JPH09510712A - 乳化薬物送達システム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一つの薬物調製法であって、一つの薬物の安定した界面活性エマルジョンあるいは分散を、（ｉ）水相に分散される長鎖カルボン酸あるいはそのエステルもしくはアルコールの疎水性不連続相を持ち、もしくは（ｉｉ）長鎖カルボン酸あるいはそのアルコールの疎水相に分散される親水性不連続相を持つ一つのエマルジョンに一体化させることを含む薬物調製法。この薬物を持つエマルジョンは、経口送達に適した薬剤担体と一体化される。

Description

【発明の詳細な説明】 乳化薬物送達システム 経口で投与される薬物の能力は、いくつかの要素に依存する。薬物はそれが生 物の膜を通して運ばれ、あるいは活性移送機構に適しているためには消化液に溶 解するものでなければならない。非常に小さな粒子（３００ナノメーター以下の もの）は、腸管にあるパイエル板システムを経由するリンパ系を通じて吸収する ことが出来る。しかしこの機構は大きな用量の薬物を体循環に吸収させることは 出来ない。 問題は、薬物を溶解させることが困難であることから生じる。従来の薬物の場 合において、いくつかのものは相対的に消化液には溶解しない。溶解度の範囲が 低い場合には、これは不完全およびもしくは迷走性吸収を起こす。もしも溶解度 が低い場合、その時吸収はほぼ間違いなく患者内および患者間ベースで迷走的に なるであろう。ペプチド薬物は水溶性であり、これらは非溶解性薬物は問題をは らむことはない。従来の薬物のように、非溶解性ペプチドは典型的に不完全ある いは低い範囲の吸収および迷走性吸収あるいは生物学的利用能を示す。 ペプチドを経口で運ぶ能力においての主要な問題は、加水分解およびタンパク 質分解酵素により薬物が分解することである。この障害を除去するためには、二 つの基本的アプローチがある。第１のものは「腸溶」剤皮であり、これは腸管で 見られるように薬物を中性からアルカリ性ｐＨ（通常はｐＨ６乃至８）の際にの み放出するようにし、ペプチドが胃液には露出さ れないようにするものである。しかしこのアプローチのみではペプチドを保護す るのに十分ではない。というのは、タンパク質分解酵素は上部腸管道に存在し、 薬物の分解がやはり起こり得るからである。他のアプローチはペプチドを疎水性 物質と一体化し、水液がシステムに浸透出来ないようにさせることである。腸管 内で徐々に破壊されあるいはゆっくり溶解薬物が放出されることの可能な疎水性 物質を選択することが重要である。 このようにしてペプチドはタンパク質分解酵素から保護される。加えてこの２種 のアプローチを組合わせることも可能である。例えば腸溶剤皮アプローチとの関 連を参照されたい。 しかし前記に概略したアプローチには固有の障害がある。まず多くの薬物はあ まりにもゆっくりと疎水性システムから放出される。更にある種のペプチドは疎 水性相に入り込み、そのシステムから完全には放出されない。このようにして、 薬物放出の速度と範囲はいずれの薬物送達システムにおいてもきわめて重要な要 素であり、多くのペプチド薬物にとってはより重要なものとなる。 この発明に従って、一つの疎水性物質よりなる薬物担体エマルジョンと一体化 される薬剤を含む一つの薬物組成物が提供され、この疎水性物質は、それで乳化 された長鎖カルボン酸、長鎖カルボン酸エステル、長鎖カルボン酸アルコールお よびこれらの混合物よりなるグループから選択されたものである。 この組成物は薬物を便利に送達するために使用される。広範囲の活性剤がこの 組成物に投与されるが、それには抗生物質、抗菌剤、抗腫瘍剤、抗ウイルス剤、 心臓血管腎臓薬、免疫抑制 剤および免疫刺激剤、および中枢神経系活性剤などが含まれるが、とりわけペプ チドにとっては価値が大きい。通常の（マクロ）エマルジョンと比較すると、マ イクロエマルジョンは高エネルギーを投入することなくたやすくかつ自発的に形 成し、スケールアップも円滑である。それは貯蔵寿命が長くて安定しており、半 透明でもあるため分光分析でたやすくモニターされる。それは粘度が低くて容易 に移送し混合出来る。薬物の可溶化、酸素の加水分解、および従ってとりわけペ プチドに対する経口生物学的利用能が高められる。 一つの実施例において、疎水性物質は非連続的相を形成し、また親水性物質は 連続的相を形成し、後者においては疎水性物質は乳化される（水中油型）。疎水 性非連続相および親水性連続相はそれぞれ独自に固体、半固体、あるいは液体で あり得る。薬剤は疎水性物質、親水性物質あるいは疎水性物質および親水性物質 双方に分散されるかもしくはそれと一体化される。望ましくは、担体エマルジョ ンはマイクロエマルジョンである。 も一つの実施例において、疎水性物質は連続相を形成し、親水性物質が非連続 相を形成し、後者において疎水性物質は（水中にある油は）乳化される。疎水性 非連続相および親水性連続相はそれぞれ独自に固体、半固体あるいは液体であり 得る。薬剤は疎水性物質、親水性物質あるいは疎水性物質および親水性物質双方 に分散されるかもしくはそれと一体化される。望ましくは担体エマルジョンはマ イクロエマルジョンである。この実施例において、この発明は、一つの油相（長 鎖カルボン酸ある いはそのエステルもしくはアルコール）を含む望ましくはマイクロエマルジョン である油中水型エマルジョン、界面活性剤（ポロクサマーなど）および薬物を含 む水相よりなる薬物調製法を提供する。油中水型マイクロエマルジョンを使用す る利点は、全体として油性環境の下で比較的大量の極性溶質を溶解する能力を持 ち、ペプチドおよびタンパク質薬物分子の経口送達システムを創り出すことにあ る。 図１は実施例８に記載される実験結果を示す。 図２は実施例９に記載される実験結果を示す。 図３は実施例１０に記載される実験結果を示す。 図４は実施例１１に記載される実験結果を示す。 図５は実施例１２に記載される実験結果を示す。 エマルジョンは少なくとも２種の非混和性液相、つまり疎水性相および親水性 相を含む分散系である。このエマルジョンは分散した相、分散相および乳化剤あ るいは界面活性剤よりなる。ただし疎水性物質が「自己乳化性」エステルであり 、これにより、別個の乳化剤がなくてもエマルジョンを生産することが可能な場 合はこの限りではない。通常２種の非混和性液の一つは油であり、一方他のもの は水である。どちらの相が分散相になるかは２種の液相の相対的な量、およびど の乳化剤が選択されるかに依存している。従って油が水相の全体にわたって液滴 として分散されるエマルジョンは水中油型（Ｏ／Ｗ）エマルジョンであり、逆の 場合は油中水型となる。