DE69535127T2

DE69535127T2 - Emulgierte arzneistoffabgabesysteme

Info

Publication number: DE69535127T2
Application number: DE69535127T
Authority: DE
Inventors: Edward M. No. Potomac RUDNIC; John A. Biscayne Park MCCARTY; Beth A. Silver Spring BURNSIDE; Charlotte M. Rockville MCGUINNESS; George W. Potomac BELENDUIK
Original assignee: Supernus Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Supernus Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1994-03-18
Filing date: 1995-03-17
Publication date: 2007-02-15
Anticipated expiration: 2015-03-18
Also published as: JP2006022112A; ES2270426T3; CA2185803C; AU2102495A; US5952004A; JP4157969B2; EP0788346B9; ATE333867T1; US5897876A; EP0788346B1; EP0788346A1; CA2185803A1; DE69535127D1; JPH09510712A; AU696855B2; EP0788346A4; WO1995025504A1

Description

Die Eignung von Arzneistoffen zur Verabreichung auf oralem Wege hängt von mehreren Faktoren ab. Der Arzneistoff muss in den gastrointestinalen Flüssigkeiten löslich sein, damit er durch biologische Membranen transportiert werden kann, oder er muss für einen aktiven Transportmechanismus geeignet sein. Sehr kleine Teilchen (weniger als 300 Nanometer) können durch das lymphatische System über das Peyer-Plaque-System im Darmtrakt resorbiert werden. Jedoch ist dieser Mechanismus nicht zur Resorption von großen Dosen von Arzneistoffen im systemischen Kreislauf befähigt.
Bei schwer löslichen Arzneistoffen treten Schwierigkeiten auf. Unter herkömmlichen Arzneistoffen erweisen sich einige als relativ unlöslich in gastrointestinalen Flüssigkeiten. Wenn der Grad der Löslichkeit gering ist, kann dies zu einer unvollständigen und/oder fehlerhaften Resorption führen. Bei einer geringen Auflösungsgeschwindigkeit ergibt sich dann mit hoher Wahrscheinlichkeit eine fehlerhafte Resorption, und zwar auf einen einzelnen Patienten bezogen oder unter verschiedenen Patienten. Peptid-Arzneistoffe können in Wasser löslich sein und erweisen sich nicht als so problematisch wie unlösliche Peptide. Wie herkömmliche Arzneistoffe weisen unlösliche Peptide typischerweise eine unvollständige oder geringere Resorption und eine fehlerhafte Resorption oder biologische Verfügbarkeit auf.
Die Hauptschwierigkeit bei der oralen Abgabe von Peptiden besteht darin, dass sie durch Hydrolyse und proteolytische Enzyme abgebaut werden. Zur Überwindung dieser Schwierigkeit gibt es zwei grundlegende Wege. Der erste Weg besteht in einem "enterischen" Überzug, der den Arzneistoff nur bei einem neutralen bis basischen pH-Wert (üblicherweise pH-Wert 6-8), wie er im Dünndarm auftritt, freigibt, so dass das Peptid nicht den Magensäften ausgesetzt wird. Jedoch reicht dieser Weg allein nicht aus, um das Peptid zu schützen, da proteolytische Enzyme im oberen Darmtrakt vorhanden sind und es immer noch zum Abbau des Arzneistoffes kommen kann. Der andere Weg besteht darin, das Peptid einem hydrophoben Material einzuverleiben, so dass wässrige Flüssigkeiten nicht in das System eindringen können. Es ist wichtig, ein hydrophobes Material zu wählen, das im Darmtrakt angegriffen oder langsam gelöst wird, so dass der Arzneistoff freigesetzt wird. Auf diese Weise wird das Peptid gegen proteolytische Enzyme geschützt. Ferner ist es möglich, die beiden Wege zu kombinieren; vergl. beispielsweise die Ausführungen über den enterischen Überzug.
Jedoch sind die vorstehend beschriebenen Wege von Natur aus mit Schwierigkeiten behaftet. Zunächst werden zahlreiche Arzneistoffe zu langsam aus hydrophoben Systemen freigesetzt. Ferner verteilen sich einige Peptide in die hydrophobe Phase, so dass sie aus diesen Systemen nicht vollständig freigesetzt werden. Somit handelt es sich bei der Geschwindigkeit und dem Ausmaß der Freisetzung von Arzneistoffen um entscheidende Komponenten jeglicher Arzneistoff-Abgabesysteme, die bei zahlreichen Peptidarzneistoffen von noch größerer Bedeutung sind.
EP-0 327 280 A1 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Cyclosporin im Gemisch mit Mono- oder Diglyceriden einer C₆-C₁₀-Fettsäure umfassen.
EP-0 212 875 A2 beschreibt eine medizinische Zusammensetzung, die unter anderem Getreideöle oder Sesamöl einsetzt.
WO-91/14454 beschreibt eine pharmazeutische Zubereitung, die ein biologisch aktives Material in Verbindung mit Lecithin enthält.
WO-93/02664 beschreibt eine Wasser-in-Öl-Mikroemulsion, die ein Triglycerid einer Fettsäure von mittlerer Kettenlänge umfasst.
WO-93/02665 beschreibt eine Wasser-in-Öl-Mikroemulsion, die ein Triglycerid einer langkettigen Fettsäure enthält.
WO-94/08604 beschreibt eine Wasser-in-Öl-Mikroemulsion, die C₉-C₁₃-Monoglyceride umfasst.
WO-94/08605 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein Triglycerid einer Fettsäure von mittlerer oder langer Kettenlänge umfasst.
US-4 990 337 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die mindestens ein Mono- oder Diglycerid einer C₆-C₁₀-Fettsäure umfasst.
Erfindungsgemäß wird eine pharmazeutische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder gemäß Anspruch 7 bereitgestellt. Bevorzugte Ausführungsformen sind in den Unteransprüchen angegeben.
Die Zusammensetzung wird für eine zweckmäßige Abgabe von Arzneistoffen verwendet. Ein breiter Bereich von Wirkstoffen kann in der Zusammensetzung verabreicht werden, einschließlich Antibiotika, antimikrobielle Wirkstoffe, Antineoplastika, antivirale Wirkstoffe, kardiovaskuläre und renale Mittel, immunosuppressive und immunostimulatorische Mittel und ZNS-Wirkstoffe, wobei sich die Zusammensetzung aber für Peptide als besonders wertvoll erweist. Mikroemulsionen bilden sich im Vergleich zu normalen Emulsionen (Makroemulsionen) leicht und sogar spontan ohne hohe Energiezufuhr und lassen sich leicht in vergrößertem Maßstab herstellen. Sie sind stabil, weisen eine lange Lagerbeständigkeit auf und lassen sich aufgrund ihrer durchsichtigen Beschaffenheit leicht spektroskopisch überwachen. Aufgrund ihrer geringen Viskosität lassen sie sich leicht transportieren und vermischen. Die Löslichkeit von Arzneistoffen, der Schutz gegen eine enzymatische Hydrolyse und somit eine orale biologische Verfügbarkeit werden insbesondere bei Peptiden verstärkt.
