CN105055303A - 含酸的脂质制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含酸的脂质制剂。本发明涉及由以下物质的低粘度混合物形成的组合物：i)非聚合物缓慢释放基质；ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；iii)至少一种肽活性剂；以及iv)至少一种脂溶性酸。本发明还涉及治疗方法，所述方法包括施用所述组合物，特别是用于治疗糖尿病，并且还涉及含有所述制剂的预充填施用装置和药盒。

Description

含酸的脂质制剂
本申请是申请号为200880112354.8的中国专利申请的分案申请，原申请是2008年08月22日提交的PCT国际申请PCT/GB2008/002857于2010年4月20日进入中国国家阶段的申请。
技术领域
本发明涉及用于控制释放肽活性剂(例如胰高血糖素样肽-1，GLP-1)和/或其类似物的原位形成组合物的制剂前体(预制剂)，以及利用所述制剂的治疗方法。具体而言，本发明涉及用于胃肠外施用的两亲性组分和至少一种GLP-1或类似活性剂的高载量预制剂，所述预制剂在暴露于水性流体(例如体液)后发生相变，从而形成控制释放基质。
背景技术
许多生物活性剂包括药物、营养物、维生素等都具有“功能窗”。也就是说具有一个浓度范围，在该范围内可观察到这些物质提供某些生物学作用。当身体适当部位中的浓度(例如局部或如血清浓度)降至某一水平以下时，所述物质就不再产生有益作用。类似地，一般而言存在浓度水平上限，在该水平以上增加浓度也不再产生进一步的益处。在一些情况下，使浓度增加至特定水平以上将导致不期望或甚至危险的作用。
一些生物活性剂具有长的生物半衰期和/或宽的功能窗，因此可间断性施用，从而在相当长的时间段(例如6小时至数天)内维持功能性生物学浓度。在另一些情况下，清除速率高和/或功能窗窄，因此使生物学浓度维持在该窗口内需要定期(或甚至连续)施用少量的剂量。当期望或必须以非口服途径施用(例如肠胃外施用)时，这可能尤其困难，因为自我施用可能很困难，因此造成不便和/或顺应性差，在这样的情况下，通过单次施用以在需要活性的整个期间提供治疗水平的活性剂会是有利的。
使用肽(包括蛋白质)治疗对象的多种疾病状态以及预防和改善其一般健康状况具有巨大的潜力。然而，由于生物利用度差(这是由于肽和蛋白质在生物流体中快速降解而引起的)，所施用的肽剂的性能通常受到限制。这使得所必须施用的剂量增加并且在许多情形下限制了有效施用途径。肽和蛋白质穿过生物膜的渗透性常常有限，这进一步加大了这些影响。
施用给哺乳动物体的肽和蛋白质(例如口服、肌肉内等)被机体内存在的多种蛋白水解酶和体系所降解。众所周知的肽酶活性部位包括胃(例如胃蛋白酶)和肠道(例如胰蛋白酶、糜蛋白酶等)，但是另一些肽酶(例如羧肽酶A、B和C)的活性部位遍及全身。口服施用后，胃肠降解减少了可能通过肠表面衬层吸收的肽或蛋白质的量，从而降低了其生物利用度。相似地，哺乳动物血流中的游离肽和蛋白质也受到酶促降解(例如通过血浆羧肽酶等)。
有许多基于肽的活性剂，其中一些在下文中进行讨论。在这些活性剂中，特别感兴趣的一种是GLP-1。
胰高血糖素样肽1(GLP-1)是高效的葡萄糖调节激素，其从肠L细胞释放进入循环以响应营养摄取以及神经和内分泌刺激。在结构上，GLP-1前体是一种分子量(MW)为4.2KDa的37个氨基酸的肽，具有不同物种间高度保守的序列。在所述前体的前六个氨基酸的翻译后切割后，产生了两种等效形式的GLP-1((7-37)和(7-36)酰胺)。GLP-1通过包括以下的行为来参与改变葡萄糖体内平衡：葡萄糖刺激胰岛素分泌和生物合成的增强，以及胰高血糖素分泌、胃排空和食物摄取的抑制。GLP-1刺激胰岛素分泌和抑制胰高血糖素释放的能力是葡萄糖依赖性的；因此施用GLP-1造成血糖过低的风险很低。GLP-1在临床前糖尿病模型中还增加β细胞的量，其机理包括：刺激β细胞增殖和新生，以及抑制β细胞凋亡。在动物和人中的研究表明GLP-1还可在心血管系统中起到保护作用。
GLP-1的组合作用已经引起了对使用该肽作为治疗剂治疗II型糖尿病的很大兴趣。但是，天然GLP-1的治疗潜力受限于其非常短的血浆半衰期(2分钟以下)。这是由于蛋白水解酶二肽基肽酶(DDP)-IV造成的快速失活和肾清除导致的。因此，已经开发了长效的抗DPP-IV的GLP-1类似物用于临床应用，包括艾塞那肽(Exenatide)(Byetta，Amylin-Lilly)，利拉鲁肽(liraglutide)(NovoNordisk)，CJC-1131(ConjuChem)，AVE010(ZealandPharma-Sanofi-Aventis)，LY548806(Lilly)，TH-0318(TheraTechnologies)和BIM51077(Ipsen-Roche)。所有这些都是每天施用一次或两次的产品；控制释放(一周)的艾塞那肽产品(ExenatideLARAlkermes-Amylin-Lilly)目前在临床研究中。这些GLP-1模拟物以相似或更高的亲和力与GLP-1受体结合并产生等同于天然GLP-1的生物作用，但是能抗DPP-IV介导的失活和肾清除。这些化合物能在体内更长时间内施加更持续的GLP-1样活性。一种用于延长天然GLP-1作用的替代治疗途径是抑制DPP-IV的活性，从而防止GLP-1降解。几种抑制DPP-IV活性的口服活性剂也正在针对II型糖尿病的治疗进行评估。
下面显示了GLP-1的结构和序列以及一些已知的类似物，以两个等效的天然形式开始。用直观的体系描述GLP-1的片段和类似物。例如，Arg34-GLP-1(7-37)表示形式上源于GLP-1前体的GLP-1类似物，通过删除第1到6个氨基酸残基并用Arg来取代34位的天然氨基酸残基(Lys)而得到。
天然(人)GLP-1(7-37)
His7-Ala-Glu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala25-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala30-Trp-Leu-Val-Lys-Gly-Arg-Gly37
天然(人)
GLP-1(7-36)酰胺
NovoNordisk(利拉鲁肽)
Arg34Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-十六烷酰基)))-GLP-1(7-37)
ConjuChem(CJC-1131)
D-Ala8Lys37-(2-(2-(2-马来酰亚胺基丙酰胺基(乙氧基)乙氧基)乙酰胺))-GLP-1(7-37)
Sanofi-Aventis/Zealand(AVE-010(ZP10))
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Ser-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys-Lys
EliLilly(艾塞那肽)
His7-Gly-Giu-Gly10-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Leu-Ser-Lys-Gln-Met20-Glu-Glu-Glu-Ala-Val25-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu30-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro37-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-酰胺
本文所用的“天然GLP-1”表示人GLP-1(7-37)和/或人GLP-1(7-36)酰胺，术语“利拉鲁肽”，“CJC-1131”，“AVE-010”和“艾塞那肽”用于表示上述各活性组分，在上下文允许的情况下，包括它们生理学可接受的盐、酯和衍生物。所有这些(包括天然GLP-1)序列均包括在本文所用的术语“GLP-1类似物”中。其它合适的GLP-1类似物描述于例如Knudsenetal.J.Med.Chem.2000，43，1664-1669；KnudsenJ.Med.Chem.2004，47，4128-4134；Hui等DiabetesMetab.Res.Rev.2005，21，313-331以及Holz和ChepurnyCurr.Med.Chem.2003，10，2471-2483中。这些引用文献的全部内容在此通过引用并入本文，尽管本文引用了具体章节，但是任何这些文献中所指的所有GLP-1类似物序列和所有GLP-1受体激动剂均适用于本发明。本文所指的GLP-1受体激动剂包括上文所述和上文所引用参考文献的所有GLP-1类似物。
对于施用来说，诸如正在发展中的II型糖尿病的病症，任何治疗方案通常都将涉及持续数月或数年的长期治疗。当前可用的GLP-1疗法通常是注射剂，其需要在治疗期间每天施用大约两次。这通常是由病人自己施用的。由于长期频繁注射并不是最佳的施用策略，因此GLP-1使用者受益于长效持续释放制剂是显然的，所述制剂的施用频次可能大大减少。
已知正在开发中的唯一的长效GLP-1产品是艾塞那肽LAR，它是由Alkermes，Amylin和Lilly合作开发的。它使用由生物可降解聚合物微球组成的Alkermes递送系统。此释放系统包含悬浮于水中的聚(DL-丙交酯)(PDLL)聚合物微球制剂，其捕获所述GLP-1类似物艾塞那肽。艾塞那肽LAR中的艾塞那肽负载水平通常为0.8-2mg/每周施用剂量。显然，正在经受GLP-1受体激动剂治疗的患者将通常需要治疗数月或数年，能负载并长期控制释放更大剂量的贮库(depot)系统将提供相当大的优点。
聚合物微球制剂通常必须通过相当大的针(通常为20号(gauge)或更宽)来施用。通常为聚合物悬浮液的所用聚合物施用系统的本身形状决定了这是必需的。显然，提供低粘度系统将是有利的，例如均相溶液、细微颗粒的分散体或L2相，其易于通过窄的针施用，因此降低了患者在该过程中的不适。在II型糖尿病的情况下，这种施用的便利性是尤其明显，因为大多数病人目前处于自施用的模式。提供持续几天的持续制剂，但是其足够复杂以致施用需要通过健康护理专业人员来处理，这对于每天超过两次或每天一次自施用的所有患者来说并不是有利的，并且很可能更昂贵。提供具有足够长的持续时间以合理地拜访健康专业人员来施用的制剂和/或可自施用的制剂，以及减少健康护理专业人员或患者在实际施用前的准备时间都是非常重要的事情。
聚乳酸酯、聚乙醇酸酯和聚乳酸酯-共-乙醇酸酯聚合物通常用于降解持续释放制剂，并且其用于所述唯一已知的GLP-1持续释放产品，也是至少在一些患者中引起某些刺激的原因。特别地，这些聚合物通常包含一定比例的乙酸杂质，其会刺激施用时的注射部位。当所述聚合物随后分解时，乳酸和乙醇酸是降解产物从而导致进一步的刺激。由于宽针施用和刺激成分的组合效应，施用部位的不适和结缔疤痕组织的形成要比所预期的要大。
