CN116456961A - 生物基甘油庚酸酯组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物基甘油庚酸酯组合物，优选甘油单庚酸酯组合物，其制备方法及其应用，所述应用包括本发明组合物在化妆品和其它个人护理应用的制剂中的应用。生物基单甘油单酯(MGME)组合物包括含一种或多种式(I)化合物的混合物，R1、R2和R3独立地是‑H或‑C(O)‑C6烷基。该组合物包含大于约60wt％且小于约98wt％的甘油单庚酸酯。该一种或多种式(I)化合物中存在的碳是生物基的。当根据EpiDerm皮肤刺激试验(OECD 439)以所述组合物的1％水溶液进行测试时，所述组合物的ET50值大于24小时。本发明还涉及包含所公开的组合物的微生物抑制浓缩物(MBC)。

Description

生物基甘油庚酸酯组合物及其制备方法和应用
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年11月4日提交的美国临时申请No.63/109,657的优先权，其通过引用并入本文。
技术领域
本发明涉及生物基甘油庚酸酯组合物及其制备方法、以及其应用，所述应用包括该组合物在化妆品和其它个人护理应用制剂中的用途。
背景技术
单甘油单酯(Monoglyceryl Monoester,MGME)也称为单甘油酯(monoglyceride)，这些化合物由于其无毒、非离子两亲性化合物的性质，因此在化妆品、药物和食品工业中具有广泛的应用。(参见，例如，Kabara,J.J.Chemistry and Biology of Monoglycerides inCosmetic Formulations,Ch.12in Glycerine:A Key Cosmetic Ingredient,Jungermann,E.and Sonntag,N.O.V.,eds.；Marcel Dekker,Inc.:New York,1991,pp 311-344；seealso Johnson,Jr.W.Int.J.Tox.,2004,23(Suppl.2),55–94.)。在化妆品和个人护理制剂中，已经报道过MGME用作表面活性剂、乳化剂、润肤剂、皮肤调理剂和除臭剂。
特别关注和实用的是带有含八至十四个碳原子的酰基链的MGME。这样的MGME通常在室温下是粘性流体，或是具有低熔融温度的软固体。由于它们的两亲性特征，因而这些MGME可以分散在水性介质中，在其中它们在界面处表现出表面活性和自组装。这些两亲分子也非常适合与包括脂质双层的两亲分子(例如，那些形成微生物细胞膜的两亲分子)相互作用。因此，发现C8-C14 MGME具有增大细胞膜通透性的能力，因此用作有效的微生物抑制剂(microbiostatic agent)，从而破坏细胞稳态并抑制微生物生长。(参见，例如，Kabara,J.Fatty Acids and Esters as Multifunctional Components,Ch.5in Preservative-Free and Self-Preserving Cosmetics and Drugs:Principles and Practice,Kabaraand Orth,eds.,Marcel Dekker,Inc.:New York,1997,119-138)。用于该目的的最常见的MGME是带有偶数的、直链C8至C14酰基链(即辛酰基、己酰基、月桂酰基或肉豆蔻酰基)的MGME，带有ω-不饱和C11链(即10-十一碳烯酰基)的MGME，或它们的混合物。
使C8至C14 MGME成为有效的表面活性剂、乳化剂和微生物抑制剂的相同性质也使得它们成为有效的皮肤渗透增强剂，是因为它们可以与角质层中的皮肤屏障脂质双层相互作用并使其部分流态化，以使得脂质双层对局部施用的化合物是更可渗透的。因此，C8-C14MGME已被广泛用作用于经皮递送药物活性成分的皮肤渗透增强剂。然而，由于MGME本身的渗透能力或其它局部施用成分如香料、防晒剂、防腐剂等的非预期的渗透增强，C8至C14MGME调节皮肤屏障渗透性的能力也可能导致皮肤刺激。因此，需要开发既保留C8至C14 MGME的功能效用又同时减少不期望的副作用(例如刺激性)的MGME组合物。
C8至C14 MGME的另一个所期望的方面与它们的可持续性有关，这使得它们对于配制降低环境影响的产品是特别有用的。除了是无毒的并且一般认为是安全(GRAS)的化合物之外，这些成分还被认为是高度可持续的，是因为它们易于生物降解，并且可以由可再生的植物基原料(即C8至C14脂肪酸和甘油)合成。这些脂肪酸和甘油可以衍生自任何植物来源的甘油三酯油(triglyceride oil)，其中由于椰子油和棕榈仁油的这些酰基链长度的含量高，因此椰子油和棕榈仁油是最常见的来源。然而，最近关于油棕榈种植和棕榈/棕榈仁油生产的负面环境影响和社会影响的争议使得脂肪酸和甘油的这种来源从商业角度来看是不太理想的，并且市场对于基于这些植物来源原料的替代来源的成分的需求持续增加。
涉及甘油(glycerol)与脂肪酸或脂肪酸酯反应产生MGME的典型(反式)酯化方法产生了甘油(“游离甘油(free glycerin)”)和甘油的单酰基酯、二酰基酯和三酰基酯的平衡分布(参见，例如，Kabara)。例如，当一摩尔甘油与一摩尔当量的脂肪酸(该脂肪酸的目的是单酯的平均甘油酯化度为1.0)反应时，所得平衡混合物将含有约40-50mol％单酯、20-30mol％二酯、0-10mol％三酯和20-30％游离甘油(参见Feuge,R.O.and Bailey,A.E.Modification of Vegetable Oils,VI.The Practical Preparation of Mono-andDiglycerides,Oil&Soap,1946,23(8),259-264)。包含≥80％单酯的MGME产物通常是通过分馏初始平衡反应产物混合物以除去游离甘油、二酯和三酯以提供更高浓度的单酯产物来获得的。这种分馏通常通过分子或短程蒸馏来分离组分的能量密集型方法来实现。也可在蒸馏之前采用其它分离方法，例如萃取(“洗涤”)以除去游离甘油，然后分馏以从较重的二酯和三酯组分中分离单酯馏分。
所需要的是由可持续的原料制备的MGME组合物及其改进的制备和纯化方法。
发明内容
本发明涉及生物基单甘油单酯(MGME)组合物，其包括含一种或多种式(I)化合物的混合物：
其中R1、R2和R3独立地为-H或-C(O)-C6烷基(例如正庚酰基)，其中所述组合物包含大于约60wt％且小于约98wt％的甘油单庚酸酯，并且其中所述一种或多种式(I)化合物中存在的碳是生物基的。
如前段所述的组合物，其中所述组合物包含甘油二庚酸酯、甘油三庚酸酯或它们的组合，其浓度为约2wt％至约40wt％。
如前述段落(单独或组合)中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含小于约30％的甘油。
如前述段落(单独或组合)中任一项所述的组合物，其中所述组合物的平均甘油基酯化度为约0.7至约1.4。
如前述段落(单独或组合)中任一项所述的组合物，其中所述组合物中存在的-C(O)-C6烷基的至少95％是正庚酰基。
如前述段落(单独或组合)中任一项所述的组合物，其中当根据EpiDerm皮肤刺激试验(OECD 439)以所述组合物的1％水溶液测试时，所述组合物的ET50值大于24小时。
如前述段落(单独或组合)中任一项所述的组合物，其中当根据EpiDerm皮肤刺激试验(OECD 439)以所述组合物的1％水溶液测试时，所述组合物在约24小时处的MTT细胞生存力值大于50％。
如前述段落(单独或组合)中任一项所述的组合物，其还包含增强剂，所述增强剂选自：一种或多种多元醇、一种或多种甘油醚、一种或多种螯合剂、以及它们的组合。
一种制剂，其包含如前述段落(单独或组合)中任一项所述的组合物，其中所述制剂抗微生物污染的保存期为至少12个月，或至少18个月，或至少24个月。