「コロイド状」という用語は分散相が極微粒子のもので あり、通常はサイズが約１ｍｍ以下のエマルジョンをいう。「マイクロコロイド 状」 は分散粒子のサイズが通常約１００μｍもしくはそれ以下であるエマルジョンで ある。副界面活性剤もマイクロコロイドの共通の成分であり、単に最初の界面活 性剤に加えて含まれる界面活性剤であることを意味する。 「マイクロエマルジョン」は光学的には等方性であり、熱力学あるいは運動学 的には安定した液エマルジョンである。マイクロエマルジョンは油相、水相、界 面活性剤および場合によっては副界面活性剤よりなる。それは均質であり、熱力 学的に安定し、約２００Åの均一な液滴サイズを有し光学的に透明であるため、 経口薬物送達システムにとっては理想的である。油中水型マイクロエマルジョン は、とりわけ小さい水相液滴を有しており、均一に連続的油相に分散される。従 って、広範囲のペプチド溶解性にわたって、ペプチドは消化液に溶けているタン パク質分解酵素から保護される。一般に、ペプチドの化学構造が指図するものと して、ペプチドがほとんどではないとしても少なくともいくらかは水溶性であり 、従ってそれは油中水型マイクロエマルジョンシステムの水液滴の内部もしくは 液滴表面のきわめて近くに位置することが理解される。かくしてマイクロエマル ジョンの外部油相は送達システムを経由してタンパク質分解酵素の移染を妨げる 。マイクロエマルジョンの外部油相は、更に腸細胞基質への一体化を可能にし、 かくしてそれを通じてペプチド薬物が通過出来る（パラ細胞位あるいはトランス 細胞位のいずれかでの）チャネルを創り出す。 従って薬物が放出されるように腸で浸食しあるいはゆっくと溶解する、もしく は腸細胞基質と一体化出来る疎水性物質を選 択することが重要である。加えて、例えば腸溶剤皮と関連して２種のアプローチ を組合せることも可能である。 この発明の水中油型エマルジョンは、一般に高温（７０−８０℃）の疎水性相 （重量で小さい方）を高温（７０−８０℃）の親水性相に加えて界面活性剤の転 移を押し進めて一体化していない分散相粒子の分散エマルジョンを形成すること により作られる。これは適切なシャーの下で処理された際にエマルジョンを生産 する。薬物は、水性媒体に殆ど解けない有機分子である場合には疎水性物質を加 えられる。エマルジョンが形成され、薬物がペプチドである場合にはエマルジョ ンが冷却された後に薬物が加えられる。エマルジョン製剤で薬物は次いでソフト あるいはハードゼラチンカプセル、錠剤、あるいは他の経口用量形態のものに充 填される。 この発明に従って、ある種の疎水性物質は、疎水性物質の連続相で乳化された 場合にペプチド薬物および水性媒体に殆ど溶解しない薬物の経口送達に関し吸収 能力を高めたものとして提供される。この発明に従って、これらの物質は長鎖カ ルボン酸、長鎖カルボン酸エステル、長鎖カルボン酸アルコールおよびこれらの 混合物よりなるグループから選択される。 更にある種の物質は、この発明に従って油中水型マイクロエマルジョンを形成 するため組合せられた時には、吸収能力を高める。これらの物質は長鎖脂肪酸あ るいはそのエステルもしくはアルコールよりなる油相、主として水よりなる水相 、および主として非イオン系ブロックコポリマー型の界面活性剤であり、これら は混合されて油中水型マイクロエマルジョンを形成 する。 長鎖カルボン酸は一般に４−３６個の炭素原子、望ましくは少なくとも１２個 の炭素原子、もっとも望ましくは１２乃至２２個の炭素原子を含む。ある場合に は、この炭素鎖は完全に飽和して直鎖であり、一方他のものは１個以上の二重結 合を有している。これは飽和、不飽和、分岐あるいは直鎖の炭素鎖であるいくつ かのものは３炭素環あるいはヒドロキシル基を有する。化合物は界面活性ではな い。それらは水に殆ど溶解せず、酸鎖が長くなれば二重結合は少なくなり、水に はより溶けなくなる。カルボン酸基は極性であり中性ｐＨでイオン化される。 これは水中で短鎖の酸の溶解度がきわめて小さいことを説明するものとなる。 このような酸の例は、Ｃ₁₆からＣ₂₂までで不飽和結合（更に分岐）が３個まで のものである。飽和直鎖酸の例は、ｎ−ラウリン酸、ｎ−テトラデカン酸、ｎ− パルミチン酸、カプロン酸、カプリル酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン 酸、パルミチン酸、ステアリン酸、アラキン酸、ベヘン酸、モンタン酸、および メリシン酸である。更に不飽和モノオレフィン直鎖モノカルボン酸も有用である 。この例としてはオレイン酸、ガドレイン酸およびエルカ酸がある。また不飽和 （ポリオレフィン）直鎖モノカルボン酸も有用である。これらのものの例は、リ ノール酸、リノレン酸、アラキドン酸およびベヘノール酸である。有用な分岐酸 は、例えば酒石酸ジアセチルを含む。 長鎖カルボン酸エステルの例は、必ずしもそれに限定されないが以下のグルー プからのものを含む：モノステアリン酸グリ セリド、モノパルミチン酸グリセリド、モノステアリン酸グリセリドとモノパル ミチン酸グリセリドの混合物（マイバプレックス６００，イーストマン・ファイ ンケミカル・カンパニー）；モノリノール酸グリセリド、モノオレイン酸グリセ リド；モノパルミチン酸グリセリド・モノステアリン酸グリセリド・モノオレイ ン酸グリセリドおよびモノリノール酸グリセリドの混合物（マイベロール１８− ９２，イーストマン・ファインケミカル・カンパニー）；モノリノレン酸グリセ リド、モノガドレイン酸グリセリド；モノパルミチン酸グリセリド・モノステア リン酸グリセリド・モノオレイン酸グリセリド・モノリノール酸グリセリド・モ ノリノレン酸グリセリドおよびモノガドレイン酸グリセリドの混合物（マイベロ ール１８−９９，イーストマン・ファインケミカル・カンパニー）；蒸留アセチ ル化モノグリセリド（マイバセット５−０７，７−０７，および９−４５，イー ストマン・ファインケミカル・カンパニー）などのアセチル化グリセリド；プロ ピレングリコールモノエステル・蒸留モノグリセリド・ラクチル化ステアロイル ナトリウムおよびシリカの混合物（マイバテクスＴＬ，イーストマン・ファイン ケミカル・カンパニー）；ｄ−アルファトコフェロールポリエチレングリコール １０００琥珀酸塩（ビタミンＥ ＴＰＧＳ，イーストマン・ファインケミカル・ カンパニー）；アトマル（ウイトコ・ケミカルのハムコ・ケミカル・ディビジョ ン）のようなモノおよびジグリセリドの混合物；ラクチル化ステアロイルカルシ ウム，エトキシル化モノおよびジグリセリド，乳酸化モノおよびジグリセリド、 グリセロールおよびプ ロピレングリコールのラクチル化カルボン酸エステル、長鎖カルボン酸のラクチ ルエステル、長鎖カルボン酸のポリグリセロールエステル、長鎖カルボン酸のプ ロピレングリコールモノおよびジエステル、モノステアリン酸ソルビタン、モノ オレイン酸ソルビタン、長鎖カルボン酸の他のソルビタンエステル、琥珀酸モノ グリセリド、クエン酸モノグリセリルステアリル、ヘプタン酸ステアリル、ロウ のセチルエステル、カプリル酸ステアリル、Ｃ₁₀−Ｃ₃₀コレステロール／ラボス テロールエステル、およびスクロース長鎖カルボン酸エステル。 