JPH06509577A - Ｗ／ｏミクロエマルジョン - Google Patents

Abstract

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Description

【発明の詳細な説明】 Ｗ１０ミクロエマルジョン 本発明は治療薬含有の医薬上許容される油中水型（Ｗｌｏ）自己乳化ミクロエマ ルジョン、その製法および使用に関する。

ミクロエマルションは、一般に、界面活性分子の界面膜によって安定化された２ 種類の不混和液の熱力学的に安定した等方的に清澄な分散液として定義できる。

ミクロエマルジョンの形成は、通常、３ないし５種の成分、すなわち、油、水、 界面活性剤、共界面活性剤および電解質の組み合わせに関係する。油中水型（Ｗ ｌｏ）または水中油型（０／Ｗ）　ミクロエマルジョンに向かう傾向は、油およ び界面活性剤の特性に依存する。界面活性剤は、都合よくは、親水性−親油性バ ラ７ス（ＨＬＢ）として知られている実験スケールで分類され、その値は１〜２ ０である。一般に、（Ｗｌｏ）ミクロエマルジョンは、約３〜６の範囲にあるＨ ＬＢ値を有する界面活性剤（または乳化剤）を用いて形成され、それに対して（ ０／ｗ）Ｅクロエマルジョンは約８〜１８の範囲にあるＨ　Ｌ　Ｂ値を有する界 面活性剤を用いて形成される。低界面張力がミクロエマルジョンの熱力学的安定 性に寄与すると以前より考えられている。これを達成するには、界面活性剤は、 油相および水相の両方で低溶解性を示すことが好ましく、水−油界面で優先的に 吸収され、それに付随して界面張力が低下する。界面張力が２ｘｌＯ”ｄｙｎ／ ｃｍより小さい場合に、安定したミクロエマルジョンが形成できる。ミクロエマ ルジョ〉の一般見解が、バルガバ（Ｂｈａｒｇａｖａ）らにより、ファーマンニ ーティカル・チクノロノー（Ｐｈａｒｍ、Ｔｅｃｈ、）　、４６−５３．　１９ ８７年３月にて、およびカールウェイト（Ｋａｈｌｖｅｉｔ）によりサイエンス （Ｓｃｉｅｎｃｅ）、２４０．　６１７−６２１゜１９８８にて示されている。

ミクロエマルンヨ、は、典型的には、実質的に不透明でな（、すなわち、光学顕 微鏡手段により観察した場合に透明であるかまたは乳白色である。安定な状態で 、偏光下で試験した場合、光学的に等方性（非複屈折性）である。分散相は、典 型的には、通常、大きさが５〜２００ｎｍである固体粒子または液体粒子がらな り、これがその光学透明性を生じさせる。他の構造でも可能であるが、これらの 粒子は球形とすることができる。

通常、短鎖状アルコールである共界面活性剤の役割は、界面膜に浸透することに より界面流動性を増加させ、その結果として、界面活性分子間の空隙による無秩 序の膜を形成することである。しかし、ミクロエマルションにおける共界面活性 剤の使用は任意であり、アルコール不含自己乳化エマルジョンおよびミクロエマ ルジョンが文献に記載されている（例えば、ポウトン（Ｐｏｕｔｏｎ）ら、イン ターナショナル・ジャーナル・オブ・ファーマンニーティックス（Ｉｎｔ、Ｊｏ ｕｒｎａｌ　ｏｆＰｈａｒｗ＋ａｃｅｕｔｉｃｓ）　、２７．　３３５　３４８ ．　１９８５およびオズボーン（Ｏｓｂｏｒｎｅ）ら、Ｊ、Ｄｉｓｐ、Ｓｃｉ、 Ｔｅｃｈ、、　９．　４１５−４２３．　１９８８参照）。

医薬輸送（デリバリ−）について、ミクロエマルジョンの使用には、従来のエマ ルジョン（またはマクロエマルジョン）に比べて多くの利点がある。ミクロエマ ルジョンは、高入力のエネルギーを必要としないで、自発的゛に形成され、した がって製造が容易であり、商業的規横にスケールアップすることが容易である。

ミクロエマルジョンは、その粒径が小さいため熱力学的に安定しており、そのた めん長期の保存期限を有する。ミクロエマルジョンは、等方的に清澄な外観を有 し、その結果、分光手段によりモニター観察できる。ミクロエマルジョンは比較 的に低粘度であり、したがって移動および混合が容易である。ミクロエマルジョ ンは界面反応を促進する大きな界面領域を有する。ミクロエマルジョンは界面張 力が低く、順応性のある高い浸透力が可能となる：最後に該ミクロエマルジョン は改良された薬剤溶解性の可能性および酵素加水分解に対する保護を提供する。

加えて、該ミクロエマルションは、過剰の分散相の添加によりまたは温度変化に 応答して転相を受け、これがｉｎ　ｖｉｔｒｏおよびｉｎ　ｖｉｖｏの両方にて ミクロエマルジョンより薬剤を放出させることができるこれらの系の特性である 。しかし、この薬剤デリバリ−が改良される理由は十分に理解されていない。

脂質基剤のミクロエマルションは、すでに、ペプチドを包含する種々の薬剤の生 物学的利用能を強化すると提案されている。すなわち、ＧＢ２２２２７７０−Ａ （サンド・リミテッド（Ｓａｎｄｏｚ　Ｌｔｄ）は、高疎水性ジクロスポリンベ ブチドと一緒に用いるためのミクロエマルジョンおよび対応するミクロエマルジ ョンの「先駆濃縮体」を記載している。例えば、適当な先駆濃縮体は、親水性相 として１．２−プロピレングリコールと、親油性成分としてカプリル酸−カプリ ン酸トリグリセリドと、界面活性剤−共界面活性剤としてポリオキシエチレング リコレート硬化ヒマノ油とグリセリンモノオレエート（１１：　１）の混合物と からなる。

しかし、このような処方は水で希釈すると、油中水型ミクロエマルジョンよりも むしろ水中油型ミクロエマルジョンが得られる。

加えて、ＧＢ２０９８８６５Ａ　（サンド・リミテッド）は、水不混和性有機溶 媒と、乳化剤と、共乳化剤と、水と、（非ペプチド性）治療薬とからなるミクロ エマルジョン形の局所用組成物を記載している。これらの処方は改良された皮膚 浸透性を有するよってある。適当な有機溶媒は、ヘキシルラウレートのような炭 素数３〜１８のアルコールの炭素数１０〜２２の脂肪酸エステル、スクアレンの ような炭素数１２〜３２の炭化水素、およびカプリル酸グリセリル（さらに、共 乳化剤としても作用しうる）のような炭素数６〜２２のカルボン酸とグリセロー ルのモノ−またはジエステルを包含する。しかし、油として中鎖脂肪酸トリグリ セリドを用いることについて何ら言及していない。