一种制剂，其包含如前述段落(单独或组合)中任一项所述的组合物，其中由于所述制剂中存在本文所述的C7生物基单甘油单酯，因此与含有相同重量浓度的C8至C14MGME组合物的参比制剂相比，所述制剂具有相同或优异的抗微生物污染的保存性。
一种制剂，其包含如前述段落(单独或组合)中任一项所述的组合物，其中所述制剂的浊度值小于约100NTU。
如前述段落(单独或组合)中任一项所述的制剂，所述制剂还包含至少一种选自以下的成分：水；表面活性剂，包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性离子表面活性剂；乳化剂；润肤剂；湿润剂；用于毛发、皮肤或指甲的调理剂；螯合剂；活性剂；漂白剂或增白剂；另外的pH调节剂；香料；着色剂；去角质剂；抗氧化剂；植物成分；植物提取物；云母；蒙脱石；增稠剂；流变改性剂；大麻素；油；染料；蜡；氨基酸；核酸；维生素；水解蛋白及其衍生物；甘油及其衍生物；酶；抗炎药和其它药物；杀微生物剂；抗真菌剂；杀菌剂；抗氧化剂；UV吸收剂；染料和颜料；防腐剂；防晒活性剂；止汗活性剂；氧化剂；pH平衡剂；保湿剂；肽及其衍生物；抗衰老活性物质；毛发生长促进剂；抗橘皮组织活性剂及它们的组合。
一种抗微生物污染的保存制剂的方法，所述方法包括加入足够量的如前述段落(单独或组合)中任一项所述的组合物。
一种微生物抑制浓缩物(MBC)，其包含如前述段落(单独或组合)中任一项所述的生物基单甘油单酯组合物，以及甘油和C3-C4二醇中的至少一种。
如前述段落(单独或组合)中任一项所述的微生物抑制浓缩物，其中所述微生物抑制浓缩物包含量为约30wt％至约85wt％的生物基单甘油单酯组合物。
如前述段落(单独或组合)中任一项所述的微生物抑制浓缩物，其中所述微生物抑制浓缩物包含量为约1wt％至约70wt％的甘油、C3-C4二醇或它们的组合。
如前述段落(单独或组合)中任一项所述的组合物、制剂或微生物抑制浓缩物，其还包含一种或多种多元醇，所述多元醇选自：甘油、丙二醇、1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,2-己二醇、1,2-庚二醇、2,3-辛二醇、辛二醇、癸二醇、山梨糖醇、脱水山梨糖醇及它们的组合。
如前述段落(单独或组合)中任一项所述的组合物、制剂或微生物抑制浓缩物，其还包含一种或多种甘油醚，所述甘油醚选自：己基甘油、环己基甘油、庚基甘油、辛基甘油醚、甲基庚基甘油、乙基己基甘油及它们的组合。
如前述段落(单独或组合)中任一项所述的组合物、制剂或微生物抑制浓缩物，其还包含一种或多种螯合剂，所述螯合剂选自：庚基异羟肟酸及其盐、辛基异羟肟酸(辛酰羟肟酸)及其盐、天竺葵异羟肟酸及其盐、柠檬酸及其盐、六碳异羟肟酸及其盐、谷氨酸二乙酸四钠、植酸及其盐、葡糖酸及其盐、半乳糖醛酸及其盐和半乳糖二酸及其盐，及它们的组合。
本发明提供了可持续的植物基MGME组合物，其克服了与C8至C14 MGME相关的刺激问题，而没有牺牲性能，最值得注意的是用于保存所配制产物的微生物抑制功效。
令人惊讶的是，选择奇数链C7酰基显著降低了MGME的细胞毒性和刺激性，同时保持了微生物抑制功效。另外，已经发现在MGME组合物中保留一些或全部的二酯和三酯组分进一步降低C7 MGME组合物的细胞毒性和刺激性，而不降低微生物抑制功效。还发现与用传统C8至C14 MGME制备的制剂相比，本发明的C7 MGME组合物改善了透明制剂的澄清度和半透明性。
为了确保C7 MGME组合物的可持续性益处，C7酸(正庚酸)必须衍生自植物基原料，即它必须是生物基正庚酸或“生物庚酸(bio-heptanoic acid)”。生物庚酸衍生自蓖麻油酸的热裂解，所述蓖麻油酸是一种不饱和的C18羟基脂肪酸，其衍生自从蓖麻(Ricinuscommunis)的豆中获得的蓖麻油的皂化。蓖麻油酸或其相应的甲酯(蓖麻油酸甲酯)的热裂解产生庚醛和十一烯酸或十一烯酸甲酯。生物庚醛容易经由催化氧化转化成生物庚酸，所得的生物庚酸具有≥99％纯度的直链、饱和的C7酸(可商购，例如得自Arkema，商品名为正庚酸)。
使用生物庚酸是特别重要的，是因为生物庚酸不含有支链C7酸或不饱和杂质。例如，经由氧代方法从石化原料获得的正庚酸可能含有高达3.5wt％的2-甲基己酸(Oxea的正庚酸销售规格)。支化和/或不饱和链烷酸杂质是不期望的成分，因为当使用石油化工基庚酸制备时，残余的未反应的支化和/或不饱和脂肪酸可能会给所得的C7 MGME组合物带来不期望的气味。
附图简要说明
图1提供了对于实施例2和3以及比较例2和3的MGME组合物的1％溶液而言EpiDermTM细胞生存力数据作为暴露时间的函数的图示。
具体实施方式
在描述本发明的化合物、组合物和方法等之前，应理解本文所述和要求保护的发明不限于所述的具体方法、组合物或方法，因为这些可以变化。还应当理解，在说明书中使用的术语仅为了描述特定版本或实施例，而不是意图限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求来限定。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。可以在本发明的实施方式的实施或测试中使用与本文所述的那些方法和材料类似或等同的任何方法和材料，但是现在描述的是优选的方法、装置和材料。本文引用或另外提及的所有专利、专利申请和其它出版物通过引用以其整体并入。本文中的任何内容都不应被解释为承认所附权利要求书中所述的发明无权通过在先的发明(prior invention)而早于这些公开。
如本文和所附权利要求书中所使用的，“一个”、“一种”和/或“该”的使用旨在包括单数和复数(例如，“一个或多个”)，除非上下文另外清楚地规定。因此，例如，提及“细胞”是指本领域技术人员已知的一个或多个细胞及其等同物等。
除非另有说明，否则“％”可以是指重量百分比，或体积百分比，或单位体积的重量百分比，并且对于本领域普通技术人员而言，相关单位在上下文的基础上将是显而易见的。
“化妆品可接受的”是指适于与皮肤，优选人皮肤接触使用，而没有过度毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等。
在适用的情况下，化学物质根据国际化妆品成分命名法(InternationalNomenclature of Cosmetic Ingredients)指南，通过其INCI名称来说明。其它的信息，包括供应商和商品名，可以在由个人护理用品协会(华盛顿哥伦比亚特区)出版的国际化妆品成分词典和手册(International Cosmetic Ingredient Dictionary and Handbook，第16版)中的适当INCI专题下找到，或者可以在个人护理用品协会在线信息数据库(http://online.personalcarecouncil.org)中找到。
在许多实施方式中，本发明包括生物基C7 MGME组合物。在生产生物基MGME组合物时必须使用生物基或“天然”的原料。生物基MGME组合物的一个实例是由生物来源的原料制备而得的组合物(例如，原料来自于当前和可持续的农业活动，如发酵、藻类、植物或蔬菜来源的原料；例如，衍生自蔬菜来源，优选使用非遗传修饰的生物体或生物质，并且不是石油化学来源的原料(例如相对于化石来源如石油、天然气或煤，来源于21世纪中可持续的树木和植物种殖活动)。此类原料在本文中被称为“天然的”和“可再生的”(即“可持续的”)，并且在本领域中被称为非石油来源的原料。此外，此类材料由“新”碳形成，而不是由石油或其它化石燃料源(“旧”碳)形成。此类产物在本文中被称为“天然”产物，并且在本领域中被称为非石油化学来源的产物或“生物”产物。如本文所用，术语“可持续”是指衍生自可再生来源的起始材料、反应产物、组合物和/或制剂。因此，术语“可持续”与含有来自有限天然资源(例如化石燃料(例如石油或煤)、天然气等)的碳的“非可持续”起始材料、反应产物、组合物和/或制剂不同。因此，天然的或生物产物不是石油化学来源的和/或由不是石油化学来源、而是由可持续的和可再生的资源制成。真正的天然产物(生物化合物)使用生物质(例如，由在活的植物、根等中的碳循环过程储存的材料，或通过动物呼吸或废弃物释放的材料，或通过分解释放的材料)形成。当碳在压力下经数百万年的降解和分解时，产生了化石燃料(石油化学来源的碳的来源)。本文的生物化合物旨在包括衍生自最近存在的和/或可持续的植物源/生物质的碳的材料，并且明确地排除衍生自化石燃料的材料。
