUERTER FREISETZUNG, DIE EINE UMGEKEHRTE MICELLARE (L2) STRUKTUR ODER EINE NORMALE MICELLARE (l1) STRUKTUR BILDEN

Info

Publication number: DE69525761T2
Application number: DE69525761T
Authority: DE
Inventors: Kare Larsson; Helena Ljusberg-Wahren
Original assignee: Camurus AB
Current assignee: Camurus AB
Priority date: 1994-12-09
Filing date: 1995-12-08
Publication date: 2002-10-24
Anticipated expiration: 2015-12-09
Also published as: EP0790822B1; ATE213932T1; DE69525761D1; US5906831A; WO1996017597A1; FI972415A; SE518619C2; FI972415A0; EP0790822A1; JP3487860B2; AU4276896A; CA2207218A1; JPH10510260A; NO972614L; CA2207218C; NO972614D0; ES2170171T3; SE9404289L; BR9509897A; SE9404289D0

Description

Technisches Gebiet

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Einkapselung biologisch aktiver Materialien zur Erzielung ihrer kontrollierten oder verzögerten Freisetzung, wie es bspw. auf vielen verschiedenen technischen Gebieten gewünscht ist, bspw. zur Erzielung einer länger anhaltenden oder verzögerten Wirkung eines pharmazeutisch aktiven Materials. Die Erfindung beruht insbesondere auf einem neuen Verkapselungs- oder Trägermaterial oder -system, das eine stark reproduzierbare verzögerte Freisetzung (reduzierte biologische Variabilität) biologisch aktiver Verbindungen ermöglicht. Bezüglich der letztgenannten Eigenschaft wird in der Beschreibung und in den Ansprüchen durchgehend der Begriff "kontrollierte Freisetzung" verwendet, wodurch die Tatsache hervorgehoben wird, dass sich die gewünschte verzögerte Freisetzung des Wirkstoffs erfindungsgemäß auf kontrollierte Weise erzielen lässt.

Hintergrund der Erfindung

Vor 30 Jahren beschrieb einer der Erfinder, K. Larsson, in Z. Phys. Chem. 56 (1957) 173, dass das wässrige Monocaproinsystem, ein Lipid, dessen vollständiger Name Glycerinmonohexanoat oder Glycerinmonocapronat ist, in allen Zusammensetzungen eine einzelne flüssige Phase bildet. Dies war zu dieser Zeit ein einzigartiges und bemerkenswertes Verhalten eines einzelnen amphiphilen (grenzflächenaktives Mittel) Moleküls; nur Gemische aus grenzflächenaktiven Mitteln und grenzflächenaktiven Co- Mitteln zeigten bekanntermaßen ein solches Fehlen eines Phasenübergangs, wenn die Zusammensetzung vom wasserfreien Zustand in reines Wasser überführt wurde.
Neuere Arbeiten auf dem Gebiet der Medikamentenabgabe mit besonderer Berücksichtigung von Molekülen, die vor enzymatischem Abbau geschützt werden müssen (wie Peptide), haben gezeigt, dass umgekehrte mizellare Strukturen oder L2 Phasen ein geeignetes Trägersystem bereitstellen. Ein Beispiel für ein solches L2-System ist in der Europäischen Patentbeschreibung Nr. 314 689 offenbart, das die Verwendung von C&sub1;&sub6;&submin;&sub2;&sub2;- Monoglyceriden offenbart, die mit C&sub1;&sub6;&submin;&sub2;&sub2;-Triglyceriden und einer polaren Flüssigkeit wechselwirken.
Die Phaseneigenschaften von Monocaproin sind zwar seit langem bekannt, jedoch wurde, soweit dem Anmelder bekannt ist, nicht früher realisiert, dass diese ungewöhnliche Mizellenphase einen hochwirksamen Träger bspw. im Zusammenhang mit der Medikamentenabgabe bieten kann. Der Hauptgrund ist wahrscheinlich, dass ein Molekül mit einer solch kurzen Kohlenwasserstoffkette mehr als organisches Lösungsmittel als ein Lipid anzusehen ist, und es wurde daher nicht erwartet, dass in einer Struktur vom Assoziations-Kolloid-Typ eine wirksame Medikamentenaufschlussleistung bereitgestellt wird.
Bei der Verwendung amphiphiler Systeme, die normale mizellare Lösungen (L1- Lösung) bilden, zur Medikamentenabgabe sind ebenfalls lange Kohlenwasserstoffketten beteiligt; vgl. K. A. Johnson, G. B. Westermann-Clark, und D. Shah, Pharmaceut. Res. 6 (1989) 239.
Darüber hinaus lässt sich hinzufügen, dass Ericsson und Hagg in Progr. Colloid & Polymer Sci. 70 (1985) 92, eine Untersuchung des Grenzflächenmittelverhaltens von 1- Monocaproin und seine Wechselwirkung mit Ovalbumin in einer verdünnten Wasserlösung beschrieben haben. Die kritische Mizellenkonzentration (cmc) von Monocaproin betrug demzufolge 160 mM. Ihr Ergebnis zeigte, dass es keine Molekülwechselwirkung zwischen diesem spezifischen Protein und Monocaproin gibt. Man hat unerwarteterweise entdeckt, dass das erfindungsgemäße mizellare System auch in hohen Konzentration mit jedem Protein vollständig kompatibel ist, d. h. sogar bis zu und einschließlich des Bereichs, bei dem die L1-Struktur in eine L2-Struktur übergeht.
Schließlich offenbart US-A-5 151 272 eine Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, sowie ein Verfahren für ihre Herstellung, jedoch nach einem anderen Ansatz als bei der vorliegenden Erfindung, nämlich durch Integration des biologischen Wirkstoffs in einer stabilen Einphasen- (eine kubisch flüssigkristalline Phase) Zusammensetzung mit regelmäßiger Struktur mit einem exakten Kristallographie-Gitter.