さらには、米国特許第４７１２２３９号（ミュラー（Ｍｕｌｌｅｒ）ら）は、油 と、ノニオン性界面活性剤ＣＨＬ　Ｂ値〉８）と、ポリヒドロキシアルコールと 炭素数６〜２２の脂肪アルコールまたは酸の部分エーテルまたはエステルである 共界面活性剤とからなる医薬に用いるための複数成分系を記載しており、それら の成分は混合すると「単相」を形成する。該系の特性は、選択された界面活性剤 と共界面活性剤の特定の混合に起因するものである。水性相は任意の余分な相で あり、治療薬は親油性または親水性であってもよい。中鎖脂肪酸トリグリセリド と中鎖脂肪酸七ノーおよびジ−グリセリドからなる処方例が挙げられているが、 その長鎖類似体を用いる対応例は何ら示されていない。

最後に、ＷＯ３８１０００５９（エングストレーム（ＥｎｇｓｔｒＯｍ）ら、お よびその対応文献（Ｊ、　Ｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ　Ｓｃｉ、　Ｔｅｃｈｎｏｌ、 １１．４７９．１９９０））は、「Ｌ２−相」からなり、不飽和炭素数１６〜２ ２の、好ましくは炭素数１８の脂肪酸モノグリセリドと不飽和炭素数１６〜２２ の、好ましくは炭素数１８の脂肪酸トリグリセリド（１１〜３１）および極性液 体（例、水）を含有する、生物学的活性物質についての放出制御性組成物を開示 している。しかし、高ＨＬＢ界面活性剤の付加的配合について何ら言及していな い。Ｌ２相の存在は、以前に、フリバーブ（Ｆｒｉｂｅｒｇ）ら１こより、Ｊ、 Ａｍｅｒ、ＯｉＩ　Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、４７．　１４９．　１９７０にて、水 −モノ力プリリノートリ力プリリン系についての中鎖脂肪酸成分の文脈中で記載 されている。またも、高ＨＬＢ界面活性剤を付加的配合することについて何ら言 及していない。

本発明者らは、意外にも、さらに改良された医薬デリバリ−特性が、長鎖脂肪酸 トリグリセリドと低ＨＬＢ界面活性剤に基づ（親油性相と、高ＨＬＢ界面活性剤 と水性基剤親水性相を組み合わせて有する（Ｗｌｏ）ミクロエマルジョンを用い て得られることを見いだした。

したがって、本発明は （ａ）長鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相と 。

（ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤と。

（ｃ）水性親水性相と。

（ｄ）水溶性治療薬とからなる、医薬上許容される安定した自己乳化油中水型（ Ｗｌｏ）　ミクロエマルジョンを提供する。

添付図面は以下の図解を含む。

図１は、固定比Ｘにて油および低ＨＬＢ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤、およ び水性相を含有するミクロエマルション系の擬三成分相ダイヤグラムを示し。

図２は、油／低ＨＬＢ界面活性剤として１に対して３の割合にある大豆油／Ｍ’ １’ＶＥＲＯＬ１８−９９と：高ＨＬＢ界面活性剤としてツイーン８０　（Ｔｗ ｅｅｎ　８０）と、水性相として水を有するミクロエマルジョン系の擬三成分相 ダイヤグラムを示し。

図３は、油／低ＨＬＢ界面活性剤として１に対して３の割合にある大豆油／ＭＹ ＶＥＲＯＬＩ８−９９と、高ＨＬＢ界面活性剤としてツイーン８０と；水性相と して生理食塩水を有するミクロエマルジョン系の擬三成分相ダイヤグラムを示し ； 図４は、油／低ＨＬＢ界面活性剤として１に対して３の割合にある大豆油／ＡＲ ＬＡＣＥＬ１８６と；高ＨＬＢ界面活性剤としてツイーン８０と、水性相として 水を有するミクロエマルジョン系の擬三成分相ダイヤグラムを示し。

図５は、油／低ＨＬＢ界面活性剤として１に対して２の割合にある大豆油／ソル ビタン・セスキオレエートと、高ＨＬＢ界面活性剤としてツイーン８０と：水性 相として水を有するミクロエマルション系の擬三成分相ダイヤグラムを示し。

図６は、油／低ＨＬＢ界面活性剤として１に対して３の割合にある大豆油／ソル ビタン・モノオレエートと、高ＨＬＢ界面活性剤としてツイーン８０と：水性相 として水を有するミクロエマルジョン基の擬三成分相ダイヤグラムを示し、およ び 図７は、油／低ＨＬＢ界面活性剤として１に対して４の割合にある大豆油／ソル ビタン・モノオレエートと、高ＨＬＢ界面活性剤としてツイーン８０と、水性相 として水を有するミクロエマルジョン系の擬三成分相ダイヤグラムを示す。

本発明において用いるのに適当な長鎖脂肪酸トリグリセリドは、天然源、半合成 源または合成源のものであり、種々の長鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物を包含 する。本明細書中て用いる「長鎖脂肪酸」なる語は、分枝または非分枝状であっ てもよく、好ましくは非分枝状であり、所望により置換されていてもよい、炭素 数１２〜２２の、好ましくは１４〜１８の脂肪酸であって、飽和、モノ不飽和ま たはポリ不飽和の脂肪酸をいう。ある種の中性、天然または硬化植物、野菜また は魚油、例えば、サメの肝油、オリーブ油、ゴマ油、落花生油、天然および硬化 ヒマ７油、サフラワー油、ヒマワリ油および大豆油は、通常の長鎖脂肪酸トリグ リセ１１ド源を供給する。大豆油は、オレイン酸（２５％）、リノール酸（５４ ％）、リルン酸（６％）、パルミチン酸（１１％）、ステアリン酸（４％）のト リグリセリドからなり、それに対してサフラワー油は、オレイン酸（１３％）、 リノール酸（７６％）、ステアリン酸（４％）およびパルミチン酸（５％）のト リグリセリドからなる。適当には、このような長鎖脂肪酸トリグリセリドにおい て、主脂肪酸成分はＣＩ８飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸、好ましく はＣ＋ａ−モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である。

本発明にて用いるのに適当な低ＨＬＢ界面活性剤は、長鎖脂肪酸モノグリセリド を包含し、所望により１０％（Ｗ／Ｗ）までの長鎖脂肪酸ジグリセリドおよび／ または少量（重量）の遊離長鎖脂肪酸を含有していてもよい。モノ−およびジ− グリセリドは、各々、異なる長鎖脂肪酸モノ−およびジ−グリセリドの混合物を 包含する。適当な長鎖脂肪酸モノグリセリドは、グリセロールモノオレエート、 グリセロールモノパルミテートおよびグリセロールモノステアレートを包含する 。

