ES2298378T3 - Formulacion estable de glp-1 modificado. - Google Patents

Formulacion estable de glp-1 modificado. Download PDF

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    • A61K38/26Glucagons

Abstract

Formulación farmacéutica sustancialmente isotónica que comprende una solución acuosa de: un compuesto de GLP-1 que es GLP-1(7-37) o GLP-1(7-37) donde uno o tres o cinco residuos de aminoácidos han sido sustituidos por otro residuo de aminoácido y/o un residuo de aminoácido ha sido delecionado y/o un residuo de aminoácido ha sido añadido, donde dicho compuesto de GLP-1 se enlaza a un receptor GLP-1 con una constante de afinidad K D inferior a 1 µM o una potencia EC 50 inferior a 1 µM, y donde un residuo de aminoácido del péptido tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, un tampón, un agente de isotonicidad, y un conservante y donde dicha formulación tiene un pH de 7.5 a 9.5.

Description

Formulación estable de GLP-1 modificado.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que incluyen los compuestos de GLP-1, a los usos de los mismos y a los métodos para preparar dichas formulaciones.

Antecedentes de la invención

Los péptidos son muy usados en la práctica médica, y puesto que pueden ser producidos mediante la tecnología del ADN recombinante, se puede prever que su importancia aumentará también en los próximos años.

Las hormonas reguladoras de la secreción de insulina pertenecen al eje denominado enteroinsular, designando un grupo de hormonas, liberado de la mucosa gastrointestinal en respuesta a la presencia y absorción de nutrientes en el intestino, que promueven una liberación temprana y aumentada de insulina. El efecto potenciador en la secreción de insulina, el denominado efecto incretina, es probablemente esencial para una tolerancia a la glucosa normal. Muchas de las hormonas gastrointestinales, incluyendo la gastrina y la secretina (la colecistoquinina no es insulinotrópica en el hombre), son insulinotrópicas, pero las únicas fisiológicamente importantes, las que son responsables del efecto incretina, son el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa, GIP, y el péptido 1 tipo glucagón (GLP-1). Debido a su efecto insulinotrópico, GIP, aislado en 1973 atrajo inmediatamente un interés considerable entre los diabetólogos. No obstante, numerosas investigaciones realizadas durante los años siguientes claramente indicaron que una secreción defectuosa de GIP no estaba implicada en la patogénesis de la diabetes mellitus insulinodependiente (DMID) o de la diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM). Además, como una hormona insulinotrópica, el GIP resultó ser casi ineficaz en NIDDM. La otra hormona incretina, GLP-1 es la sustancia insulinotrópica más potente conocida. A diferencia del GIP, es sorprendentemente eficaz en la estimulación de la secreción de insulina en pacientes con NIDDM. Además, y a diferencia de las otras hormonas insulinotrópicas (quizás con la excepción de la secretina) también inhibe potencialmente la secreción de glucagón. Debido a estas acciones tiene efectos reductores de la glucosa en sangre pronunciados particularmente en pacientes con NIDDM.

El GLP-1, producto del proglucagón, es uno de los elementos más jóvenes de la familia secretina-VIP de los péptidos, pero está ya establecida como una hormona del intestino importante con función reguladora en el metabolismo de la glucosa y en la secreción y metabolismo gastrointestinal. El gen del glucagón es procesado diferentemente en el páncreas y en el intestino. En el páncreas, el procesamiento conduce a la formación y secreción paralela de 1) el propio glucagón, posiciones 33-61 del proglucagón (PG); 2) un péptido N-terminal de 30 aminoácidos (PG (1-30)) frecuentemente llamado péptido pancreático relacionado con la glicentina, GRPP; 3) un hexapéptido correspondiente a PG (64-69), 4) y, finalmente, el denominado fragmento de proglucagón mayor (PG (72-158)), en el que las dos secuencias de tipo glucagón están incluidas. El glucagón parece ser el único producto biológicamente activo. Por el contrario, en la mucosa intestinal, es el glucagón el que está incluido en una molécula más grande, mientras que los dos péptidos de tipo glucagón se forman por separado.

Mientras que se ha centrado mucha atención en las propiedades farmacológicas de los compuestos del GLP-1 acilado, hasta ahora poco se conoce sobre sus propiedades físico químicas y estructurales en solución. Tal conocimiento es un prerrequisito para la manipulación racional durante p. ej. la función de producción, purificación y formulación y es finalmente importante para comprender la base estructural para el mecanismo de protracción.