自己乳化長鎖カルボン酸エステルの例は、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、 リシノール酸塩、オレイン酸塩、ベヘン酸塩、リシノレイン酸塩、ミリスチン酸 塩、ラウリル酸塩、カプリル酸塩、およびカプロン酸塩のグループからのものを 含む。 この発明で有用なアルコール類は前記に例示されたカルボン酸のヒドロキシル 形態およびステアリルアルコールで例示される。 カルボン酸／アルコール相への添加剤は、室温で固形を創り出すのに使用出来 る。この添加は、腸溶剤皮をよりよく利用する機会を産む。このような添加剤の 例は、ベヘン酸グリセロール、セチルアルコール、ステアリン酸；ステアリン酸 ソルビタン、イソステアリン酸ソルビタンなどのソルビタンエステル誘導体、ポ リエチレングリコール１０００から６０００などである。 使用される保護あるいは持続放出剤皮の種類は、必ずしもそ れに限定されないが、以下のモノを含む：エチルセルロース、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロ ースおよびメタクリル酸ならびにエタクリル酸のエステル（ユードラジットＲＬ ，ＲＳ，およびＮＥポリマー製品、ドイツ、ダルムシュタット、ローム・プファ ルマ社）。腸溶保護物質あるいは剤皮は、例えばフタル酸セルロースアセテート 、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸エチルビニルアセテ ート、フタル酸ポリビニルアセテートおよびメタクリル酸ならびにエタクリル酸 のエステル類（ユードラジットＳ，ユードラジットＬおよびユードラジットＥ３ ０Ｄ、ドイツ、ダルムシュタット、ローム・プファルマ社）。 この発明の組成物あるいは調製物は、更に界面活性剤あるいはその２種以上の 混合物を含むことが出来る。界面活性剤は疎水性尾部および親水性頭部よりなる 両親媒性分子である。これらの分子は親水性および疎水性の双方の異なった形質 を持っている。疎水性尾部は８乃至１８個の炭素原子を持つ炭化水素あるいは過 フッ化炭化水素であり得る。それは例えば、石鹸あるいは洗剤のような長鎖分子 である。界面活性剤は親水性／疎水性（油中水）界面で累積し、界面張力を下げ る。界面活性剤あるいは表面活性剤は石鹸および洗剤などの長鎖分子であり、そ れは親水性／疎水性（油中水）界面で累積し、界面での界面張力を下げる。減少 界面張力の一つの効果はエマルジョンの安定性である。これは極性および非極性 基を持つ分子が配向され、炭化水素尾部でそれ自身を疎水性相に包埋し、また親 水性頭部 が親水性相に突出するためである。疎水性組成物あるいは調製物の他の成分が表 面活性剤のような界面活性剤を含む場合には、疎水性組成物を重量／重量あたり 約０．０５％乃至５０．０％、望ましくは１．０％乃至３．０％（重量／重量） の量で通常は存在する。望ましい表面活性剤は、例えば以下のものを含む：トゥ イーン（ソルビン酸ポリオキシエチレン）表面活性剤族（ＩＣＩ，デラウェア、 ウイルミントン）、スパン（ソルビタン長鎖カルボン酸エステル）表面活性剤族 （ＩＣＩ）、プルロニック（エチレンもしくはプロピレンオキサイドブロックコ ポリマー）表面活性剤族（ＢＡＳＦ，ニュージャージー、パーシッパニー）、ラ ブラソル、ラブラフィルおよびラブラファク（それぞれポリグリコール化グリセ リド）表面活性剤族（ガッペ．フォッセ、フランス、サンプリースト）、オレイ ン酸、ステアリン酸、ラウリル酸あるいは他の長鎖カルボン酸のソルビタンエス テル、ポロクサマー（ポリエチレン−ポリプロピレングリコールブロックコポリ マー）、他のソルビタンあるいはスクロース長鎖カルボン酸エステル、モノおよ びジグリセリド、カプリル酸／カプリン酸トリグリセリドのＰＥＧ誘導体および それらの混合物。 この発明の薬剤調製物に個別にあるいは組合せられて一体化される薬物は、約 ８０％以下の生物学的利用能を有するものである。ここで使用される「生物学的 利用能」という用語は経口投与の薬物の体系的な吸収速度および範囲を意味する 。 一つの見地において、薬物は約１５個以下のアミノ酸を持つポリペプチドであ る。その例としては以下のものを含む： シクロスポリン、アンギオテンシンＩ、II、およびIII、エンセファリン、エン ケファリンおよびその類似物、ＡＣＴＨ（副腎皮質刺激ホルモン）、抗炎症ペプ チドＩ、II、III、ブラジキニン、カルシトニン、コレシスチキニン（ＣＣＫ） 断片２６−３３および３０−３３、プレ／プロＣＣＫ（Ｖ−９−Ｍ）、βエンド ルフィン、ジノルフィン、タイコキニン、ロイチナイジングホルモン放出ホルモ ン（ＬＨＲＨ）、ニューロキニン（例えばニューロキニンＡ）、ソマトスタチン 、サブスタンスＰ、甲状腺放出ホルモン（ＴＲＡ）、バソプレミン、フィブリノ ーゲン受容体拮抗阻害体（アルギニン−グリシン−アスパラギン酸含有ペプチド ）（血小板凝集阻害体）、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）、インシュリ ンＬＨ−ＲＨ解発体および阻害体、エンドセリン、心房ナトリウム排泄因子、ガ ストリン、サイトプロテクティブ（cytoprotectives）、ＭＳＨ修飾物質、ある いはエラスターゼもしくは成長因子およびサイトカイン、レニン阻害体、および ＨＩＶプロテアーゼ阻害体。 も一つの見地において、薬物は水性媒体に殆ど溶けない有機分子である。これ らの有機分子は通常約１，０００ダルトン以下、また通常約６００ダルトン以下 の分子量（ｍ．Ｗ．）を持つ。その例としては以下のものがある：カルマバゼピ ン、グリセオフルビン、アンギオテンシン転換酸素阻害体、フルタミド、ニフェ ジピン、アシクロビル、ガンシクロビル、インドメタシン、ナプロキセン、エス トロゲン、テストステロン、ステロイド、エルゴタミンおよびカンナビノイド。 