このような化合物の商業上入手可能な適当な例は、商品名ＭＹＶＥＲＯＬ、例え ばＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９、ＭＹＶＡＴＥＸおよびＭＹＶＡＰＬＥＸを包含Ｌ 、各々、イーストマン・コダック・ケミカル（Ｅａｓｔｍａｎ　Ｋｏｄａｋ　Ｃ ｈｅｍｉｃａｌｓ）　、ｏ　ッチェスター、ニューヨークより入手可能である。

さらに有用な長鎖脂肪酸はモノグリセリド含有製品はＡＲＬＡＣＥＬ１８６　（ ＩＣ＋・アメリカズ・インコーホレイテッドから入手可能）であり、それはグリ セロール・モノオレエートに加えて、プロピレングリコール（１０％）を含む。

ＭＹＶＥＲＯＬＩ８−９９の主な脂肪酸はオレイン酸（６１％）、リノール（２ １％）、リルン酸（９％）およびパルミチン酸（４％）である。適当には、この ような長鎖モノグリセリドにおける主な脂肪酸成分はｃｐｓ−飽和、モノ不飽和 またはポリ不飽和脂肪酸、好ましくはＣ＋ａ−モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪 酸である。加えて、商品名ＭＹＶＡＴＥＸ　ＳＭＧで入手可能な製品のようなジ アセチル化のモノグリセリドもまた有用である。本発明において用いるのにさら に適当な低ＨＬＢ界面活性剤は、ソルビタン・モノオレエートのようなソルビタ ン長鎖脂肪酸エステルを包含し、商品名５ＰＡＮ８０およびＡＲＬＡＣＥＬ８０ で商業上入手可能であり、およびソルビタン・セスキオレエートであってもよく 、商品名５ＰＡＮ８３およびＡ　ＲＬＡ　ＣＥ　Ｌ　８３で入手可能である。適 当には、低ＨＬＢ界面活性剤は、約２５〜６の範囲にあ６ＨＬＢ値を有する。Ｍ ＹＶＥＲＯＬ１８−９９、ＡＲＬＡＣＥＬ８０、ＡＲＬＡＣＥＬ８３およびＡＲ ＬＡＣＥＬ１８６のＨＬＢ値は、各々、３゜７．４３．３７および２．８である 。

長鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤の適当な組み合わせは、大 豆油またはサフラワー油およびグリセロール・モノオレエート、ソルビタン・モ ノオレエートまたはソルビタン・セスキオレエートを包含する。

本発明に係る自己乳化（ｗｌｏ）　ミクロエマルジョン中、前記の所望により長 鎖脂肪酸ジグリセリドを含有していてもよい長鎖脂肪酸モノグリセリドであるか 、またはソルビタン長鎖脂肪酸エステルであり、親油検相の成分である低ＨＬＢ 界面活性剤の使用が液体粒子の大きさを減少させ、これが治療薬の吸収を助成し ていると考えられる。

本発明において用いるのに適当な高ＨＬＢ界面活性剤は、（ａ）ポリオキシエチ レン脂肪酸エステル、例えば商品名　ＭＹＲＪ　（ＩＣＩアメリカス・インコー ポレイテッド（ＩＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓ、　Ｉｎｃ、　）の下で入手可能なる ポリオキシエチレンステアリン酸エステル、例えば製品ＭＹＲＪ５２（ポリオキ シエチレン４０ステアレート）　ｌ　（ｂ）ポリオキシエチレン−ソルビタン脂 肪酸エステル（ポリソルベート）、例えばモノ−およびトリーラウリル、パルミ チル、ステアリルおよびオレイルエステル、例えば商品名ＴＷＥ　Ｅ　Ｎ　（Ｉ ＣＩ　Ａｍｅｒｉｃａｓ、　Ｉｎｃ、　）の下で入手可能な、ＴＷＥＥＮ２０． ２１．４０．６０．６１．６５．８０．８１および８５のようなポリオキンエチ レンソルビタンモノオレエートであって、その群のうち、ＴＷＥＥＮ８０が特に 好ましい、（Ｃ）ポリオキシエチル化グリコールラウリルニー卆ルのようなポリ オキ／エチレングリコール長鎖アルキルエーテル、および（ｄ）ＰＥＧ−モノス テアレートのようなポリオキ７エチレングリコール長鎖アルキルエステルのよう な非イオン性界面活性剤を包含する。

本明細書中で用いる場合、高ＨＬＢ界面活性剤は、好ましくは１３〜２０の範囲 のＨＬ　Ｂ値を有する。製品ＭＹＲＪ５２およびＴＷＥＥＮ８０は、各々、１６ ゜９および１５０のＨＬＢ値を有する。

適当には、低および高ＨＬＢ界面活性剤の混合物は、約５〜約８の範囲にあるＨ ＬＢ値を有する。

本明細書中で用いる場合、「治療薬」なる語（以下、「医薬」という）は、生物 学的活性を有し、親水性相に可溶てあり、親油検相よりもむしろ親水性相に医薬 を優先的に溶解させるように、処方中に用いる高ＨＬＢ界面活性剤のＨＬＢ値と 最低同じ値を有するいずれの化合物をもいう。適当な医薬はペプチドと非ペプチ ドの両方を包含する。適当なペプチドはスモールペプチドだけでなく、ラージペ プチド／ポリペプチドおよび蛋白質をも包含する。適当なこのようなペプチドは 、好ましくは約１００〜１００００の分子量を有し、さらに好ましくは約〕００ 〜約６０００の分子量を有する。特に好ましくは、２〜３５個のアミノ酸基を有 するペプチドである。さらに、より高分子量ペプチド、１００００より大きく、 約５００００までの分子量を有するペプチドであっても本発明のミクロエマルジ ョンに適応させることができる。