Es un desafío técnico importante asegurar una estabilidad prolongada durante el almacenamiento (fecha de caducidad) de muchos fármacos a base de proteínas debido a la labilidad inherente de las macromuléculas. Por lo tanto, las proteínas son sensibles tanto a la degradación química como física, a diferencia de muchas moléculas pequeñas. La degradación química implica enlaces covalentes, tales como hidrólisis, racemización, oxidación o reticulación. La degradación física implica cambios conformacionales relativos a la estructura nativa, incluyendo la pérdida de estructura de mayor orden, agregación, precipitación o adsorción a las superficies. Se sabe que el GLP-1 es propenso a la inestabilidad debido a la agregación. Ambas vías de degradación pueden en última instancia conducir a la pérdida de actividad biológica del fármaco proteico.

El GLP-1 y análogos de GLP-1 y fragmentos de los mismos son potencialmente útiles para el tratamiento de la diabetes tipo 1 y tipo 2, entre otros. No obstante, las limitaciones de solubilidad y la baja estabilidad contra la diaminopeptidil peptidasa endógena limita la utilidad de estos compuestos, y así hay además una necesidad de mejoras en este campo.

En WO 99/43341 se describen ciertas formulaciones farmacéuticas que comprenden GLP-1 con un sustituyente lipofílico. Todas las formulaciones farmacéuticas descritas son mantenidas a pH 7.4.

En WO 00/37098 se describen formulaciones con estabilidad de almacenamiento que comprenden concentraciones bajas de GLP-1, un conservante, y un modificador de tonicidad, a pH 8.2 a 8.8.

\newpage

Chou et al. revelan en Journal of Pharmaceutical Sciences, vol. 86, no. 7, 1997, páginas 768-773 derivados de GLP-1 en un tampón fosfato.

Larsen et al. revelan en Diabetes, vol. 50, no. 11, 2001, páginas 2530-2539 una formulación de un derivado de GLP-1 acilado a pH 7.4 en concentraciones de 0,1 o 1,0 mg/ml.

El GLP-1 humano es un péptido de 37 residuos de aminoácidos que se origina del preproglucagón que se sintetiza, entre otros, en las L-células en el íleon distal, en el páncreas y en el cerebro. El procesamiento del preproglucagón para dar GLP-1 (7-36) amida, GLP-1 (7-37) y GLP-2 ocurre principalmente en las L-células. Se utiliza un sistema simple para describir fragmentos y análogos de este péptido. Así, por ejemplo, Val^{8}-GLP-1 (7-37) (o VaI8GLP-1 (7-37)) designa un fragmento de GLP-1 formalmente derivado de GLP-1 eliminando los residuos de aminoácidos Nos. 1 a 6 y substituyendo el residuo de aminoácido de origen natural en la posición 8 (Ala) por Val. De forma similar, Lys^{34}(N^{\varepsilon}-tetradecanoili-GLP-1(7-37) 1(7-37) designa GLP-1 (7-37) donde el grupo \varepsilon-amino del residuo Lys en la posición 34 ha sido tetradecanoilado. Por conveniencia, la secuencia de aminoácidos de GLP-1 (7-37) está provista abajo, donde His N-terminal es no. 7 y Gly C-terminal es no. 37:

100

Allí donde se hace referencia en este texto a los análogos de GLP-1 extendidos C-terminalmente, el residuo de aminoácido en la posición 38 es Arg a menos que se indique lo contrario, el residuo de aminoácido opcional en la posición 39 es también Arg a menos que se indique lo contrario y el residuo de aminoácido opcional en la posición 40 es Asp a menos que se indique lo contrario. Asimismo, si un análogo extendido C-terminalmente se extiende hasta la posición 41, 42, 43, 44 o 45, la secuencia de aminoácidos de esta extensión es igual que en la secuencia correspondiente en el preproglucagón humano a menos que se indique lo contrario.