Gemäß einer Ausführungsform bildet das hydrophobe Material die diskontinuierliche Phase und das hydrophile Material bildet die kontinuierliche Phase, in der das hydrophobe Material emulgiert ist (Öl-in-Wasser). Die hydrophobe diskontinuierliche Phase und die hydrophile kontinuierliche Phase können jeweils unabhängig voneinander fest, halbfest oder flüssig sein. Der pharmazeutische Wirkstoff ist im hydrophoben Material dispergiert oder diesem einverleibt. Vorzugsweise handelt es sich bei der Trägeremulsion um eine Mikroemulsion.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform bildet das hydrophobe Material die kontinuierliche Phase und das hydrophile Material bildet die diskontinuierliche Phase, in der das hydrophobe Material emulgiert ist (Wasser-in-Öl). Die hydrophobe kontinuierliche Phase und die hydrophile diskontinuierliche Phase können jeweils unabhängig voneinander fest, halbfest oder flüssig sein. Der pharmazeutische Wirkstoff wird im hydrophilen Material dispergiert oder wird diesem einverleibt. Vorzugsweise handelt es sich bei der Trägeremulsion um eine Mikroemulsion. Bei dieser Ausführungsform wird erfindungsgemäß ein pharmazeutisches Präparat bereitgestellt, das eine Wasser-in-Öl-Emulsion, vorzugsweise eine Mikroemulsion, umfasst, die eine Ölphase (z. B. eine langkettige Carbonsäure oder einen Ester oder einen Alkohol gemäß den Angaben in Anspruch 7), ein oberflächenaktives Mittel (z. B. Poloxamer) und eine wässrige Phase mit einem Gehalt an dem Arzneistoff enthält. Der Vorteil der Verwendung einer Wasser-in-Öl-Mikroemulsion besteht darin, dass es die Fähigkeit besitzt, relativ große Mengen an polaren Lösungsbestandteilen in einer insgesamt öligen Umgebung zu lösen, was ein orales Abgabesystem für Peptid- und Protein-Arzneistoffmoleküle schafft.
1 zeigt die Ergebnisse der in Beispiel 8 beschriebenen Versuche.
2 zeigt die Ergebnisse der in Beispiel 9 beschriebenen Versuche.
3 zeigt die Ergebnisse der in Beispiel 10 beschriebenen Versuche.
4 zeigt die Ergebnisse der in Beispiel 11 beschriebenen Versuche.
5 zeigt die Ergebnisse der in Beispiel 12 beschriebenen Versuche.
Bei einer Emulsion handelt es sich um ein dispergiertes System mit einem Gehalt an mindestens zwei miteinander unmischbaren flüssigen Phasen, nämlich einer hydrophoben Phase und einer hydrophilen Phase. Die Emulsion umfasst die dispergierte Phase, die Dispersionsphase und ein Emulgiermittel oder oberflächenaktives Mittel gemäß den Angaben in den Ansprüchen 1 und 7. Üblicherweise handelt es sich bei einer der beiden unmischbaren Flüssigkeiten um ein Öl, während die andere Flüssigkeit wässrig ist. Welche Phase zur dispergierten Phase wird, hängt von den relativen Mengen der beiden flüssigen Phasen und von der Auswahl des Emulgiermittels ab. Daher wird eine Emulsion, in der das Öl in Form von Tröpfchen überall in der wässrigen Phase dispergiert ist, als eine Öl-in-Wasser-Emulsion (o/w) bezeichnet und umgekehrt. Der Ausdruck "kolloidal" bezieht sich auf Emulsionen, bei denen die dispergierte Phase aus sehr feinen Teilchen besteht, üblicherweise mit einer Größe von weniger als etwa 1 mm. Bei einem "Mikrokolloid" handelt es sich um eine Emulsion, bei der die dispergierten Teilchen üblicherweise eine Größe von etwa 100 μm oder weniger aufweisen. Kotenside stellen ebenfalls übliche Komponenten von Mikrokolloiden dar. Es handelt sich einfach um oberflächenaktive Mittel, die zusätzlich zum primären oberflächenaktiven Mittel enthalten sind.
Eine "Mikroemulsion" stellt eine optisch isotrope und thermodynamisch oder kinetisch stabile, flüssige Emulsion dar. Mikroemulsionen sind aus einer öligen Phase, einer wässrigen Phase, einem oberflächenaktiven Mittel und gelegentlich einem Kotensid zusammengesetzt. Sie sind ideal für orale Arzneistoffabgabesysteme, da sie homogen und thermodynamisch stabil sind, gleichmäßige Tröpfchengrößen von etwa 200 Å aufweisen und optisch klar sind. Insbesondere eine Wasser-in-Öl-Mikroemulsion weist kleine Tröpfchen aus einer wässrigen Phase auf, die gleichmäßig in einer kontinuierlichen Ölphase dispergiert sind. Daher wird das Peptid über einen breiten Bereich der Peptid-Löslichkeit hinweg gegen proteolytische Enzyme, die in Verdauungsflüssigkeiten löslich sind, geschützt. Im allgemeinen verlangt die chemische Struktur von Peptiden, dass sie mindestens teilweise, wenn nicht großenteils wasserlöslich sind. Sie befinden sich somit im Innern des Wassertröpfchens oder sehr nahe an der Oberfläche des Tröpfchens des Wasser-in-Öl-Mikroemulsionssystems. Daher hemmt die äußere Ölphase der Mikroemulsion die Wanderung von proteolytischen Enzymen durch das Abgabesystem. Die äußere ölige Phase der Mikroemulsion ist ferner dazu fähig, in die intestinale Zellmatrix einzutreten, wodurch Kanäle geschaffen werden (entweder auf parazelluläre oder transzelluläre Weise), durch die der Peptidarzneistoff passieren kann.
Daher ist es wichtig, ein hydrophobes Material zu wählen, das im Dünndarm angegriffen werden kann oder langsam gelöst werden kann oder das in die intestinale Zellmatrix eingebaut wird, so dass der Arzneistoff freigesetzt wird. Ferner ist es möglich, die beiden Möglichkeiten zu kombinieren, z. B. in Bezug auf die Möglichkeit der enterischen Beschichtung.
Die erfindungsgemäßen Öl-in-Wasser-Emulsionen werden im allgemeinen hergestellt, indem man eine heiße (70-80 °C) hydrophobe Phase (in einer geringeren Gewichtsmenge) zu einer heißen (70-80 °C) hydrophilen Phase (in einer größeren Gewichtsmenge) gibt, wobei eine Inversion des oberflächenaktiven Mittels unter Bildung einer dispersen Emulsion von nicht-aggregierten dispergierten Phasenteilchen erzwungen wird. Bei Verarbeitung unter einer geeigneten Scherkraft entsteht dadurch eine Emulsion. Der Arzneistoff wird üblicherweise zusammen mit dem hydrophoben Material zugesetzt, wenn es sich um ein organisches Molekül handelt, das in wässrigen Medien schlecht löslich ist. Der Arzneistoff wird üblicherweise nach Bildung der Emulsion zugesetzt und abgekühlt, wenn es sich um ein Peptid handelt. Der Arzneistoff in einer Emulsionszubereitung wird sodann in weiche oder harte Gelatinekapseln gefüllt oder zu Tabletten oder anderen oralen Dosierungsformen verarbeitet.