適当なスモールペプチドは約２〜約１０個の、好ましくは約２〜約６個のアミノ 酸基を有する。好ましいスモールペプチドは、平均分子量が約６００のテトラペ プチドであるフィブリノーゲン・レセプター・アンタゴニスト（ＲＧＤ含有ペプ チド）を包含する。これらのペプチドアンタゴニストは、１ピコモル／ｍｌのよ うな低血漿レベルで非常に強力な血小板凝集抑制剤である。好ましいフィブリノ ーゲン・アンタゴニストは、ミクロ（Ｓ、５）−Ｎ’−アセチル−Ｃｙｓ　−（ Ｎ”−メチル）　Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２ペプチド（アリ（＾ ｌｉ）ら、ＥＰＯ３４１９１５、その開示を出展明示により本明細書の一部とす る）、およびシクロ（Ｓ、Ｓ）−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ’−メチ ル）　Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−（２−メルカプト）フェニルアミドペプチド（ ＥＰＯ４２３２１２、その開示を出展明示により本明細書の一部とする）を包含 する。本発明にて有用な他のフィブリノーゲン・アンタゴニストは、ビニール／ ユバツバ−（Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ）　ラ、ＷＯ３９１０５１５０（ＵＳ ／８８１０４４０３）＋フルガイアー（Ｍａｒｇｕｅｒｉｅ）、ＥＰＯ２７５７ ４８＋アダムス（Ａｄａｍｓ）ら、米国特許第４．８５７．５０８Ｍｔ；ツマ− マン（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ）ら、米国特許第４．６８３．２９１号、ナツト（Ｎ ｕｔｔ）ら、ＥＰ０４１０５３７、ＥＰ０４１０５３９、ＥＰＯ４１０５４０、 ＥＰＯ４１０５４１、ＥＰ０４１０７６７、ＥＰＯ４１０８３３、ＥＰＯ４２２ ９３７およびＥＰＯ４２２９３８；アリら、ＥＰＯ３７２４８６；オーバ（Ｏｈ ｂａ）ら、ＷＯ９０／０２７５１　（ＰＣＴ／ＪＰ８９１００９２６）：クライ ン（Ｋｌｅｉｎ）ら、米国特許第４．９５２．５６２号、スカルボロラフ（Ｓｃ ａｒｂｏｒｏｕｇｈ）ら、ＷＯ９０／１５６２０　（ＰＣＴ／ＵＳ９０１０３４ １７）ニア’）ら、ＰＣＴ／ＵＳ９０１０６５１４およびＰＣＴ／ＵＳ９２１０ ０９９９に開示されているペプチド：アリらにより、ＥＰＯ３８１０３３および ＥＰＯ３８４３６２に開示されているペプチド様化合物、およびＲＧＤペプチド のミクロ−Ｎ−アセチル−Ｃｙｓ−Ａｓｎ−Ｄｔｃ−Ａｍｆ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ− Ｃｙｓ−ＯＨ（ここで、Ｄｔｃは４，４゛−ジメチルチアプリジン−５−カルボ ン酸であり、Ａ＋ａｆは４−アミノメチルフェニルアラニンを！味する）である 。

ＲＧＤペプチドは、有用には、親水性相１ｇに付き約３００ｍｇまでの、または 処方１ｇに付き０１〜１０ｍｇの量にてミクロエマルジョン処方中に配合される 。

本発明において有用な他のペプチドは、それらに限定されるものではないが、モ マ＝　−（Ｉｌｏｍａｎｙ）　、米国特許第４．４１１．８９０号および米国特 許第４，４１０、５１３号、ホワーズ（Ｂｏｗｅｒｓ）ら、米国特許第４．８８ ０．７７８号、米国特許第４．８８０．７７７号、米国特許第４．８３９．３４ ４号、およびＷＯ３９／１０９３３　（ＰＣＴ／ＵＳ８９１０１８２９）に開示 されているペプチド；Ａｌａ−Ｈｉｓ−Ｄ−Ｎａｌ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈ ｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２ペプチド（ここで、ＮａｌはＳ−＋ブチルアラニンを！味す る）およびモマニーにより米国特許第４．２２８１５８号、米国特許第４．２２ ８，１５７号、米国特許第４．２２８．１５６号、米国特許第４．２２８．１５ ５号、米国特許第４．２２６．８５７号、米国特許第４゜２２４．３１６号、米 国特許第４．２２３．０２１号、米国特許第４．２２３．０２０号、米国特許第 ４．２２３．０１９号および米国特許第４．４１０．５１２号に開示されている ペプチドのような他のＲＧＤ含有ペプチドを包含する。

池の適当なペプチドは、成長ホルモン放出ペプチド（ＧＨＲＰ）であるＨｉｓ− Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−Ｎｌ２　（モマニー、米国 特許第４，４１１．８９０号、その開示を出展明示により本明細書の一部とする ）のようなヘキサペプチドを包含する。該ペプチドは、有用には、親水性相１ｇ に付き約１５０ｍｇまでの、または処方１ｇに付き０．１〜５ｍｇの量にて配合 できる。

本発明のミクロエマルジョンに用いるのに適当なポリペプチドおよび蛋白質は、 インスリン、カルシトニン、エルカトニン、カルシトニン−遺伝子関連ペプチド および豚ソマトスタチンならびにその類似体および相同体を包含する。他の適当 なラーノボリベブチドは、ビニールツユバッハ−（Ｐｉｅｒｓｃｈｂａｃｈｅｒ ）ら、米国特許第４．５８９．８８１号（〉３０残基）；ビトル（Ｂｉｔｔｌｅ ）ら、米国特許第４゜５４４．５００号（２０〜３０残基）、およびジマルチ（ Ｄｉｍａｒｃｈｉ）ら、ＥＰＯ２０４４８０（＞３４残基）に開示されているペ プチドを包含する。

本発明において有用な別の型の化合物は、強力なＬＨ放出活性を示すかまたはＬ ＨＲＨ活性を抑制するＬＨＲＨ（７）類似体または相同体、造血活性を有するＨ Ｆ２の類似体または相同体、降圧活性を有するエンドセリンの類似体または相同 体、抗侵害受容活性を有するエンケファリンの類似体または相同体：クロシンス トキニンの類似体または相同体、心房性ナトリウム排泄増加性因子の類似体また は相同体：ペプチド作動性抗潰瘍性剤；ガストリン放出ペプチドの類似体または 相同体、ソマトスタチンの類似体または相同体ニガストリン・アンタゴニスト： ブラジキニン・アンタゴニスト、ニューロテンシン・アンタゴニスト、ボンベシ ン・アンタゴニスト；オキシドンン・アゴニストおよびアンタゴニスト：パップ レシン・アゴニストおよびアンタゴニスト：ヒルジン類似体および相同体；細胞 保護ベブチドツクロリノペプチドの類似体および相同体：α−ＭＳＨ類似体、Ｍ ＳＨ放出因子（Ｐｒｏ−Ｌｅｕ−Ｇｌｙ−Ｎｌ２）の類似体および相同体：コラ ゲナーゼを抑制するペプチド：エラスターゼを抑制するペプチド：レニンを抑制 するペプチド：　ＨＩ　Ｖプロテアーゼを抑制するペプチド、アンジオテンシン 変換酵素を抑制するペプチド、カイメースおよびトリプターゼを抑制するペプチ ド；および凝血酵素を抑制するペプチドを包含する。

他の適当な医薬は抗生物質、抗菌薬、抗潰瘍薬、心臓血管および腎臓薬、抗炎症 、免疫抑制および免疫刺激薬ならびにＣＮ３薬のような非ペプチド治療薬を包含 する。

好ましくは、該医薬は、フィブリノーゲン・レセプター・アンタゴニスト・ぺブ チド（ＲＧＤペプチド）　、ＧＨＲＰ　（Ｈｉｓ−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌａ−Ｔｒｐ −Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ２）　、パップレシン、カルシトニンまたはインス リンのようなペプチドであり、さらに好ましくはＧＨＲＰまたはＲＧＤペプチド のシクロ（Ｓ、　５）−Ｎ’−アセチル−Ｃｙｓ　−’（Ｎ”−メチル）　Ａｒ ｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｐｅｎ−ＮＨ２またはミクロ（Ｓ、Ｓ）−（２−メルカプ ト）ベンゾイル−（Ｎ’−メチル）Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ　−（２−メルカプ ト）フェニルアミドである。