本发明的组合物可以通过其生物基碳含量而被识别，并区别于现有技术的组合物。在一些实施方式中，可通过放射性碳年代测定法来测量生物基碳含量，以确定由有机(即，含碳)物质组成的材料的相对年龄。放射性碳是碳的不稳定同位素，被称为碳-14(即，“14C”)。14C是不稳定的同位素，其以非常恒定的速率发射β粒子形式的辐射能量(即，放射性碳的半衰期为5730年)，并且最终衰变至更稳定的氮-14(14N)。由于石油基(即石油化学来源的)原料衍生自数百万年前掩埋的植物和动物，所以这类原料的放射性碳(即14C)已经损失至放射性衰变。ASTM国际标准提供了使用放射性碳测定“生物基化合物”的真实性的测试标准，其可以在ASTM D6866-16中找到。该标准将较新的碳与衍生自化石燃料、或石油和石油化学来源的碳(即“旧碳”)区分开。最近的或当前的生物质中14C的量是已知的，因此可以由总有机碳分析来估计来自可再生来源的碳的百分比，所述总有机碳分析提供了必需数据，以确定化合物是否真正衍生自“天然的”和/或“可持续的”(“可再生的”)原料来源，或相反衍生自“旧的”封存化合物(即，石油化学来源的或石油基来源)。石油基(也称为“化石基”)原料的使用通常被认为是不可持续的，即，旧碳是不可持续的并且不是可再生的原料，在本领域中不被认为是“天然的”和/或“可持续的”。
在一些实施方式中，本发明的组合物包含生物基碳作为化合物的混合物中存在的基本上所有的碳，其可以是指生物基碳含量为至少90％、至少95％或至少98％。在一些实施方式中，本发明的组合物包含经测定生物基碳含量为至少约98％、至少约99％、至少约99.5％或约100％的完全生物基MGME和完全生物基反应物。
在一些实施方式中，根据ASTM D6866的测定，本发明的组合物包含的14C含量基本上等于当前大气的14C含量。在一些实施方式中，根据ASTM D6866的测定，本发明的组合物包含的14C含量为当前大气的14C含量的至少约90％、至少约95％、至少约98％或至少约99％。在一些实施方式中，根据ASTM D6866的测定，本发明的组合物包含至少约0.8个14C原子/1012个存在于组合物中的碳原子，至少约1.0个14C原子/1012个存在于组合物中的碳原子，或者至少约1.2个14C原子/1012个存在于组合物中的碳原子。
一种较新的用于鉴定生物基原料的方法利用质谱法对稳定同位素进行详细分析，并评估碳-12/碳-13和/或氢-1/氢-2比率。这种测试可通过若干分析服务测试组织获得，并且与放射性碳测试方法相比更快、更经济有效，并且产生更详细的信息。稳定同位素分析是基于动力学同位素效应的原理。动力学同位素效应是化学动力学领域的技术人员所熟知的。在最广义的术语中，特定元素的重同位素比它们的较轻等同物反应慢(例如，碳-12与碳-13相比)。因此，当植物将二氧化碳结合到它们的生物质中时，碳-12与碳-13的比率将根据植物用于制备生物质的化学类型而变化(例如，植物是进行C3光合作用途径还是C4光合作用途径)。这通常被报道为δ13C/12C比率(即δ13C)，并参考当前的二氧化碳标准。此外，当水结合到新的生物质中时，观察到类似的同位素动力学效应，并且这被测量为δ2H/1H比率(即，δ2H)。使用δ13C比率联合δ2H比率，熟悉相关技术的技术人员能够容易地区分和验证用于制备被分析产物的原料的性质(即，它是石油化学来源的还是衍生自最近活的或活的藻类、植物或类似的生物来源)。
一种生物基单甘油单酯组合物。该生物基单甘油单酯(MGME)组合物包含式(I)化合物：
其中R1、R2和R3独立地是-H或-C(O)-C6烷基(例如，正庚酰基)，可以例如通过生物基甘油与生物基正庚酸(生物庚酸(bio-heptanoic acid))的反应来制备。
在一些实施方式中，本发明的C7 MGME组合物可以根据甘油酯合成领域的技术人员已知的任何方法来合成(参见例如，DE 102008013023 A1，其描述了甘油辛酸酯的合成)。本发明的C7 MGME组合物的优选途径是生物基甘油与生物基庚酸的直接酯化，其中除去作为缩合副产物的水以驱使酯化反应完成。生物庚酸是合成中的限制试剂，是因为保持生物庚酸与甘油的摩尔比小于或等于一(≤1)有利于单酯产物的形成并限制所得混合物中二酯和三酯共产物的形成。生物庚酸与甘油的比率优选为约0.4至约1.0，更优选为约0.4至约0.6。在一些实施方式中，生物庚酸与甘油的比率为约0.5。
通过将甘油和生物庚酸装入反应容器中并在惰性气氛(例如氮气)下加热，同时提供足够的搅拌以确保反应物充分混合，来进行反应。反应在约75℃至约300℃，优选约150℃至约250℃，最优选约175℃至约225℃的温度下进行。当达到所需的反应温度时，可以在大气压下充入惰性气体或在真空下进行反应，以通过去除缩合副产物(即水)来驱使转化成酯。如果需要，可以使用酯化催化剂来改善反应动力学并减少反应时间。此类催化剂的实例包括：酸催化剂，例如甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸等，以及过渡金属催化剂，例如钛酸四正丁酯、辛酸亚锡等。在优选的实施方式中，反应在没有催化剂的情况下进行。
在一些实施方式中，生物庚酸的C1-C4酯，例如庚酸甲酯或庚酸乙酯，可以用作起始材料。在这样的实施方式中，反应以庚酸酯与生物基甘油的酯交换方式进行，同时除去作为缩合副产物的C1-C4醇，例如甲醇或乙醇，以驱使反应完成。本发明的C7 MGME组合物的另一种酯交换途径是生物基的甘油二庚酸酯和/或甘油三庚酸酯(即平均酯化度≥2.0的甘油酯组合物)与生物基甘油进行酯交换，以将平均甘油基酯化度降低至小于1.5，优选约0.7至约1.4。例如，生物基甘油三庚酸酯(例如甘油三庚酸酯(triheptanoin))可以与生物基甘油进行酯交换以产生包含单酯、二酯和三酯副产物以及游离甘油的分布的组合物。
生物庚酸(或其简单的酯)与生物基甘油缩合的粗反应产物将包含游离甘油、甘油单庚酸酯，甘油二庚酸酯和甘油三庚酸酯的混合物。可使用本领域技术人员已知的任何甘油酯纯化方法进一步精制粗反应产物以获得本发明的C7 MGME组合物。例如，粗反应产物可以在真空下进行汽提以除去可能使组合物产生不期望的气味的未反应生物庚酸或挥发性副产物。粗反应产物也可以用溶剂萃取，即洗涤，以除去反应产物的某些级分。例如，可以用水萃取以从C7 MGME组合物中除去未反应的甘油。在一些实施方式中，可以将离子盐，例如氯化钠、氯化钾、氯化钙等加入到水萃取相中，以促进富含甘油的水层和富含酯的有机层进行相分离。萃取和分离过程可以通过加热、混合、离心等来增强。在富酯有机层与富甘油水相分离之后，有机层可以通过施加热、真空和/或惰性气体充入来除去任何残留的水而进行干燥。
本发明的C7 MGME组合物可以进一步分馏以增加组合物中的单酯含量。可以使用诸如分子蒸馏(例如短程蒸馏、刮膜蒸馏等)的技术来除去未反应的甘油，并将单酯与较重的二酯和三酯副产物分离。C7 MGME组合物还可以用加工助剂(例如活性炭、硅藻土等)处理并过滤，以进行精制，从而改善性质，例如颜色和气味。
可用于合成本发明的C7 MGME组合物的另一甘油酯途径是生物庚酸与衍生自生物基甘油的缩水甘油的反应。在该反应中，缩水甘油的环氧环的亲核挑战导致开环，从而以非常高的产率产生庚酸的2,3-二羟丙基酯，即甘油单庚酸酯，相应地二酯和三酯副产物的产率低。