Allgemeine Beschreibung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung beruht somit auf der unerwarteten Entdeckung, dass Monocaproin beim Aufschluss amphiphiler biologischer Wirkstoffe, insbesondere Medikamentenmoleküle, sehr effizient ist, und dass der folgende Übergang einer L2- Micellenlösung zu einer des L1-Typs ohne jegliche Phasentrennung einen geeigneten Mechanismus zum Schutz von Molekülen bietet, die gegenüber enzymatischem Abbau empfindlich sind, sowie zur verzögerten Freisetzung, insbesondere bei der Medikamentenverabreichung, bspw. zur oralen Verabreichung.
Man hat zudem entdeckt, dass ein Lipaseabbau der erfindungsgemäßen neuen Zusammensetzungen gegenüber den vorher offenbarten Formulierungen auf Glyceridbasis äußerst langsam verläuft. Der Fachmann weiß, dass dies ein sehr signifikanter Faktor insbesondere bei oralen Medikamenten-Trägersystemen ist.
Ein deutliches Problem bei der oralen Abgabe von Medikamenten durch Formulierungen auf Lipidbasis ist zudem die Wechselwirkung zwischen den Lipiden der Medikamentenformulierung und den Lipiden in Nahrungsmitteln. Zur Erzielung einer reproduzierbaren Medikamentenaufnahme ist es daher ratsam und gelegentlich sogar notwendig, das Medikament auf leeren Magen einzunehmen, was natürlich von Nachteil sein kann. Fette und Ölen in Nahrungsmitteln sind oft von einer Oberflächenschicht aus amphiphilen Molekülen, gewöhnlich polaren Lipiden, bedeckt, und diese Oberflächenlipide und der dominierende Kern aus Ölen/Fetten sind immer in einem emulgierten Zustand im Magen-Darm-Trakt. Eine allgemeine Komplikation im Zusammenhang mit den vorher bekannten Medikamentenabgabesystemen ist, dass diese von den Nahrungsmitteln stammenden Emulsionen mit dem Medikamenten-Trägersystem wechselwirken, was bedeutet, dass die Nahrungsmittel-Zusammensetzung die Medikamentenaufnahme beeinflussen kann.
Die bemerkenswerteste und unerwartetste Eigenschaft von Monocaproin ist gegenüber den vorher beschriebenen Lipidsystemen, dass deren wässrige Phase keine Triglycerid-Öle oder -Fette aufschließt, und sogar nicht einmal die sogenannten Mittelketten-Triglyceride oder reines Tricaprylin.
Ein zusätzlicher bei der oralen Verabreichung von Medikamenten zu berücksichtigender Faktor ist die Phospholipid-Oberflächenschicht, die die Magen- und Darm-Mucosa-Schicht bedeckt; vgl. B. A. Hills, The Biology of Surfactant, Cambridge University Press, Cambridge (1988). Die erfindungsgemäße neue Micellen- Zusammensetzung hat eine solch geringe Wechselwirkung mit diesen Phospholipiden, dass sich die Wechselwirkung in einem entsprechenden Medikamenten-Trägersystem vernachlässigen lässt, was im Widerspruch zur Situation im Zusammenhang mit den vorher bekannten Lipid-Medikamenten-Trägern steht.
Insbesondere wird gemäß einem ersten Aspekt der Erfindung eine neue Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung für ein biologisch aktives Material bereitgestellt, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Gemisch von:
a) Monocaproin, gegebenenfalls in Mischung mit Monocaprylin und/oder Monocaprin, und
b) einer polaren Flüssigkeit, ausgewählt aus polaren Flüssigkeiten, die in der Lage sind, mit a) eine L2-Phase zu bilden, und
c) einem biologisch aktiven Material, in dem Gemisch von a) und b) gelöst oder dispergiert, umfasst,
wobei a) in der Zusammensetzung, bezogen auf das Gesamtgewicht von a) + b), in einer Menge von der Untergrenze, bei der das Gemisch von a) und b) eine umgekehrte mizellare (L2)-Struktur bildet, und bis zu 100 Gew.-% a) vorhanden ist, mit der Maßgabe, dass das Gemisch von a) und b) in einem Phasendiagramm auch im Wesentlichen innerhalb dieses spezifischen Bereichs der L2-Struktur liegt, wobei die L2-Struktur in eine normale mizellare (L1)-Struktur übergeht, wenn sie mit einer externen polaren Flüssigkeit kontaktiert wird.