从药物递送的观点来看，聚合物贮库组合物通常具有仅接受相对较低药物负载量和具有“突释/滞后”释放特性的缺点。当所述组合物第一次施用时，所述聚合物基质(尤其是当作为溶液或预聚物施用时)的性质导致药物释放的初始突释。随后为低释放阶段，同时所述基质开始降解，然后释放速率最终增加至所期望的持续释放特性。该“突释/滞后”释放特性会导致活性剂的体内浓度在施用后迅速突释到高于功能窗，然后在达到一段时间的持续作用浓度之前在滞后阶段中下降回到功能窗的底部。显然，从功能和毒理学的角度来看，该“突释/滞后”释放特性是不期望的并且可能是危险的。由于在所述“峰”值点的不良作用的危险，可能所能提供的平衡浓度也受到限制。在由所述贮库提供的活性剂的浓度低于起作用浓度的时候，滞后期的存在可能还需要在贮库治疗的开始阶段通过重复注射来补充施用，以维持治疗剂量。
显然，在GLP-1类似物的情况下，重要的是在施用后立即的“突释”阶段不会显著地导致对象的低血糖。GLP-1在这方面比胰岛素要安全得多，但是一些GLP-1类似物的临床试验已经显示了使用非持续释放制剂的低血糖效应，并且当制剂设计为持续几周的时候所注射的剂量会相应地更高。因此，在施用GLP-1类似物组合物时使立即的“突释”效应最小化将是相当有利的。
对某些现有的贮库系统来说，PLGA微珠和悬浮液的制备是另一个相当大的难点。特别地，由于所述微珠为颗粒状，并且聚合物阻塞膜，所以它们通常不能过滤灭菌，并且，由于PLGA共聚物在约40℃熔化，所以它们不能通过热处理灭菌。因此，复杂的制备过程必须全部在高度无菌的条件下进行。
使用生物可降解聚合物微球的其它问题包括注射前复杂的再构建和有限的储存稳定性，这是由于所述递送系统和/或活性剂的聚集和降解造成的。
另外，WO2006/131730中描述了GLP-1及其类似物的基于脂质的持续释放组合物。这是非常有效的制剂，但是所述制剂中可包含的GLP-1类似物的浓度受到所述(肽)活性剂的溶解度的限制。显然，较高浓度的活性剂可允许更长作用时间的贮库产品、维持较高全身浓度的产品以及具有较小注射体积的产品，所有这些因素在适当情形下相当有利。因此，建立可使得较高浓度的GLP-1或GLP-1类似物包含在基于脂质的贮库型制剂中的方法将是相当有意义的。
发明内容
本发明人现在通过提供一种在例如分子溶液的低粘度相中包含非聚合物缓慢释放载体、至少一种肽活性剂(例如至少一种GLP-1受体激动剂)、至少一种脂溶性酸和生物可耐受溶剂的非水性预制剂，可以产生能克服已知贮库型制剂的许多不足的预制剂，并且所述预制剂可用于提供GLP-1受体激动剂贮库。特别地，所述预制剂易于制备，可以过滤灭菌，具有低粘度(允许简便和较少痛苦的通常通过窄针的施用)，允许引入相比于之前更高水平的生物活性剂(由此潜在地允许使用较少量的组合物)，需要浅的注射和/或形成所期望的具有体内可控“突释”或“非突释”释放特性的非层状贮库型组合物。所述组合物也可由无毒的、生物可耐受的和生物可降解的材料形成，所述组合物可通过肌内注射(i.m.)或皮下注射(s.c.)来施用并且适于自施用。显然，这些优点同样适用于其它合适的活性剂，特别是肽。
在第一个方面，本发明提供了一种非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂；以及
iv)至少一种脂溶性酸。
在一个优选的方面，所述肽活性剂是GLP-1受体激动剂，所述非聚合物缓慢释放基质是基于脂质的缓慢释放基质。因此，在另一个方面中，本发明提供了一种非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
i)基于脂质的缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂，例如GLP-1受体激动剂；以及
iv)至少一种脂溶性酸。
在又一个方面中，本发明提供了一种非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
a)至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
d)至少一种肽活性剂，例如GLP-1受体激动剂；以及
e)至少一种脂溶性酸；
其中所述预制剂在与水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。
在一个优选的实施方案中，该非水性预制剂将包含以下物质的低粘度混合物：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧的有机溶剂；
d)至少一种肽活性剂，例如GLP-1受体激动剂；以及
e)至少一种脂溶性酸；
其中所述预制剂在与水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。
一般而言，所述水性流体是体液，特别是血管外流体、细胞外流体/间质液或血浆，并且所述预制剂在与所述流体(例如在体内)接触后形成液晶相结构。本发明的所述预制剂在施用前通常不包含任何显著量的水。
在本发明的又一个方面中，还提供了一种将肽活性剂(特别是GLP-1受体激动剂)递送给人类或非人动物(优选哺乳动物)体的方法，该方法包括肠胃外施用(例如肌内注射或优选皮下注射)含以下物质的低粘度混合物的预制剂：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂(优选GLP-1受体激动剂)；以及
iv)至少一种脂溶性酸；
在一个优选的方面中，所述非水性预制剂包含本文所述的优选方面或实施方案中的低粘度混合物。
在又一个方面中，本发明还提供了一种制备贮库组合物的方法，所述方法包括将含有以下物质的低粘度混合物的非水性预制剂暴露于体内的水性流体中：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂(优选GLP-1受体激动剂)；以及
iv)至少一种脂溶性酸。
优选地，所施用的预制剂是本发明任意方面中所述的本发明预制剂。
在又一方面中，本发明提供了一种用于形成适于将肽生物活性剂施用给对象(优选人或非人哺乳动物)的非水性预制剂的方法，所述方法包括形成以下物质的低粘度混合物：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
和
溶解或分散至少一种肽活性剂(优选GLP-1受体激动剂)、以及GLP-1受体激动剂和至少一种脂溶性酸在所述低粘度混合物中，或者在形成所述低粘度混合物之前，溶解或分散在组分i)或ii)的至少一种中。优选地，所述如此形成的非水性预制剂是本文所述的本发明预制剂，具体而言，组分i)优选包含本文所述的脂质基质，特别是含有本文所述的组分a)和b)的脂质基质。优选地，在添加所述肽活性剂(例如GLP-1受体激动剂)组分之前加入所述脂溶性酸组分。
在又一个方面中，本发明提供了以下物质的低粘度混合物在制备用于持续施用所述肽活性剂(例如GLP-1受体激动剂)的非水性预制剂中的用途：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂(优选GLP-1受体激动剂)；以及
iv)至少一种脂溶性酸。
优选地，所述预制剂如本发明的优选方面中所述，并且可以是例如以下物质的低粘度混合物：
a)至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
d)至少一种肽活性剂，例如GLP-1受体激动剂；以及
e)至少一种脂溶性酸；
其中所述预制剂在与水性流体接触后能够形成至少一种液晶相结构。
本发明还提供了本发明预制剂或贮库组合物在治疗中的用途，以及在制备用于治疗适当的医学适应症的药物中的用途。特别地，在一个方面中，本发明提供了本发明所述的含有GLP-1受体激动剂的组合物在制备用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病的药物中的用途，或者用于超重和/或肥胖的医学或美容性处理的药物中的用途。在医学治疗的情况下，通常将所述组合物施用于有此医疗需要的对象(例如患有糖尿病、超重或肥胖的对象)。在用于美容处理的情况下，所述对象可以不具有可识别的医疗需要，但是可以例如具有稍微过重或高于正常或正常范围的体重质量指数，其中减重的益处大部分或完全是美容性的而不是医疗性的。
在更进一步的方面中，本发明提供了一种用于治疗人或非人哺乳动物对象的方法，所述方法包括给所述对象施用本文所述的任意非水性预制剂。优选地，在这样的方面中，本发明提供了一种利用GLP-1受体激动剂治疗有此需要的人或非人哺乳动物对象的方法，所述方法包括向所述对象施用本文所述的含有GLP-1受体激动剂的预制剂，优选含有以下物质的低粘度混合物的非水性预制剂：
a)至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
d)至少一种GLP-1受体激动剂；以及
e)至少一种脂溶性酸。
优选地，所述治疗方法是用于治疗选自糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、超重和肥胖中至少一种病症的治疗方法。或者，所述方法可以是针对健康对象(例如具有正常BMI的对象)的美容性处理方法(例如：辅助降低体重)。这种美容性处理方法可排除医学治疗，因此是美容方法而不是医学治疗。
本发明还提供了一种治疗方法，其包括施用本文所述的GLP-1受体激动剂组合物，特别是在有此需要的对象中。所述治疗方法特别用于治疗糖尿病，尤其是II型糖尿病。
在又一方面中，本发明提供了以下物质在制备用于体内形成治疗I型糖尿病、II型糖尿病、超重和/或肥胖的贮库的低粘度预制剂药物中的用途：
a)至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
d)至少一种GLP-1受体激动剂；以及
e)至少一种脂溶性酸。
在又一方面中，本发明提供了至少一种脂溶性酸在增加脂溶性酸在基于脂质的组合物中稳定至少一种肽活性剂(例如GLP-1受体激动剂)中的用途，所述基于脂质的组合物包含以下物质的低粘度混合物：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
iii)所述至少一种肽活性剂；以及
iv)所述至少一种脂溶性酸。
在又一方面中，本发明提供了一种在基于脂质组合物中稳定至少一种肽活性剂(例如GLP-1受体激动剂)的方法，所述方法包括将所述至少一种肽活性剂与至少一种脂溶性酸在所述脂质组合物中配制成包含以下物质的低粘度混合物：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
iii)所述至少一种肽活性剂；以及
iv)所述至少一种脂溶性酸。
所述优选的非聚合物缓慢释放基质是本发明任意方面中所述的非聚合物缓慢释放基质。