Erfindungsgemäß ergeben bestimmte hydrophobe Materialien bei Emulgierung in einer kontinuierlichen Phase eines hydrophilen Materials ein verstärktes Resorptionsvermögen für die orale Abgabe von Peptidarzneistoffen und Arzneistoffen, die in wässrigen Medien schlecht löslich sind. Erfindungsgemäß werden diese Materialien aus der Gruppe, die in Anspruch 1 angegeben ist, ausgewählt.
Ferner ergeben bestimmte Materialien bei erfindungsgemäßer Kombination unter Bildung einer Wasser-in-Öl-Mikroemulsion ein verstärktes Resorptionsvermögen. Bei diesen Materialien handelt es sich um eine ölige Phase, die aus langkettigen Fettsäuren oder Estern oder Alkoholen gemäß den Angaben in Anspruch 7 zusammengesetzt ist, um eine wässrige Phase, die vorwiegend aus Wasser zusammengesetzt ist, und um ein oberflächenaktives Mittel, vorwiegend vom Typ eines nicht-ionischen Blockcopolymeren, die miteinander unter Bildung einer Wasser-in-Öl-Mikroemulsion vermischt werden.
Langkettige Carbonsäuren enthalten im allgemeinen 4-36 Kohlenstoffatome, vorzugsweise mindestens 12 Kohlenstoffatome und insbesondere 12 bis 22 Kohlenstoffatome. In einigen Fällen ist diese Kohlenstoffkette vollständig gesättigt und unverzweigt, während sie in anderen Fällen eine oder mehrere Doppelbindungen enthält. Es können gesättigte, ungesättigte, verzweigte oder geradkettige Kohlenwasserstoffketten vorliegen. Einige enthalten Ringe mit 3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxylgruppen. Die Verbindungen sind nicht oberflächenaktiv. Sie sind in Wasser schlecht löslich, wobei die Wasserlöslichkeit um so geringer ist, je länger die Säurekette ist und je weniger Doppelbindungen vorliegen. Die Carbonsäuregruppe ist polar und bei einem neutralen pH-Wert ionisiert. Diese Gruppe ist für die schwache Löslichkeit von kurzkettigen Säuren in Wasser verantwortlich.
Zu Beispielen für derartige Säuren gehören C₁₆-C₂₂-Säuren mit bis zu drei ungesättigten Bindungen (auch verzweigt). Zu Beispielen für gesättigte geradkettige Säuren gehören n-Dodecansäure, n-Tetradecansäure, n-Hexadecansäure, Capronsäure, Caprylsäure, Caprinsäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidinsäure, Behensäure, Montansäure und Melissinsäure. Ferner sind ungesättigte, monoolefinische, geradkettige Monocarbonsäuren geeignet. Zu Beispielen hierfür gehören Ölsäure, Gadoleinsäure und Erucasäure. Ferner sind ungesättigte (polyolefinische), geradkettige Monocarbonsäuren geeignet. Zu Beispielen hierfür gehören Linolsäure, Ricinolsäure, Linolensäure, Arachidonsäure und Behenolsäure. Zu verzweigten Säuren gehört beispielsweise Diacetylweinsäure.
Die langkettigen Carbonsäuren zur erfindungsgemäßen Verwendung sind in den Ansprüchen 1 und 7 angegeben.
Zu Beispielen für langkettige Carbonsäuren gehören (ohne Begrenzung hierauf) Produkte aus der folgenden Gruppe: Glycerylmonostearate; Glycerylmonopalmitate; Gemische aus Glycerylmonostearat und Glycerylmonopalmitat (Myvaplex 600, Eastman Fine Chemical Company); Glycerylmonolinoleat; Glycerylmonooleat; Gemische aus Glycerylmonopalmitat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonooleat und Glycerylmonolinoleat (Myverol 18-92, Eastman Fine Chemical Company); Glycerylmonolinolenat; Glycerylmonogadoleat; Gemische aus Glycerylmonopalmitat, Glycerylmonostearat, Glycerylmonooleat, Glycerylmonolinoleat, Glycerylmonolinolenat und Glycerylmonogadoleat (Myverol 18-99, Eastman Fine Chemical Company); acetylierte Glyceride, wie destillierte acetylierte Monoglyceride (Myvacet 5-07, 7-07 und 9-45, Eastman Fine Chemical Company); Gemische aus Propylenglykolmonoestern, destillierten Monoglyceriden, Natriumstearoyllactylat und Siliciumdioxid (Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company); Gemische aus Propylenglykolmonoestern, destillierten Monoglyceriden, Natriumstearoyllactylat und Siliciumdioxid (Myvatex TL, Eastman Fine Chemical Company); d-alpha-Tocopherolpolyethylenglykol 1000-succinat (Vitamin E TPGS, Eastman Chemical Company); Gemische aus Mono- und Diglyceridestern, wie Atmul (Humko Chemical Division of Witco Chemical); Calciumstearoyllactylat; ethoxylierte Mono- und Diglyceride; lactierte Mono- und Diglyceride; Lactylatcarbonsäureester von Glycerin und Propylenglykol; Lactylester von langkettigen Carbonsäuren; Polyglycerinester von langkettigen Carbonsäuren; Propylenglykol Mono- und -diester von langkettigen Carbonsäuren, Natriumstearoyllactylat; Sorbitanmonostearat; Sorbitanmonooleat; andere Sorbitanester von langkettigen Carbonsäuren; succinylierte Monoglyceride; Stearylmonoglycerylcitrat; Stearylheptanoat; Cetylester von Wachsen; Stearyloctanoat; C₁₀-C₃₀-Cholesterin/Lavosterinester; und Saccharoseester von langkettigen Carbonsäuren.
Bei den langkettigen Carbonsäureestern zur erfindungsgemäßen Verwendung handelt es sich um Monoglycerylester gemäß den Angaben in den Ansprüchen 1 und 7.
Zu Beispielen für selbstemulgierende langkettige Carbonsäureester gehören Produkte aus der Gruppe der Stearate, Palmitate, Ricinoleate, Oleate, Behenate, Ricinolenate, Myristate, Laurate, Caprylate und Caproate.
Beim erfindungsgemäß geeigneten Alkohol handelt es sich um Oleylalkohol.
Zu den Typen für Schutzüberzüge oder Überzüge mit verzögerter Wirkstofffreisetzung, die verwendet werden können, gehören (ohne Beschränkung hierauf) Ethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Ester von Methacrylsäure und Ethacrylsäure (Eudragit RL-, RS- und NE-Polymerprodukte, Rohm Pharma, Darmstadt, Deutschland). Bei den erst im Darm löslichen Schutzmaterialien oder -überzügen kann es sich beispielsweise um Celluloseacetatopthalat, Hydroxypropylmethylcellulosepthalat, Ethylvinylacetatopthalat, Polyvinylacetatopthalat und Ester von Methacrylsäure und Ethacrylsäure handeln (Eudragit S, Eudragit L und Eudragit E30D, Rohm Pharma, Darmstadt, Deutschland).