Resumen de la invención

Hemos descubierto que algunos GLP-1 modificados o análogos de los mismos formulados en solución acuosa junto con un tampón, son físicamente estables a concentraciones altas del GLP-1 modificado o análogos del mismo, cuando se mantienen en la gama de pH de aproximadamente 7 a aproximadamente 10. Las formulaciones presentes son físicamente estables dentro de un periodo de vida útil de almacenamiento dado a la temperatura de almacenamiento recomendada (normalmente 2-3 años a 2-8°C). Además, las formulaciones presentes son físicamente estables durante el uso (normalmente 1 mes a temperaturas aceleradas p. ej. 25°C o 37°C). Las formulaciones de la invención son también químicamente estables volviéndose así estables al almacenamiento y adecuadas para los medios de administración invasivos (p. ej. inyección, inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o infusión) al así como para no invasivos (por ejemplo nasal o pulmonar, transdérmico o transmucosal p. ej. bucal). Cuando la formulación inventiva que comprende un compuesto de GLP-1 se comparó a la misma formulación comprendiendo GLP-1(7-37) sustituida por el compuesto de GLP-1, la estabilidad física fue aumentada considerablemente, y normalmente la fecha de caducidad fue aumentada de unos pocos segundos a varios meses en las pruebas usadas.

Un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación farmacéutica comprendiendo un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

Otro objeto de la presente invención es proporcionar un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una formulación que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En un aspecto de la invención la formulación contiene un compuesto de GLP-1 en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml.

En otro aspecto de la invención la formulación tiene un pH de 7.5 a 10.

En una forma de realización el compuesto de GLP-1 es Arg^{34}, Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37).

Descripción de la invención

En un aspecto la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10; a condición de que si un agente isotónico está presente y el pH es 7.4 entonces ni el manitol ni el NaCl son el agente isotónico.

En otro aspecto la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10; a condición de que si está presente un agente isotónico y el pH es 7.4 entonces ni el manitol ni el NaCl son el agente isotónico.

En otro aspecto la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml o superior, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml o superior, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una formulación que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml o superior, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una formulación que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml o superior, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una formulación que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1(7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una formulación que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1(7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una formulación que contiene el compuesto de GLP-1, agua, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una formulación que contiene el compuesto de GLP-1, agua, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una solución acuosa que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una solución acuosa que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1(7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una formulación que contiene el compuesto de GLP-1, agua, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.5 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1(7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una formulación que contiene el compuesto de GLP-1, agua, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.5 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una solución acuosa que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.5 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una solución acuosa que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.5 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una formulación que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10; a condición de que si un agente isotónico está presente y el pH es 7.4 entonces ni el manitol ni el NaCl son el agente isotónico.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una formulación que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10; a condición de que si un agente isotónico está presente y el pH es 7.4 entonces ni el manitol ni el NaCl son el agente isotónico.

En una forma de realización de la invención la formulación farmacéutica es una formulación acuosa, es decir una formulación que contiene agua. Tal formulación es normalmente una solución o una suspensión. En otra forma de realización de la invención la formulación farmacéutica es una solución acuosa. El término "formulación acuosa" se define como una formulación que contiene como mínimo un 50% en peso de agua. Asimismo, el término "solución acuosa" se define como una solución que contiene como mínimo un 50% en peso de agua, y el término "suspensión acuosa" se define como una suspensión que contiene como mínimo un 50% en peso de agua.

En otra forma de realización la formulación farmacéutica es una formulación liofilizada, a la cual el médico o el paciente añade el solvente antes del uso.

En otro aspecto la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml o superior, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml o superior, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10; a condición de que si un agente isotónico está presente y el pH es 7.4 entonces ni el manitol ni el NaCl son el agente isotónico.

En otro aspecto la invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10; a condición de que si un agente isotónico está presente y el pH es 7.4 entonces ni el manitol ni el NaCl son el agente isotónico.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, la preparación comprendiendo una solución acuosa que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml o superior, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una solución acuosa que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml o superior, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una solución acuosa que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una solución acuosa que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una solución acuosa que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10; a condición de que si un agente isotónico está presente y el pH es 7.4 entonces ni el manitol ni el NaCl son el agente isotónico.

En otro aspecto la invención se refiere a un método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una solución acuosa que contiene el compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10; a condición de que si un agente isotónico está presente y el pH es 7.4 entonces ni el manitol ni el NaCl son el agente isotónico.

En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de reducción de los niveles de glucosa en sangre, de tratamiento de la diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, obesidad, o inhibición de la secreción de ácido gástrico, inhibición de la apoptosis de células \beta, o estimulación de la proliferación de células \beta, comprendiendo la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de reducción de los niveles de glucosa en sangre, de tratamiento de la diabetes de tipo I, diabetes de tipo II, obesidad, o inhibición de la secreción de ácido gástrico, inhibición de la apoptosis de las células \beta, o estimulación de la proliferación de las células \beta comprendiendo la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica comprendiendo una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de tratamiento de úlceras gástricas comprendiendo la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica comprendiendo una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1(7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de tratamiento de úlceras gástricas comprendiendo la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de tratamiento de infarto miocardio comprendiendo la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica comprendiendo una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