Berücksichtigt man zuerst das Zweistoff-System Monocaproin-Wasser, zeigt dieses System bei sämtlichen Konzentrationen im Temperaturenbereich zwischen etwa Raumtemperatur und etwa 100ºC mizellare Molekülgefüge mit einer umgekehrten L2- Struktur, die kontinuierlich in eine normale mizellare Lösung (L1) übergeht, wenn der Wasseranteil erhöht wird. Diese beiden mizellaren Phasen sind hochwirksame Aufschlussmittel für lipophile Materialien, und der kontinuierliche Phasenübergang L2→L1 ergibt eine herausragende verzögerte oder kontrollierte Freisetzung der lipophilen Substanz, sowie die vorstehend genannten zusätzlichen Vorteile.
Bezüglich der spezifischen Ausführungsform, bei der ein Zweistoff- Monocaproinsystem und Wasser verwendet wird, sollte beachtet werden, dass sich die Erfindung ebenfalls bis zu dem extremen Ende mit 100% Monocaproin verwenden lässt, d. h. die Erfindung deckt auch den Fall ab, bei dem tatsächlich kein Wasser oder keine andere polare Flüssigkeit zu Beginn vorhanden ist. Dies ist ein wichtiger Vorteil gegenüber den vorher bekannten wässrigen Formulierungen, da gewöhnliche Kapseln kein Wasser zulassen.
Was die Feststellung betrifft, dass das Gemisch von a) und b) ebenfalls in diesem spezifischen Bereich der L2-Struktur liegt, wo ein Übergang zu einer L1-Struktur nur in Kontakt mit einer externen polaren Flüssigkeit erzielt wird, umfasst dies ebenfalls Grenzfälle, bei denen eine spezifische Anwendung die Gegenwart einer zweiten Phase, bspw. Lα, in einer geringeren oder vernachlässigbaren Menge zulässt. Es kann hier keine genaue Zahl angegeben werden, jedoch lässt sich dieser Aspekt leicht vom Fachmann von Fall zu Fall bestimmen.
Eine sehr wichtige Eigenschaft im Zusammenhang mit erfindungsgemäßen Freisetzungs- oder Abgabe-Anwendungen ist auch, dass es entdeckt wurde, dass sich Wasser durch eine andere polare Flüssigkeit ersetzen lässt, die in der Lage ist, die erfindungsgemäß genannte L2-Phase zu bilden. Man hat ebenfalls entdeckt, dass auch mit anderen polaren Flüssigkeiten der gleiche Typ der Assoziations-Kolloid-Strukturen mit dem kontinuierlichen Phasenübergang von L2 nach L1 existiert.
Im Falle eine geringen Löslichkeit eines gewünschten biologisch aktiven Materials hat sich herausgestellt, dass der Aufschluss durch Zugabe von C&sub8;-C&sub1;&sub0;-Fettsäure- Monoglyceriden verstärkt werden kann, vorausgesetzt die Zugabe erfolgt derart, dass es nicht das einzigartige Ein-Phasen-Verhalten beeinflusst. Die Zugabe muss daher in diesem spezifischen Teil des L2-Bereichs gehalten werden, der bei Kontakt mit Wasser oder einer anderen polaren Flüssigkeit aus der Umgebung, bspw. aus dem Darm oder dem Magen, zum gewünschten kontinuierlichen Phasenübergang von L2 nach L1 führt. Die in jedem einzelnen Fall verwendete spezifische Zusammensetzung lässt sich leicht vom Fachmann mit Hilfe eines Phasendiagramms bestimmen, wie es weiter nachstehend anhand der Figur veranschaulicht wird.
Im Zusammenhang mit der allgemeinen erfinderischen Idee, lässt sich zudem hinzufügen, dass das C&sub4;-Monoglycerid, d. h. Monobutyrin, im Prinzip erwartungsgemäß auf ähnliche Weise wie Monocaproin wirkt. Es scheint jedoch in der Praxis keine realistische Alternative zu geben, und zwar unter anderem, weil es instabil und einen schlechten Geschmack und Geruch hat.
Bezüglich bevorzugter Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung lassen sich folgende nennen.