これらの分類基準に合致する望ましい薬物は、必ずしもそれに限定されないが 、アンギオテンシンＩ、IIおよびIII、ＡＣＴＨ、抗炎症ペプチド１、２および ３、ブラジキニン、シクロスポリン、カルシトニン、ＣＣＫ断片２６−３３およ び３０−３３、プレ−プロ−ＣＣＫ（Ｖ−９−Ｍ）、ベータエンドルフィン、ジ ノルフィン、ロイコキニン、ＬＨＲＨ、ニューロキニンＡ、ソマトスタチン、サ ブスタンスＰ、ＴＲＨ、バソプレシン、エンケファリン類似物エビラチド（ebir atide）、ガラニン、および成長ホルモン放出ホルモンを含む。 この発明に従って、薬物は、半固形軟膏およびローションに使用される従来の 混合装置およびホモジェナイザを使用し、クリームおよびエマルジョンのような 乳化製品は共通の速度で攪拌してマイクロエマルジョンに組み込まれる。使用さ れる一般の設備の例として、プロペラあるいはタービン、ミキサ、ホモジェナイ ザ、コロイドミル、超音波ミキサおよびマイクロフリュイダイザがある。混合装 置のブランド名の例は、リーケトル、ゴーランミキサおよびシュテファンである 。攪拌のシヤーは安定した分散を形成するのに十分でなければならないが、薬物 の分解を生じるほど大きいものであってはならない。シヤーの強さは１００−５ ００オングストロームにわたる直径を持つ凝集物を形成する。適切なホモジナイ ザはシルバーソン、マイクロメディクス，インコーポレイテッドおよびアルデ・ バリンコ、ＡＰＶクレパコで利用出来る。スチーブンおよびフリマ・ミキサーも 同じく泡形成を妨げるために適切な真空を創り出すのに使用出来る。ｐＨ、粘度 、比重および凝集物のサイズをモ ニターし評価することが必要である。 これらに装置を利用して、疎水性物質内（水中油型実施例）での薬物の混合は 、スプレー凝固あるいは「噴射造粒」により例えばビードあるいは球体のような 粒子を形成する。このプロセスはスプレーノズルを使用し、それが物質をクーリ ングタワーあるいはチャンバに噴霧する。物質がスプレーされると、界面張力に より均一な球体ビードが形成される。ビードがクーリングチャンバを落下すると 、それは固化し安定した無傷球体となる。 粒子は一般に０．５ミクロンから１００ミクロンの粒径を持つ。球体のサイズ を出来る限り小さくし、もっとも望ましくは１０ミクロン以下にすることである 。場合によっては、粒子は粒子からの薬物放出の速度を修飾するために持続放出 被覆およびもしくは腸溶剤皮で被覆される。 粒子は追加の賦形剤と一緒にもしくは単独でハードゼラチンカプセルに組み込 まれ得る。カプセル形成に加えられる典型的な賦形剤は、必ずしもそれに限定さ れないが以下のものを含む：フィラー、例えば微結晶セルロース、ダイズ多糖類 、二水和リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース、スクロース、ソルビ トール、あるいは他のいずれかの不活性フィラー。加えてフロー助成のため、燻 蒸シリカ、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムあ るいは他のいずれかの粉にフローを付与する物質がある。これらは疎水性がある ため、粒子は滑剤を必要としないが、もし必要とあればポリエチレングリコール 、ロイシン、ベヘン酸グリセリド、ステア リン酸マグネシウムあるいはステアリン酸カルシウムを加えることも出来る。 粒子はまた錠剤に組み込まれ、とりわけ錠剤基質に組み込まれることにより経 口摂取後急速に粒子を分散させる。これら粒子をそのような錠剤に組み込むため に、粒子を受け入れるが錠剤形成時に破壊されないようにフィラー／結合剤が加 えられねばならない。この目的に最適な物質は、必ずしもそれに限定されないが 、微結晶セルロース（アビセル）、ダイズ多糖類（エムコソイ）、前ゼラチン化 でんぷん（スターチ１５００，ナショナル１５５１）、およびポリエチレングリ コール（カーボワックス）を含む。物質は５−７５％（Ｗ／Ｗ）の範囲で、望ま しくは２５−５０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在するものとする。 加えて、一度錠剤を摂取すると粒子を分散するために錠剤分解物質が加えられ る。適切な錠剤分解物質は必ずしもそれに限定されないが、架橋カルボキシメチ ルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）、グリコール酸でんぷんナトリ ウム（エクスプロタブ、プリモジェル）、および架橋ポリビニルピロリドン（プ ラスドンＸＬ）である。これらの物質は３−１５％（Ｗ／Ｗ）、望ましくは５− １０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在するものとする。 適当なタブレット形成を確実なものとするために錠剤が加えられるが、これに は必ずしもそれに限定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カ ルシウム、ステアリン酸、ポリエチレングリコール、ロイシン、ベヘン酸グリセ リド、お よび水素添加植物油が含まれる。これらの滑剤は０．１−１０％（Ｗ／Ｗ）、望 ましくは０．３−３．０％（Ｗ／Ｗ）の範囲で存在するものとする。 錠剤は例えば以下のように形成される。粒子はアビセル、錠剤分解物質、およ び滑剤と共にブレンダーに導入され、物質混合物を供するように一定時間混合さ れ、次いで錠剤が圧縮される錠剤プレスのホッパに入れられる。使用される圧縮 力は錠剤形成に適したものであるがビードあるいは剤皮を破砕するものであって はならない。 カプセルあるいは錠剤はまた腸溶被覆される。粒子が腸溶被覆（ｐＨ感受性） され胃で放出されるか、もしくはカプセルあるいは錠剤が腸溶被覆（これにより 粒子は腸で放出）されるが、後者の場合には粒子はそのように被覆される必要は ない。粒子上で持続性放出被覆のみを利用するためには、同じく腸溶剤皮カプセ ルあるいは錠剤を必要とする。ここでは三つのアプローチがある。まず、腸溶剤 皮カプセルでは未被覆疎水性粒子の場合である。第２は腸溶剤皮カプセルあるい は錠剤内での持続性放出被覆粒子の場合である。第３としては通常のソフトゼラ チンカプセルあるいは未被覆錠剤内に封入された腸溶剤皮粒子がある。 カプセルは更にカプセルを腸溶被覆して胃の保護をするように加工される。カ プセル内容物が胃腸環境で放出される際、それは消化液で自発的にマイクロコロ イドエマルジョンを形成する。消化液は水相の役割を果たすものとなる。 マイクロエマルジョンは、一般に水相、油相、および表面活 性剤を加えることによって最適な器および混合で形成される。