生物基C7 MGME组合物包含约60wt％至约98wt％的甘油单庚酸酯，例如65wt％至95wt％，65wt％至85wt％或65wt％至75wt％。就上限而言，甘油单庚酸酯的量可以小于98wt％，例如，小于95wt％，小于85wt％，或小于75wt％。就下限而言，甘油单庚酸酯的量可以大于60wt％，例如大于65wt％。
在一些实施方式中，本发明组合物包含控制量的甘油二庚酸酯和/或甘油三庚酸酯。生物基C7 MGME组合物包含约1wt％至约40wt％的甘油二庚酸酯，例如1wt％至30wt％，2wt％至30wt％，2.5wt％至30wt％或5wt％至25wt％。就上限而言，甘油二庚酸酯的量可以小于40wt％，例如，小于35wt％，小于30wt％，或小于25wt％。就下限而言，甘油二庚酸酯的量可以大于1wt％，例如大于2wt％，大于2.5wt％或大于5wt％。
生物基C7 MGME组合物包含约0wt％至约10wt％的甘油三庚酸酯，例如0wt％至6wt％，0wt％至4wt％或1wt％至4wt％。就上限而言，甘油三庚酸酯的量可以小于10wt％，例如，小于6wt％，小于4wt％，或小于2wt％。就下限而言，甘油三庚酸酯的量可以大于0wt％，例如大于1wt％。
生物基C7 MGME组合物包含约2wt％至约40wt％的甘油二庚酸酯和甘油三庚酸酯的总组合量，例如2wt％至35wt％，2wt％至30wt％或2wt％至25wt％。就上限而言，甘油二庚酸酯和甘油三庚酸酯的总组合量可以小于40wt％，例如小于35wt％，小于30wt％或小于25wt％。就下限而言，甘油二庚酸酯和甘油三庚酸酯的总组合量可以大于2wt％，例如大于3wt％，大于4wt％或大于5wt％。
生物基C7 MGME组合物包含约0wt％至约30wt％的甘油，例如1wt％至30wt％，2wt％至20wt％，2wt％至15wt％或2wt％至10wt％。就上限而言，甘油的量可以小于30wt％，例如小于20wt％，小于15wt％或小于10wt％。就下限而言，甘油的量可以大于0wt％，例如大于1wt％，或大于2wt％。在一些实施方式中，本发明的组合物基本上不含甘油(即，组合物中含有小于约2wt％，优选小于约1wt％，或最优选小于0.5wt％的甘油)。
MGME组合物的酯化度(DE)可以被相关领域的技术人员称为平均甘油基DE，其中平均甘油基DE是组合物中甘油酯基团的数目与甘油酯基团的数目加上未酯化羟基的数目之和的比率，计算3次，即甘油分子上可用于酯化的羟基的总数。因此，未酯化的甘油的DE为0，甘油三酯(glyceryl triester)(甘油三酯(triglyceride))的DE为3。平均甘油DE也可以基于MGME组合物中存在的甘油、甘油单酯(单甘油酯)、甘油二酯(二甘油酯)和甘油三酯(三甘油酯)的加权平均来计算。本发明的组合物可以被调节为具有适于任何特定制剂或应用的所期望的平均甘油基DE。在一些实施方式中，本发明组合物的平均甘油基酯化度为约0.7至约1.4、约0.8至约1.4、约0.9至约1.4、约1.0至约1.4、约0.9至约1.3或约1.0至约1.3。就上限而言，平均甘油基酯化度可以小于1.4，例如，小于1.3，小于1.2，或小于1.1。就下限而言，平均甘油基酯化度可以大于0.7，例如大于0.8，大于0.9，或大于1.0。
在一些实施方式中，存在于本发明组合物中的甘油酯酰基侧链R1、R2和R3的烷基部分优选是直链的。在一些实施方式中，存在于本发明组合物中的甘油酯酰基侧链R1、R2和R3的烷基部分为至少95％直链的，至少98％直链的或至少99％直链的。在一些实施方式中，存在于本发明组合物中的甘油酯侧链基本上不含支链R1、R2或R3基团。
与其它组合物，特别是其它甘油酯组合物相比，本发明的组合物具有优异的光学、气味和皮肤敏感性。
制剂。本发明的组合物可以掺入到许多消费者和工业终端制剂中，例如用于个人护理、家庭和机构护理、药物、兽医护理、口腔护理、织物护理、金属加工、食品加工和工业应用的制剂。在本发明的一个实施方式中，将生物基C7 MGME组合物或包含生物基C7MGME组合物的组合物掺入到如个人护理制剂的制剂中。实施方式包括掺入到具有至少一种其它成分的制剂中。本领域技术人员已知的合适的制剂和添加剂成分在由个人护理用品协会(华盛顿哥伦比亚特区)出版的国际化妆品成分词典和手册(International CosmeticIngredient Dictionary and Handbook，第16版)、或者在个人护理用品协会在线信息数据库((http://online.personalcarecouncil.org)中有所描述。制剂和成分可以包括但不限于：水；表面活性剂，包括阴离子、阳离子、非离子和两性离子表面活性剂；乳化剂；润肤剂(emollient)；湿润剂(humectant)；用于毛发、皮肤或指甲的调理剂；螯合剂；活性剂；漂白剂或增白剂；pH调节剂；香料；着色剂；去角质剂；抗氧化剂；植物成分(botanicalingredient)，例如植物提取物；云母；蒙脱石(smectite)；增稠剂；流变改性剂；大麻素；油；染料；蜡；氨基酸；核酸；维生素；水解蛋白及其衍生物；甘油及其衍生物；酶；抗炎药和其它药物；杀微生物剂(microbiocide)；抗真菌剂；杀菌剂(antiseptic)；抗氧化剂；UV吸收剂；染料和颜料；防腐剂；防晒活性剂；止汗活性剂；氧化剂；pH平衡剂；保湿剂；肽及其衍生物；抗衰老活性剂；毛发生长促进剂；抗橘皮组织活性剂(anti-cellulite active)；以及其他可用于人用制剂的成分。
制剂可以包含一种或多种生物基C7 MGME组合物。在优选的实施方式中，在制剂的实施方式中使用的生物基C7 MGME组合物的类型和量将在制剂中提供抗微生物或微生物抑制作用，以保护制剂免受微生物污染和/或改善表面(例如皮肤、毛发等)上的抗微生物功效。因此，一个实施方式包括含有至少一种生物基C7 MGME组合物和至少一种其它成分的制剂。本发明的另一方面包括一种减弱微生物污染的方法，该方法包括将有效量的至少一种完全生物基的C7 MGME组合物与至少一种其它成分共混以形成微生物抑制浓缩物(microbiostatic concentrate，MBC)，可将该微生物抑制浓缩物(MBC)添加到制剂中以保护制剂免受微生物污染和/或改善表面上的抗微生物功效。制剂和/或MBC的实施方式包含生物基C7 MGME组合物，其包含式(I)的生物基MGME：
其中R1、R2和R3独立地是-H或-C(O)-C6烷基(例如正庚酰基)。
本发明的生物基C7 MGME组合物可以以制剂的约0.05wt％至约10wt％的浓度存在于制剂中。在制剂中，例如在个人护理产品的制剂中存在的生物基C7 MGME组合物的量可以例如为约0.05wt％至约10wt％，例如0.1wt％至5wt％，0.25wt％至4wt％或0.25wt％至2.5wt％。就上限而言，生物基C7 MGME组合物的量可以小于10wt％，例如小于5wt％，小于4wt％或小于2.5wt％。就下限而言，生物基C7 MGME组合物的量可以大于0.05wt％，例如大于0.1wt％，大于0.2wt％或大于0.25wt％。在某些实施方式中，本发明的组合物以制剂的约0.25wt％至约2.5wt％的浓度存在于制剂中。
制剂的实施方式可以采取例如但不限于以下形式：溶液；用于毛发、指甲、皮肤或织物的调理剂；洗发剂(shampoo)；发胶；胡子(mustache)/胡须(beard)油或蜡；头发定型制剂；烫发液(permanent wave liquid)；毛发着色剂；釉料(glaze)；皮肤洗剂；脸部和身体清洗剂；卸妆剂；清洗洗剂；润肤洗剂/乳膏；皂条；剃须膏；防晒剂；晒伤处理剂；除臭剂；保湿凝胶；剃须泡沫；面部粉剂；底妆(foundation)；唇膏，腮红；眼线膏；抗皱抗衰霜；眼影；眉笔；睫毛膏；漱口水；牙膏；口腔护理组合物；皮肤清洁组合物；织物清洁组合物；餐具清洁组合物；毛发或毛皮清洁组合物；除臭剂或止汗剂；装饰性化妆品；或头发定型组合物。某些实施方式还可包括胶束溶液(其包含水和至少一种表面活性剂)，或水包油乳液，并且还包括可适于递送用于使用的完全生物基C7 MGME组合物的其它形式，例如水溶液或分散体或非水溶液或固体/半固体混合物。