好ましい態様において、本発明は、経口投与してもよく、生物学的活性を保持す るペプチドからなるミクロエマルジョンを提供するものであり、それにより、ペ プチドの生物学的利用能が満足の行くものでなかったという初期の処方の欠点を 克服できる。特に、本発明は、十分に高濃度のペプチドの製造および投与を可能 とし、都合のよい経口投与だけでな（、ペプチドの十分な生物学的利用能を付与 する処方を提供する。

水溶性医薬の場合、本発明の（ｗｌｏ）　ミクロエマルジョンへの配合量は親水 性相中のその医薬の溶解度によってのみ限定される。ミクロエマルジョンの一体 性を害することなく、イオン強度およびｐＨ（３〜１０の範囲内）を調整して溶 解を促進してもよい。

水性親水性相は、適当には、水または等張生理食塩水からなり、さらに親油性相 と不混和性の医薬上許容される溶媒を含めてもよい。

好ましい態様において、本発明のミクロエマルジョン中、親水性相の主成分とし て、エタノール、ブタノールまたはプロピレングリコールのようなモノ−または ポリヒドロキシアルコール共界面活性剤の使用は回避しうることが判明した。

これはその安定性およびそのような共界面活性剤の使用に伴う処理困難性を軽減 するだけでなく、付随する胃および十二指腸刺激を減少させる利点を有する。し たがって、本発明のミクロエマルジョンの親水性相は、本質的に水性であり、相 の１０重量％以下、好ましくは５重量％以下、さらに好ましくは２重量％以下の アルコールからなる。

長鎖脂肪酸トリグリセリド、低および高ＨＬＢ界面活性剤、および親水性相の混 合物のすべてがすべて、本発明の範囲内にある安定した自己乳化ミクロエマルジ ョンを付与するものでないことは当業者であれば容易に分かるであろう。しかし 、当業者は、図１において示されている相ダイアグラムを用いて適正比を容易に 決定することができる。その系は、長鎖脂肪酸トリグリセリド（油）、低ＨＬＢ 界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤および水性／親水性相を介する４成分からなる ため、擬三成分相ダイアグラムを用いる。この擬三成分相ダイアグラムにおいて は、３可変成分しかなく、その各々が三角形の一辺で現すことができるように、 油と低ＨＬＢ界面活性剤のような２成分の比を一定に保持する。

すなわち、図１において、（］）は固定比Ｘの油と低ＨＬＢ界面活性剤の混合物 を、（２）は親水性（水性）相を、（３）は高ＨＬＢ界面活性剤を示す。例えば 、ｒＡＪ点は、５０％の油十低ＨＬＢ界面活性剤、２０％の水性相および３０％ の高ＨＬＢ界面活性剤の混合物を意味する。

本発明に係るミクロエマルジョンが存在する相ダイアグラムの領域は、相分離、 濁り度および透明度の点に注意し、高ＨＬＢ界面活性剤および親水性相に対して 油および低ＨＬＢ界面活性剤（固定比）の混合物を滴定することにより測定でき る。清澄な透明の処方は安定したミクロエマルジョンの形成を示唆している。液 体およびゲル処方は用いる成分の個々の性質に従って室温で得ることができる。

安定した透明系を得た後、色素可溶化試験、水中分散性試験および伝導性測定の ような簡単な試験を用い、該ミクロエマルジョンが（０／ｗ）−または（Ｗｌｏ ）−型のいずれであるかを測定する。水溶性色素は（Ｏ／Ｗ）ミクロエマルジョ ン中で分散し、それに対して、（ｗｌｏ）ミクロエマルジョン中ではその原形の ままである。同様に、（Ｏ／Ｗ）ミクロエマルジョンは、一般に、水中に分散し 、それに対して（ｗｌｏ）　ミクロエマルジョンは、一般に、分散しない。加え て、（Ｏ／Ｗ）ミクロエマルジョンは電気を伝導し、それに対して（Ｗｌｏ）ミ クロエマルジョンは電気を伝導しない。該系の等方性は、偏光下でその試験を行 うことにより確認できる。ミセル状であるミクロエマルジョンは等方性であり、 かくして偏光下で試験した場合、非複屈折性である。

この相ダイアグラムより、適当なパーセンテージを読み取ることができる。そし て、総合的ピクチャーが得られるように、低ＨＬＢ界面活性剤に対する油の別の 比についてその方法を繰り返す。

長鎖脂肪酸トリグリセリド（大豆油）および低ＨＬＢ界面活性剤（ＭＹＶＥＲＯ Ｌ１８−９９）（固定比３　：　１）　、高ＨＬＢ界面活性剤（ＴＷＥＥＮ８０ ）および親水性（水性）相として水を含有する系の代表的擬三成分相ダイアグラ ムを図２に示す。成分（１）として油と低ＨＬＢ界面活性剤の混合物が、成分（ ２）として水が、および成分（３）として高ＨＬＢ界面活性剤が示されている。

実験はミクロエマルジョンが観察されたと思われる相対量の種々の成分に限定さ れるため、相ダイヤグラムを「部分」相ダイヤグラムで示す。この系は、相ダイ ヤグラムにて示されている、広範な清澄、透明ミクロエマルジョン（ミクロエマ ルション存在フィールド）を生成する。図３に示すように、水を生理食塩水と置 き換えた場合でも、ミクロエマルション存在フィールドは本質的に変化しなかだ 。

一般に、安定した清澄、透明液体ミクロエマルジョンは、油と低ＨＬＢ界面活性 剤がミクロエマルジョンの約７０％から約９５％（Ｗ／Ｗ）より少ない範囲にて 、高ＨＬ　Ｂ界面活性剤が約５％〜約２５％にて、水が５％以下にて存在する場 合に得られた。

相ダイアグラムの代表的な範囲を決定するこの方法によれば、本発明の範囲にあ る安定した自己乳化ミクロエマルジョンに至る種々の成分の適量を決定すること が可能である。

適当には、長鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤は一緒になって 、ミクロエマル／コンの約７０〜約９５％（Ｗ／Ｗ）　、好ましくは約８５〜約 ９５％からなる。長鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を合し、 種々の比で混合してもよい。有用な（ｗｌｏ）ミクロエマルジョンは、低ＨＬＢ 界面活性剤に対する長鎖脂肪酸トリグリセリドの比が約４．１〜約２・１、好ま しくは約４１〜約３１の範囲にある場合に得られる。