“稳定”是指所述非聚合物(例如基于脂质的)基质中组分(特别是活性剂)的溶解度或分散性能的增加，或者是组合物稳定性的增加，特别是所溶解或分散的活性剂的物理化学稳定性的增加。因此，稳定性的增加可通过以下得到证明：在存在脂溶性酸的情形下比不存在脂溶性酸的情形下通过长期(例如5天，25℃)平衡(例如搅拌)所达到的溶解、分散或混悬活性剂的量更大。同样，稳定性的增加还可通过以下得到证明：肽活性剂在基质中的化学和/或物理稳定性比不存在脂溶性酸的情形下所观察到的稳定时间要长。这优选在典型的贮存条件(例如0-5℃，25℃和/或环境温度)下进行测试。下文中将进一步描述。
在本发明的所有方面中，所述优选的非聚合物缓慢释放基质组分i)优选是基于脂质或基于酰基糖的基质，特别地，“非聚合物”用于表示所述基质不含任何显著量的聚乳酸酯、聚羟基乙酸酯或聚羟基乙酸酯-共-乳酸酯聚合物(例如不超过1wt％)。
优选的基于酰基糖的基质是酰基蔗糖，特别是乙酸异丁酸蔗糖酯，包括具有两个乙酸根基团至六个异丁酸根基团的全酰化蔗糖酯(美国加利福尼亚的DURECT公司出售的“SABER”)。所述基质组分可由至少80％的酰基糖组成，在该实施方案中，优选基本上由该物质组成。
在本发明的所有方面中，最优选的非聚合物缓慢释放基质是基于脂质的基质，也就是说，其含有至少80％的脂质(即两亲性)组分，并且优选基本上由脂质(即两亲性)组分组成。
在本发明涉及基于脂质系统的方面中，所述脂质基质优选是本文所述的组分a)和b)。组分a)和b)优选是：
a)至少一种二酰基脂质和/或至少一种生育酚；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
在所有方面中，组分c)优选是至少一种含氧的有机溶剂。
由于本发明的预制剂可以其最终的“可立即施用”形式长期稳定储存，因此本发明的预制剂是特别有利的。结果，它们可容易地提供给健康专业人员或患者或患者的护理者施用，它们不需要是充分受训的健康专业人员并且可以没有准备复杂制剂的经验或技术。这对于长期的慢性疾病(例如糖尿病)尤其重要。
在又一个方面中，本发明提供了一种预先加载了已测剂量的本发明非水性预制剂的抛弃型施用装置(其还可包含装置组件)。此装置通常包含待施用的单剂量，并且一般是无菌包装的，使得所述组合物储存在所述装置内直至施用。合适的装置包括药筒、安瓿尤其是注射器和注射器筒体，其具有一体式的针头或具有适于安装合适的一次性针头的标准装置(例如路厄接头(luer))。
本发明的预填充装置还可适于包含在施用药盒中，所述药盒也构成了本发明的另一个方面。因此，在另一个方面中，本发明还提供了一种用于施用至少一种肽活性剂(例如至少一种GLP-1受体激动剂)的药盒，所述药盒包含已测剂量的本发明制剂和任选的施用装置或其组件。优选地，所述剂量容纳于所述装置或组件内，其适于肌内或优选皮下施用。所述药盒可包含额外的施用组件例如针头、拭子等，并且任选且优选地包含施用说明。所述说明通常涉及通过本文所述途径的施用和/或用于上文所指疾病的治疗。
本发明提供了一种本文所述的预填充施用装置和一种含有本文所述的非水性预制剂的本文所述的药盒。
在本发明的替代性方面，所述“药盒”可包含至少两个容器，即含有本文所述的组分i和ii)(例如组分a)到c))的低粘度混合物的第一容器，和含有本文所述的测量剂量的至少一种肽活性剂(例如至少一种GLP-1受体激动剂)的第二容器。所述脂溶性酸iv)(组分e))可与所述活性剂一起配制，或者更优选地作为所述低粘度混合物的一部分而配制，则所述低粘度混合物将包含组分i)、ii)和iv)(例如a)至c)和e))。
这样的“双组分药盒”可在一个瓶内或预充填注射器内包含作为粉末制剂(任选地包含组分iv))的肽活性剂(例如GLP-1类似物)，并在第二个瓶或预充填注射器内包含所述制剂的基质和溶剂成分(即组分i)和ii)，含有或不含有组分iv)，例如组分a)到c)(并且优选e)))。在两个注射器的情况下，在注射前，连接所述预充填注射器并且通过来回移动注射器针筒使得所述含有活性剂的粉末与所述基质制剂混合，形成用于注射的肽溶液或混悬液。或者，将所述液体脂质制剂从一个瓶中吸出，或预充入注射器，并注射到含有肽粉末的瓶中。此制剂可随后通过手摇或其他合适的再构建方法(例如涡旋混合等)来混合。所述溶剂组分i)可存在于任何一个容器中或者存在于两个容器(例如瓶或注射器)中。在所述溶剂至少部分地由所述活性剂构成的情况下，这通常是溶液或混旋液的形式。
因此，在此方面，本发明提供了一种双组分药盒，其包含：
i)含有本文所述组分i)和ii)(优选组分a)到c))的低粘度混合物的第一容器；
ii)含有至少一种肽活性剂(优选至少一种GLP-1受体激动剂)的第二容器；
iii)脂溶性酸，其任选地在第三容器中，优选在所述第二容器中，或最优选在所述第一容器中；
iv)任选且优选地以下中的至少之一：
1.至少一个注射器(其可以是所述第一和第二容器中的一个或两个)
2.用于施用的针头，例如本文所述的那些；
3.由所述第一和第二容器的内容物产生本发明组合物的说明；
4.施用说明，由此形成本文所述的贮库。
附图说明
图1显示添加溶剂的粘度降低效应。
图2显示支持利用本发明制剂组合物获得的非常有利的贮存稳定性的稳定性数据。
图3显示本发明组合物在5℃下贮存4周后分解产物的水平。
具体实施方式
本发明的某些制剂在施用后产生非层状液晶相。现已相对充分地确立了所述非层状相结构(例如液晶相)在递送生物活性剂中的用途。WO2005/117830中描述了最有效的脂质贮库系统，并且在该文献中描述了用于本发明的高度优选的脂质基质，该文献的全部公开内容在此通过引用并入本文。就这些制剂的最有利相结构的描述而言，参见WO2005/117830中特别是第29页的讨论。
本文所用的术语“低粘度混合物”用于表示可以容易地施用给对象的混合物，特别是容易通过标准注射器和针头装置来施用的混合物。这可通过例如由1ml抛弃型注射器通过小号针头分配的能力来表示。优选地，所述低粘度混合物可用手动压力通过19号awg，优选小于19号，更优选23号awg(或最优选甚至27号)的针头来分配。在一个特别优选的实施方案中，所述低粘度混合物应该为能够通过标准无菌滤膜例如0.22μm注射器滤器的混合物。合适粘度的典型范围在20℃时为例如0.1到5000mPas，优选1到1000mPas。
已经观察到，通过加入少量的如本文所述的低粘度溶剂可提供非常显著的粘度变化。例如，向脂质混合物中加入仅5％的溶剂就可将粘度降低至百分之一，加入10％的溶剂可将粘度降低至高达万分之一。为了获得在降低粘度中的此非线性协同效应，重要的是使用适当低粘度和合适极性的溶剂。这些溶剂包括本文下面所述的那些溶剂。优选的低粘度混合物包括分子溶液，包括所述肽活性剂在其它成分的分子溶液中的分散体。
在一个优选的方面中，本发明提供了一种包含本文所述的组分a，b，c，e和至少一种GLP-1受体激动剂的预制剂。这些组分的量通常为30-70％a)、30-60％b)和0.1-20％c)，同时GLP-1受体激动剂为0.01-10％(例如40-70％a)，30-60％b)和0.1-10％c)，同时所述GLP-1受体激动剂为0.1-10％)。
通常，组分e)以肽活性剂(例如GLP-1受体激动剂)与脂溶性酸的摩尔比为1∶1至1∶30存在，优选1∶1至1∶20，最优选1∶1至1∶15，例如1∶2至1∶10。由于典型的脂溶性酸的分子量比肽(例如GLP-1受体激动剂)的小，所以脂溶性酸的重量比可相对较小。例如，对于小分子量的pH调节剂(例如小于500amu)来说，所述组合物的0.1-5％可以是脂溶性酸，优选0.2-2％。
除非有其他说明，否则本文中所有的百分数均为重量比。所述预制剂可基本上仅由这些组分组成，并且在一个方面中完全由这些组分组成。
组分a)的优选范围为33-60％(例如43-60％)，特别优选为35-55％(例如40-55％)；组分b)的优选范围为33-55％(例如35-55％)，特别是35-50％(例如40-50％)。
a∶b的比例通常为40∶60到70∶30，优选45∶55到60∶40并且更优选48∶52到55∶45。约50∶50的比例是高度有效的。
所述非水性预制剂中溶剂组分ii)(例如组分c))的量对几个方面具有相当大的影响。特别地，粘度和释放速率(以及持续时间)会随溶剂水平显著改变。因此，所述溶剂的量至少足以提供低粘度混合物，但还会另外进行确定以提供所期望的释放速率。这可由以下实施例所示的常规方法确定。通常的水平为0.1-20％，特别是0.1-15％的溶剂提供合适的释放和粘度性质。这优选为2-15％(例如2-12％)并且约10％的量是非常有效的。
本发明组合物相对于聚合物制剂(例如PLGA球)而言的一个优点是活性剂的低初始释放(“非突释特性”)。低初始释放可定义为使得最初24小时内血浆浓度对时间的曲线下面积小于整个曲线(从时间0到无限或从时间0到最后的取样时间点来测量或外推)下面积的15％，更优选小于10％，最优选小于7％。这特别适用于本发明的酰基糖和脂质方面，WO2005/117830中对此进行了更详细地讨论。
如前所述，本发明所述预制剂中组分c的量应至少足够提供组分i)和ii)(脂质方面的a、b和c)的低粘度混合物(例如参见前面的分子溶液)，并且易于通过标准方法确定所述组分的任何特定组合。
当使用脂质基质时，相行为可通过例如目测与偏光显微镜法、核磁共振和低温透射电子显微镜(cryo-TEM)技术的组合来分析，以寻找溶液、L2或L3相，或液晶相，或者在cryoTEM的情况下，寻找这些相的分散片段。粘度可直接通过标准方法来测量。如前所述，合适的实际粘度是可以有效地进行注射特别是无菌过滤的粘度。这可如本文所述来容易地进行评估。
本文所述的优选的基于脂质的基质系统包含脂质组分a)和b)，以及溶剂(c)、活性剂(d)和脂溶性酸(e)组分。本文所述的组分“a”优选为至少一种二酰基甘油(DAG)并由此具有两个非极性的“尾”基团。所述两个非极性基团可具有相同或不同的碳原子数并且可各自独立地是饱和或不饱和的。非极性基团的实例包括C6-C32烷基和烯基，其通常作为长链羧酸的酯而存在。它们通常通过碳原子数和碳链中不饱和键的数目来描述。因此，CX：Z表示具有x个碳原子和Z个不饱和键的烃链。实例尤其包括己酰基(C6：0)、辛酰基(C8：0)、癸酰基(C10：0)、月桂酰基(C12：0)、肉豆蔻酰基(C14：0)、棕榈酰基(C16：0)、植烷酰基(C16：0)、棕榈油酰基(C16：1)、硬脂酰基(C18：0)、油酰基(C18：1)、反油酰基(C18：1)、亚油酰基(C18：2)、亚麻酰基(C18：3)、花生四烯酰基(C20：4)、二十二烷酰基(C22：0)和二十四烷酰基(C24：9)。因此，典型的非极性链基于天然酯脂质的脂肪酸，包括己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、植酸、棕榈炔酸、硬脂酸、油酸、反油酸、亚油酸、亚麻酸、花生四烯酸、二十二烷酸或二十四烷酸或相应的醇。优选的非极性链为棕榈酸、硬脂酸、油酸和亚油酸，特别是油酸。
可将任意量的二酰基脂质的混合物用作组分a。优选该组分包含至少部分甘油二油酸酯(GDO)。非常优选的实例是包含至少50％、优选至少80％、甚至基本上100％GDO的DAG。