如本文所述的制剂和保存和减弱微生物污染的方法的pH值可为例如约2至约10，例如3至9，或4至8。就上限而言，pH值可以小于10，例如小于9，小于7，小于6.5，小于6或小于5.6。就下限而言，pH值可以大于2，例如大于3，大于4或大于5。在某些实施方式中，pH值优选小于约6.5，更优选小于约6，最优选小于约5.6。
增强剂(booster)。在一些实施方式中，本发明的制剂可以包含增强剂，其是一种可以添加以增强生物基C7 MGME组合物的抗微生物和/或防腐功效的化合物，例如通过增强生物基C7 MGME的细菌抑制和/或真菌抑制的活性。适用于本发明组合物的增强剂包括但不限于多元醇、甘油醚、螯合剂以及它们的组合，所有这些优选为生物基的。
合适的多元醇包括但不限于C3至C10二醇，其可以包括1,2-烷二醇、2,3-烷二醇及其混合物。在一些实施方式中，一种或多种多元醇包括邻位的C3至C10二醇，也称为中链末端二醇。用于本发明组合物的多元醇的非限制性代表性实例包括甘油、丙二醇、1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,2-己二醇、1,2-庚二醇、2,3-辛二醇(2,3-octanediol)、辛二醇(caprylyl glycol)、癸二醇、山梨糖醇、脱水山梨糖醇等，及它们的混合物。
合适的甘油醚通常是具有一个或多个C6至C10烷基的甘油的单醚。用于本发明组合物的甘油醚的非限制性代表性实例包括己基甘油、环己基甘油、庚基甘油、辛基甘油醚、甲基庚基甘油、乙基己基甘油等，及它们的混合物。
螯合剂包括但不限于生物基C6至C10烷基异羟肟酸及其相应的烷基异羟肟酸盐，例如庚基异羟肟酸(heptanohydroxamic acid)、辛基异羟肟酸(caprylohydroxamic acid)(辛酰羟肟酸(caprylhydroxamic acid))、天竺葵异羟肟酸(pelargohydroxamic acid)、六碳异羟肟酸(caprohydroxamic acid)，及它们的混合物。优选的是辛基异羟肟酸(辛酰羟肟酸)或其相应的异羟肟酸盐。可用作增强剂的螯合剂的其它非限制性实例包括谷氨酸二乙酸四钠、柠檬酸/柠檬酸盐、植酸/植酸盐、葡糖酸/葡糖酸盐、半乳糖醛酸/半乳糖醛酸盐以及半乳糖二酸/半乳糖二酸盐，及它们的混合物。
增强剂还可以包括有机酸，例如苯甲酸、山梨酸、对茴香酸、乙酰丙酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、琥珀酸、丙二酸、苹果酸、富马酸、茴香酸、乙醇酸，它们的盐及它们的组合。其它增强剂包括氨基酸甘氨酸的中链(C6-C10)脂肪酰胺，例如辛酰甘氨酸或其盐。
增强剂的存在量可以为约0.05wt％至约15wt％(基于制剂的总重量)，例如0.075wt％至10wt％，或0.1wt％至5wt％。就上限而言，增强剂的量可以小于15wt％，例如小于10wt％，或小于5wt％。就下限而言，增强剂的量可以大于0.05wt％，例如大于0.75wt％，或大于0.1wt％。
相关地，增强剂可以存在于含有本发明的微生物抑制浓缩物的制剂中。
微生物抑制浓缩物。包含所述增强剂的C7 MGME的共混物也可以制备成微生物抑制浓缩物(MBC)，用于添加到组合物中以防止微生物污染和生长。MBC包括至少以下成分：如上所述的生物基C7 MGME组合物以及甘油和C3-C4二醇中的至少一种。C3-C4二醇可以选自丙二醇、1,2-丙二醇(1,2-propanediol)(丙二醇(propylene glycol))、1,3-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、2,3-丁二醇、1,4-丁二醇、甲基丙二醇及它们的组合。
MBC可包括约30wt％至约85wt％的本发明的生物基C7 MGME组合物和例如约5wt％至约50wt％的甘油或C3-C4二醇中的至少一种。MBC含有包括式(I)化合物的生物基C7 MGME组合物，其范围为约30wt％至约85wt％，例如35wt％至80wt％，40wt％至80wt％，或45wt％至75wt％。就上限而言，生物基C7 MGME组合物的量可以小于85wt％，例如小于80wt％，或小于75wt％。就下限而言，生物基C7 MGME组合物的量可以大于30wt％，例如大于35wt％，或大于40wt％，或大于45wt％。
MBC包含甘油、C3-C4二醇、或它们的组合，其范围为约1wt％至约75wt％，例如1wt％至70wt％、2.5wt％至50wt％、5wt％至50wt％，或5wt％至25wt％。就上限而言，甘油和C3-C4二醇中的至少一种的量可以小于75wt％，例如小于70wt％，小于50wt％或小于25wt％。就下限而言，甘油和C3-C4二醇中的至少一种的量可以大于1.0wt％，例如大于2.5wt％，或大于5wt％。
在一些实施方式中，MBC任选地包含约0.1wt％至约20wt％的中链烷基异羟肟酸、其盐或它们的组合。MBC可以包含中链烷基异羟肟酸、其盐、或它们的组合，其范围为约0.1wt％至约25wt％，例如1.0wt％至20wt％、2.5wt％至20wt％、5.0wt％至17.5wt％、或5.0wt％至15wt％。就上限而言，中链烷基异羟肟酸、其盐或它们的组合的量可以小于25wt％，例如小于20wt％、小于17.5wt％或小于15wt％。就下限而言，中链烷基异羟肟酸、其盐或它们的组合的量可以大于0.1wt％，例如大于1.0wt％、大于2.5wt％或大于5.0wt％。
如下所述，其它任选的成分可以包含在MBC中。MBC可任选地含有上述其它增强剂化合物中的任何一种，包括但不限于甘油醚、有机酸、螯合剂及它们的组合，所有这些成分优选为生物基的。在一些实施方式中，MBC基本上是无水的，即在制备时没有有意地向MBC中加入水，并且MBC含有少于约2wt％的水，例如来自处理过程或从大气吸收的外来水分。
然后，MBC可用于随后的制剂中，例如用于个人护理产品的制剂中。MBC在制剂中的存在量可以例如为约0.1wt％至约10wt％，例如0.25wt％至7.5wt％、0.5wt％至5wt％、或0.75wt％至2.5wt％。就上限而言，MBC的量可以小于10wt％，例如小于7.5wt％、小于5wt％、或小于2.5wt％。就下限而言，MBC的量可以大于0.1wt％，例如大于0.25wt％、大于0.5wt％或大于0.75wt％。
包含如本文所述的MBC的制剂的pH值可以为例如约2至约10，例如3至9、4至8、5至8、5.5至7.5、或6至7。就上限而言，pH值可以小于10，例如小于9、小于8、小于7.5或小于7。就下限而言，pH值可以大于2，例如大于3、大于4、大于5、大于5.5或大于6。在某些实施方式中，pH值为约5至约8，优选约5.5至约7.5，或更优选约6至约7。
含有本发明生物基C7 MGME组合物或本发明MBC的制剂可具有优异的抗微生物性或保存性。在一些实施方式中，含有本发明组合物的制剂在至少12个月、至少18个月或至少24个月的时段内基本上保持不受微生物污染。制剂和/或组合物以及保存和减弱微生物污染的方法的实施方式可进一步包括在一周至一个月内将微生物减少90％。在一些实施方式中，本发明的组合物可用于在七天内将制剂内的微生物减少至少90％。在一些实施方式中，本发明包括将组合物添加到制剂中从而在七天内减少或消除99％的细菌，和/或在七天内减少或消除制剂中90％的酵母菌和真菌的方法。