適当には、高ＨＬ　Ｂ界面活性剤は、ミクロエマルジョンの約５〜約２５％（Ｗ ／Ｗ）、好ましくは約７５〜約１５％の範囲にて存在する。

適当には、親水性相は、ミクロエマルジョンの０よりも大きく１０％（Ｗ／Ｗ） 以下、好ましくは約０．１〜約５％、さらに好ましくは約２〜５％からなる。

一般に、当業者であれば、高ＨＬＢ界面活性剤の相対量の増加は親水性相の相対 量の増加により適合することを容易に認識する。

本発明の好ましいミクロエマルジョンにおいて、親油性相はミクロエマルジョン の約７０〜９５％（ｗ／ｗ）　、適当には８５〜９５％からなり、高ＨＬＢ界面 活性剤は約５〜２５％、適当には７５〜１５％からなり、および親水性相は１０ ％以下、適当には０１〜５％からなる。このようなミクロエマルジョンのうち、 低ＨＬＢ界面活性剤に対する長鎖脂肪酸トリグリセリドの比は、４：１および２ １の間、適当には４．１と３．１の間である。

本発明のミクロエマルジョンは、実質的に、不透明ではなく、すなわち、光学顕 微鏡手段により観察した場合、透明または乳白色である。その安定した状態で、 偏光下で試験した場合に、該ミクロエマルジョンは光学的に等方性（非複屈折性 ）である。該ミクロエマルジョンは、低温および室温で、長期間にわたって、相 分離、混濁または沈殿することなく優れた安定性を示す。該処方は、４℃、室温 、３７℃および５０℃のような種々の温度で、好ましくは４℃または室温で安定 形にて貯蔵できる。本発明のペプチド含有ミクロエマルジョンは対応するペプチ ド不含ミクロエマルジョンの安定性と同様の安定性（保存期限）を示す。水性相 のｐＨが約３のｐＨから約１０に変化し、低または高ｐＨで高い溶解性を示す医 薬にとって有益とすることができる場合に、安定した（Ｗ／　Ｏ）ミクロエマル ジョンを形成することができる。ミクロエマルジョンは、室温で移動液またはゲ ルである処方を用いて種々の粘性を示す。相対的に高含量の高ＨＬＢ界面活性剤 、例えばＴＷＥＥＮ８０を含むミクロエマルジョンは、この材料の高粘度によっ てより粘性となる。

好ましくは、例えば、レーザー光散乱技法により、数−平均径として測定した本 発明のミクロエマルジョンの液体粒子または固体粒子の径は、１５０ｎｍ以下、 より好ましくは１１００ｎ以下、さらにより好ましくは５０ｎｍであり、最も好 ましくは５〜３５ｎｍの範囲にある。

種々の相は、限定されるものではないが、所望により、以下に示す別の成分を含 有していてもよい・ ｌ）リン指貫のような脂質、特にレノチン、例えば大豆レシチン、卵しンチンま たは卵ホスファチド、コレステロールまたはオレイン酸；ｉｆ）酸化防止剤、例 えば没食子酸ｎ−プロピル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）およびそ の混合アイソマー、ｄ−ａ−トコフェロールおよびその混合アイソマー、アスコ ルビン酸、プロピルパラベン、メチルパラベンおよびクエン酸（−水和物）。

ｆｆ１）胆汁酸塩、例えば、タウロコール酸ナトリウムのようなそのアルカリ金 属塩。

ｆｆ）ヒドロキシプロピルセルロースのような安定化剤：■）安密、香酸（ナト リウム塩）のような抗菌薬：ＴＩ））オクチルスクノナート、ジ−オクチルナト リウムスルポスクンナートまたはラウリル硫酸ナトリウム、および罰アプロチニ ンのようなプロテアーゼ抑制剤。

本発明のミクロエマルシランは、成分を接触させると、自発的にまたは実質上自 発的に、すなわち、実質的なエネルギーを供給することなく、例えば、均質化お よび／またはミクロ流動化により付与されるような高剪断エネルギーまたは他の 機械撹拌なしに形成される。したがって、該ミクロエマルジョンは、緩やかに手 動混合するか、または混合を確実にするのに必要ならば撹拌しながら、適量を混 合する簡単な方法により容易に製造できる。好ましくは、医薬を親水性相に、直 接的にまたはそのストック溶液の希釈により溶解させ、ついでこれを予め混合し た油と低ＨＬＢ界面活性剤の組合わせに混合しながら加え、その後に高ＨＬＢ界 面活性剤を加えるか、またはその逆とする。別法として、医薬不含ミクロエマル ジョンを、最初、油、低および高ＨＬＢ界面活性剤および医薬不含親水性相を混 合して製造し、それに親水性相に溶かした医薬を加える。必要ならば、ミクロエ マルジョンを製造する間、高８１（４０−６０℃）を用いて、すべての成分の溶 解を促進させる。しかし、ペプチドのような熱不安定活性成分の場合、室温での 処方が好ましい。

本発明のミクロエマルジョンは、治療薬からなる医薬組成物であり、したがって 、ヒトを包含する動物に投与する場合の治療において用いることを意図とする。

したがって、さらなる態様において、本発明は、有効量の前記ミクロエマルジョ ンをそれを必要とする患者に投与することからなる治療法を提供する。

当業者であれば、投与において治療効果のために要する医薬の量は、もちろん、 選択した薬剤、その症状の性質および激しさ、および治療を受ける動物で変わり 、最終的には顧問医の自由であることを認識するであろう。さらには、最適量お よび医薬の個々の投与間隔は、治療すべき症状の性質および程度、投与形、経路 および部位、治療される個々の患者により決定され、その最適条件は常法に従っ て決定できる。当業者は、通常の治療決定試験を用いて、最適の治療コース、す なわち、所定の投与の回数を確認できることを認識するであろう。

本発明はまた、医薬の製造における、前記の長鎖脂肪酸トリグリセリド、低ＨＬ Ｂ界面活性剤、高ＨＬＢ界面活性剤、治療薬および親水性相の使用を提供する。

本発明のミクロエマルシランは、経口、局所、直腸、膣腔内または別の形態の全 身性投与に用いてもよく、したがって、このような投与に適した形態を提供する 。かくして、例えば、ミクロエマルジョンのうち幾つかはその粘度特性により直 接局所塗布に適しているが、経口投与用のミクロエマルジョンはソフトゼラチン カプセルにて供給してもよい。経口または局所投与に適する組成物が特に好まし い。

医薬を含まない本発明のミクロエマルシランは新規であり、医薬含有ミクロエマ ルジョンの先駆体として有用である。したがって、さらなる態様において、本発 明は： （ａ）長鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性相； （ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤：および（Ｃ）水性親水性相からなるミクロエマルジ ョンであって、（ａ）、（ｂ）および（Ｃ）の各々が前記と同じであり、かつ医 薬上許容されるものである、安定した自己乳化油中水型ミクロエマルジョンを提 供する。

次に本発明を、限定されるものではないが、記載例（医薬不含ミクロエマルジョ ン）および実施例（医薬含有ミクロエマルジョン）ならびに生物学的実施例を用 いて説明する。