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen oder Präparate enthalten ferner mindestens ein oberflächenaktives Mittel gemäß den Angaben in den Ansprüchen 1 oder 7 oder ein Gemisch aus zwei oder mehr oberflächenaktiven Mitteln, die mindestens ein oberflächenaktives Mittel gemäß den Angaben in den Ansprüchen 1 oder 7 einschließen. Bei einem oberflächenaktiven Mittel handelt es sich um ein amphiphiles Molekül, das aus einem hydrophoben Schwanz und einem hydrophilen Kopf besteht. Die Moleküle besitzen getrennte Bereiche mit hydrophilem und hydrophobem Charakter. Beim hydrophoben Schwanz kann es sich um eine Kohlenwasserstoff- oder Fluorkohlenstoffkette mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen handeln. Es handelt sich um langkettige Moleküle, z. B. um Seifen oder Detergentien. Oberflächenaktive Mittel reichern sich an der hydrophilen/hydrophoben Grenzfläche (Wasser/Öl) an und verringern die Oberflächenspannung. Bei oberflächenaktiven Mitteln oder Tensiden handelt es sich um langkettige Moleküle, wie Seifen und Detergentien, die sich an der hydrophilen/hydrophoben (Wasser/Öl) Grenzfläche anreichern und die die Oberflächenspannung an der Grenzfläche verringern. Eine Wirkung einer verminderten Oberflächenspannung besteht in der Stabilisierung der Emulsionen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass Moleküle, die sowohl polare als auch unpolare Gruppen aufweisen, sich so orientieren, dass sich der Kohlenwasserstoffschwanz selbst in die hydrophobe Phase einbettet und der hydrophile Kopf in die hydrophile Phase vorsteht. Wenn die hydrophobe Zusammensetzung oder eine andere Komponente des Präparats ein oberflächenaktives Mittel, wie ein Tensid, enthält, ist es üblicherweise in Mengen von etwa 0,05 bis 50,0 % (Gew./Gew.) der hydrophoben Zusammensetzung vorhanden, wobei ein bevorzugter Bereich 1,0 bis 3,0 % (Gew./Gew.) beträgt. Tenside umfassen beispielsweise Produkte der Tween-Familie von Tensiden (Polyoxyethylensorbat) (ICI, Wilmington, DE), der Span-Familie von Tensiden (langkettige Sorbitan-Carbonsäureester) (ICI), der Pluronic-Familie von Tensiden (Ethylen- oder Propylenoxid-Blockcopolymere) (BASF, Parsippany, NJ), der Labrasol-, Labrafil- und Labrafac-Familien von Tensiden (jeweils polyglycolysierte Glyceride) (Gappe Fosse, St. Priest, Frankreich), Sorbitanester von Oleat, Stearat, Laurat oder anderen langkettigen Carbonsäuren, Poloxamere (Polyethylen-polypropylenglykol-Blockcopolymere), andere Sorbitan- oder Saccharoseester von langkettigen Carbonsäuren, Mono- und Diglyceride, PEG-Derivate von Capryl/Caprintriglyceriden und Gemische davon.
Bei den Arzneistoffen, die den pharmazeutischen Präparaten einzeln oder in Kombinationen einzuverleiben sind, handelt es sich um Produkte mit einer oralen biologischen Verfügbarkeit von weniger als etwa 80 %. Der hier verwendete Ausdruck "biologische Verfügbarkeit" bedeutet die Geschwindigkeit und das Ausmaß der systemischen Resorption eines Arzneistoffes bei oraler Verabreichung.
Gemäß einem Aspekt handelt es sich beim Arzneistoff um ein Polypeptid, das üblicherweise weniger als etwa 15 Aminosäuren aufweist. Zu Beispielen hierfür gehören Cyclosporin, Angiotensin I, II und III, Encephaline, Enkephaline und deren Analoge, ACTH, entzündungshemmende Peptide I, II, III, Bradykinin, Calcitonin, Cholecystikinin (CCK)-Fragmente 26-33 und 30-33, pre/pro CCK (V-9-M), β-Endorphin, Dinorphin, Leucokinin, luteinisierendes Hormon freisetzendes Hormon (LHRH), Neurokinine (z. B. Neurokinin A), Somatostatin, Substanz P, Thyroidfreisetzendes Hormon (TRH), Vasopressin, Fibrinogen-Rezeptor-Antagonisten (Arginin-Glycin-Asparaginsäure enthaltende Peptide), bei denen es sich um Inhibitoren der Blutplättchenaggregation handelt, Wachstumshormon freisetzende Peptide (GHRP), Insulin, LH-RH-freisetzende Produkte und Inhibitoren, Endotheline, artrialer natriuretischer Faktor, Gastrin, Cytoprotektiva, MSH-Modulatoren, Elastase, Wachstumsfaktoren, Cytokine, Renin-Inhibitoren und HIV-Protease-Inhibitoren.
Gemäß einem weiteren Aspekt handelt es sich beim Arzneistoff um ein organisches Molekül, das in wässrigen Medien schlecht löslich ist. Diese organischen Moleküle weisen üblicherweise ein Molekulargewicht (MG) von weniger als etwa 1 000 Dalton und vorzugsweise von weniger als etwa 600 Dalton auf. Zu Beispielen hierfür gehören Cabamazepin, Griseofulvin, Angiotensin-Converting-Enzym-Inhibitoren, Flutamid, Nifedipin, Acyclovir, Gancyclovir, Indomethacin, Naproxen, Östrogene, Testosterone, Steroide, Phenytoin, Ergotamine und Cannabinoide.
Zu bevorzugten Arzneistoffen, die diese Kriterien erfüllen, gehören (ohne Beschränkung hierauf) Angiotensin I, II und III, ACTH, entzündungshemmende Peptide 1, 2 und 3, Bradykinin, Cyclosporin, Calcitonin, CCK-Fragmente 26-33 und 30-33, pre-pro-CCK (V-9-M), beta-Endorphin, Dynorphin, Leucokinin, LHRH, Neurokinin A, Somatostatin, Substanz P, TRH, Vasopressin, Enkephalin-Analoge, Ebiratid, Galanin und Wachstumshormon freisetzendes Hormon.
Erfindungsgemäß werden Arzneistoffe den Mikroemulsionen durch Zumischen unter Verwendung von herkömmlichen Mischvorrichtungen und Homogenisatoren, die für halbfeste Salben und Lösungen verwendet werden, unter Bewegen mit Geschwindigkeiten, die für emulgierte Produkte, wie Cremes und Emulsionen üblich sind, einverleibt. Zu Beispielen für herkömmliche Einrichtungen, die verwendet werden, gehören Propeller- oder Turbinenmischer, Homogenisatoren, Kolloidmühlen, Ultraschallmischer und Mikrofluidisiergeräte. Zu Beispielen für entsprechende Markennamen für Mischeinrichtungen gehören Lee Kettle, Gaulin-Mischer und Stephan. Die Scherwirkung beim Rühren soll ausreichend sein, um eine stabile Dispersion zu bilden, sie soll aber nicht so groß sein, dass ein Abbau des Arzneistoffes hervorgerufen wird. Die Scherkräfte bilden Aggregate, die Durchmesser von 100-500 Å aufweisen. Geeignete Homogenisatoren werden von den Firmen Micromedics, Inc., Silverson, und APV Crepaco, Arde Barinco, bereitgestellt. Stephen- und Fryma-Mischer können ebenfalls unter Anwendung eines geeigneten Vakuums, um die Blasenbildung zu verhindern, eingesetzt werden. Eine Überwachung und Feststellung von pH-Wert, Viskosität, spezifischem Gewicht und Aggregatgrößen sind erforderlich.