在一些实施方式中，与含有相同量或浓度的C8至C14甘油酯(例如甘油辛酸酯)的制剂相比，含有本发明组合物的制剂令人惊讶地表现出基本相似程度的抗微生物污染的保存性。换句话说，因为本文所述的C7生物基单甘油单酯存在于所述制剂中，因此与含有相同重量浓度的C8至C14 MGME组合物的参比制剂相比，所述制剂具有相同或优异的抗微生物污染的保存性。
在一些实施方式中，与含有相同量或浓度的C8至C14甘油酯(例如甘油辛酸酯)的制剂相比，含有本发明组合物的制剂通过浊度测定法测量(nephelometric turbidimetry)表现出优异的光学透明度。在一些实施方式中，含有本发明组合物的制剂具有可调的浊度。浊度可以通过本领域已知的方法测量，例如在ISO 7027(国际标准化组织)中描述的那些方法，并且通过使用仪器，例如在室温(23℃±2℃)下操作的HF Scientific Micro100台式浊度计。在一些实施方式中，包含本发明组合物的制剂的浊度值小于约100浊度单位(Nepelometric Turbidity Units，NTU)，小于约75NTU，小于约50NTU，小于约25NTU或小于约10NTU，所述浊度值是通过ISO 7027或类似方法测量的。在一些实施方式中，包含如本文所述的C7生物基单甘油单酯的制剂的浊度可以小于约10浊度单位(NTU)。浊度是很重要的，使得制剂可以容易地被配制成旨在澄清的或透明的终端使用产品。因此，对于给定的制剂，本文的制剂的浊度应尽可能低。
实施例
实施例1.生物庚酸与石油庚酸(petro-heptanoic acid)的比较
通过14C放射性碳定年以及通过色谱分析确定支化杂质(branched impurity)的含量，其中支化杂质仅存在于石油庚酸(即非生物基/非可再生的庚酸)中，从而实现C7庚酸来源的确认。
根据ASTM D6866的14C放射性碳定年表明衍生自蓖麻油(正庚酸，Arkema)的生物庚酸含有100％的生物基碳，而由1-己烯加氢甲酰化、随后氧化成C7酸(正庚酸，Oxea)得到的石油庚酸含有0％的生物基碳。
在三氟化硼(BF3)存在下，使生物庚酸和石油庚酸的样品与甲醇反应，得到链烷酸的甲酯衍生物。然后将所得的甲酯组合物萃取到庚烷中，并使用基于AOCS官方方法Ce 1h-05的总脂肪酸甲酯(Fatty Acid Methyl Ester，FAME)方法通过气相色谱进行分析。使用配备有FID检测器和Chromeleon软件(7.2.10版本)以及Restek MX-5柱(0.53mm ID，30m，0.5μm膜厚)的Thermo Electron 1310气相色谱仪。注射器和检测器温度为300℃，初始温度为100℃，最终温度为300℃，加热速率为8℃/分钟。进样体积为1.0μL，He载气流量为5mL/min，分流进样流量为10mL/min。
GC分析显示生物庚酸包含大于99％的直链C7脂肪酸，并且仅含有痕量(约0.1％)的直链C6脂肪酸作为杂质。相比之下，石油庚酸包含显著水平的支化C7链烷酸杂质2-甲基己酸，其存在量为约2.9％。
表1.生物庚酸和石油庚酸的表征(实施例1)
报道为甲酯衍生物的GC分析的相对峰面积。。
是根据ASTM D6866测量的。
实施例2.C7 MGME组合物GH70的合成
向配备有顶置式机械搅拌器和温度控制器的22升四颈圆底烧瓶中，在鼓入氮气的情况下加入甘油(9669g，105.1mol)和生物庚酸(正庚酸，Arkema，6831g，52.55mol)。将烧瓶的内容物加热至200℃，同时以中等速度搅拌。在200℃保持反应2小时后，对系统施加真空以除去冷凝水。反应继续进行直到达到所期望的转化率(如由酸值<1.0mgKOH/g表示)，这需要约9小时。然后将反应器冷却至80℃。在80℃和5mm Hg真空下，将蒸汽喷入到反应器中持续2小时。在汽提之后，在5mm Hg真空下将反应器冷却至70℃。然后使反应器达到大气压力，并将内容物排放到保持容器中以用于进一步处理。
将等量的去离子水(DI)加入到反应内容物中，将混合物加热至85℃-90℃，并剧烈混合15分钟。停止混合，并使混合物分离成两层。除去含有游离甘油的底部水层并保存以回收甘油。使用与第一次分离相同量的DI水，加入0.5％氯化钾，重复洗涤程序。在该第二次分离中，弃去底部水层。将有机相(顶层)装入4-颈圆底烧瓶中，加热至90℃，并在5mm Hg真空下干燥，同时在低中速下混合5小时。然后将反应器产物冷却至室温并排放到适当的容器中储存。
所得的生物基甘油庚酸酯MGME组合物含有70.4wt％的甘油单庚酸酯、25.1wt％的甘油二庚酸酯、2.9wt％的甘油三庚酸酯和1.2wt％的游离甘油。实施例2的产物被称为GH70，其名义上表示包含约70wt％的甘油单庚酸酯并且平均甘油基酯化度＝1.29的甘油庚酸酯MGME组合物。
实施例3.C7 MGME组合物GH90的制备
将实施例2的GH70产物加入到进料烧瓶中，并加入到在140℃和1mm Hg真空下操作的刮膜蒸发器中。将GH70产物分馏以产生包含91.7wt％的甘油单庚酸酯、6.2wt％的甘油二庚酸酯和0wt％甘油三庚酸酯的C7 MGME组合物。实施例3被称为GH90，名义上表示为包含约90wt％的甘油单庚酸酯并且平均甘油基酯化度＝1.04的甘油庚酸酯MGME组合物。
比较例2和3.C8 MGME组合物GC70和GC90的制备
使用类似于实施例2和3中所述的方法来制备C8 MGME组合物；然而，用生物基C8辛酸代替生物庚酸。所得的比较例如下：
比较例2.GC70(名义上称为约70wt％的单甘油辛酸酯)是一种包含72.0wt％的单甘油辛酸酯、22.9wt％的二甘油辛酸酯、2.1wt％的三甘油辛酸酯和1.3wt％的游离甘油并且平均甘油基酯化度＝1.22的C8 MGME组合物。
比较例3.GC88(名义上称为约88wt％的单甘油辛酸酯)是一种包含89.2wt％的单甘油辛酸酯、7.7wt％的二甘油辛酸酯、0.1wt％的三甘油辛酸酯和2.9wt％的游离甘油并且平均甘油基酯化度＝1.05的C8 MGME组合物。
实施例4.C7 MGME组合物的改进的皮肤温和性
使用MatTek EpiDermTM皮肤刺激测试(OECD TG 439)评价MGME组合物的皮肤温和性，其使用MTT测定来测量暴露于MGME组合物水溶液的3-D皮肤组织等同物的作为时间的函数的细胞生存力。在Faller等人(重建人表皮等同物用于评估化妆品的皮肤刺激性的预测能力(Predictive ability of reconstructed human epidermis equivalents for theassessment of skin irritation of cosmetics)，Tox.In Vitro，2002,16(5)，557-572)和Walters等人(通过使用3-D皮肤重建组织模型和细胞因子应答来体外评估基于表面活性剂的制剂的皮肤刺激性(In Vitro Assessment of Skin Irritation Potential ofSurfactant-based Formulations by Using a 3-D Skin Reconstructed Tissue Modeland Cytokine Response)，Altern.Lab Anim.,2016，44(6)，523-532)的出版物中描述了该测定的其它实验细节。作为时间的函数的细胞生存力是细胞毒性的量度，并且与化学组合物的刺激性相关。剩余50％细胞生存力的暴露时间被称为ET50值，是指示皮肤刺激性的特征性量度。化学组合物的ET50值越高，组合物的细胞毒性越小；因此，具有较高ET50值的组合物被认为比具有较低ET50值的组合物刺激性小。
表2.MGME组合物的作为时间的函数的细胞生存力和ET50值
表2列出了对于实施例2和3以及比较例2和3的MGME组合物的1.0wt％溶液而言作为暴露时间的函数的细胞生存力值；还列出了由这些数据计算的ET50值。如表2中所用，“S.D.”是指相对标准偏差，其由通过使用实施例2-3和比较例2-3的每个示例组合物和比较组合物对每个组织样品进行两次实验而评估得到的细胞生存力(％)值来计算的。