記載例 記載例１−代表的なミクロエマルジョンに関する相ダイアグラム（部分）大豆油 、ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９　（３：　１（７）割合）　、ＴＷＥＥＮ８０おヨ ヒ水または生理食塩水の系に関する代表的な＠３成分部分相ダイアグラム（図２ および３）をすでに別記した。この研究は、表１に示すように、油および高１− （Ｌ　Ｂ界面活性剤が一定のままであるが低ＨＬ　Ｂ界面活性剤の油および水相 に対する割合が変化する他の系にまで拡張されている。

表１−柑ダイアグラム川についての系 添加の相対的なオーダーは重要でないように思われた。融点的４２℃であってそ れゆえ室温では固体であるＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９のごとき成分については、 添加の前に適当な温度で溶解しておいて完全な混合および溶解を可能にした。引 き続きの混合の間、約５０℃での加熱もまた便利に用いられた。２４時間経過時 のミクロエマルジョンのさらなる平衡が、いくつかのミクロエマルジョンの安定 性を改善することが見いだされた。

本発明ミクロエマルジョンが存在する相ダイアグラムの領域を、油および低ＨＬ Ｂ界面活性剤の混合物（一定割合）を、高１（１−Ｂ界面活性剤および水相に対 して滴定することにより決定し、相分離、混濁および透明になる点を記録した。

クリアーで透明な処方物は、安定なミクロエマルジョンの形成を示した。

ミクロエマルジョンが存在する領域を強調した代表的な部分相ダイアグラムを、 ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９について図２および３に示す。他の低ＨＬＢ界面活性 剤を含む他の系についても同様の相ダイアグラムが得られ、これらを図４から７ に示した。相ダイアグラム上の影を付けた部分において、クリアーで透明なミク ロエマルジョンが得られた（ミクロエマルジョン存在領域）。偏光下で実験した 場合、複屈折現象が観察された。これらのミクロエマルシランはまた、非常に低 い導電率であることが分かった。一般的には、水を生理食塩水に置き換えること は、境界領域における小さな変化以外は、ミクロエマルジョン存在領域に影響を 及ぼさなかった。低ＨＬＢ界面活性剤に対する油の割合を３１から４：１に変化 させると、低ＨＬＢ界面活性剤量の減少により狭い領域を生じた。しかしながら 他の場合には、ミクロエマルジョンはｒ３　：　ＩＪＯ系で得られたのと同様で あった。

ミクロエマルジョン領域が見られた選択された系に関する成分の範囲を表２に示 す。

表２ これらの相ダイアグラムは、低ＨＬＢ界面活性剤に対する長鎖脂肪酸トリグリセ リドの割合が４１から３゜１の範囲で本発明範囲内のミクロエマルジョンが得ら れることを示す。また、低ＨＬＢ界面活性剤に対する油の割合が２１である場合 、上記と同様のクリアーで透明な液状ミクロエマルジョンが得られた。

前記したミクロエマルジョンの種々の物理的特性を表３示す。すべてのミクロエ マルシランは油のほかに低ＨＬＢ界面活性剤（３＋１．８７％）、高ＨＬＢ界面 活性剤（１０％）および水相（３％）を有していた。

表３−ミクロエマルジョンの物理的特性１水相＝生理食塩水 １カツコ内の粘度および屈折率はＣＲＣハンドブック・オブ・ケミストリー・ア ンド・フィジックス（ＣＲＣ１（ａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　 ａｎｄ　Ｐｈｙｓｉｃｓ）第６０版の値。

代表的なミクロエマルジョンのレーザー光分散による粒径の測定により、それら が殆ど５ないし３０ｎｍであり、高度の均一性（０，０５ないし０．２０の範囲 の多分散度）を有することを示された。このことは、ペプチドを包含することに より重大な影響を受けなかった（実施例１ａに記載、１または３ｍｇ／ｇにおけ る処方物）。

低ＨＬＢ界面活性剤としてグリセロールモノオレエート（ＭＹＶＥＲＯＬ１８− ９９．融点的４２℃）からなるミクロエマルジョンは、低温（４℃）でゲルを形 成し、室温または３７℃平衡化するとすぐにクリアーで透明なミクロエマルジョ ンになった。室温で数週間貯蔵後、いくらかの沈殿および固化が観察された。し かしながら、この状態は、３７℃または５０℃にまで暖めることにより元に戻っ た。これらの温度において、ミクロエマルジョンは、沈殿および／または相分離 を少しも起こさず１力月にわたり安定であった。まだグリセロールモノオレエー トを含有しているがＡＲＬＡＣＥＬ１８６ではな（てＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９ を用いたミクロエマルジョンについて、同様の１力月の貯蔵安定性が３７℃また は５０℃において観察された。４℃において、ゲルが形成したが、このことによ り、室温に戻した後の長期安定性がずっと良いものになった。ソルビタンモノオ レエート（ＡＲＬＡＣＥＬ８０）あるいはソルビタンセスキオレエート（ＡＲＬ ＡＣＥＬ８３）のいずれかからなるミクロエマルジョンについても、低ＨＬＢ界 面活性剤と同様の優れた貯蔵特性が観察された。

記載例２−　（ｗｌｏ）　ミクロエマルジョン代表的な油中水ミクロエマルジョ ンを、以下の組成を用いて５ｇスケールで調製した。

大豆油およびＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９　（３：　１の割合）　８７％ＴＷＥＥ Ｎ８０　１０ 脱イオン水または生理食塩水　３ ＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９を前以て水浴上で溶解しておき、ついで５０℃に維持 したホットプレートスターチー上のバイアル中の大豆油にゆるやかに撹拌しなが ら添加した。ついで該混合物を撹拌されているＴＷＥＥＮ８０および水または生 理食塩水の混合物に添加してクリアーで透明な（ｗｌｏ）　ミクロエマルジョン を形成させた。５０℃におけるさらなる平衡は安定性を改善させることが分かっ た。低温ないし室温においては、該液状処方物はゲル化したが、より高温に暖め ると元に戻った。

実施例 薬剤を含有するミクロエマルジョンについてのさらなる研究のために、最適な処 方を、前記相ダイアグラムのミクロエマルジョン領域のほぼ中央部から選択した 。この処方物は、大豆油に低ＨＬＢ界面活性剤（８７％）、ＴＷＥＥＮ８０　（ １０％）および種々の水相（３％）を添加したものからなっていた。

適当量の薬剤を適当量の水に溶解することによって、あるいはより好ましくは、 所望ならば希釈され必要ならばポルテックス撹拌されるストック溶液を用いて完 全に溶解させて、これらのミクロエマルジョンを、まず最初に薬剤含有親水性相 を調製することにより処方した。ついで薬剤を含有する親水性相を、油および低 ＨＬＢ界面活性剤の適当量の混合物に添加し、ついで高ＨＬＢ界面活性剤をゆる やかに撹拌（マグネティックホットプレートスターラーで）しながら添加した。