Unter Verwendung dieser Vorrichtungen wird das Gemisch des Arzneistoffes im hydrophoben Material (bei der Öl-in-Wasser-Ausführungsform) zu Teilchen, z. B. Perlen oder Kügelchen, durch Sprühgefrieren oder "Prillen" geformt. Bei diesem Verfahren bedient man sich einer Sprühdüse, die das Material in einen Kühlturm oder eine Kühlkammer zerstäubt. Beim Versprühen des Materials bewirkt die Oberflächenspannung die Bildung einer gleichmäßigen kugelförmigen Perle. Beim Fall der Perle durch die Kühlkammer wird sie zu einer stabilen, intakten Kugel verfestigt.
Die Teilchen weisen im allgemeinen eine Teilchengröße von 0,5 μm bis 100 μm auf. Es ist bevorzugt, die Größe der Kugel so weit wie möglich zu verringern, insbesondere auf eine Größe unter 10 μm. Gegebenenfalls werden die Teilchen mit einem Überzug mit verzögerter Wirkstofffreisetzung und/oder einem erst im Darm löslichen Überzug beschichtet, um die Geschwindigkeit der Arzneistofffreisetzung aus den Teilchen zu modifizieren.
Die Teilchen können Hartgelatinekapseln einverleibt werden, und zwar zusammen mit weiteren Exzipientien oder allein. Zu typischen Exzipientien, die einer Kapselzubereitung zuzusetzen sind, gehören (ohne Beschränkung hierauf) Füllstoffe, wie mikrokristalline Cellulose, Sojapolysaccharide, Calciumphosphat-dihydrat, Calciumsulfat, Lactose, Saccharose, Sorbit oder beliebige andere inerte Füllstoffe. Ferner können Fließhilfsmittel zugesetzt werden, wie Quarzstaub, Kieselgel, Magnesiumstearat, Calciumstearat oder beliebige andere Materialien, die den Pulvern eine fließfähige Beschaffenheit verleihen. Aufgrund ihrer hydrophoben Natur sollten die Teilchen kein Gleitmittel benötigen, wobei aber ein Gleitmittel nötigenfalls zugesetzt werden kann, wobei man Polyethylenglykol, Leucin, Glycerylbehenat, Magnesiumstearat oder Calciumstearat verwendet.
Die Teilchen können auch einer Tablette einverleibt werden, insbesondere durch Einverleibung in eine Tablettenmatrix, die nach Einnahme der Teilchen sich rasch dispergiert. Um diese Teilchen einer derartigen Tablette einzuverleiben, muss die Tablette mit einem Füllstoff/Bindemittel versetzt werden, die die Teilchen aufnehmen kann, die aber nicht deren Zerstörung während des Tablettiervorgangs zulassen. Zu Materialien, die zu diesem Zweck geeignet sind, gehören (ohne Beschränkung hierauf) mikrokristalline Cellulose (Avicel), Sojapolysaccharid (Emcosoy), vorgelierte Stärken (STARCH 1500, National 1551), und Polyethylenglykole (Carbowax). Die Materialien sollen im Bereich von 5-75 % (Gew./Gew.) vorhanden sein, wobei ein bevorzugter Bereich 25-50 % (Gew./Gew.) beträgt.
Ferner werden Sprengmittel zugesetzt, um die Teilchen zu dispergieren, nachdem die Tablette eingenommen worden ist. Zu geeigneten Sprengmitteln gehören (ohne Beschränkung hierauf) vernetzte Natriumcarboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol), Natriumstärkeglykolat (Explotab, Primojel) und vernetztes Polyvinylpolypyrrolidon (Plasdone- XL). Diese Materialien sollen im Bereich von 3-15 % (Gew./Gew.) vorhanden sein, wobei ein bevorzugter Bereich 5-10 % (Gew./Gew.) beträgt.
Gleitmittel werden ebenfalls zugesetzt, um eine einwandfreie Tablettierung zu gewährleisten. Hierzu gehören (ohne Beschränkung hierauf) Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stearinsäure, Polyethylenglykol, Leucin, Glycerylbehenat und hydriertes Pflanzenöl. Diese Gleitmittel sollen in Mengen von 0,1-10 % (Gew./Gew.) vorliegen, wobei ein bevorzugter Bereich 0,3-3,0 % (Gew./Gew.) beträgt.
Tabletten werden beispielsweise folgendermaßen gebildet. Die Teilchen werden zusammen mit Avicel, Sprengmitteln und einem Gleitmittel einem Mischer zugeführt, für eine festgelegte Anzahl an Minuten vermischt, um ein homogenes Gemisch zu bilden, das dann in den Trichter einer Tablettenpresse gegeben wird, mit der die Tabletten verpresst werden. Die eingesetzte Presskraft reicht zur Bildung einer Tablette aus, sie soll jedoch nicht so groß sein, dass die Perlen oder die Überzüge brechen.
Die Kapsel oder Tablette kann auch mit einem erst im Darm löslichen Überzug beschichtet sein. Entweder sind die Teilchen enterisch beschichtet (pH-empfindlich) und werden im Magen freigesetzt, oder die Kapsel oder die Tablette kann mit einem enterischen Überzug beschichtet sein (wobei die Teilchen im Dünndarm freigesetzt werden), wobei in diesem Fall die Teilchen nicht beschichtet werden müssen. Um sich auf dem Teilchen nur einer Beschichtung mit verzögerter Freisetzung zu bedienen, kann ebenfalls eine enterisch beschichtete Kapsel oder Tablette notwendig sein. Hierzu gibt es drei Möglichkeiten. Erstens befindet sich das unbeschichtete hydrophobe Teilchen in einer enterisch beschichteten Kapsel. Zweitens befindet sich das mit einem eine verzögerte Freisetzung bewirkenden Überzug beschichtete Teilchen in einer mit einem enterischen Überzug versehenen Kapsel oder Tablette. Drittens befindet sich das mit einem enterischen Überzug beschichtete Teilchen in einer üblichen Weichgelatinekapsel oder einer unbeschichteten Tablette.
Die Kapsel kann ferner bearbeitet werden, um einen gastrischen Schutz durch eine enterische Beschichtung der Kapsel bereitzustellen. Wenn der Inhalt der Kapsel im gastrointestinalen Milieu freigesetzt wird, bildet er spontan eine mikrokolloidale Emulsion mit der gastrointestinalen Flüssigkeit. Die gastrointestinale Flüssigkeit wirkt dabei als die wässrige Phase.