Bei gegebenenfalls vorhandenem C&sub8;-C&sub1;&sub0;-Fettsäureglycerid ist der Unterschied der Wirkung von zugegebenem Monocaprin im Vergleich zu Monocaprylin recht klein, wenn man das Ausmaß des erfindungsgemäß verwendeten Ein-Phasen-Bereichs berücksichtigt. Ein etwas höheres Verhältnis von langkettigem Monoglycerid zu Monocaproin ist bei der Verwendung von Monocaprylin verglichen mit Monocaprin ohne Auftreten einer zweiten Phase möglich. Ein weiterer in diesem Zusammenhang zu nennender Unterschied ist, dass die in diesen Systemen auftretende zweite Phase, d. h. die lamellare flüssigkristalline Phase Lα bei 20-25ºC zu einer gesonderten L2-Phase in dem Monocaprylinsystem schmilzt, wenn die Temperatur auf 40ºC erhöht wird.
Abgesehen von der Verwendung der reinen Verbindungen Monocaprylin und/oder Monocaprin lassen sich die wahlfreien Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ebenfalls in Form eines technischen Monoglycerid-Gemischs verwenden, das aus sogenannten Mittelketten-Triglyceriden hergestellt wird, wobei das Gemisch verglichen mit dem oben beschriebenen Monocaprin oder Monocaprylin aufweist ein Zwischenverhalten.
Die als Inhaltsstoff b) der erfindungsgemäßen Zusammensetzung verwendete polare Flüssigkeit wird vorzugsweise aus Wasser, Glycerin, Ethylenglycol und Propylenglycol ausgewählt. Eine weitere geeignete polare Flüssigkeit ist ein Niederalkanol, wie Ethanol.
Bezüglich der externen polaren Flüssigkeit, die im Zusammenhang mit dem Übergang von einer L2-Struktur zu einer L1-Struktur genannt ist, ist die Flüssigkeit beim Medikamentenaspekt der Erfindung gewöhnlich Magensaft oder eine andere Körperflüssigkeit, da aber die Erfindung nicht streng nur auf die kontrollierte Freisetzung von Medikamenten beschränkt ist, kann die polare Flüssigkeit ebenfalls irgendeine der vorstehend genannten polaren Flüssigkeiten sein. Diese externe polare Flüssigkeit ist ebenfalls vorzugsweise Wasser, Glycerin, Ethylenglycol oder Propylenglycol, und zwar ebenfalls im Zusammenhang mit den nicht medizinischen Verwendungen der beanspruchten Zusammensetzung, wobei eine verzögerte Freisetzung eines biologisch aktiven Materials gewünscht ist.
Das biologisch aktive Material wird gewöhnlich aus amphiphilen und lipophilen Materialien und vorzugsweise pharmazeutischen lipophilen Verbindungen ausgewählt.
Beispiele für solche Arzneimittel, mit denen die Erfindung besonders bevorzugt ist, sind Antibiotika, Proteine, Peptide, Steroide, Vitamine, Nukleinsäuren und Impfstoffe.
Eine besonders interessante biologisch aktive Verbindung ist ein Protein oder ein Peptid, vorzugsweise Cyclosporin, Desmopressin (dDAVP) oder Vasopressin oder Calcitonine. Cyclosporin wird erfindungsgemäß besonders bevorzugt als immunsuppressives Medikament verwendet.
Der Inhaltsstoff a) der beanspruchten Zusammensetzung kann wie bereits beschrieben bis zu 100 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von a) + b), ausmachen. Dies bedeutet gewöhnlich, dass a) im Bereich von 50-100 Gew.-%, stärker bevorzugt 80-100 Gew.-%, zugegen ist.
Das biologisch aktive Material ist vorzugsweise in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einer Menge von 0,1-20, stärker bevorzugt 0,2-10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von a) + b), zugegen.