由于GDO和其他二酰基甘油是源自天然来源的产物，因此通常存在一定比例的具有其他链长的“杂质”脂等。因此，在一个方面中，本文所用的GDO用于表示含有伴随杂质的任何商品级的GDO(即商品纯度的GDO)。这些杂质可通过纯化来分离和除去，但是如果级别相符，则所述纯化很少有必要。但是，如果必要，“GDO”可以基本上为化学纯的GDO，例如至少80％纯度，优选至少85％纯度，更优选至少90％纯度的GDO。
在本发明优选的脂质基质中的组分“b”是至少一种磷脂酰胆碱(PC)。与组分a相似，此组分包含极性头基团和至少一个非极性尾基团。组分a和b之间的不同主要在于所述极性基团。因此，对于组分a)而言，所述非极性部分可合适地源自前述的脂肪酸或相应的醇。与组分a)一样，所述PC包含两个非极性基团。
所述磷脂酰胆碱部分，甚至比任意的二酰基甘油部分更合适，可源自天然来源。磷脂的合适来源包括卵、心脏(例如牛的)、脑、肝脏(例如牛的)和包括大豆的植物来源。此类来源可提供组分b的一种或多种成分，其可包含磷脂的任意混合物。可使用来自这些或其他来源的任何单一PC或PC的混合物，但是含大豆PC或卵PC的混合物是非常合适的。所述PC组分优选包含至少50％的大豆PC或卵PC，更优选包含至少75％的大豆PC或卵PC，最优选包含基本纯的大豆PC或卵PC。
在一个替代的但是同样优选的实施方案中，所述PC组分可包含合成的二油酰基PC。据认为这提高了稳定性，因此特别优选对于长期贮存和/或在体内具有长期释放而言需要稳定的组合物。在该实施方案中，所述PC组分优选含有至少50％的合成二油酰基PC，更优选至少75％的合成二油酰基PC，最优选基本上纯的合成二油酰基PC。任何余下的PC优选是上述的大豆PC或卵PC。
由于本发明所述的预制剂将施用给对象以控制释放肽活性剂，因此重要的是，所述组分是生物相容的。在此方面，由于PC和DAG都是良好耐受的并且在体内分解为哺乳动物体内天然存在的组分，因此用于本发明的所述预制剂的优选脂质基质是非常有利的。
组分a和b的特别有利的组合是GDO和PC，特别是GDO与大豆PC。适用于所述组合的每种组分的适当量是本文中针对任意组合中各组分所示的量。当上下文允许时，这也适用于本文所述组分的任意组合。
本发明预制剂的组分iii)(包括合适的组分c))是有机溶剂，优选含氧有机溶剂。
由于所述预制剂是在施用后(例如体内)通常在和水性流体接触后而形成贮库组合物的，因此此溶剂可被对象所耐受并且能和所述水性流体相混合和/或使所述预制剂扩散或溶解而进入水性流体中是理想的。因此，具有至少中等水溶性的溶剂是优选的。
在优选的形式中，所述溶剂使得可以相对少地(即优选低于15％)加入到基质组合物(例如含a和b的混合物)中，导致一个数量级或更多数量级的大的粘度降低。如本文所述，加入10％的溶剂可导致粘度相对于不含溶剂组合物或含有不合适溶剂(例如水或甘油)的基质下降两个或更多个数量级。
适合用于本发明的典型溶剂包括选自醇、酮、酯(包括内酯)、醚、酰胺和亚砜中的至少一种。醇类是特别合适的并且形成溶剂的优选类别。合适的醇类的实例包括乙醇、异丙醇、苯甲醇和甘油形式。乙醇是最优选的。一元醇比二元醇和多元醇更优选。在使用二元醇或多元醇的情况下，优选与至少等量的一元醇或其他优选的溶剂进行组合。或者，二元醇(例如丙二醇)可单独使用或更优选与至少五分之一量(以重量计)的一元醇(特别是乙醇)一起使用。酮类的实例包括丙酮和碳酸亚丙酯。合适的醚包括乙醚、四氢呋喃聚乙二醇醚、二甘醇单乙醚、二甲基异山梨醇(dimethylisobarbid)和聚乙二醇。合适的酯类包括乙酸乙酯、苯甲酸苄酯和乙酸异丙酯，二甲基硫醚是合适的硫化物溶剂。合适的酰胺包括N-甲基吡咯烷酮(NMP)，2-吡咯烷酮和二甲基乙酰胺(DMA)。亚砜包括甲基亚砜和二甲基亚砜(DMSO)。
脂质基质的非常优选的组合是大豆PC、GDO和乙醇。如上所述，适用于所述组合的每种组分的合适量是针对任意组合中各组分所示的量。
优选组分c极少或完全不包含卤素取代烃，这是由于它们往往具有较低的生物相容性。在需要部分卤代溶剂例如二氯甲烷或氯仿的情况下，这个比例会通常被最小化。
本发明中所用的组分c可以是单一溶剂或合适溶剂的混合物，但是通常会具有低粘度。这是重要的，因为本发明的一个关键的方面在于其提供了低粘度的预制剂，合适溶剂的主要作用就是降低此粘度。所述降低是所述溶剂的较低粘度效应和溶剂与脂质组合物之间分子相互作用的效应的组合。本发明人的一个发现是本文所述的低粘度含氧溶剂与所述组合物的脂质部分之间具有非常有利的并且出乎意料的分子相互作用，由此提供了随着小体积溶剂的加入的非线性粘度降低。
所述“低粘度”溶剂组分c(单一溶剂或混合物)的粘度在20℃时通常不大于18mPas。所述粘度在20℃下优选不大于15mPas，更优选不大于10mPas，最优选不大于7mPas。
本发明所述的预制剂通常不含有显著量的水。由于将所有微量的水都从脂质组合物中除去基本上是不可能的，所有这就是说表明只有该最小微量的水由于不能容易地除去而存在。该量通常小于所述预制剂重量的1wt％，优选小于0.5wt％。在一个优选的方面，本发明的预制剂不含有丙三醇、乙二醇或丙二醇并且含有不超过微量的水，如刚刚所述的。关于此点的例外情形是较大量的水被适量的水溶性有机溶剂平衡，如上文所述。
本发明所述的预制剂含有一种或多种肽活性剂。这些肽可以是天然肽或由天然肽衍生的，或者可以是化学修饰的或完全合成的肽分子。任何氨基酸可包含在所述肽中，包括本文所述的那些，并且所述肽可以是化学修饰的或经酶修饰的。
典型的肽活性剂的分子量范围为500至100000amu，显然包括蛋白质活性剂。在一个实施方案中，所述肽在中性和/或生理pH下可具有至少一个阳离子电荷，最优选地，在pH6.5或以上、优选pH7.5或以上需要至少一个阴离子反离子。所述反离子是生理上可接受的，因此可以是卤素或生理上可接受酸的离子。乙酸根反离子是特别优选的，因此，在本发明的一个实施方案中，所述活性剂是乙酸肽。在一个替代性实施方案中，所述肽活性剂可以是基本上中性的，并且可具有pH5至pH8、优选pH5.2至pH7.5的等电点。
合适种类的肽的实例包括肽激素和合成类似物(例如促黄体激素释放激素(LHRH)和类似物(例如亮丙瑞林、戈舍瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、地盖瑞利(degarelix))、增泌素(incretin)及增泌素模拟物(例如GLP-1及类似物或者葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽(GIP)、胰高血糖素、胰岛素和类似物、干扰素、加压素、降钙素等)、细胞因子、抗体片段(FAb；scVF)、抗微生物肽(g，肾上腺皮质激素抑制素(corticostatin)、防御素、histatin)、特异性靶向肽(例如CurrentOpinionGenetics&Development10，71-77(2006)中所述的实施例)、毒液肽(例如芋螺肽)和免疫源性肽(例如用于疫苗接种目的的蛋白质片段)。
在本发明的一个优选实施方案中，所述肽活性剂不是生长激素释放抑制激素(somatostatin)或其任何类似物或衍生物。
本发明的整个说明书中通过举例方式使用的最优选的活性剂是GLP-1受体激动剂。由于GLP-1为肽激素，因此典型的GLP-1受体激动剂是天然GLP-1及其类似物。一般而言，这些物质是肽，特别是具有约30个氨基酸的肽，例如20-48，特别是25-45(例如25-38)个氨基酸的肽。优选地，此类肽在结构上与GLP-1、艾塞那肽(extendin-4)和/或一种或多种已知类似物相关，包括本文所列的那些。肽可仅含有选自遗传密码所示的20个α氨基酸的氨基酸，或者更优选地，可含有它们的异构体和其他天然和非天然氨基酸(通常是α、β或γ氨基酸，L-或D-氨基酸)和它们的类似物和衍生物。优选的氨基酸包括上面所列的作为已知的GLP-1类似物成分的那些。
氨基酸衍生物在肽的末端处特别有用，其中所述末端氨基或羧酸酯基可被任意其他官能团取代，所述其他官能团例如羟基、烷氧基、羧基(在N-末端)、酯基、酰胺、硫代基、酰氨基、氨基(在C末端)、烷基氨基、二烷基氨基或三烷基氨基、烷基(本文中指全部C1-C20烷基，优选C1-C18烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基等)、芳基(例如苯基、苯甲基、萘基等)、杂芳基或其他官能团，优选含有至少一个杂原子并优选含有总共不超过20个原子，更优选不超过10个并且最优选不超过6个原子(任选地排除氢)。
本文所用的“GLP-1受体激动剂”表示任何GLP-1受体的任意肽激动剂，包括所有修饰的和非天然的肽，例如本文所述的那些，显然包括本文背景技术中所述的那些。优选地，这些物质是GLP-1类似物或天然激动剂艾塞那肽(“exendin-4”)的类似物，包括来自于人或来自于其他物种的天然形式的GLP-1和艾塞那肽(exendin-4)。这些类似物是肽、肽衍生物或肽模拟物。肽衍生的GLP-1受体激动剂是最优选的，例如前述的那些，特别是GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、利拉鲁肽、AVE-010(ZP10)、TH0318、BIM51077、NN2211、CJC-1131、LY315902和艾塞那肽(extendin-4)。上文中显示了几种优选的GLP-1受体激动剂的具体序列，这些物质均是非常合适的。文献中还提供了其它合适的GLP-1受体激动剂，特别地，这些物质包括JMedChem43，1664-1669(2000)中列举的肽和酰基肽(特别是第1665页中表1所示的GLP-1类似物)；可通过JMed.Chem.47，4128-4134(2004)中提供的工作而制得的衍生物，特别是符合必需氨基酸的结构、可利用脂肪酸衍生的位点以及第4130页中图3中总结的可修饰以提高肽酶抗性的位点；已知的类似物和可通过DiabetesMetab.Res.Rev.21，313-331(2005)中所述的工作获得的所有类似物，包括第322-323页所述的类似物以及第323-325页所述的为肽酶抗性而衍生或制备的类似物；以及Curr.Med.Chem.10，2471-2483(2003)中所述的所有激动剂，特别是具有第2477页中所述的序列和修饰的那些。因此，这些文献，特别是构成本申请公开内容部分的那些部分在此明确通过引用并入本文。
在一个典型的实施方案中，所述肽活性剂(例如GLP-1受体激动剂)通常按总制剂重量的0.02％到12％来配制。典型的值为0.1％到10％，优选0.2％到8％，更优选为0.5％到6％。在允许的情况下，这些水平可适用于本发明的所有方面。
在一个相关的实施方案中，可以在混合物不存在脂溶性酸组分的情况下以不易达到的水平配制所述肽活性剂(例如GLP-1受体激动剂)。在这样的一个实施方案中，所述肽活性剂(例如GLP-1受体激动剂)的含量通常为制剂重量的至少0.7％，优选至少1％，更优选至少2％。通过本发明可达到至少3％和至少4％的水平，因为负载水平高达8％、10％或12％。如所指出的，本发明的这样的组合物通常不仅包含非常高水平的肽活性剂(特别是GLP-1受体激动剂)，并且贮存相当长的一段时间也是稳定的，没有活性剂的损失或降解，如本文所述。这样的一段时间通常为25℃或5℃下的至少1个月，优选至少3个月，更优选为5℃或者25℃下的至少6个月。在允许的情况下，这些稳定性水平可适用于本发明的所有方面。