Mikroemulsionen werden im allgemeinen gebildet, indem man die wässrige Phase, die ölige Phase und ein oberflächenaktives Mittel in ein geeignetes Gefäß gibt und vermischt. Wenn einer der Bestandteile fest ist, sollte er zu einer flüssigen Phase gegeben werden, in der er löslich ist, und zur Auflösung erwärmt werden. Wenn es sich beispielsweise beim oberflächenaktiven Mittel um einen Feststoff handelt und dieser in der öligen Phase löslich ist, so sollte er vollständig in Lösung gebracht werden, wonach die wässrige Phase hinzugesetzt wird und dergl. Wenn andererseits das oberflächenaktive Mittel in der wässrigen Phase löslich ist, sollte es zuerst zur wässrigen Phase gegeben und darin vollständig gelöst werden, wonach die ölige Phase zugesetzt wird. Entsprechende Mischvorrichtungen, die vorstehend erwähnt wurden, können für diesen Zweck verwendet werden.
Die Zubereitung eines Systems auf der Basis einer Öl-in-Wasser-Emulsion macht es erforderlich, dass der Arzneistoff gemäß den vorstehenden Angaben und gemäß den Angaben in Anspruch 1 im hydrophoben Material dispergiert wird, wobei die wässrige Phase in Gegenwart eines oberflächenaktiven Mittels gemäß der Definition in Anspruch 1 oder eines selbst-emulgierenden, hydrophoben, langkettigen Carbonsäureesters zugesetzt wird.
Bei diesem Verfahren entsteht unter geeigneter Scherwirkung eine Mikroemulsion. Diese Emulsion wird sodann in eine weiche oder harte Gelatinekapsel gefüllt. Die Kapsel kann weiter bearbeitet werden, um einen gastrischen Schutz durch Bereitstellung einer enterischen Beschichtung der Kapsel zu erreichen.
Das Beispiel 5 beschreibt eine Zubereitung, die die Öl-in-Wasser-Ausführungsform der Erfindung erläutert.
Nicht-erfindungsgemäßes Beispiel 1
Die Bestandteile der einzelnen Phasen werden getrennt auf 70-80 °C erwärmt. Die Phase B wird zur Phase A gegeben, wobei mit einer geeigneten Mischvorrichtung gemischt wird. Das Gemisch wird sodann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die erhaltene Emulsion lässt sich leicht in eine beliebige geeignete orale Abgabedosierungsform einverleiben.
Nicht-erfindungsgemäßes Beispiel 2
Das Verfahren ist das gleiche wie in Beispiel 1.
Nicht-erfindungsgemäßes Beispiel 3
Das Verfahren ist das gleiche wie in Beispiel 1.
Nicht-erfindungsgemäßes Beispiel 4
Das Verfahren ist das gleiche wie in Beispiel 1.
Beispiel 5
Die Phasen A und B werden miteinander vermischt. Anschließend werden C bis E in beliebiger Reihenfolge unter Rühren zugegeben.
Nicht-erfindungsgemäßes Beispiel 6
Die Bestandteile B und C werden auf > 40 °C erwärmt und vermischt. Sodann wird der Bestandteil A zugegeben. Anschließend wird der Bestandteil D zu dem vorgenannten Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wird sodann zum Bestandteil E, der sich auf einer Temperatur von –70-80 °C befindet, gegeben. Sodann wird unter Abkühlen vermischt.
Nicht-erfindungsgemäßes Beispiel 7
Die Phase A wird in D gelöst. Anschließend werden die übrigen Bestandteile unter mäßigem Rühren zugegeben.
Die Beispiele 8 bis 10 und 12 beschreiben Zubereitungen, die die erfindungsgemäße Wasser-in-Öl-Ausführungsform erläutern und die Verstärkung der in vitro-Abgabe durch Caco-2-Zellen unter Verwendung des Modellpeptids DAGO-Enkephalin belegen.
Zubereitung von Caco-2-Zellen
Als in vitro-Modell des intestinalen Epithels wird die humane Kolon-Karzinomzelllinie Caco-2 als vorläufiges Testsystem verwendet. Diese Zellen unterliegen in Kultur einer Differenzierung unter Bildung einer konfluenten Monolayer mit Barriereeigenschaften des normalen intestinalen Epithels. Die Zellen werden auf durchlässigen Membranen in einem Transportsystem mit diskreten, zugänglichen luminalen und baslen Komponenten gezüchtet.
Der zeitliche Verlauf der Differenzierung, der Barrierebildung und des aktiven Transports von Glucose wurden bestimmt. Es wurde festgestellt, dass die Zellen Bürstenränder und feste Verbindungen zwischen den Zellen bilden, wie durch Elektronenmikroskopie, Enzymtests und eine reversible Öffnung von calciumabhängigen Verbindungen durch Chelatbildung belegt wird. Der Transport von markierten Peptiden wird im zeitlichen Verlauf von luminalen zu basalen Kompartimenten gemessen. Mikroemulsionen werden unter Verwendung von physiologischen Puffern gegenüber der wässrigen Phase compoundiert und auf die luminale Oberfläche der Zell-Monolayer aufgebracht. Das Erscheinungsbild der Peptide wird quantitativ ermittelt und der prozentuale Transport pro Stunde pro Quadratzentimeter wird berechnet und mit dem Puffer allein verglichen. Beispiel 8
Allgemeines Verfahren
Die Bestandteile werden unter Verwendung von einer der vorerwähnten geeigneten Mischvorrichtungen in einem geeigneten Behälter zur Bildung einer optisch klaren Lösung vermischt. 10 mM DAGO-Enkephalin werden zugegeben und die Lösung wird auf Caco-2-Zellen aufgebracht. Die Ergebnisse sind in 1 dargestellt.
Beispiel 9
Allgemeines Verfahren
Die Bestandteile werden unter Verwendung von einer der vorerwähnten geeigneten Mischvorrichtungen in einem geeigneten Behälter unter Bildung einer optisch klaren Lösung vermischt. 10 mM DAGO-Enkephalin werden zugegeben und die Lösung wird auf Caco-2-Zellen aufgebracht. Die Ergebnisse sind in 2 dargestellt.
Beispiel 10
Allgemeines Verfahren
Die Bestandteile werden unter Verwendung von einer der vorerwähnten geeigneten Mischvorrichtungen in einem geeigneten Behälter unter Bildung einer optisch klaren Lösung gründlich vermischt. 10 mM DAGO-Enkephalin werden zugegeben und die Lösung wird auf Caco-2-Zellen aufgebracht. Die Ergebnisse sind in 3 dargestellt.
Nicht-erfindungsgemäßes Beispiel 11
Allgemeines Verfahren
Behensäure wird in Linolsäure in einem geeigneten Behälter bei 50-80 °C geschmolzen. Nach Abkühlung auf 40 °C werden die übrigen Bestandteile zugegeben und gründlich vermischt und die Lösung wird auf Caco-2-Zellen aufgebracht. Diese Mikroemulsion ist bei Raumtemperatur fest. Die Ergebnisse sind in 4 dargestellt.
Beispiel 12
Allgemeines Verfahren
Die Bestandteile werden unter Verwendung von einer der vorerwähnten geeigneten Mischvorrichtungen in einem geeigneten Behälter unter Bildung einer optisch klaren Lösung gründlich vermischt. 10 mM DAGO-Enkephalin werden zugegeben und die Lösung wird auf Caco-2-Zellen aufgebracht. Die Ergebnisse sind in 5 dargestellt.