Lipasen im Speichel, in der Darmmucosa, und natürlich die stark dominierende Pankreaslipase bauen Lipide in auf Lipiden basierenden oralen Medikamentenabgabesystemen ab. Die Lipasen greifen bekanntlich auch andere Lipide als Triglyceride an, bspw. Phospholipide, Galactolipide, Diglyceride und Monoglyceride (das 1- Isomer). Eine Anforderung für den enzymatischen Abbau (der mit einer vernünftigen Geschwindigkeit erfolgt) ist die Existenz einer Zwischenphase zwischen Wasser und der tatsächlichen Lipidphase, wo sich die Lipase befindet. Eine interessante Eigenschaft der neuen Zusammensetzung oder des neuen Systems ist das Fehlen einer solchen Zwischenphase. Dies bedeutet, dass der Schutz der Substanzen im Magendarmsystem wirksamer ist als bei Lipidsystemen, die separate Phasen bilden und die mit einer wässrigen Phase koexistieren. Diese Eigenschaft muss beim Schutz von Peptiden bei der oralen Abgabe als äußerst wichtig angesehen werden.
Zur Erhöhung der Lebensdauer von Monocaproinmizellen im Darmsystem lässt sich die Zugabe kleinerer Mengen Nahrungsmittelemulgatoren zur Verbesserung des Schutzes des Medikamentes gegen Darmenzyme verwenden. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird daher durch eine Zusammensetzung veranschaulicht, die einen Nahrungsemulgator enthält, vorzugsweise einen Emulgator, der eine Polyoxyethylenkette enthält.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung ist eine Zusammensetzung, wobei das Monocaproin entweder das 1-Isomer oder 2-Isomer umfasst, d. h. wobei das Monocaproin im Wesentlichen reines 1-Monocaproin oder im Wesentlichen reines 2- Monocaproin ist.
Da die Erfindung im Zusammenhang mit der Medikamentenabgabe von besonderer Bedeutung ist, wird ein weiterer Aspekt der Erfindung durch eine Zusammensetzung veranschaulicht, wie sie vorher für die Verwendung als medizinische Zusammensetzung definiert wurde, d. h. primär zur kontrollierten Freisetzung eines biologisch aktiven Materials in Form eines Medikamentes oder einer medizinischen Verbindung.
Bevorzugte Ausführungsformen einer solchen Verbindung wurden bereits im Zusammenhang mit der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung an sich offenbart. Diese werden daher nicht wiederholt.
Im Zusammenhang mit der medizinischen Zusammensetzung sollte jedoch hinzugefügt werden, dass sie vorzugsweise an die orale Abgabe des Medikamentes angepasst ist. Eine solche Ausführungsform ist besonders im Zusammenhang mit Proteinen interessant, da Proteine in wässriger Lösung dazu neigen, sich an der Luft-Wasser- Zwischenphase zu entfalten, jedoch wenn Monocaproin über der CMC (critical micell concentration, kritische Mizellenkonzentration) zugegen ist, wird es aus den Proteinen der Luft-Wasser-Zwischenphase ausgedrückt. Ein solches Medikamentenabgabesystem hat somit eine Schutzwirkung auf die Proteinstabilität.
Ist das Protein oder eine andere medizinische Substanz in einer wässrigen Lösung instabil, wird die vorliegende Erfindung vorzugsweise mit Propylenglycol oder Glycerin, als polare Flüssigkeit verwendet, da ein solches System stabiler als ein Wasser- Monocaproinsystem ist. Da Glycerin-Monocaproin den gleichen Assoziationskolloid-Typ wie Wasser-Monocaproin bildet, ist das erstere System bei der oralen Abgabe dieser Proteine bevorzugt.
Der Befund, dass Monocaproin die Spannung der Grenzfläche ohne Aufschluss normaler Lipide reduzieren kann, bedeutet, dass es die Durchdringung durch die Haut steigern kann, ohne die physiologisch wichtige Lipidschranke auf dem Stratum corneum zu zerstören. Die Medikamentenabgabe durch das erfindungsgemäße mizellare System durch die Haut stellt daher eine Anwendung dar, die sich besonders für Situationen eignet, wenn eine schnelle und effiziente Medikamentendurchdringung gewünscht ist. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der beanspruchten medizinischen Zusammensetzung ist somit eine Zusammensetzung, die an die transdermale Abgabe des Medikamentes angepasst ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung lässt sich die Verwendung einer Zusammensetzung wie vorstehend definiert zur Herstellung eines Medikamentes definieren, welches ein Protein oder ein Peptid als aktive pharmazeutische Verbindung umfasst und an die orale oder topische, bspw. transdermale Verabreichung der medizinischen Verbindung angepasst ist.