在一个实施方案中，本发明组合物依赖脂溶性酸的作用以允许肽活性剂(特别是GLP-1受体激动剂)的负载高于在不存在所述酸组分情形下可达到的水平。显然，高负载水平是非常有利的，本发明人通过以所示量添加本文所述的脂溶性酸出乎意料地实现了可达到的高得多的肽活性剂(特别是GLP-1受体激动剂)负载(参见实施例)。组合物中可负载的肽活性剂(特别是GLP-1受体激动剂)水平可容易地通过用过量活性剂平衡组合物来实现(例如通过在25℃下缓慢颠倒旋转5天，参见实施例)。本发明的组合物可以并且优选地含有比在不存在脂溶性酸组分的情形下通过平衡所达到的量更多的肽活性剂(特别是GLP-1受体激动剂)。在允许的情况下，这些水平可适用于本发明的所有方面。
在所述肽活性剂是GLP-1受体激动剂的情形下，所述制剂中所包含的合适剂量和因此导致的所用制剂的体积将取决于释放速率(如所控制的，例如通过溶剂种类和所用的量、P80含量等)和释放持续时间，以及所期望的治疗水平，具体试剂的活性以及所选择的具体活性剂的清除速率。通常每周持续时间贮库的量为约0.05mg到40mg，优选在1到24周并优选2到16周(例如8、10或12周)的持续时间内每周0.1mg到20mg。0.05mg到250mg每剂量的总剂量适于提供在7天到168天之间的治疗水平。这优选0.1mg到192mg，例如0.2mg到160mg，0.1mg到1.6mg，20mg到160mg等。显然，所述活性剂的稳定性和释放速率的线性将意味着所述负载量与持续时间可能不是线性关系。每30天施用的贮库可能具有例如0.2mg到20mg，或90天的贮库具有60mg到120mg活性剂，例如本文所述的GLP-1受体激动剂中的一种。还明显地是，所述具体活性剂的生物半衰期也特别重要。天然人GLP-1(GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺)(其为一种优选的活性剂)的半衰期小于5分钟，因此为了持续释放，将需要相对大的量(例如接近于所述范围的较高端值)。对于具有更长半衰期的类似物(例如艾塞那肽)而言，所需要的量显然更低。其它活性剂的合适水平可由本领域技术人员参考已知的治疗水平、所期望的作用持续时间以及待注射的体积来容易地确定。良好的基本计算是将活性剂的典型日剂量乘以贮库持续时间的天数而得出。然后可测试制剂的释放线性并按照需要进行调整。
本发明制剂的显著进步在于，可以用本发明的贮库前体来制备和施用半衰期非常短的肽活性剂(包括天然人GLP-1(GLP-1(7-37)和GLP-1(7-36)酰胺)，并且将提供几天或甚至几周的控制释放。这是在尽管所述活性剂的生物半衰期显著短(例如小于1小时，优选小于15分钟，例如小于5分钟)的情况下实现的。此半衰期短的活性剂的高效递送并不是已知的，并且还没有报道过能够持续释放天然人GLP-1的其他脂质贮库系统。因此，在一个实施方案中，所述活性剂具有小于1小时的半衰期，例如小于15分钟(例如GLP-1(7-37))，所述预制剂形成提供至少7天，优选至少14天，更优选至少28天的持续释放的贮库。
本文中所用的“脂溶性酸”组分e)通常是在水性介质(即水)中形成酸性溶液的低分子量化合物。尽管此组分在本文中称为“酸”并且在水溶液中用作酸，但是其通常并不用作本发明预制剂中的典型酸，因为它们是非水性的。在一个优选的实施方案中，该脂溶性酸的分子量小于500amu，例如小于300amu，更优选小于200amu。有机酸和无机酸形成优选的脂溶性酸，特别是具有本文所示的低分子量的那些酸。所述脂溶性酸通常具有小于5的pKa，优选小于4.7，最优选小于4.5。所述酸还必须适于以期望水平溶解在所选的基质系统中。由于所述基质通常是疏水性的或两性的，因此合适的酸在本文中被称为“脂溶性的”。任意酸在任意特定基质系统中的适用性将由本领域一般技术人员通过简单的常规测试来确定。由于所述脂溶性酸是作为胃肠外药物释放系统的一部分施用的，所以在相关量中的生物相容性也是必需的。特别优选的脂溶性酸选自苯甲酸、柠檬酸、磺酸(例如甲磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸)和氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸或氢碘酸)。最优选的脂溶性酸是苯甲酸、柠檬酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和盐酸。
在本发明的一个替代性实施方案中，所述脂溶性酸不是氢卤酸(例如不是盐酸、不是氢溴酸和/或不是氢碘酸)。在该实施方案中，优选所述脂溶性酸为苯甲酸、柠檬酸或磺酸。
所述脂溶性酸在本文中被称为“酸”，在一个优选的方面，它们被配制成至少基本上是游离酸形式的酸。然而，在一个替代性的方面，所述脂溶性酸可以是本文所述的相应酸的盐，其中所述反离子是生理上可接受的离子，例如碱金属或碱土金属阳离子，铵离子或取代的铵离子。显然，这些离子的混合物也是合适的。在一个相应的实施方案中，所述反离子是肽活性剂的阳离子，或包含所述肽活性剂的阳离子的离子混合物。
所述脂溶性酸在本发明组合物中的功能不是显而易见的。由于所述组合物基本上不含有水，所以不直接应用水性氢离子浓度(其作为正常pH的基础)，并且所述脂溶性酸必须在这些系统中具有其它作用。不受理论约束，认为所述脂溶性酸的离子起到稳定所述肽活性剂(例如GLP-1受体激动剂)的溶出的作用，所述活性剂通常也被配制成盐(通常为乙酸盐)。然而，本发明人已观察到游离酸形式的脂溶性酸在稳定高水平活性剂的溶出方面比相应的盐显著更有效。这认为是由于离子形式的脂溶性更低而造成的，特别是在阳性反离子的脂溶性差的情形下。这可能是本发明所有实施方案的情形，但尤其适用于GLP-1受体激动剂的情形。在使用酸盐的情况下，所述反离子必须明显是生物可耐受的，但是优选反离子是有机反离子，例如铵离子(例如R4N+，其中4个R基团各自为H或C1-C6有机基团(例如烃基或杂环)，其可相连而形成环，并且优选不超过3个R基团是H)。所述脂溶性酸优选不包含金属离子(例如碱金属离子或碱土金属离子)，例如钠、钾、镁或钙离子。所述脂溶性酸的钠离子(例如柠檬酸钠)优选不存在于所述制剂中，和/或不被添加到其中或配制在其中。并且，这可以是本发明所有实施方案的情形，但尤其适用于GLP-1受体激动剂的情形。
在本发明的所有方面，所述脂溶性酸(组分iv)/e))通常以肽活性剂∶脂溶性酸的摩尔比为1∶1-1∶30存在，优选1∶1-1∶20，例如1∶1-1∶15，最优选1∶2-1∶10。由于典型的脂溶性酸相对于肽活性剂是低分子量的，所以脂溶性酸的重量比可相对小。例如，就小分子量的pH调节剂(例如小于500amu)而言，组合物的0.1-5％、优选0.2-2％可以是脂溶性酸。
糖组分可以存在于本发明的组合物中，其还可起到增加活性剂的负载和稳定性的作用。优选的糖组分包括乳糖，更优选蔗糖或海藻糖。当存在时，所述糖组分可以0.1-20wt％、优选0.5-10wt％，更优选1-5wt％存在。
或者，所述组合物可以不存在糖组分，例如可不存在蔗糖，不存在乳糖和/或不存在海藻糖。这些糖也可以低水平存在，从而所述糖(例如蔗糖、乳糖和/或海藻糖)可各自独立地以0-1％、优选0-0.5％存在。
当所述脂溶性酸是柠檬酸或柠檬酸盐时，对GLP-1的稳定化是非常有效的。在一个实施方案中，柠檬酸允许GLP-1组合物中不存在任何糖组分。因此，当使用GLP-1和柠檬酸盐时，其可以是不存在糖组分，特别是不存在蔗糖、乳糖或海藻糖。或者，当存在时，所述糖组分小于1wt％，优选小于0.5wt％。
在一个替代性实施方案中，组合物中可以存在糖(例如蔗糖、乳糖或优选海藻糖)，特别是以大于1％存在，例如1.5-5％。在这些组合物中，优选在所述肽活性剂是GLP-1受体激动剂(特别是人GLP-1)的情况下，所述肽活性剂的水平高于2wt％，优选高于2.5wt％，例如至少3wt％。合适的范围包括总组合物的2-15wt％，例如2.5-12wt％，或3-10wt％。因此，当使用柠檬酸盐时，GLP-1和糖(例如蔗糖、乳糖和/或海藻糖)以至少1％例如1-3％存在于所述制剂中，优选以大于2wt％配制GLP-1。
在本发明一个特别优选的实施方案中，所述组合物(预制剂和所得贮库)可包含至少一种生物相容性聚环氧乙烷或聚乙二醇(PEG)片段化试剂，例如PEG接枝的脂质和/或表面活性剂。这些试剂可用于所有组合物中，并且被认为即使在低浓度下也可提高所述肽活性剂(例如GLP-1受体激动剂)的稳定性。但是，在特别有利的实施方案中，它们可非常有效地用于提供具有较短持续时间(例如5到30天，特别是7到21天)的贮库。这是因为这样的组分倾向于将所述贮库原位片段化为更小的片，由此所述贮库的降解不仅仅是生物降解，也有“物理”侵蚀，因此使得释放更快(但仍然没有任何显著的突释)。利用本文所述的脂质基质，这些是最优选的。
如果将这样的片段化试剂组分纳入所述基于脂质的预制剂中，则所述片段化试剂组分的含量将为0.1-30％，更优选0.5-25％，最优选2-20％。特别地，0.1-1％(优选0.2-0.7％)特别可用于稳定所述活性剂(例如GLP-1受体激动剂)，并且1-25％，优选5-20％在控制所述贮库的释放时间方面是有利的。包含片段化试剂的其他优点在于从长期使用的观点来看其可能是有利的。GLP-1受体激动剂贮库产品的使用者以及许多其它肽贮库产品的使用者通常是长期使用者，这样的贮库受侵蚀比较快并因此所述贮库从注射部位较快消失，这使得所述部位可以较早再次使用并导致所述注射部位附近结缔组织的较少形成。另外，包含这样的试剂甚至可以改善已经是良好的生物耐受性/生物相容性。
最优选的片段化试剂是聚山梨醇酯80(P80)。其他有用的试剂包括其他的聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)，PEG化磷脂(PEG-脂质，例如DSPE-PEG(2000)、DSPE-PEG(5000)、DOPE-PEG(2000)和DOPE-PEG(5000))，SolutolHS15，PEG化脂肪酸(例如PEG-油酸酯)，嵌段共聚物例如F127和F68，乙氧基化蓖麻油衍生物(例如Chremophore)，PEG化脂肪酸甘油酯(例如来自NikkoChemicals的TMGO-15)和PEG化生育酚(例如来自Eastman的被称为维生素ETPGS的d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)。