Beispiel 13
Pluronic L44/Fettsäure- oder Alkohol/Hank-Mikroemulsionssystem für den Transport von Peptiden durch Caco-2-Zellen
Mikroemulsionssystem-Zubereitungen mit einem Gehalt an Pluronic L44 als oberflächenaktives Mittel, Hank-Puffer als wässriger Phase und mehreren möglichen Ölphasen, nämlich Oleylalkohol, Ölsäure und Linolsäure, wurden hergestellt.
Die folgenden Materialien wurden zur Herstellung der Zubereitungen in der gelieferten Form verwendet: Polysorbate 20, 60 und 80 (Tween 20, 60 und 80, ICI Surfactants, Wilmington DE); Glycerylmonooleat/Propylenglykol-Gemisch (Arlacel 186, ICI Surfactants, Wilmington DE); Glycerylmonooleat (Aldo MO, Lonza Specialty Chemicals, Fair Lawn, NJ); Sorbitanmonooleat (Crill 4, Croda, Parsippany, NJ); Oleylalkohol (Janssen Chemica, Geer, Belgien); und Linolsäure (Emersol 315 Henkel).
Mehrfache Zubereitungen wurden mit dem Bestreben untersucht, die Tenside der Polysorbat-Klasse in einem Mikroemulsionsträger zur Peptidabgabe zu verwenden. Die drei ICI-Tenside Tween 20, 60 und 80 wurden in Lösung und Mikroemulsionssystemen mit und ohne Kotenside verwendet. Die folgenden Zubereitungen wurden hergestellt.
Mikroemulsionszubereitungen, die aus Tween 80, Arlacel 186, Oleylalkohol und destilliertem Wasser bestanden, und die entsprechenden Emulgatorlösungen (4 Teile Tween 80/1 Teil Arlacel 186) in Hank-Puffer wurden hergestellt; vergl. Tabelle 1.
Tabelle 1
Zubereitungen mit einem höheren prozentualen Anteil an Emulgatorlösungen (4 Teile Tween 80/1 Teil Arlacel 186) in Hank-Puffer wurden ebenfalls hergestellt; vergl. Tabelle 2.
Tabelle 2
Ferner wurde eine Zubereitung für ein wasserfreies Mikroemulsionssystem, das aus Tween 80, Arlacel 186 und Oleylalkohol bestand, hergestellt; vergl. Tabelle 3.
Tabelle 3
Die Zubereitungen für 10 %-Lösungen von Tween 20, 60 und 80 in Hank-Puffer mit einem pH-Wert von jeweils 3,5 und 6,5-7,0 wurden hergestellt. Dabei handelte es sich bei dem einverleibten Peptid um Vasopressin in einer Konzentration von 10 μM; vergl. Tabelle 4.
Tabelle 4
Eine Zubereitung für ein wasserfreies Mikroemulsionssystem, das aus Tween 20, Arlacel 186 und Oleylalkohol bestand, wurde hergestellt (auf das unterschiedliche Tensid, das sich von der vorstehenden Formulierung unterscheidet, wird hingewiesen); vergl. Tabelle 5.
Tabelle 5
Ferner wurden Tween 20/Span 20-Mikroemulsionszubereitungen mit einem Gehalt an Linolsäure als öliger Phase hergestellt; vergl. Tabelle 6.
Tabelle 6
Ferner wurden Tween 20/Span 20-Mikroemulsionszubereitungen, die entweder Linolsäure, Ölsäure oder Oleylalkohol enthielten, hergestellt; vergl. Tabelle 7.
Tabelle 7
Drei weitere Mikroemulsionszubereitungen wurden ferner hergestellt; vergl. Tabelle 8.
Tabelle 8
Weitere Bemühungen zur Herstellung von Zubereitungen mit Tween 20 führten zu einer Mikroemulsion, bei der Span 20 als Kotensid verwendet wurde. Span 20 oder Sorbitanmonolaurat wirkt als ideales Kotensid. Die ölige Phase der neuartigen Mikroemulsionssysteme wurde ferner in Linolsäure oder Ölsäure abgeändert, von denen bekannt ist, dass sie den Peptidtransport in anderen Trägern fördern. Hank-Puffer stellt die wässrige Phase dar und Linolsäure, Ölsäure oder Oleylalkohol stellen die öligen Phasen dar.
Beispiel 14
Polysorbat-Tensidsysteme und Mikroemulsionen für die orale Peptidabgabe
Die primären Forschungsanstrengungen richteten sich auf die Auswahl und Identifizierung von Systemen, die den Peptidtransport durch Caco-2-Monolayer verstärken. Ein derartiges untersuchtes System enthält das Tensid Pluronic L44. Mehrere Mikroemulsionssystem-Zubereitungen wurden unter Verwendung dieses Tensids entwickelt. Dieses Beispiel stellt diese Systeme zusammen.
Die folgenden Materialien wurden in der vom Hersteller gelieferten Form zur Herstellung der Zubereitungen verwendet: Pluronic L44 (BASF, Parsippany, NJ); Oleylalkohol (Jannsen Chemica, Geer, Belgien); Ölsäure (Emersol 221, Henkel, Emery Group, Cincinnati, OH); Linolsäure (Emersol 315, Henkel, Emery Group, Cincinnati, OH); und Hank-Puffer (Cellgro, Mediatech).
In den folgenden Tabellen sind Zubereitungen, die zur Verwendung in Transportversuchen hergestellt wurden, aufgeführt. In den Tabellen finden sich ausführliche Informationen über die Bestandteile, die Mengen und die pH-Werte, soweit zutreffend.
Tabelle 9 Prozentualer Anteil von Pluronic L44 in Hank-Puffer
Tabelle 10 Zubereitung von Pluronic-Mikroemulsionen
Tabelle 11 Mikroemulsionen mit einem Gehalt an Pluronic L44, Oleylalkohol, Hank-Puffer und Lösungen von Pluronic F68 und F108
Tabelle 12 Mikroemulsionen mit einem Verhältnis von Pluronic L44 zur öligen Phase von 3:7. Bei den öligen Phasen handelte es sich entweder um Ölsäure oder Linolsäure. Der prozentuale Anteil der wässrigen Phase (Hank-Puffer) variiert von etwa 10 % bis etwa 14 %.
Tabelle 12 A) Pluronic L44/Linolsäure/Hank-Puffer und B) Pluronic L44/Ölsäure/Hank-Puffer-Mikroemulsionen vom pH-Wert 6,5. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von NaOH-Plätzchen erhöht.
Tabelle 14 Zubereitungen von Pluronic L44/Linolsäure/Hank-Puffer bei verschiedenen pH-Werten. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von NaOH-Plätzchen erhöht. PD0002-9D1

PD0002-9D2: wie D1, aber pH-Wert 4,5-5,0
PD0002-9D3: wie D1, aber pH-Wert 6,0-6,5

PD0002-9E1

PD0002-9E2: wie E1, aber pH-Wert 4,5-5,0
PD0002-9E3: wie E1, aber pH-Wert 6,0-6,5

Tabelle 15 Mikroemulsionskomponenten-Kontrollen bei verschiedenen pH-Werten: A) Pluronic L44-Lösungen bei den pH-Werten 2,2, 3,5, 4,8 und 7,9; B) Hank-Puffer bei den pH-Werten 2,1, 3,5, 5,0, und 7,8; und C) Linolsäure. A
B
C
Tabelle 16 Pluronic L44/Linolsäure/Hank-Puffer-Mikroemulsion bei den pH-Werten 3,5, 5,0 und 7,0.