图1图示了作为暴露时间的函数的细胞生存力值。应注意由于比较例3的细胞毒性显著较大，因此用1小时的暴露时间替换16小时暴露时间，以便获得更适合精确计算ET50值的数据。
当与比较例2和3的相应C8 MGME组合物(GC70和GC88)比较时，实施例2和3的C7MGME组合物(GH70和GH90)在所有的暴露时间都表现出显著更高的细胞活力。考虑到这些组合物在脂肪酰基链中仅有一个亚甲基(-CH2-)单元不同，因此这是相当令人惊讶的。实施例2和3的ET50值均大于24小时，而比较例2和3分别显示出20.1小时和<1小时的ET50值，表明比较例2和3的C8 MGME组合物与C7 MGME组合物相比具有显著更大的刺激性。
表1和图1中的数据还表明，当MGME组合物具有较低的单酯含量值和相对增大的二酯和三酯含量分数时，细胞毒性和刺激性降低。例如，与实施例3(GH90)相比，实施例2(GH70)在所有时间点均表现出更大的细胞生存力值，表明包含更高水平的二酯和三酯的MGME组合物具有更低的细胞毒性和刺激性。对于C8 MGME组合物，在比较例2和3中观察到类似的趋势。因此，包含极高的单酯含量值(大于约90％单酯)的MGME组合物在降低皮肤刺激性方面是不太理想的。
实施例5.包含C7 MGME组合物的胶束水制剂
表3.实施例5和比较例4-5的胶束水制剂
根据表3中的配方使用以下程序制备胶束水：将水装入配备有顶置式机械搅拌器和锚型叶片的适当尺寸的烧杯中。在低中速下开始混合，将聚山梨醇酯20、丁二醇和甘油庚酸酯(GH70，实施例1)加入到批料中并混合，直到形成澄清、均匀的溶液。使用柠檬酸(20％水溶液)和氢氧化钠(10％水溶液)将批料pH调节至5.4±0.2。将批料混合直至均匀，然后将其排放到适当的容器中储存。
比较例4-胶束水制剂中不含C7 MGME组合物
根据用于实施例5的程序制备比较例4，只是制剂中省略了甘油庚酸酯。
比较例5.胶束水制剂中包含C8 MGME组合物
根据用于实施例5的程序制备比较例5，只是用甘油辛酸酯(GC70，比较例2)代替甘油庚酸酯。
对胶束水制剂的目测表明添加C7 MGME组合物维持了制剂的澄清度，而添加比较性C8 MGME组合物导致制剂混浊。使用Thermo ScientificTM OrionTM AQUAfast AQ3010浊度仪进行浊度测量，将浊度值报告为浊度单位(NTU)，并观察到浊度测量与制剂外观目测相关联。
胶束水制剂的微生物挑战测试(microbiological challenge testing，MCT)以确定防腐功效：
进行符合USP和PCPC药典测试方法(compendial test methodology)的挑战测试以确定表3中制剂的防腐功效(参见由个人护理用品协会(华盛顿哥伦比亚特区)出版的个人护理用品协会技术指南、微生物指南(2018版)(Personal Care Products CouncilTechnical Guidelines,Microbiology Guidelines,2018Edition published by thePersonal Care Products Council,Washington,DC)和其中引用的参考文献)。结果示于表4A-C中。该表表明了在超期时段(expired time interval)后测量的存活生物体数量的对数值。标题为“接种物水平(inoculum level)”的行表示在测试开始时存在的生物体的初始数目。
不含MGME组合物的比较例4未能满足USP 51和PCPC的在7天内的细菌减少接受标准。含有GH70的实施例5显示出与含有GH88的比较例5相同的防腐功效，抑制细菌和酵母菌的生长以满足USP和PCPC接受标准，并抑制霉菌(mold)的生长以满足USP 51接受标准。实施例5和比较例5的结果表明，刺激性较小的GH70的较短C7酰基链不损害MGME组合物的防腐功效。
表4A.比较例4的MCT数据
表4B.比较例5的MCT数据
表4C.实施例5的MCT数据
实施例6.包含C7 MGME组合物GH70的天然洗剂制剂
根据表5中的配方，使用以下程序制备包含100％生物基成分的洗剂：将水和甘油装入配备有顶置式机械搅拌器和锚型叶片以及加热用的加热板的适当尺寸的烧杯中。以低中速开始混合，将黄原胶缓慢筛入到水相中并混合直至均匀分散(没有剩余的团块)。然后将混合物加热至80℃。在另外的烧杯中，合并油相成分并加热至80℃，同时以低速混合直至混合均匀。在80℃下将油相混合物加入到水相混合物中，同时以中高速混合。当达到均匀的外观时，使混合物冷却至约75℃，然后以3500rpm均质化三分钟。均质化后，使混合物冷却至约45℃-50℃，同时以中等速度搅拌。在45℃-50℃下，添加甘油庚酸酯(GH70，实施例2)。在冷却至环境温度(23℃±2℃)后，使用柠檬酸(20％水溶液)将批料pH调节至6.5±0.2。混合批料直至均匀，然后将其排放到适当的容器中储存。
实施例7.包含C7 MGME组合物GH90的天然洗剂制剂
根据用于实施例6的程序制备实施例7，只是用实施例3的C7 MGME组合物(GH90)代替GH70。
表5.实施例6-7和比较例6-8的天然洗剂制剂
比较例6.无MGME组合物的天然洗剂制剂
根据用于实施例6的程序制备比较例6，只是未向配方中添加中链MGME组合物。
比较例7.包含C8 MGME组合物GC70的天然洗剂制剂。
根据用于实施例6的程序制备比较例7，只是用比较例2的C8 MGME组合物(GC70)代替GH70。
比较例8.包含C8 MGME组合物GC88的天然洗剂制剂
根据用于实施例6的程序制备比较例8，只是用比较例3的C8 MGME组合物(GC88)代替GH70。
用于测定防腐功效的天然洗剂制剂的微生物挑战测试(MCT)：
进行符合USP和PCPC药典测试方法的挑战测试以确定表5中制剂的防腐功效。结果示于表6A-E中。
表6A.实施例6的MCT数据
表6B.实施例7的MCT数据
表6C.比较例6的MCT数据
表6D.比较例7的MCT数据
表6E.比较例8的MCT
在不含中链MGME组合物的情况下制备的比较例6不能显示出针对细菌和酵母菌的足够的防腐功效，不能满足USP 51和PCPC接受标准，而用中链MGME组合物制备的实施例5-6和比较例7-8实现了针对细菌、酵母菌和霉菌的广谱防腐功效。与用相当的单酯含量的C8MGME组合物(GC88，比较例3)配制的比较例8相比，用实施例3的C7 MGME组合物(GH90)配制的实施例7表现出优异的针对霉菌的防腐功效。
实施例8和9-微生物抑制浓缩物(MBC)
通过组合并混合指定量的各成分并在40℃-45℃下混合直至获得均匀、均质化的组合物，从而制备表7中所示的MBC。
表7.实施例8和9的MBC组合物
实施例10和实施例11-含MBC的胶束水制剂的保存性
根据上述程序(参见实施例5)制备表8中所示的分别含有实施例8和9的MBC的实施例10和11以及不含MBC的比较例9的胶束水制剂。
表8.实施例10-11和比较例9的胶束水制剂
进行符合USP和PCPC药典测试方法的微生物挑战测试以确定表8中制剂的防腐功效。结果示于表9A-C中。在不含MBC组合物的情况下制备的比较例9没有显示出针对细菌和酵母菌的足够的防腐功效，不能满足USP 51和PCPC接受标准，而用MBC组合物制备的实施例10-11实现了针对细菌、酵母菌和霉菌的广谱防腐功效，满足了药典接受标准。
表9A.比较例9的MCT数据
表9B.实施例10的MCT数据
表9C.实施例11的MCT数据
实施例12和13-含MBC的天然洗剂制剂的保存性
根据上述程序(参见实施例6)制备表10中所示的分别含有实施例8和9的MBC的实施例12和13以及不含MBC的比较例10的天然洗剂制剂。在乳液冷却时，在45℃-50℃下将MBC添加到制剂中，充分混合。
表10.实施例12-13和比较例10的天然洗剂制剂