Eine besonders interessante medizinische Verbindung in diesem Zusammenhang ist Cyclosporin, und zwar in erster Linie zur Verwendung als Immunsuppressivum.
Für biologisch aktive nicht medizinische Materialien lässt sich die Erfindung ebenfalls als Verwendung einer Zusammensetzung wie vorstehend definiert zur kontrollierten Freisetzung des nicht medizinischen Materials definieren.
Ein Beispiel für ein solches nicht-medizinisches Material ist ein Enzym für eine Biotechnologie-Anwendung, jedoch sind, wie der Fachmann weiß, auch verschiedene andere Materialien und Anwendungen im Rahmen der Erfindung möglich.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der definierten Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung, wobei das Verfahren umfasst: das Mischen von a) und b), so dass eine L2-Struktur gemäß Definition hergestellt wird und Auflösen oder Dispergieren von c) darin, und zwar während oder nach dem Mischen von a) und b), so dass man eine Zusammensetzung zur kontrollierten Freisetzung erhält.
Dieses allgemeine Verfahren zur Herstellung der Zusammensetzung sollte für den Fachmann kein Problem sein, und weitere Einzelheiten in diesem Zusammenhang sind hier nicht vonnöten.
Es sollte jedoch hinzugefügt werden, dass in einem Fall, bei dem eine Wechselwirkung zwischen dem biologisch aktiven Material und Inhaltsstoff a) der Zusammensetzung erfolgt, eine bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens das Bilden der L2-Struktur von a) und b) und das Getrennthalten von c) bis zum Zeitpunkt der Verwendung umfasst, und zwar vorzugsweise in einem Zweikomponenten-Abgabesystem, und dann Auflösen oder Dispergieren von c) in der L2-Struktur, wenn die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden soll.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung, der ebenfalls auf dem Befund der herausragenden Eigenschaften von Monocaproin als Träger für ein Protein oder ein Peptid beruht, wird schließlich durch eine Zusammensetzung zur Verwendung als medizinische Zusammensetzung für die Nase veranschaulicht, die dadurch gekennzeichnet ist, dass sie ein Protein oder Peptid umfasst, das in einer Sprühabgabe-Zusammensetzung enthalten ist, umfassend ein Gemisch von:
a) Monocaproin, gegebenenfalls in Mischung mit Monocaprylin und/oder Monocaprin, und
b) einer polaren Flüssigkeit, vorzugsweise ausgewählt aus Wasser, Glycerin, Ethylenglycol und Propylenglycol,
wobei a) und b) in der Zusammensetzung in einem solchen wechselseitigen Verhältnis vorhanden sind, dass sie eine mizellare L1- oder L2-Struktur in Aerosolform bilden.
Gemäß diesem Aspekt der Erfindung kann a) in einer solchen kleinen Menge vorhanden sein, dass nur eine normale mizellare (L1)-Struktur bereits von Beginn an in der Nasenzusammensetzung vorhanden ist. Anders ausgedrückt ist das Protein oder Peptid bereits in der Sprüh-Zusammensetzung tatsächlich abgabefertig oder fertig für die Freisetzung. Diese Sprühabgabe-Aspekt der Zusammensetzung steigert sich ebenfalls in dem mizellaren L2-Strukturbereich. Demzufolge kann a) in einer solchen Sprühabgabe- Zusammensetzung generell in einer Menge von etwa 2-70, vorzugsweise 2-50, stärker bevorzugt 2-20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von a) + b), vorhanden sein.
In der Aerosol-Zusammensetzung zur Verwendung als medizinische Nasenzusammensetzung ist das Protein oder Peptid vorzugsweise Insulin.