作为粉末的肽活性剂(例如GLP-1受体激动剂)(例如在本发明所述的药盒中)，和溶解于所述脂质制剂中的活性剂，可通过某些稳定化添加剂来获得稳定性(储存稳定性和体内稳定性)。这些添加剂包括糖类(例如蔗糖、海藻糖、乳糖等)，聚合物(例如多元醇，如羧甲基纤维素)，少量的表面活性剂(例如P80-见上文)，抗氧化剂(例如抗坏血酸、EDTA和柠檬酸)，氨基酸(例如甲硫氨酸、谷氨酸、赖氨酸等)以及阴离子脂质和表面活性剂(例如二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、棕榈酰油酰磷脂酰甘油(POPG)和油酸(OA))。
一种优选的添加剂是基于硫醇的抗氧化剂。基本上与所有有机分子相似，脂质和生物活性剂对氧化是热力学不稳定的。因此，许多脂质制剂，包括含有生物活性剂(例如API)的那些在贮存时易于降解，特别是被氧化。
遗憾的是，许多常用的抗氧化剂与脂质系统不是高度相容的。实际上，本发明人已出乎意料地确定了一些常用于之前系统中的抗氧化剂可导致脂质系统中活性剂的降解增加。对于肽活性剂而言情况尤其如此。因此，本发明人分析了多种与基于脂质的基质系统一起使用的可能的抗氧化剂化合物和种类，并且出乎意料地发现，一种具体种类的抗氧化剂通常并不是很适于用在这些系统中。
本发明人现在已确定了巯基化抗氧化剂，特别是单硫代甘油(MTG)、半胱氨酸和半胱氨酸类似物例如N-乙酰半胱氨酸在基于脂质的系统中非常有效，特别是与本文所示的脂溶性酸相组合时。因此，在本发明的一个优选的实施方案中，抗氧化剂组分包括巯基化抗氧化剂，优选巯基化糖、巯基化氨基酸、巯基化氨基酯或巯基化多元醇。单硫代甘油、N-乙酰半胱氨酸或半胱氨酸是优选的巯基化抗氧化剂。
所述抗氧化剂组分通常以总预制剂的0.01-2.0wt％的范围存在。最优选0.05-1.0wt％，大约0.2-0.5wt％的抗氧化剂(特别是MTG)是特别优选的，特别是与本文上下文所示的其它优选组分和范围相组合时。
一般性使用巯基化抗氧化剂以及特别使用MTG的原因是未知的。不受理论约束，认为根据已经建立的过氧化自由基(ROO·)被中和的机制，MTG用作有效的断链供体抗氧化剂(chain-breakingdonatingantioxidant)。其被巯基化抗氧化剂淬灭打断了进一步的氧化降解循环。硫醇例如MTG和N-乙酰半胱氨酸也可使某些组分由其氧化形式再生。
利用许多不同的抗氧化剂的稳定性数据表明，巯基化抗氧化剂在抑制生物活性剂的氧化降解方面出乎意料地比其它抗氧化剂更有效。巯基化抗氧化剂还可与本发明的脂溶性酸相组合而在维持所述肽活性剂和完整预制剂的化学物理稳定性方面表现出协同作用。
本发明所述的预制剂通常被配制为肠胃外施用。该施用通常不是血管内方法而优选皮下(s.c.)、腔内或肌内(i.m.)的方法。通常所述施用通过注射进行，所述术语“注射”在本文中用于表示例如利用针、导管或非针头(needle-less)(无针头)注射器使所述制剂穿过皮肤的任何方法。然而，可利用本发明制剂的高负载和其它有益特征进行非胃肠外施用，包括局部或全身施用给皮肤、粘膜、鼻、口颊和/或口腔。优选地，这样的非胃肠外施用是局部使用。
优选的肠胃外施用是通过肌内注射或皮下注射来进行的，最优选地通过深层皮下注射来进行。本发明所述组合物的一个重要特征是其可通过肌内注射和皮下注射以及其他途径来施用而没有毒性或明显的局部效应。其也适于腔内施用。与一些目前贮库所使用的(深层)肌内注射相比，深层皮下注射具有对对象而言深度较浅和痛苦较少的优点，由于其结合了注射的简易性和局部副作用的低风险，所以在目前情况下是技术上最合适的。本发明人的一个出乎意料的发现是所述制剂通过皮下和肌内注射提供了在可预期时间段内活性剂的持续释放。因此，这允许注射部位可广泛变化，并允许待施用的剂量而不必细致考虑注射部位的组织深度。
本发明优选的基于脂质基质的预制剂提供了在暴露于水性流体、特别是体内的水性流体时的非层状液晶贮库组合物。本文所用的术语“非层状”用于表示正或反液晶相(例如立方相或六方相)或L3相或其任意组合。术语液晶表示所有六方相、所有立方相液晶和/或其所有混合物。除非另外说明，否则本文所用的六方相表示“正”或“反”六方相(优选反六方相)，“立方相”表示任何立方液晶相。本领域技术人员参照本文以及WO2005/117830所提供的说明书和实施例，可毫无困难地确定那些具有合适相行为的组合物，但是对相行为而言，最有利的组成范围是组分a∶b的比例接近于等量(例如约35∶65到65∶35，优选42∶58到58∶42，最优选为46∶54到54∶46)。
重要的是，应理解本发明所述的预制剂是低粘度的。由于所有液晶相都具有明显高于可通过注射器或喷雾器施用的粘度，因此这些预制剂不能采取任何大量液晶相的形式。因此，本发明所述的预制剂是非液晶态的，例如溶液、L2或L3相，特别是溶液或L2相。本文通篇所用的L2相优选是含高于10wt％的具有粘度降低效应的溶剂(组分c)的“溶胀”L2相。这与“浓缩的”或“未溶胀的”不含溶剂、或含有较少量溶剂、或含有不提供粘度降低的、与本文所述含氧低粘度溶剂相关的溶剂(或混合物)的L2相形成对比。
在施用时，本发明优选的基于脂质的预制剂经历从低粘度混合物到高粘度(通常组织粘着的)贮库组合物的相结构转变。通常，这是从分子混合物、溶胀的L2和/或L3相到一种或多种(高粘度)液晶相(例如正或反六方液晶相或立方液晶相或其混合物)的转变。在施用后还可能发生另外的相转变。显然，本发明的功能化不需要完全的相转变，但是至少所施用混合物的表面层会形成液晶结构。通常，该转变对所施用制剂的至少所述表面区域而言是快速的(该部分直接和空气、体表和/或体液相接触)。这最优选用几秒钟或几分钟(例如1秒钟到高达30分钟，优选高达10分钟，更优选5分钟或更短)。组合物的其余部分可较慢地通过扩散和/或由于表面区域分散而相变为液晶相。
不受理论约束，认为本发明的预制剂在暴露(例如暴露于体液中)时会失去其包含的一些或全部有机溶剂(例如通过扩散)并从身体环境(例如体内环境)中吸收水性流体。在酰基糖基质的情况下，这导致随溶剂丢失而粘性迅速增加；在脂质基质的情况下，至少制剂的一部分优选产生非层状的、特别是液晶相的结构。在大多数情况下，这些非层状结构是高粘度的，并且不易于溶解或分散进入所述体内环境中。结果是在体内产生只有有限区域暴露于体液的整体式“贮库”。另外，由于所述非层状结构具有大的极性、非极性和边界性区域，因此脂质贮库在溶解和稳定所述活性剂(例如肽)以及保护其免受降解机制影响方面是非常有效的。由于从所述预制剂形成的贮库组合物在几天、几周或几个月的时间内逐渐降解，因此所述活性剂从所述组合物中逐渐释放和/或扩散。由于所述贮库组合物内的环境是相对受保护的，因此本发明的预制剂对具有相对低生物半衰期的活性剂(见上文)是非常合适的。
由本发明预制剂形成的贮库系统在保护活性剂免受降解并从而允许延长释放时间方面是非常有效的。已经进行了在已知的PLGA缓慢释放产品与本发明的含GDO、大豆PC、乙醇和活性剂的优选制剂之间的对比测试。这些测试表明，本发明的制剂在模拟的体内条件下比已知组合物降解更少。因此，本发明的制剂可以提供GLP-1受体激动剂的体内贮库，其需要每7天到360天(例如20天到360天)仅施用一次，优选30天到240天(例如30天到168天)，更优选60天到180天(例如约90天，比如60天至120天或90±7天)。或者，在另外的优选实施方案中，所述持续时间稍微短些，优选10天到240天(例如20天到168天)，更优选14天到180天(例如约60天，比如6周至10周)。显然，对于患者的舒适性和依从性来说，较长的稳定释放时间是理想的，如果所述组合物不能自施用，则只需要健康专业人员花费较少的时间。当所述组合物自施用时，通过以周计(例如每7天，任选地±1天)或以月计(例如每28或30天(任选地±7天))的施用，可以有助于患者的依从性，从而使得施用者不会忘记需要施用。
本发明所述贮库前体的一个相当大的优点在于它们是稳定的均匀相。也就是说，它们可在室温或冰箱温度下储存相当长的一段时间(优选至少6个月)而不发生相分离。还提供了有利的储存和容易施用的优点，这允许通过注射选定的体积，根据个体对象的种属、年龄、性别、体重和/或身体状况来选择GLP-1受体激动剂的剂量。因此，本发明提供了包括针对个体、特别是根据对象体重选择特定的剂量进的方法。此剂量选择方法是对施用体积的选择。
结合本文所述的特征和优选特征，本发明的预制剂可以独立地或组合地具有下述优选特征中的一个或多个：
本文中所述的所有比例均可任选地变化高达所示量的10％，任选并优选地变化高达所示量的5％；
组分a)包含GDO，基本上由GDO组成，或者优选由GDO组成；
组分b)包含大豆PC，基本上由大豆PC组成，或者优选由大豆PC组成；
组分c)包含1、2、3或4碳醇，基本上由1、2、3或4碳醇组成，或者优选由1、2、3或4碳醇组成，所述醇优选异丙醇，或更优选乙醇；
组分e)包含以下物质，基本上由以下物质组成，或者优选由以下物质组成：磺酸或氢卤酸，优选甲磺酸(MeSulf)、苯磺酸(BzSulf)、甲苯磺酸(TSulf)、苯甲酸、柠檬酸或无水氢氯酸；
所述预制剂包含至少一种选自本文所述的或引用的那些GLP-1受体激动剂，优选GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、利拉鲁肽、AVE-010、TH-0318、LY548806或艾塞那肽；
所述预制剂具有本文所述的低粘度。
所述预制剂在体内施用时形成如本文所述的液晶相。
所述预制剂在体内施用后产生贮库，所述贮库在至少7天、优选至少21天、更优选至少30天的时间内以治疗水平释放至少一种GLP-1受体激动剂。
与不存在pH调节剂(脂溶性酸)组分e)的情形下稳定存在于相同制剂中的肽活性剂(例如GLP-1受体激动剂)的量相比，所述预制剂具有更高的负载。
与不存在pH调节剂组分e)的情形下在相同制剂中在25℃下通过平衡可获得的肽活性剂(例如GLP-1受体激动剂)的量相比，所述预制剂具有更高的负载。
结合本文所述的特征和优选特征，本发明的治疗方法可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一种或多种：
所述方法包括施用具有一种或多种上述优选特征的至少一种制剂；
所述方法包括通过肌内注射、皮下注射或优选深层皮下注射施用如本文所述的至少一种制剂；
所述方法包括通过本文所述的预充填的施用装置施用；
所述方法包括通过不大于20号、优选小于20号、最优选23号或更小的针来施用；
所述方法包括每7天到360天、优选每7天到120天、更优选每14天到60天的单次施用。
所述方法包括每14天到180天、更优选约60天的单次施用。
结合本文所述的特征和优选特征，本文所述预制剂在制备药物中的用途可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一种或多种：
所述用途包括使用至少一种具有一种或多种如上所述优选特征的制剂；
所述用途包括制备用于通过肌内注射、皮下注射或优选深层皮下注射来施用本文所述的至少一种制剂的药物。
所述用途包括制备用于通过本文所述的预充填施用装置施用的药物；
所述用途包括制备用于通过不大于20号、优选小于20号、最优选23号或更小的针来施用的药物；
所述用途包括制备用于每7天到360天、优选每7天到120天、更优选每14天到60天施用一次的药物。