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En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de tratamiento de infarto miocardio comprendiendo la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica comprendiendo una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de tratamiento de tolerancia a la glucosa alterada (IGT) comprendiendo la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica comprendiendo una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de tratamiento de tolerancia a la glucosa alterada (IGT) comprendiendo la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica comprendiendo una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de reducción del peso corporal en un sujeto que necesite una reducción de peso corporal comprendiendo la administración al sujeto de una cantidad eficaz suficiente para provocar la reducción del peso corporal durante un periodo temporal eficaz para producir la pérdida de peso, dicho tiempo siendo al menos de 4 semanas, de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de reducción del peso corporal en un sujeto que necesite una reducción del peso corporal comprendiendo la administración al sujeto de una cantidad eficaz suficiente para provocar la reducción del peso corporal durante un periodo temporal eficaz para producir la pérdida de peso, dicho tiempo siendo al menos de 4 semanas, de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de tratamiento de la dislipidemia, derrame cerebral, hipertrofia ventricular izquierda, arritmia, bacteriemia, septicemia, enfermedad del intestino irritable, dispepsia funcional, comprendiendo la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica comprendiendo una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

En otro aspecto la presente invención se refiere a un método de tratamiento de la dislipidemia, derrame cerebral, hipertrofia ventricular izquierda, arritmia, bacteriemia, septicemia, enfermedad del intestino irritable, dispepsia funcional, comprendiendo la administración a un paciente que lo necesite de una cantidad eficaz de una formulación farmacéutica comprendiendo una solución acuosa de un compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10.

El término "una cantidad eficaz" es la dosis eficaz que debe ser determinada por un profesional capacitado, que puede valorar dosificaciones para conseguir la respuesta deseada. Los factores para la consideración de las dosis incluyen potencia, biodisponibilidad, perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos deseados, condición de tratamiento (p. ej. diabetes, obesidad, pérdida de peso, úlceras gástricas), factores relacionados con el paciente (p. ej. peso, salud, edad, etc.), presencia de medicaciones coadministradas (p. ej. insulina), tiempo de administración, u otros factores conocidos por un profesional médico.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para reducir los niveles de glucosa en la sangre.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para reducir los niveles de glucosa en la sangre.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para el tratamiento de la diabetes de tipo I.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para el tratamiento de la diabetes de tipo I.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para el tratamiento de la diabetes de tipo II.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para el tratamiento de la diabetes de tipo II.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para el tratamiento de la obesidad.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para el tratamiento de la obesidad.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para reducir el peso corporal, normalmente para reducir el peso corporal en un sujeto diabético de tipo
2.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para reducir el peso corporal, normalmente para reducir el peso corporal en un sujeto diabético de tipo 2.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para el tratamiento de úlceras gástricas.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para el tratamiento de úlceras gástricas.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para la inhibición de la apoptosis de las células \beta.

En otro aspecto la presente invención se refiere al uso de un compuesto de GLP-1 para la preparación de una formulación farmacéutica que comprende una solución acuosa del compuesto de GLP-1, y un tampón, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml, y donde dicha formulación tiene un pH de 7.0 a 10, para la inhibición de la apoptosis de las células \beta.

El término "tratamiento" se define como la gestión y cuidado de un paciente, p. ej. un mamífero, en particular un humano, para combatir la enfermedad, condición, o trastorno e incluye la administración de un compuesto de GLP-1 para prevenir la aparición de los síntomas o complicaciones, o para aliviar los síntomas o complicaciones, o para eliminar la enfermedad, condición, o trastorno. Las composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto de GLP-1 según la presente invención pueden ser administradas parenteralmente a pacientes que necesiten tal tratamiento. La administración parenteral puede ser realizada por, inyección subcutánea intramuscular o intravenosa mediante una jeringa, opcionalmente una jeringa tipo pluma. De forma alternativa, la administración parenteral puede ser realizada mediante una bomba de infusión. Una opción adicional es una composición que puede ser una solución o suspensión para la administración del compuesto de GLP-1 en forma de una pulverización nasal o pulmonar. Como una opción adicional, las composiciones farmacéuticas que contienen el compuesto de GLP-1 de la invención pueden también ser adaptadas para la administración transdérmica, p. ej. por un parche, opcionalmente un parche iontoforético, o una administración transmucosal, p. ej. bucal.