Beispiel 15
Variationen des Pluronic L44/Linolsäure/Hank-Mikroemulsionssystems
Die folgenden Materialien wurden in der vom Hersteller bezogenen Form zur Herstellung von Zubereitungen verwendet: Pluronic L44 (BASF, Parsippany, NJ); Linolsäure (Emersol 315, Henkel, Emery Group, Cincinnati, OH); Ölsäure (Emersol 221, Henkel, Emery Group, Cincinnati, OH); Linolensäure (Aldrich, Milwaukee, WI); Hank-Puffer (Cellgro, Mediatech); Ethanol (Alkohol, entwässert USP, Midwest Grain Products of Illinois, Grain Processing Corp., Muscarine, IA); und Tween 20 (ICI Surfactants, Wilmington, DE).
Ricinolsäure (P-10 Acids, Cas Chem, Bayonne, NJ) wurde 30 Minuten bei 15 000 U/min zentrifugiert, um Feststoffe zu entfernen.
In den folgenden Tabellen sind die hergestellten Zubereitungen aufgeführt. Die Tabellen liefern ausführliche Informationen über die Bestandteile, die Mengen und gegebenenfalls den pH-Wert.
Das folgende allgemeine Verfahren zur Herstellung der Mikroemulsionen wurde eingehalten: die Bestandteile wurden in einem verschließbaren Behälter gewogen, geschüttelt und einer Ultraschallbehandlung unterzogen, falls dies zur Entfernung von Bläschen erforderlich war. Tabelle 17 Zubereitungen für Pluronic L44/Ölphase/Hank-Puffer-Mikroemulsionen mit einem Gehalt an verschiedenen Fettsäuren oder Alkoholen als öliger Phase und mit teilweisem Ersatz von Hank-Puffer durch Ethanol.
Tabelle 18 Zubereitungen für Pluronic L44/Fettalkohol oder -säure/Hank-Puffer mit einem Gehalt an Oleylalkohol, Ölsäure oder Linolsäure (PD0002-19E, –19F bzw. –20E) unter Ersatz eines Teils des Hank-Puffers durch Ethanol (PD0002-31A, –31B und –29A) und unter vollständigem Ersatz von Hank-Puffer durch Ethanol (PD0002-31C) und unter Veränderung des Verhältnisses von Pluronic L44 zu Linolsäure auf 2:8 (PD0002-31D).
Tabelle 19 Zubereitungen von Pluronic L44/Linolsäure/Hank-Puffer mit verschiedenen Substitutionen von Ethanol (PD0002-50A bis J) und Pluronic L44/Oleylalkohol/Hank-Puffer mit Ethanol-Substitutionen (PD0002-65).
Tabelle 20 Zugabe von wasserlöslichen oberflächenaktiven Mitteln, nämlich SLS, Natriumcholat und Tween 20 (PD0002-32 A, B bzw. C) und Zugabe eines öllöslichen Additivs, nämlich Eastman SAIB (PD0002-34B), zu einer Mikroemulsion.
Tabelle 21 Ersatz von Pluronic L44 durch L64 und L35 in Mikroemulsionszubereitungen
Tabelle 22 Pluronic L62/Linolsäure/Hank-Puffer-Mikroemulsion

Claims

Pharmazeutische Zusammensetzung, bei der es sich um eine Öl-in-Wasser-Emulsion handelt, die umfaßt: (a) eine diskontinuierliche hydrophobe Phase, die aus einem pharmazeutischen Mittel und mindestens einem der folgenden Bestandteile besteht: Ölsäure, Gadoleinsäure, Erucasäure, Linolsäure, Linolensäure, Ricinolsäure, Arachidonsäure, Monoglycerylester von Ölsäure, Gadoleinsäure, Linolsäure oder Linolensäure, Oleylalkohol, d-alpha-Tocopherol-polyethylenglykol 1000-succinat (TPGS) und Behensäure; (b) eine kontinuerliche wässrige hydrophile Phase; und (c) mindestens ein oberflächenaktives Mittel, das aus einem Polyethylen-Polypropylenglykol-Blockpolymeren, einem polyglycosylierten Glycerid, Sorbitanlaurat und einem Polyoxyethylensorbat ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die hydrophobe Phase Linolsäure umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die hydrophobe Phase d-alpha-Tocopherol-polyethylenglykol 1000-succinat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die hydrophobe Phase einen Bestandteil aus der Gruppe, die aus Linolsäure, Linolensäure und d-alpha-Tocopherol-polyethylenglykol 1000-succinat besteht, umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Emulsion in einer Kapsel, die ein erst im Darm lösliches Beschichtungsmaterial umfasst, eingekapselt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der Emulsion um eine mikrokolloidale Emulsion handelt, die in einer Kapsel eingekapselt ist, die in einer sauren wässrigen Umgebung löslich ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung, bei der es sich um eine Wasser-in-Öl-Emulsion handelt, die umfaßt: (a) eine kontinuierliche hydrophobe Phase, die aus mindestens einem der folgenden Bestandteile besteht: Ölsäure, Gadoleinsäure, Erucasäure, Linolsäure, Linolensäure, Ricinolsäure, Arachidonsäure, Monoglycerylester von Ölsäure, Gadoleinsäure, Linolsäure oder Linolensäure, Oleylalkohol und d-alpha-Tocopherol-polyethylenglykol 1000-succinat (TPGS); (b) eine diskontinuerliche wässrige hydrophile Phase mit einem Gehalt an einem pharmazeutischen Mittel; und (c) mindestens ein oberflächenaktives Mittel, das aus einem Polyethylen-Polypropylenglykol-Blockpolymeren, einem polyglycosylierten Glycerid, Sorbitanlaurat und einem Polyoxyethylensorbat ausgewählt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die hydrophobe Phase Linolsäure umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die hydrophobe Phase d-alpha-Tocopherol-polyethylenglykol 1000-succinat umfasst.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das pharmazeutische Mittel eine biologische Verfügbarkeit von weniger als etwa 80 % aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei es sich beim pharmazeutischen Mittel um ein Polypeptid mit bis zu etwa 15 Aminosäuren handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei das Polypeptid bis zu etwa 12 Aminosäuren enthält.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei es sich beim pharmazeutischen Mittel um ein organisches Molekül mit weniger als etwa 1000 Dalton handelt.
Zusammensetzung nach Anspruch 13 wobei das organische Molekül weniger als etwa 600 Dalton aufweist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei die Emulsion in einer Kapsel, die ein erst im Darm lösliches Beschichtungsmaterial umfasst, eingekapselt ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, wobei es sich bei der Emulsion um eine mikrokolloidale Emulsion handelt, die in einer Kapsel eingekapselt ist, die in einer sauren wässrigen Umgebung löslich ist.