成分のいずれかが 固体であれば、それは液相に加えられて可溶となり加熱で溶解する。例えば表面 活性剤が固体であり、それが油相に可溶であるなら、それは完全に溶解すること になり、次いで水相が続く、などである。一方表面活性剤が水相に可溶であれば 、それはまず水相に加えられ、完全に溶解し、油相がそれに続くことになる。前 記の適切な混合装置はこの目的のために使用出来る。 水中油型エマルジョンベースシステムは、薬物が前記の通り疎水性物質内に分 散し、水相が表面活性剤あるいは自己乳化疎水性長鎖カルボン酸エステルの存在 下で加えられねばならないことを必要とする。最適なシヤーの下でこの方法はマ イクロエマルジョンを形成する。このエマルジョンはソフトあるいはハードゼラ チンカプセルに注入される。カプセルは更にカプセルを腸溶被覆することで胃の 保護をするように加工される。 実施例１−７は、この発明の水中油型実施例を説明する組成を記述する。 実施例１ 各層は成分は別個に７０−８０℃まで加熱される。Ｂ相はＡ相に加えられ、混 合は適切な混合装置で行われる。混合物は次いで室温にまで冷却される。生成エ マルジョンはいずれかの経口送達用量形態にいつでも組み込まれる用意が出来て いる。 実施例２ 手順は実施例１に記述されたものと同じである。 実施例３ 手順は実施例１に記述されたものと同じである。 実施例４ 手順は実施例１に記述されたものと同じである。 実施例５ Ａ相およびＢ相が一緒に混和され、次いでＣからＥまでが順に係りなく加えら れ攪拌される。 実施例６ 成分ＢおよびＣは４０℃以下で加熱され混和される。成分Ａが次いで加えられ る。次いで成分Ｄが前記のものに加えられ、生成する混合物は成分Ｅに７０−８ ０℃で加えられる。これが次いで冷却しながら混合される。 実施例７ Ａ相がＤ相に溶解され、次いで他の成分がゆっくり攪拌しながら加えられる。 実施例８−１２はこの発明の油中水型実施例を説明し、モデルペプチドＤＡＧ Ｏエンケファリンを使用してＣａｃｏ−２細 胞を横断する生体外送達強化を示す組成を記述する。 Ｃａｃｏ−２細胞の調製 腸管上皮の生休外モデル、Ｃａｃｏ−２ヒト結腸癌細胞系が予備検定システム として使用される。これらの細胞は培養で分化し、通常の腸管上皮のバリア性を 持つ密集単層を形成する。 細胞は別個の接近可能なごく小さい基部コンパートメントを持つ輸送系の透過膜 上で成長する。 分化、バリア形成、およびグリコースの活性輸送の時間経過が測定された。細 胞は電子顕微鏡検査、酸素検定、およびキレート化によるカルシウム従属接合部 の可逆開口で示されるように、細胞間の刷子縁および堅い接合部を形成すること が判明した。標識ペプチドの輸送は時間でルミナルコンパートメントから基部コ ンパートメントまで測定される。マイクロエマルジョンは生理緩衝液対水相を使 って調合され、細胞単層のルミナル面に使用された。ペプチドの外観が計量され 、平方センチ当り時間当りの輸送パーセントが計数され、緩衝液のみの場合と比 較される。 実施例８ 一般手順 適当なコンテナ内で前記の適切な混合装置の一つを使い光学 的に透明な溶液を形成するために成分を十分に混合する。ＤＡＧＯエンケファリ ン１０ｍＭを加え、溶液をＣａｃｏ−２細胞に加える。この結果は図１に示され る。 実施例９ 一般手順 適当なコンテナ内で前記の適切な混合装置の一つを使い光学的に透明な溶液を 形成するために成分を十分に混合する。ＤＡＧＯエンケファリン１０ｍＭを加え 、溶液をＣａｃｏ−２細胞に加える。この結果は図２に示される。 実施例１０ 一般手順 適当なコンテナ内で前記の適切な混合装置の一つを使い光学的に透明な溶液を 形成するために成分を十分に混合する。ＤＡＧＯエンケファリン１０ｍＭを加え 、溶液をＣａｃｏ−２細胞に加える。この結果は図３に示される。 実施例１１ 一般手順 適当なコンテナ内で５０−８０℃でリノール酸の中でベヘン酸を融解する。４ ０℃に冷却し、残りの成分を十分に混合する。ＤＡＧＯエンケファリン１０ｍＭ を加え、溶液をＣａｃｏ−２細胞に加える。このマイクロエマルジョンは室温で 固体である。この結果は図４に示される。 実施例１２ 一般手順 適当なコンテナ内で前記の適切な混合装置の一つを使い光学的に透明な溶液を 形成するために成分を十分に混合する。ＤＡＧＯエンケファリン１０ｍＭを加え 、溶液をＣａｃｏ−２細胞に加える。この結果は図５に示される。 実施例１３ Ｃａｃｏ−２細胞を横断するペプチド輸送のためのプルロニックＬ４４／脂肪 酸あるいはアルコール／ハンクマイクロエマルジョンシステム 表面活性剤としてのプルロニックＬ４４、水相としてのハンク緩衝液およびい くつかの可能な油相：すなわちオレイルアルコール、オレイン酸およびリノール 酸を含むマイクロエマルジョンシステムの組成が準備された。 下記の物質で組成を準備するのに受け入れられるものとして使用された：ポリ ソルベート２０、６０および８０（トウィーン２０、６０および８０、デラウェ ア、ウイルミントン、ＩＣＩサーファクタンツ社）；モノオレイン酸グリセリド ／プロピレングリコール混合物（アーラセル１８６、デラウェア、ウイルミント ン、ＩＣＩサーファクタンツ社）；モノオレイン酸グリセリド（アルドＭＯ、ニ ュージャージー、フェア ローン、ロンザ・スペシアリティ・ケミカルズ）；モ ノオレイン酸ソルビタン（クリル４、ニュージャージ、パーシッパニ、クローダ 社）；オレイルアルコール（ベルギー、ギール、ジャンセン・ケミカル社）；お よびリノール酸（エマーソル３１５、ヘンケル社）。 ペプチド送達に関してマイクロエマルジョン賦形剤にポリソルベート表面活性 剤クラスを利用しようと努力して、多種多様な組成が検討された。３種のＩＣＩ 表面活性剤トウィーン２０、６０および８０が補助界面活性剤のある場合および ない 場合で溶液およびマイクロエマルジョンシステムに使用された。以下に用意され た組成が提示される。 トウィーン８０，アーラセル１８６、オレイルアルコールおよび蒸留水とハン クス緩衝液の対応する乳化剤（４部のトウィヘン８０／１部のアーラセル１８６ ）溶液が準備される。表１を参照されたい。 ハンクス緩衝液で乳化剤の割合の大きいもの（４部のトウィーン８０／１部の アーラセル１８６）も用意された。表２参照。 トウィーン８０，アーラセル１８６およびオレイルアルコールで構成される無 水マイクロエマルジョンシステムのための組成も用意された。表３参照。 ハンクス緩衝液でそれぞれｐＨ３．５および６．５，７．０であるトウィーン ２０，６０および８０の１０％溶液の組成が用意された。この場合これに組み込 まれたペプチドは１０μＭのパソプレシンである。