结合本文所述的特征和优选特征，本发明的预充填装置可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一种或多种：
所述装置包含本文所述的优选制剂；
所述装置包含小于20号、更优选不大于23号的针；
所述装置包含0.05mg到250mg、优选0.1mg到100mg、更优选1-50mg的GLP-1受体激动剂的单剂量；
所述装置包含约0.05mg到250mg的GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、TH-0318、利拉鲁肽或AVE-010；
所述装置包含即时注射形式的本发明组合物的均匀混合物；
所述装置包含用于与GLP-1受体激动剂组合从而形成本发明预制剂的组分a)到c)的制剂。
所述装置包含用于与组分a)到c)的制剂组合从而形成本发明预制剂的GLP-1受体激动剂。
所述装置包含不超过5ml，优选不超过3ml，更优选不超过2ml的施用总体积。
结合本文所述的特征和优选特征，本发明的药盒可以独立地或组合地具有以下优选特征中的一种或多种：
所述药盒包含本文所述的优选制剂；
所述药盒包含本文所述的预充填装置；
所述药盒包含小于20号、优选不大于23号的针；
所述药盒包含0.05mg到250mg、优选0.1mg到100mg、更优选1-50mg的GLP-1受体激动剂的单剂量；
所述药盒包含约0.05mg到250mg的GLP-1(7-37)、GLP-1(7-36)酰胺、TH-0318、利拉鲁肽或AVE-010；
所述药盒包含“双室药盒(twocompartmentkit)”，所述“双室药盒”包含至少两个容器，其分别含有本发明的脂质制剂和GLP-1受体激动剂粉末。
所述药盒包含不超过5ml、优选不超过3ml、更优选不超过2ml的施用总体积。
所述药盒包含通过按本文所述的途径和/或频率施用的说明；
所述药盒包含用于本文所述治疗方法中的施用说明。
现在将参照下述非限定性实施例和附图来进一步说明本发明，其中：
图1显示添加溶剂的粘度降低效应。
图2显示支持利用本发明制剂组合物获得的非常有利的贮存稳定性的稳定性数据。
图3显示本发明组合物在5℃下贮存4周后分解产物的水平。
实施例：
实施例1：贮库中各种液晶相通过选择组合物的可获得性
制备了含有不同比例的磷脂酰胆碱(“PC”-LipoidS100)和甘油二油酸酯(GDO)并且以EtOH作为溶剂的注射制剂，以举例说明各种液晶相可在用过量水来平衡所述贮库前体制剂后获得。
在玻璃瓶中称量合适量的PC、GDO和EtOH，将混合物置于振荡器上直到所述PC完全溶解而形成澄清的液体溶液。然后加入GDO以形成可注射的均匀溶液。
将各制剂注射进瓶中并用过量水来平衡。在25℃下在交叉偏振光之间视觉评估相行为。结果如表1所示。
表1
L2＝反胶束相
I2＝反立方液晶相
HII＝反六方液晶相
Lα＝层状相
实施例2：添加溶剂(EtOH、PG和NMP)的PC/GDO(5∶5)或PC/GDO(4∶6)的粘度
根据实施例1中所述的方法制备了含有约25％EtOH的PC/GDO/EtOH混合物。利用旋转蒸发仪(真空，40℃1小时，然后50℃2小时)除去混合物中所有或几乎所有的EtOH，在玻璃瓶中将所得混合物称重，然后加入1％、3％、5％、10％或20％的溶剂(EtOH，丙二醇(PG)或N-甲基吡咯烷酮(NMP))。使样品平衡数天，然后利用配备自动间隙设定的CarriMedCSL100流变仪测量粘度。
该实施例清楚地说明，需要含有某些贮库前体的溶剂以获得可注射的制剂(参见图1)。不含溶剂的PC/GDO混合物的粘度随PC比例的增加而增加。溶剂含有低PC/GDO比例(更多GDO)的体系是可与较低浓度的溶剂一起注射的。
实施例3：贮库制剂在大鼠中的降解
将不同体积(1、2、6ml/kg)的贮库前体(36wt％PC、54wt％GDO和10wt％EtOH)注射到大鼠中并在14天后再除去。发现在这个时间后大鼠皮下仍然存在大量的制剂，参见表3。
表3
剂量(ml/kg) 第3天平均直径(mm) 第14天平均直径(mm)
1(n＝3) 15.8 12.5
2(n＝3) 18.5 15.3
6(n＝3) 23.3 19.3
实施例4：不含pH调节剂的GLP-1制剂的制备
下表中显示实施例4-8中所用的GLP-1物质和赋形剂。
实施例4-8中所用的GLP-1物质和赋形剂：
将含有1.08gSPC、1.08gGDO、0.08gEtOH和0.26gPG的脂质制剂混合在5mL玻璃瓶中(组成：SPC/GDO/EtOH/PG＝43.2/43.2/3.2/10.4wt％)。室温下将所述瓶置于混合台(滚转混合)上约2小时。获得透明的均匀制剂。
将0.02gGLP-1(Ac)称量进2mL玻璃瓶中，加入上文制备的1.98g脂质制剂(GLP-1(Ac)总负载为1wt％)。在涡旋混合器上混合所述制剂(以将所述GLP-1(Ac)粉末分散在所述制剂中)，然后在室温下置于混合台上进行连续滚转混合。5天后，通过视觉评价，所述样品仍然含有很多未溶解的GLP-1(Ac)，因此，以5000rpm离心所述样品15分钟以得到澄清的上清液。
通过正相(NP)HPLC法利用UV检测测定所述上清液中GLP-1的浓度。
样品中所测定的GLP-1(等价物碱-GLP-1(0))浓度为6.25mg/g(0.625wt％)。由于使用长的平衡时间(5天)，所以取该值作为不添加pH调节剂的脂质制剂中可达到的最大GLP-1浓度。
实施例5：以甲磺酸(MeSulf)作为pH调节剂的GLP-1制剂的制备
如实施例4所述制备含有SPC、GDO、EtOH、PG和MeSulf(Sigma-Aldrich，瑞典)的脂质制剂。所述脂质组合物如下：SPC/GDO/EtOH/PG/MeSulf＝43.2/43.2/3.0/10.0/0.5wt％。
将所需量的GLP-1(Ac)粉末称量进2mL玻璃瓶中，然后以适于实现约3-6wt％GLP-1(0)的标称药物负载量加入所述脂质制剂。将所述样品短暂涡旋，然后在室温下连续滚转旋转直到得到完全均匀透明的样品(1-3天)。
下表中给出了通过HPLC测定的各制剂中GLP-1的浓度(以等量物GLP-1碱即GLP-1(0)表示)。
含有MeSulf的脂质制剂中的GLP-1药物负载
*计算为作为pH调节剂的MeSulf所测定的GLP-1(0)的浓度与不含MeSulf的制剂(实施例4)的浓度的比例
实施例6：含有作为pH调节剂之无水氯化氢(HCl)的GLP-1制剂的制备
如实施例4所述制备含有SPC、GDO、PG和EtOH·HCl(在EtOH中的1.25MHCl，来自Fluka，瑞典)的脂质制剂。所述脂质组合物如下：SPC/GDO/PG/EtOH·HCl＝43.0/43.0/10.0/4.0wt％)。
将所需量的GLP-1(Ac)粉末称量进2mL玻璃瓶中，然后加入所述脂质制剂。将所述样品短暂涡旋，然后在室温下连续滚转旋转直到得到完全均匀透明的样品(1天)。
下表中给出了通过HPLC测定的制剂中GLP-1的浓度(以GLP-1碱即GLP-1(0)表示)。
含有HCl的脂质制剂中的GLP-1药物负载
*计算为利用作为pH调节剂的HCl所测定的GLP-1(0)浓度与不含HCl的制剂(实施例4)的浓度的比例
实施例7：以甲磺酸(MeSulf)作为pH调节剂的含有聚山梨醇酯80(P80)的GLP-1制剂的制备
如实施例4所述制备含有SPC、GDO、P80(Croda，美国)、EtOH、PG和MeSulf的脂质制剂。所述脂质组合物如下：SPC/GDO/P80/EtOH/PG/MeSulf＝41.0/41.0/5.0/3.0/10.0/0.5wt％)。
将所需量的GLP-1(Ac)粉末称量进2mL玻璃瓶中，然后以适于实现3、4、5和6wt％GLP-1(0)的标称药物负载量加入所述脂质制剂。将所述样品短暂涡旋，然后在室温下连续滚转旋转直到得到完全均匀透明的样品(1-3天)，这表明GLP-1已完全溶解在所述脂质制剂中。
实施例8：含有MeSulf作为pH调节剂的制剂中GLP-1的稳定性
如实施例4所述制备含有MeSulf的脂质制剂。
将所需量的GLP-1(Ac)粉末称量进6mL瓶中，然后以适于实现3wt％GLP-1(0)的标称药物负载量加入所述脂质制剂。将所述样品短暂涡旋，然后在室温下连续滚转旋转直到得到完全均匀透明的样品(1-3天)。下表中给出了所述样品的标称组成。
用于稳定性研究的制剂的标称组成(wt％)
制剂 GLP-1(0)* SPC DOPC** GDO PG EtOH MeSulf
F 3.0 41.7 - 41.7 10.0 3.0 0.5
G 3.0 - 41.7 41.7 10.0 3.0 0.5
*等价物GLP-1游离碱(GLP-1(0))。
**来自德国Lipoid的合成二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)。
将所述样品填装在1mL玻璃瓶中，盖上涂有Teflon的橡胶塞，贮存在5℃下的Termak气候室中。4周后，取出样品，利用正相HPLC法和UV检测(214nm)来分析GLP-1含量、ID和降解产物。图2和图3中所示的结果表明了所述制剂的非常有利的贮存稳定性，在所研究的时间段内，GLP-1基本上不降解(在测定的误差限度内)。
以下内容对应于母案申请中的原始权利要求书，现作为说明书的一部分并入此处：
1.一种非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂；以及
iv)至少一种脂溶性酸。
2.项1的非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
i)基于脂质的缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂；以及
iv)至少一种脂溶性酸。
3.项1或2的非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
a)至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
d)至少一种肽活性剂；以及
e)至少一种脂溶性酸；
其中所述预制剂在与水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。
4.项1-3中任一项的非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧的有机溶剂；
d)至少一种肽活性剂；以及
e)至少一种脂溶性酸；
其中所述预制剂在与水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。
5.项1-4中任一项的非水性预制剂，其中所述肽活性剂是GLP-1受体激动剂。
6.项3-5的非水性预制剂，其中组分a)以30-70wt％的水平存在。
7.项3-6的非水性预制剂，其中组分b)以30-60wt％的水平存在。
8.项1-7的非水性预制剂，其中所述有机溶剂以0.1-20wt％的水平存在。
9.项1-7的非水性预制剂，其中所述有机溶剂包含乙醇和任选的丙二醇。