Figur

Die Figur zeigt schematisch ein Dreistoff-System von Monocaproin (C&sub6; MG)/H&sub2;O/Monocaprylin (C&sub8; MG) oder Monocaprin (C&sub1;&sub0; MG) bei 25ºC bis 40ºC.
Der Begriff "LIQ" zeigt solche Bereiche, bei denen eine einzelne Phase in Form von L2 oder L1 existiert. Eine weitere, im gezeigten System vorkommende Phase ist die lamellare flüssigkristalline Phase La, und die Ausdrücke L2 + H&sub2;O und Lα + H&sub2;O veranschaulichen Zweiphasen-Bereiche, die man im Wesentlichen nicht durchqueren kann, wenn man die erfinderische Idee verwendet. Zur Erzielung der erfindungsgemäßen gewünschten Wirkungen sollte man in diesem Bereich der LIQ-Region, wo die Zugabe von Wasser einen kontinuierlichen Strukturübergang von L2 nach L1 bedeutet, beginnen.
Diese Figur ist wie bereits erwähnt lediglich eine schematische Darstellung, und in einem spezifischen Fall kann die zur Ausübung der Erfindung benötigte genaue Information dem angegebenen spezifischen Phasendiagramm entnommen werden.

Beispiele

Beispiel 1

86 mg Cyclosporin A wurden in 860 mg Monocaproin gelöst. Zu der Lösung wurden 20 g Wasser zugegeben.
Die mikroskopische Untersuchung der Probe in polarisiertem Licht zeigte keine Doppelbrechung. Dies zeigt, dass sich das Cyclosporin in der Monocaproinphase gelöst hat.

Beispiel 2

Cyclosporin in einer Menge von 9 g wurde in 91 g Monocaproin gelöst. Die erhaltene Lösung wurde zu 100 mg Gelatinekapseln überführt, welche mit einem festen Fettfilm überzogen waren, der beim Durchtritt der Kapsel durch den Magenbereich als Schutz diente.

Beispiel 3

Eine Lösung wurde aus 30 g Monocaprin in 60 g Monocaproin hergestellt. Diese Lösung wurde zu einer Heparin-Lösung mit 10000 IE/ml gegeben. Dieses Präparat zur oralen Heparingabe wurde mit den gleichen Kapseln wie in Beispiel 2 zugeführt.

Beispiel 4

Das menschliche Insulinpräparat Insulatard® von Novo Nordisk mit 100 IE/ml wurde in ein Präparat zu nasalen Gabe als Spray umgewandelt, und zwar bloß durch Zugabe von Monocaproin einer Konzentration von 4% (Gew./Gew.).

Beispiel 5

Eine homogene Probe wurde durch Mischen einer wässrigen Lösung des Peptids dDAVP (Desmopressin) (1070 ug/ml) mit Monocaproin (Monohexanoin von Larodan, Malmö, Schweden) im Gewichtsverhältnis von 1 : 9 hergestellt, so dass eine Endkonzentration von 107 ug/ml erhalten wurde. 1 mg/kg Körpergewicht dieser Lösung, sowie eine entsprechende dDAVP-Salzlösung wurde acht Ratten intragastrisch verabreicht.
Die biologische Verfügbarkeit von dDAVP betrug 2,0% bei der Monocaproinhaltigen Lösung und 0,2% bei der Salzlösung.
Aus diesem Beispiel lässt sich folglich ein drastischer Anstieg der biologischen Verfügbarkeit des Peptids durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung ersehen.

Beispiel 6

Viele galenische Medikamenten-Formulierungen enthalten polare Lösungsmittel. Zur Demonstration der hervorragenden Mischbarkeit von Monocaproin mit polaren Lösungsmitteln wurden die nachstehenden Mischungen hergestellt und optisch untersucht. Die nachstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse. Das klare niederviskose Aussehen bestätigte, dass es sich um eine Lösung handelte. TABELLE

Claims

1. Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung für ein biologisch aktives Material, dadurch gekennzeichnet, daß es ein Gemisch von:

a) Monocaproin, gegebenenfalls in Mischung mit Monocaprylin und/oder Monocaprin, und

b) einer polaren Flüssigkeit, ausgewählt aus polaren Flüssigkeiten, die in der Lage sind, mit a) eine L2-Phase zu bilden, und

c) einem biologisch aktiven Material, in dem Gemisch von a) und b) gelöst oder dispergiert, umfaßt,

wobei a) in der Zusammensetzung, bezogen auf das Gesamtgewicht von a) + b), in einer Menge von der Untergrenze, bei der das Gemisch von a) und b) eine umgekehrte mizellare (L2)-Struktur bildet, und bis zu 100 Gew.-% a) vorhanden ist, mit der Maßgabe, daß das Gemisch von a) und b) in einem Phasendiagramm auch innerhalb dieses spezifischen Bereichs der L2-Struktur liegt, wobei die L2-Struktur in eine normale mizellare (L1)-Struktur übergeht, wenn sie mit einer externen polaren Flüssigkeit kontaktiert wird.