进行符合USP和PCPC药典测试方法的微生物挑战测试以确定表10中制剂的防腐功效。结果示于表11A-C中。在不含MBC组合物的情况下制备的比较例10没有显示出足够的针对细菌和酵母菌的防腐功效，不能满足USP 51和PCPC接受标准，而用MBC组合物制备的实施例12-13实现了针对细菌、酵母菌和霉菌的广谱防腐功效，满足药典接受标准。
表11A.比较例10的MCT数据
表11B.实施例12的MCT数据。
表11C.实施例13的MCT数据。
实施例14和15-含MBC的天然洗发剂的保存性
根据以下程序制备表12中所示的分别含有实施例8和9的MBC的实施例14和15以及不含MBC的比较例11的天然洗发剂制剂：向配备有顶置式机械搅拌器的适当尺寸的烧杯中加入水(总批量的90％)、月桂基葡糖苷、椰油基谷氨酸钠(sodium cocoyl glutamate)、椰油酰胺基丙基甜菜碱、以及如表12中所示的MBC。将批料以低至中速混合直至内容物均匀，然后使用柠檬酸(10％水溶液)将pH调节至5.1±0.1，以适量加入其余的水至100wt％。
表12.实施例14-15和比较例11的天然洗发剂制剂
进行符合USP和PCPC药典测试方法的微生物挑战测试以确定表12中制剂的防腐功效。结果示于表13A-C中。在不含MBC组合物的情况下制备的比较例11没有显示出足够的针对细菌和酵母菌的防腐功效，不能满足USP 51和PCPC接受标准，而用MBC组合物制备的实施例14-15实现了对细菌、酵母菌和霉菌的广谱防腐功效，满足药典接受标准。
表13A.比较例11的MCT数据。
表13B.实施例14的MCT数据。
表13C.实施例15的MCT数据。
实施例16和17-含MBC的防晒制剂的保存性
根据以下程序制备表14中所示的分别含有实施例8和9的MBC的实施例16和17以及不含MBC的比较例11的防晒制剂：向配备有顶置式机械搅拌器和热板的适当尺寸的烧杯中加入水、甘油-黄原胶预混合物、丁二醇、EDTA四钠和MBC，如表14所示。将该水相加热至80℃并混合直至均匀。将油相成分合并在另外的烧杯中，加热至80℃，并混合直至均匀。当两相均在80℃且均匀时，将油相加入到水相中，同时以中速至高速混合以形成乳液。将乳液在3500rpm下均化三分钟。在混合的同时使批料冷却至45℃，并在冷却期间将Simulgel NS和二氧化硅加入到制剂中并混合直至均匀。在冷却至环境温度(23℃±2℃)后，使用柠檬酸(10％水溶液)和氢氧化钠(10％水溶液)将批料pH调节至6.5±0.2。使批料混合直至均匀，然后将其排放到适当的容器中储存。
表14.实施例16-17和比较例12的防晒制剂
进行符合USP和PCPC药典测试方法的微生物挑战测试以确定表14中制剂的防腐功效。结果示于表15A-C中。在不含MBC组合物的情况下制备的比较例12没有显示出足够的对细菌和酵母菌的防腐功效，不能满足USP 51和PCPC接受标准，而用MBC组合物制备的实施例14-15实现了对细菌、酵母菌和霉菌的广谱防腐功效，满足药典接受标准。
表15A.比较例12的MCT数据
表15B.实施例16的MCT数据
表15C.实施例17的MCT数据
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Claims (15)

1.一种生物基单甘油单酯组合物，其包括：
包含一种或多种式(I)化合物的混合物：
其中R1、R2和R3独立地是-H或-C(O)-C6烷基；
其中所述组合物包含大于约60wt％且小于约98wt％的甘油单庚酸酯；以及
其中所述一种或多种式(I)化合物中存在的碳是生物基的。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含浓度为约2wt％至约40wt％的甘油二庚酸酯、甘油三庚酸酯或它们的组合。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含小于约30wt％的甘油。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述组合物的平均甘油基酯化度为约0.7至约1.4。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述组合物中至少95％的-C(O)-C6烷基是正庚酰基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，其中当根据EpiDerm皮肤刺激试验(OECD439)以所述组合物的1％水溶液测试时，所述组合物的ET50值大于24小时。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中当根据EpiDerm皮肤刺激试验(OECD439)以所述组合物的1％水溶液测试时，所述组合物在约24小时处的MTT细胞生存力值大于50％。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其还包含增强剂，所述增强剂选自：一种或多种多元醇、一种或多种甘油醚、一种或多种螯合剂及它们的组合。
9.一种制剂，其包含权利要求1至8中任一项所述的组合物，
其中所述制剂抗微生物污染的保存期为至少12个月，或至少18个月，或至少24个月；或
其中由于所述制剂中存在权利要求1所述的组合物，因此与含有相同重量浓度的C8至C14 MGME组合物的参比制剂相比，所述制剂具有相同或优异的抗微生物污染的保存性；或
其中所述制剂的浊度值小于约100NTU。
10.根据权利要求9所述的制剂，其还包含至少一种选自以下的成分：水；表面活性剂，包括阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、非离子表面活性剂和两性离子表面活性剂；乳化剂；润肤剂；湿润剂；用于毛发、皮肤或指甲的调理剂；螯合剂；活性剂；漂白剂或增白剂；另外的pH调节剂；香料；着色剂；去角质剂；抗氧化剂；植物成分；植物提取物；云母；蒙脱石；增稠剂；流变改性剂；大麻素；油；染料；蜡；氨基酸；核酸；维生素；水解蛋白及其衍生物；甘油及其衍生物；酶；抗炎药和其它药物；杀微生物剂；抗真菌剂；杀菌剂；抗氧化剂；UV吸收剂；染料和颜料；防腐剂；防晒活性剂；止汗活性剂；氧化剂；pH平衡剂；保湿剂；肽及其衍生物；抗衰老活性物质；毛发生长促进剂；抗橘皮组织活性剂及它们的组合。
11.一种抗微生物污染的保存制剂的方法，其包括向所述制剂中加入足够量的权利要求1至8中任一项所述的组合物。
12.一种微生物抑制浓缩物，其包含：
权利要求1所述的生物基的单甘油单酯组合物，其量为约30wt％至约85wt％，和
甘油和C3-C4二醇中的至少一种，其量为约1wt％至约70wt％。
13.根据权利要求8所述的组合物或权利要求9所述的制剂或权利要求12所述的微生物抑制浓缩物，其还包含一种或多种多元醇，所述多元醇选自：甘油、丙二醇、1,2-丙二醇、1,2-丁二醇、1,3-丁二醇、1,4-丁二醇、2,3-丁二醇、1,2-己二醇、1,2-庚二醇、2,3-辛二醇、辛二醇、癸二醇、山梨糖醇、脱水山梨糖醇及它们的组合。
14.根据权利要求8所述的组合物或权利要求9所述的制剂或权利要求12所述的微生物抑制浓缩物，其还包含一种或多种甘油醚，所述甘油醚选自：己基甘油、环己基甘油、庚基甘油、辛基甘油醚、甲基庚基甘油、乙基己基甘油及它们的组合。
15.根据权利要求8所述的组合物或权利要求9所述的制剂或权利要求12所述的微生物抑制浓缩物，其还包含一种或多种螯合剂，所述螯合剂选自：庚基异羟肟酸及其盐、辛基异羟肟酸(辛酰羟肟酸)及其盐、天竺葵异羟肟酸及其盐、柠檬酸及其盐、六碳异羟肟酸及其盐、谷氨酸二乙酸四钠、植酸及其盐、葡糖酸及其盐、半乳糖醛酸及其盐和半乳糖二酸及其盐，及它们的组合。
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