10.一种将肽活性剂(特别是GLP-1受体激动剂)递送给人或非人动物(优选哺乳动物)体的方法，所述方法包括肠胃外施用包含以下物质的低粘度混合物的非水性预制剂：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂(优选GLP-1受体激动剂)；以及
iv)至少一种脂溶性酸。
11.项10的方法，其中所述非水性预制剂是项1-9中任一项所述的预制剂。
12.一种制备贮库型组合物的方法，所述方法包括在体内将包含以下物质的低粘度混合物的非水性预制剂暴露于水性流体：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂(优选GLP-1受体激动剂)；以及
iv)至少一种脂溶性酸。
13.一种用于形成适于将肽生物活性剂施用给对象(优选哺乳动物)的非水性预制剂的方法，所述方法包括形成以下物质的低粘度混合物：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
以及
溶解或分散至少一种肽活性剂(优选GLP-1受体激动剂)和至少一种脂溶性酸在所述低粘度混合物中，或者
在形成所述低粘度混合物之前，将至少一种肽活性剂(优选GLP-1受体激动剂)和至少一种脂溶性酸溶解或分散在组分i)或ii)的至少一种中。
14.以下物质的低粘度混合物在制备用于持续施用所述肽活性剂的非水性预制剂中的用途：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂(优选GLP-1受体激动剂)；以及
iv)至少一种脂溶性酸。
15.项14的用途，其中所述低粘度混合物如项1-9中任一项所定义。
16.一种治疗人或非人哺乳动物对象的方法，包括向所述对象施用项1-9中任一项的非水性预制剂。
17.项16的方法，用于治疗有此需要的人或非人哺乳动物对象，以治疗选自以下的至少一种病症：糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、超重和肥胖，其中所述预制剂包含GLP-1受体激动剂。
18.一种美容性处理人或非人哺乳动物对象的方法，包括向所述对象施用项1-9中任一项的非水性预制剂。
19.以下物质在制备用于体内形成用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、超重和/或肥胖之贮库的低粘度预制剂药物中的用途：
a)至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种生物相容性(优选含氧的)有机溶剂；
d)至少一种GLP-1受体激动剂；以及
e)至少一种脂溶性酸。
20.一种预充填的施用装置，其包含项1-9中任一项的预制剂。
21.一种药盒，其包含项20的施用装置。

Claims (30)

1.一种非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性含氧的有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂；以及
iv)至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸；
其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为1∶1至1∶30。
2.权利要求1的非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
i)基于脂质的缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性含氧的有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂；以及
iv)至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸；
其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为1∶1至1∶30。
3.权利要求1或2的非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
a)至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种生物相容性含氧的有机溶剂；
d)至少一种肽活性剂；以及
e)至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸；
其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为1∶1至1∶30；
其中所述预制剂在与水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。
4.权利要求1-3中任一项的非水性预制剂，其包含以下物质的低粘度混合物：
a)至少一种二酰基甘油；
b)至少一种磷脂酰胆碱；
c)至少一种含氧的有机溶剂；
d)至少一种肽活性剂；以及
e)至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸；
其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为1∶1至1∶30；
其中所述预制剂在与水性流体接触后形成或者能够形成至少一种液晶相结构。
5.权利要求1-4中任一项的非水性预制剂，其中所述肽活性剂是GLP-1受体激动剂。
6.权利要求3-5的非水性预制剂，其中组分a)以30-70wt％的水平存在。
7.权利要求3-6的非水性预制剂，其中组分b)以30-60wt％的水平存在。
8.权利要求1-7的非水性预制剂，其中所述有机溶剂以0.1-20wt％的水平存在。
9.权利要求1-7的非水性预制剂，其中所述有机溶剂包含至少一种选自以下的溶剂：乙醇、亚砜或酰胺。
10.权利要求9的非水性预制剂，其中所述有机溶剂包含至少一种选自以下的溶剂：乙醇、DMSO或NMP。
11.权利要求9或10的非水性预制剂，其中所述有机溶剂包含乙醇和丙二醇的混合物、乙醇和DMSO的混合物或乙醇和NMP的混合物。
12.权利要求1-11的非水性预制剂，其中所述预制剂可用手动压力通过19号awg的针头来分配。
13.权利要求1-12的非水性预制剂，其中所述预制剂在20℃时具有1至1000mPas的粘度。
14.权利要求1-13的非水性预制剂，其中所述脂溶性酸选自：苯甲酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸和盐酸。
15.包含以下物质的低粘度混合物的非水性预制剂在制备用于将肽活性剂递送给人或非人动物体之药物中的用途：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性含氧的有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂；以及
iv)至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸；
其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为1∶1至1∶30。
16.权利要求15的用途，其中所述非水性预制剂是权利要求1-14中任一项所述的预制剂。
17.一种制备贮库型组合物的方法，所述方法包括在体内将包含以下物质的低粘度混合物的非水性预制剂暴露于水性流体：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性含氧的有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂；以及
iv)至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸；
其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为1∶1至1∶30。
18.权利要求17的方法，其中所述肽活性剂是GLP-1受体激动剂。
19.一种用于形成适于将肽生物活性剂施用给对象的非水性预制剂的方法，所述方法包括形成以下物质的低粘度混合物：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性含氧的有机溶剂；
以及
将至少一种肽活性剂和至少一种脂溶性酸溶解或分散在所述低粘度混合物中，或者
在形成所述低粘度混合物之前，将至少一种肽活性剂和至少一种脂溶性酸溶解或分散在组分i)或ii)的至少一种中；
其中所述脂溶性酸选自苯甲酸或磺酸；
并且其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为1∶1至1∶30。
20.权利要求19的方法，其中所述肽活性剂是GLP-1受体激动剂。
21.权利要求19或20的方法，其中所述对象是哺乳动物。
22.以下物质的低粘度混合物在制备非水性预制剂中的用途：
i)非聚合物缓慢释放基质；
ii)至少一种生物相容性含氧的有机溶剂；
iii)至少一种肽活性剂；以及
iv)至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸；
其中所述非水性预制剂用于持续施用所述肽活性剂，
其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为1∶1至1∶30。
23.权利要求22的用途，其中所述肽活性剂是GLP-1受体激动剂。
24.权利要求22的用途，其中所述低粘度混合物如权利要求1-14中任一项所定义。
25.权利要求1-14中任一项的非水性预制剂在制备用于治疗人或非人哺乳动物对象之药物中的用途。
26.权利要求25的用途，用于制备用于治疗有此需要的人或非人哺乳动物对象的药物，以治疗选自以下的至少一种病症：糖尿病、I型糖尿病、II型糖尿病、超重和肥胖，其中所述预制剂包含GLP-1受体激动剂。
27.一种美容性处理人或非人哺乳动物对象的方法，包括向所述对象施用权利要求1-14中任一项的非水性预制剂。
28.以下物质在制备用于体内形成用于治疗I型糖尿病、II型糖尿病、超重和/或肥胖之贮库的低粘度预制剂药物中的用途：
a)至少一种中性二酰基脂质和/或生育酚；
b)至少一种磷脂；
c)至少一种生物相容性含氧的有机溶剂；
d)至少一种GLP-1受体激动剂；以及
e)至少一种脂溶性酸，其选自苯甲酸、磺酸或氢卤酸；
其中所述肽活性剂与所述脂溶性酸的摩尔比为1∶1至1∶30。
29.一种预充填的施用装置，其包含权利要求1-14中任一项的预制剂。
30.一种药盒，其包含权利要求29的施用装置。
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