2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Monocaprylin und/oder Monocaprin in Form eines Gemischs vorhanden ist, das aus C&sub8;-C&sub1;&sub0;- Fettsäuretriglyceriden erhalten wird.

3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die polare Flüssigkeit ausgewählt ist aus Wasser, Glycerin, Ethylenglycol und Propylenglycol.

4. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch aktive Material ausgewählt ist aus amphiphilen und lipophilen Materialien, vorzugsweise pharmazeutischen Verbindungen, wie z. B. Antibiotika, Proteinen, Peptiden, Steroiden, Vitaminen, Nukleinsäuren und Impfstoffen.

5. Zusammensetzung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem biologisch aktiven Material um ein Protein oder Peptid, vorzugsweise Cyclosporin, Desmopressin oder Vasopressin, oder Calcitonine handelt.

6. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß a) in der Zusammensetzung, bezogen auf das Gesamtgewicht von a) + b), in einer Menge von 50 bis 100 Gew.-%, vorzugsweise 80 bis 100 Gew.-%, vorhanden ist.

7. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das biologisch aktive Material c) in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von a) + b) , vorhanden ist.

8. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß sie einen Lebensmittelemulgator, vorzugsweise einen eine Polyoxyethylenkette enthaltenden Emulgator, enthält.

9. Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Monocaproin reines 1-Monocaproin oder reines 2- Monocaproin umfaßt.

10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Verwendung als Medikament zur kontrollierten Freisetzung eines biologisch aktiven Materials in Form einer pharmazeutischen Verbindung.

11. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie an die orale Verabreichung der pharmazeutischen Verbindung, die vorzugsweise ein Protein ist, angepaßt ist.

12. Zusammensetzung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die polare Flüssigkeit Propylenglycol oder Glycerin ist.

13. Zusammensetzung nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß sie an die transdermale Verabreichung der pharmazeutischen Verbindung angepaßt ist.

14. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Medikaments, das ein Protein oder Peptid als aktive pharmazeutische Verbindung umfaßt und an die orale oder topische Verabreichung der pharmazeutischen Verbindung angepaßt ist.

15. Verwendung nach Anspruch 14 zur Herstellung eines Medikaments, das Cyclosporin als immunsuppressives Arzneimittel umfaßt.

16. Nicht-therapeutische Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 zur kontrollierten Freisetzung eines biologisch aktiven nicht medizinischen Materials.

17. Verwendung nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß das nicht medizinische Material ein Enzym zur Anwendung in der Biotechnologie ist.

18. Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, gekennzeichnet durch Mischen von a) und b) unter Bildung der definierten L2-Struktur und Lösen oder Dispergieren von c) darin während des oder nach dem Mischen von a) und b), um die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung zu erhalten.

19. Verfahren nach Anspruch 18, gekennzeichnet durch Bilden der L2-Struktur von a) und b) und Aufbewahren getrennt von c) bis zum Zeitpunkt der Verwendung, vorzugsweise in einem Zweikammer-Verabreichungssystem, und anschließendes Lösen oder Dispergieren von c) in der L2-Struktur, wenn die Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung verwendet werden soll.

20. Zusammensetzung zur Verwendung als nasale medizinische Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, daß sie ein Protein oder Peptid in einer Sprühverabreichungs- Zusammensetzung umfaßt, welche ein Gemisch von

b) einer polaren Flüssigkeit, die vorzugsweise ausgewählt ist aus Wasser, Glycerin, Ethylenglycol und Propylenglycol,

umfaßt, wobei a) und b) in der Zusammensetzung in einem solchen wechselseitigen Verhältnis vorhanden sind, daß sie eine mizellare L1- oder L2-Struktur in Aerosol- Form bilden.

21. Zusammensetzung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß a) in der Zusammensetzung in einer Menge von etwa 2 bis 70, vorzugsweise 2 bis 50, insbesondere 2 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von a) + b), vorhanden ist.

22. Zusammensetzung nach Anspruch 20 oder 21, dadurch gekennzeichnet, daß das Protein oder Peptid Insulin ist.