別法として、薬剤を含有する親水性相を高ＨＬＢ界面活性剤に添加し、ついで完 全に混合し、これを油および低ＨＬＢ界面活性剤の混合物に添加した。必要であ れば、ついで相当する薬剤不含ミクロエマル′）ヨンで薬剤を含有するミクロエ マルジョンを希釈して薬剤濃度を調整した。バッチを常法で５ｇまたは１０ｇス ケールで調製した。さらにより大きなスケールのバッチ（５０ないし５００　ｇ ）も調製した。

上記標準的方法に従い、以下の薬剤含有ミクロエマルジョン（表４）を調製した ・ 表４−薬剤含有ミクロエマルジョンの例表の脚注 °ツクｏ　（Ｓ、Ｓ）　−（２−メルカプト）ベンゾイル−（Ｎ”−メチル）− Ａｒｇ−Ｇ　！　ｙ−Ａｓ　ｐ　−（２−メルカプト）−フェニルアミド（分子 量約６５０）。

水相＝生理食塩水。

’Ｈｉ　５−Ｄ−Ｔｒｐ−Ａｌ　ａ−Ｔｒｐ−Ｄ−Ｐｈｅ−Ｌｙｓ−ＮＨ！　（ 分子量約８５０）、水相＝酢酸およびＮａＣ１を含有するｐＨ５，０の等張液Ｃ Ｖａ　］−］Ａｓｐ−Ｃｙｓ−Ｔｙｒ−ＰｈｅＧｉｎ−Ａｓｎ−Ｃｙｓ−Ｐｒ。

−Ａ　ｒ　ｇ−Ｇ　ｌ　ｙ　−ＮＨ２（分子量約１３００）（アイシーエヌ・バ イオケミカルズ（ＩＣＮ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ）社製）、水相＝生理食塩 水゛分子量約６０００のポリペプチド（ＩＣＮ　Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌｓ社製 ）、水相＝リン酸緩衝化生理食塩水 生物学的実施例 生物学的実施例１−ＧＩ刺激の評価 標準的方法論（サボ（Ｓｚａｂｏ）ら、ジャーナル・オブ・ファーマコロジカル ・メソッズ（Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｍｅｔｈｏｄｓ）第１３巻、５９〜 ６６頁）を用いて、大豆油およびＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９、ＡＲＬＡＣＥＬ８ ０、ＡＲＬＡＣＥＬ８３またはＡＲＬＡＣＥＬ１８６　（３：　１の割合）（８ ７％）のうちの１つ、ＴＷＥＥＮ８０　（１０％）および生理食塩水（３％）か らなる薬剤不含ミクロエマルジョンを、そのＧｌ刺激をラットにおいて起こさせ る能力について評価した。経口投与（３，３ｍ　ｌ　／ｋ　ｇ）後、胃および十 二指腸両方の粘膜表面が、顕微鏡試験においてさえも同等損傷を受けていないこ とを確認した。

生物学的実施例２−ミクロエマルジョンにより送達されたＲＧＤペプチドのイン ビボ活性の検証 大豆油およびＭＹＶＥＲＯＬ１８−９９、ＡＲＬＡＣＥＬ８０、ＡＲＬＡＣＥＬ ８３またはＡＲＬＡＣＥＬ１８６　（３：　１の割合）（８７％）のうちの１つ 、ＴＷＥＥＮ８０　（１０％）および生理食塩水（３％）ならびに実施例１ａの ＲＧＤペプチド（６ｍｇ／ｇ処方物）を含有するミクロエマルジョンのインビボ 活性を、イヌを用いたた血小板凝集アッセイ（サマネン（Ｓａ■ａｎｅｎ）ら、 メディ・ケムＣＭｅｄ、Ｃｈｅｗ、　）第３４巻、３１１４〜３１２５頁（１９ ９１年））において検証した。３ｍｇ／ｋｇ　（０，５ｍｌ／ｋｇミクロエマル ジョン）の濃度の該ペプチド含有ミクロエマルジョン（ゼラチンカプセル中）を 経口投与した後、ＲＧＤペプチドを生理食塩水溶液として投与した対応する対照 実験において観察されるよりも、一般的に著しく、時としてより持続性のある阻 害が観察された。

Ｐｋｎ＠ｏａｑｍｔｒ　ＦＲ＃ｌｌＫ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．（ａ）長鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油性 相と； （ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤と； （ｃ）水性親水性相と； （ｄ）水溶性治療薬とからなる、医薬上許容される安定した自己乳化油中水型ミ クロエマルジョン。 ２．長鎖脂肪酸トリグリセリドの主な脂肪酸成分がＣ１８−飽和、モノ不飽和ま たはポリ不飽和脂肪酸である請求項１記載のミクロエマルジョン。 ３．低ＨＬＢ界面活性剤が（ａ）ソルビタン長鎖脂肪酸エステルまたは（ｂ）所 望により、１０％（ｗ／ｗ）までの長鎖脂肪酸ジグリセリドおよび／または少量 （重量）の遊離長鎖脂肪酸からなっていてもよい長鎖脂肪酸モノグリセリドであ る請求項１または２記載のミクロエマルジョン。 ４．長鎖脂肪酸がＣ１８−飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和脂肪酸である請求 項３記載のミクロエマルジョン。 ５．高ＨＬＢ界面活性剤がポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチ レン−ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリコール長鎖アルキル エーテルまたはポリオキシエチレングリコール長鎖アルキルエステルである請求 項１〜４記載のいずれか１つのミクロエマルジョン。 ６．治療薬がペプチドである請求項１〜５記載のいずれか１つのミクロエマルジ ョン。 ７．親油性相が７０％〜９５％、高ＨＬＢ界面活性剤が５％〜２５％、親水性棺 が１０％以下からなり、低ＨＬＢ界面活性剤に対する長鎖脂肪酸トリグリセリド の比が４：１〜２：１である請求項１〜６記載のいずれか１つのミクロエマルジ ョン。 ８．以下の成分： （１）長鎖脂肪酸トリグリセリドまたは長鎖脂肪酸トリグリセリドの混合物およ び低ＨＬＢ界面活性剤または低ＨＬＢ界面活性剤の混合物からなる親油性相；（ ２）高ＨＬＢ界面活性剤；および （３）水性相； の相対割合が、図２〜７のいずれか１つの太線で囲まれた領域にあり、所望によ り水溶性治療薬を含有していてもよい自己乳化ミクロエマルジョン。 ９．治療に用いる請求項１〜８記載のいずれか１つのミクロエマルジョン。 １０．（ａ）長鎖脂肪酸トリグリセリドおよび低ＨＬＢ界面活性剤を有する親油 性相と； （ｂ）高ＨＬＢ界面活性剤と： （ｃ）水性親水性相と； とからなるミクロエマルジョンであって、（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の各々が 請求項２〜５、７または８のいずれか１つの記載と同じである、安定した自己乳 化油中水型ミクロエマルジョン。