表４参照。 トウィーン２０，アーラセル１８６およびオレイルアルコールで構成される無 水マイクロエマルジョンシステムの組成。表５参照。 リノール酸を油相として含むトウィーン２０／スパン２０のマイクロエマルジ ョン組成も用意された。表６参照。 リノール酸、オレイン酸あるいはオレインアルコールを含むトウィーン２０／ スパン２０マイクロエマルジョン組成も用意された。表７参照。 ３種の追加マイクロエマルジョン組成も用意された。表８参照。 トウィーン２０を用いる追加の組成への努力で、スパン２０が補助的界面活性 剤である一つのマイクロエマルジョンに導かれた。スパン２０、つまりモノラウ リン酸ソルビタンは理想的な補助界面活性剤として行動する。この新しいマイク ロエマルジョンシステムの油相もリノール酸あるいはオレイン酸に転換され、こ れらは他の賦形剤でペプチド油相を促進するものとして知られている。ハンクス 緩衝液は水相であり、リノール酸、オレイン酸あるいはオレイルアルコールは油 相である。 実施例１４ 経口ペプチド送達におけるポリソルベート界面活性剤シ ステムおよびマイクロエマルジョン 主な研究イニシアチブはＣａｃｏ−２単相を横切るペプチド油相を増加させる システムを選別し確認することであった。探究されこのような一つのシステムは 、界面活性剤プルロニックＬ４４を含む。この界面活性剤を用いていくつかのマ イクロエマルジョンシステムの組成が開発された。この実施例は、これらのシス テムを要約する。 下記の物質が組成を用意するために受け入れられるものとして使用された：プ ルロニックＬ４４（ニュージャージー、パーシッパニー、ＢＡＳＦ）：オレイル アルコール（ベルギー、ギール、ジャンセン・ケミカ）；オレイン酸（エマーソ ル２２１、オハイオ、シンシナティ、エメリー・グループ、ヘンケル）；リノー ル酸（エマーソル３１５、オハイオ、シンシナティ、エメリーグループ、ヘンケ ル）；およびハンクス緩衝液（メディアテク、セルグロ）。 下記の表は、油相実験の使用のために用意された組成を列挙する。これらの表 は、それが適切であるならば成分、量およびｐＨについて詳細な情報を提供する 。 実施例 １５ プルロニックＬ１４４／リノール酸／ハンクス緩衝液 マイクロエマルジョンシステム 下記の物質は、組成を用意するために受け取るべきものとして使用された：プ ルロニック（ニュージャージー、パーシッパニー、ＢＡＳＦ；リノール酸（エマ ーソル３１５，オハイオ，シンシナティ、エメリー・グループ、ヘンケル）；オ レイン酸（エマーソル２２１，オハイオ、シンシナティ、エメリー・グループ、 ヘンケル）；リノレン酸（ウイスコンシン、ミルウォーキー、オルトリッチ）； ハンクス緩衝液（メディアテク、セルグロ）；エタノール（アルコール、脱水Ｕ ＳＰ、アイオワ、マスカリン、グレイン・プロセシング・コーポレイション、ミ ッドウエスト・グレイン・プロダクツ・オブ・イリノイ）；およびトウィーン２ ０（ＩＣＩ，デラウェア、ウイルミントン） リシノール酸（Ｐ−１０ アシッズ、ニュージャージー、ベイヨンヌ、カス・ ケム）は固型物除去のため１５，０００ｒｐｍで３０分遠心分離された。 下記の表は用意された組成を列挙する。表は成分、および量、また必要とあれ ばｐＨについての詳細な情報を提示する。 マイクロエマルジョンを用意する一般手順は下記の通りである：成分を再密封 できるコンテナで検量し、振動させ、必要とすれば泡を除去するため超音波で破 壊する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 バーンサイド，ベス，エイ. アメリカ合衆国，20905 メリーランド, シルバー スプリング，ブリッグス チェ イニイ ロード 1808 (72)発明者 マッギネス，シャーロット，エム. アメリカ合衆国，20850 メリーランド, ロックビル，ゴームリ ドライブ 707 (72)発明者 ベレンディック，ジョージ，ダブリュ. アメリカ合衆国，20854 メリーランド, ポトマック，ブルーベリー リッジ コー ト 12

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一つの薬物調製法であって、一つの薬物の安定したエマルジョンを、経口送 達に適した用量形態で長鎖カルボン酸、長鎖カルボン酸エステル、長鎖カルボン 酸アルコールおよびそれらの混合物の疎水性エマルジョンと一体化することによ りなる薬物調製法。 ２．請求の範囲第１項記載の薬物調製法であって、ここでエマルジョンあるいは 分類がマイクロコロイドエマルジョンであることを特徴とする薬物調製法。 ３．請求の範囲第１項記載の薬物調製法であって、ここで長鎖カルボン酸が、ｎ −ラウリン酸、ｎ−テトラデカン酸、ｎ−パルミチン酸、カプロン酸、カプリル 酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ア ラキン酸、ベヘン酸、モンタン酸、メリシン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、エ ルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘノール酸および酒石酸ジ アセチルによりなるグループから選択されることを特徴とする薬物調製法。 ４．請求の範囲第１項記載の薬物調製法であって、ここで長鎖カルボン酸エステ ルが、モノステアリン酸グリセリド、モノパルミチン酸グリセリド、モノステア リン酸グリセリドとモノパルミチン酸グリセリドの混合物、モノリノール酸グリ セリド、モノオレイン酸グリセリド、モノパルミチン酸グリセリド・モノステア リン酸グリセリド・モノオレイン酸グリセリドおよびモノリノール酸グリセリド の混合物、モノリノレン酸グリセリド、モノガドレイン酸グリセリド、モノパル ミチン酸グリセリ ド・モノステアリン酸グリセリド・モノリノレン酸グリセリドおよびモノガドレ イン酸グリセリド混合物、蒸留アセチル化モノグリセリドのようなアセチル化グ リセリド、プロピレングリコールモノエステル・蒸留モノグリセリド・ラクチル 化ナトリウムステアロイルおよびシリカの混合物、プロピレングリコールモノエ ステル・蒸留モノグリセリド・ラクチル化ナトリウムステアロイルおよびシリカ の混合物、α−アルファトコフェロールポリエチレングリコール１０００琥珀酸 塩、モノおよびジクリセリドエステルの混合物、ラクチル化カルシウムステアロ イル、エトキシル化モノおよびジグリセリド、乳化モノおよびジグリセリド、グ リセロールおよびプロピレングリコールのラクチル化カルボン酸エステル、長鎖 カルボン酸のラクチル化エステル、長鎖カルボン酸のポリグリセロールエステル 、長鎖カルボン酸のプロピレングリコールモノおよびジエステル、ラクチル化ナ トリウムステアロイル、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビタ ン、長鎖カルボン酸の他のソルビタンエステル、琥珀酸モノグリセリド、クエン 酸ステアリルモノグリセリド、ヘブタン酸ステアリル、ロウのセチルエステル、 カプリル酸ステアリル、Ｃ₁₀−Ｃ₃₀コレステロール／ラボステロールエステル、 およびスクロース長鎖カルボン酸エステルよりなるグループから選択されること を特徴とする薬物調製法。 ５．請求の範囲第１記載の薬物調製法であって、ここで疎水性エマルジョンが自 己乳化界面活性疎水性物質を含むことを特徴とする薬物調製法。 ６．請求の範囲第５項記載の薬物調製法であって、ここで自己乳化性疎水性物質 が、ステアリン塩酸、パルミチン酸塩、リシノール酸塩、オレイン酸塩、ベヘン 酸塩、リシノレン酸塩、リスチン酸塩、ラウリル酸塩、カプリル酸塩およびカプ ロン酸のグループから選択されることを特徴とする薬物調製法。 ７．請求の範囲第１項記載の薬物調製法であって、ここで長鎖カルボン酸アルコ ールがｎ−ラウリン酸アルコール、ｎ−テハラデカン酸アルコール、ｎ−パルミ チン酸アルコール、カプロン酸アルコール、カプリル酸アルコール、カプリン酸 アルコール、ラウリル酸アルコール、ミリスチン酸アルコール、パルミチン酸ア ルコール、ステアリン酸アルコール、アラキン酸アルコール、ベヘン酸アルコー ル、モンタン酸アルコール、メリシン酸アルコール、オレイン酸アルコール、ガ ドレイン酸アルコール、エルカ酸アルコール、ベヘノール酸アルコールおよび酒 石酸ジアセチルアルコールよりなるグループから選択されることを特徴とする薬 物調製法。 ８．請求の範囲第１項記載の薬物調製法であって、ここで疎水性組成物の重量／ 重量当り約０．０５％乃至２．０％の範囲で存在する界面活性剤を含むことを特 徴とする薬物調製法。 ９．請求の範囲第８項記載の薬物調製法であって、ここで界面活性剤が、ポリオ キシエチレンソルベート長鎖カルボン酸エステル界面活性剤、ソルビタン長鎖カ ルボン酸エステル界面活性剤、エチレンあるいはＧプロピレンオキサイドブロッ クコポリマー界面活性剤、ポリグリコール化グリセリド界面活性剤、オレイン酸 、ステアリン酸、ラウリル酸あるいは他の長鎖カルボ ン酸のソルビタンエステル、ポロクサマー、他のソルビタンあるいはスクロース 長鎖カルボン酸エステル、モノおよびジグリセリド、カプリル酸／カプリン酸ト リグリセリドのＰＥＧ誘導体およびそれらの混合物よりなるグループから選択さ れることを特徴とする薬物調製法。 １０．請求の範囲第１項記載の薬物調製法であって、ここで薬物が約８０％以下 の生物学的利用能を持つことを特徴とする薬物調製法。 １１．請求の範囲第１項記載の薬物調製法であって、ここで薬物が約１５個まで のアミノ酸よりなることを特徴とする薬物調製法。 １２．請求の範囲第１１項記載の薬物調製法であって、ここでポリペプチドが約 １２個までのアミノ酸であることを特徴とする薬物調製法。 １３．請求の範囲第１項記載の方法であって、ここで薬物が約１，０００ダルト ン以下の有機分子を持つことを特徴とする薬物調製法。 １４．請求の範囲第１３項記載の薬物調製法であって、ここで有機分子が約６０ ０ダルトン以下であることを特徴とする薬物調製法。 １５．請求の範囲第１項記載の薬物調製法であって、ここで薬物が、シクロスポ リン、アンギオテンシンＩ、II、およびIII、エンアファリン、エンケファリン およびその類似物、ＡＣＴＨ、抗炎症ペプチドＩ、II、III、プラジキニン、カ ルシトニン、コレシストキニン断片２６−３３および３０− ３３、プレ／プロコレシストキニン（Ｖ−９−Ｍ）、β−エンドルフィン、ジノ ルフィン、ロイコキニン、ロイチナイジングホルモン放出ホルモン、ニューロキ ニン、ソマトタチン、サブスタンスＰ、甲状腺放出ホルモン、バソプレシン、血 小板凝集阻害体であるフィブリノーゲン受容体拮抗体（アルギニン−グリシン− アスパラギン酸含有ペプチド）成長ホルモン放出ペプチド（ＧＡＲＰ）、インシ ュリン、ＬＨ−ＰＲ解発体および阻害体、エンドテリン、コレシストキニン、心 房ナトリウム排泄因子、ガストリン、サイトプロテクティブ、ＭＳＨ修飾物質、 エラスターゼあるいはレニン阻害体成長因子あるいはサイトカイン、ＨＩＶプロ テアーゼ阻害体、カルマバゼピン、グリセオフルビン、アンギオテンシン転換酸 素阻害体、フルタミド、ニフェジピン、アシクロビル、ガンシクロビル、インド メタシン、ナプロキセン、エストロゲン、テストステロン、ステロイド、フェニ トイン、エルゴタミン、およびカンナビノイドより選択されることを特徴とする 薬物調製法。 １６．請求に範囲第１項記載の薬物調製法であって、ここでエマルジョンが腸溶 剤皮物質を含むカプセルに被包されることを特徴とする薬物調製法。 １７．請求の範囲第１項記載の薬物調製法であって、ここでマイクロコロイドエ マルジョンが酸性水性環境に溶解するカプセルに被包されることを特徴とする薬 物調製法。 １８．請求の範囲第１項記載の薬物調製法であって、ここでエマルジョンが腸溶 剤皮物質を含むカプセルに被包されることを特徴とする薬物調製法。 １９．請求の範囲第１項記載の薬物調製法であって、ここでマイクロコロイドエ マルジョンが酸性水性環境に溶解されるカプセルに被包されることを特徴とする 薬物調製法。 ２０．一つの薬物調製法であって、一つの薬剤の安定したエマルジョンが、経口 送達に適した用量形態で長鎖カルボン酸、長鎖カルボン酸エステル、長鎖カルボ ン酸アルコールおよびそれらの混合物の連続相に分散する疎水性不連続相を持つ 一つのエマルジョンに一体化されることよりなる薬物調製法。 ２１．請求の範囲第２０項記載の薬物調製法であって、ここでエマルジョンある いは分散がマイクロコロイドエマルジョンであることを特徴とする薬物調製法。 ２２．請求の範囲第２０項記載の薬物調製法であって、ここで長鎖カルボン酸が ｎ−ラウリン酸、ｎ−テトラデカン酸、ｎ−パルミチン酸、カプロン酸、カプリ ル酸、カプリン酸、ラウリル酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、 アラキン酸、ベヘン酸、モンタン酸、メリシン酸、オレイン酸、ガドレイン酸、 エルカ酸、リノール酸、リノレン酸、アラキドン酸、ベヘノール酸および酒石酸 ジアセチルよりなるグループから選択されることを特徴とする薬物調製法。 ２３．請求の範囲第２０項記載の薬物調製法であって、ここで長鎖カルボン酸エ ステルが、モノステアリン酸グリセリド、モノパルミチン酸グリセリド、モノス テアリン酸グリセリドとモノパルミチン酸グリセリドの混合物、モノリノール酸 グリセリド、モノオレイン酸グリセリド、モノパルミチン酸グリセリド・モノス テアリン酸グリセリド・モノオレイン酸グリセリドお よびモノリノール酸グリセリドの混合物、モノリノレン酸グリセリド、モノガド レイン酸グリセリド、モノパルミチン酸グリセリド・モノステアリン酸グリセリ ド・モノオレイン酸グリセリド・モノリノール酸グリセリド・モノリノレイン酸 グリセリドおよびモノガドレイン酸グリセリドの混合物、蒸留アセチル化モノグ リセリドのようなアセチル化グリセリド、プロピレングリコールモノエステル・ 蒸留モノグリセリド・ラクチル化ナトリウムステアロイルおよびシリカの混合物 、プロピレングリコールモノエステル・蒸留モノグリセリド・ラクチン化ナトリ ウムステアロイルおよびシリカの混合物、α−アルファトロフェロールポリエチ レングリコール琥珀酸塩、モノおよびジグリセリドの混合物、ラクチル化カルシ ウムステアロイル、エトキシ化モノおよびジグリセリド、乳化モノおよびジグリ セリド、グリセロールおよびプロピレングリコールのラクチル化カルボン酸エス テル、長鎖カルボン酸のラクチル化エステル、長鎖カルボン酸のポリグリセロー ルエステル、長鎖カルボン酸のプロピレングリコール、モノおよびジエステル、 ラクチル化ナトリウムステアロイル、モノステアリン酸ソルビタン、モノオレイ ン酸ソルビタン、長鎖カルボン酸の他のソルビタンエステル、琥珀酸モノグリセ リド、クエン酸ステアリルモノグリセリド、ヘプタン酸ステアリル、ロウのセチ ルエステル、カプリル酸ステアリル、Ｃ₁₀−Ｃ₃₀コレステロール／ラボステロー ルエステル、およびスクロース長鎖カルボン酸エステルよりなるグループから選 択されることを特徴とする薬物調製法。 ２４．請求の範囲第２０項記載の薬物調製法であって、ここで 疎水性エマルジョンが自己乳化界面活性疎水性物質を含むことを特徴とする薬物 調製法。 ２５．請求の範囲第２４項記載の薬物調製法であって、ここで自己乳化疎水性物 質が、ステアリン酸塩、パルミチン酸塩、リシノール酸塩、オレイン酸塩、ベヘ ン酸塩、シリノレン酸塩、ミリスチン酸塩、ラウリル酸塩、カプリル酸塩および カプロン酸塩のグループから選択されることを特徴とする薬物調製法。 ２６．請求の範囲第２０項記載の薬物調製法であって、ここで長鎖カルボン酸ア ルコールが、ｎ−ラウリン酸アルコール、ｎ−テトラデカン酸アルコール、ｎ− パルミチン酸アルコール、カプロン酸アルコール、カプリル酸アルコール、カプ リン酸アルコール、ラウリル酸アルコール、ミリスチン酸アルコール、パルミチ ン酸アルコール、ステアリン酸アルコール、アラキン酸アルコール、ベヘン酸ア ルコール、モンタン酸アルコール、メリミン酸アルコール、オレイン酸アルコー ル、ガドレイン酸アルコール、エルカ酸アルコール、ベヘノール酸アルコール、 および酒石酸ジアセチルアルコールよりなるグループから選択されることを特徴 とする薬物調製法。 ２７．請求の範囲第２０項記載の薬物調製法であって、ここで更に疎水性組成物 の重量／重量当り約０．０５％乃至３．０％の範囲で存在する界面活性剤を含む ことを特徴とする薬物調製法。 ２８．請求の範囲第２７項記載の薬物調製法であって、ここで界面活性剤が、硫 酸ナトリウム、ラウリル、ポリオキシエチレンソルベート長鎖カルボン酸エステ ル界面活性剤、エチレンあ るいはプロピレンオキサイドブロックコポリマー界面活性剤、ポリグリコール化 グリセリド界面活性剤、オレイン酸、ステアリン酸、ラウリル酸あるいは他の長 鎖カルボン酸のソルビタンエステル、ポロクサマー、他のソルビタンあるいはス クロース長鎖カルボン酸エステル、モノおよびジグリセリド、カプリル酸／カプ リン酸トリグリセリドのＰＥＧ誘導体およびそれらの混合物よりなるグループか ら選択されることを特徴とする薬物調製法。 ２９．請求の範囲第２０項記載の薬物調製法であって、ここで薬物が約８０％以 下の生物学的利用能を持つことを特徴とする薬物調製法。 ３０．請求の範囲第２０項記載の薬物調製法であって、ここで薬物が約１５個ま でのアミノ酸を持つポリペプチドであることを特徴とする薬物調製法。 ３１．請求の範囲第３０項記載の薬物調製法であって、ここでポリペプチド約１ ２個までのアミノ酸を持つことを特徴とする薬物調製法。 ３２．請求の範囲第２０項記載の薬物調製法であって、ここで薬物が約１，００ ０ダルトン以下の有機分子であることを特徴とする薬物調製法。 ３３．請求の範囲第３２項記載の薬物調製法であって、ここで有機分子が約６０ ０ダルトン以下であることを特徴とする薬物調製法。 ３４．請求の範囲第２０項記載の薬物調製法であって、ここで薬物が、シクロス ポリン、アンギオテンシンＩ、II、III、エ ンセファリン、エンケファリンおよびその類似物、ＡＣＴＨ、抗炎症ペプチドＩ 、II、III、プラジキニン、カルシトニン、コレストキニン断片２６−３３およ び３０−３３、プレ／プロコレシストキニン（Ｖ−９−Ｍ）、β−エンドルフィ ン、ジノルフィン、ロイコキニン、ロイチナイジングホルモン放出ホルモン、ニ ューロキニン、ソマトスタチン、サブスタンスＰ、甲状腺放出ホルモン、バソプ レシン、血小板凝集阻害体であるフィブリノーケン受容体 抗体（アルギニン− グリシン−アスパラギン酸含有ペプチド）成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＰＲ ）、インシュリン、ＬＨ−ＲＨ解発体および阻害体、エンドテリン、コレシスト キニン、心身ナトリウム排泄因子、ガストリン、サイトプロテクティブ、ＭＳＨ 修飾物質、エラスターゼあるいはレニン阻害体成長因子およびサイドカイン、Ｈ ＩＶプロテアーゼ阻害体、カルマバゼピン、グリセオフルビン、アンギオテンシ ン転換酵素阻害体、フルタミド、ニフェジピン、アシクロビル、ガンシクロビル 、インドメタシン、ナプロキセン、エストロゲン、テストステロン、ステロイド 、フェニトイン、エルゴタミンおよびカンナビノイドより選択されることを特徴 とする薬物調製法。 ３５．請求の範囲第２０項記載の薬物調製法であって、ここでエマルジョンが腸 溶剤皮物質を含むカプセルに被包されることを特徴とする薬物調製法。 ３６．請求の範囲第２０項記載の薬物調製法であって、ここでマイクロコロイド エマルジョンが酸性水性環境下で溶解するカプセルに被包されることを特徴とす る薬物調製法。