Una formulación farmacéutica resulta ser físicamente inestable cuando muestra turbidez. Una formulación farmacéutica de GLP1 (7-37) resulta ser físicamente inestable ya que resulta ser turbia momentaneamente después de la preparación, mientras que la misma formulación farmacéutica que comprende un compuesto de GLP-1, por ejemplo Arg^{34}, Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), resulta ser físicamente estable durante más de 90 días a 5°C. Algunas de las presentes formulaciones son físicamente estables durante más de 11 meses y durante más de 22 meses a 5°C.

La estabilidad física de las formulaciones es evaluada mediante inspección visual y por la turbidez después del almacenamiento de la formulación a temperaturas diferentes en cartuchos de vidrio llenados al máximo durante varios períodos de tiempo. La inspección visual de las formulaciones se realiza en una luz de foco nítido con un fondo oscuro. La turbidez de la formulación se caracteriza por una clasificación de puntuación visual del grado de turbidez de 0 a 3 (una formulación que no muestra turbidez corresponde a una puntuación visual 0, y una formulación que muestra turbidez visual a la luz diurna corresponde a una puntuación visual 3). Una formulación se clasifica como físicamente inestable con respecto a la agregación proteica, cuando muestra turbidez visual en la luz diurna.

En una forma de realización de la invención la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de GLP-1 es físicamente estable durante más de 12 semanas y durante más de 15 meses a 5°C como se mide por inspección visual.

En otra forma de realización de la invención la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de GLP-1 es físicamente estable durante más de 12 semanas a 25°C como se mide por inspección visual.

En otra forma de realización de la invención la formulación farmacéutica que comprende el compuesto de GLP-1 es físicamente estable durante más de 12 semanas a 37°C como se mide por inspección visual.

En otra forma de realización de la invención la formulación tiene un pH en la gama de 7.5 a 10. En otra forma de realización de la invención la formulación tiene un pH en la gama de 7.5 a 9.5. En otra forma de realización de la invención la formulación tiene un pH en la gama de 7.0 a 9.5. En otra forma de realización de la invención la formulación tiene un pH en la gama de 7.0 a 8.0. En otra forma de realización de la invención la formulación tiene un pH en la gama de 7.5 a 8.0. En otra forma de realización de la invención la formulación tiene un pH en la gama de 9.0 a 10.

En otra forma de realización de la invención el tampón es seleccionado del grupo que consiste en acetato sódico, carbonato sódico, citrato, glicil-glicina, histidina, glicina, lisina, arginina, dihidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de disodio, fosfato sódico, y tris(hidroximetil)aminometano, o mezclas de los mismos. Cada uno de estos tampones específicos constituye una forma de realización alternativa de la invención. En una forma de realización preferida de la invención el tampón es glicil-glicina, dihidrógeno fosfato de sodio, hidrógeno fosfato de disodio, fosfato de sodio o mezclas de los mismos.

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 80 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 80 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 50 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 20 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 20 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 10 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 10 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1-5 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1-5 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,1-0,5 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 0,6-1 mg/ml. Cada una de estas gamas de concentración

\hbox{específicas constituye una forma
de realización  alternativa de la invención.}

En otra forma de realización de la invención la formulación comprende también un conservante farmacéuticamente aceptable. En otra forma de realización de la invención el conservante es seleccionado del grupo que consiste en fenol, m- cresol, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, 2-fenoxietanol, p-hidroxibenzoato de butilo, 2-feniletanol, alcohol bencílico, clorobutanol, y tiomerosal, o mezclas de los mismos. Cada uno de estos conservantes específicos constituye una forma de realización alternativa de la invención. En una forma de realización preferida de la invención el conservante es fenol o m-cresol.

En otra forma de realización de la invención el conservante está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 20 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el conservante está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el conservante está presente en una concentración de 5 mg/ml a 10 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el conservante está presente en una concentración de 10 mg/ml a 20 mg/ml. Cada una de estas gamas de concentración específicas constituye una forma de realización alternativa de la invención.

El uso de un conservante en composiciones farmacéuticas es bien conocido por el experto en la materia. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, 1995.

En otra forma de realización de la invención la formulación comprende también un agente isotónico. En otra forma de realización de la invención el agente isotónico es seleccionado del grupo que consiste en una sal (p. ej. cloruro sódico), un alcohol polihídrico (p. ej. propilenglicol, xilitol, manitol, sorbitol o glicerol), un monosacárido (p. ej. glucosa o maltosa), un disacárido (p. ej. sacarosa), un aminoácido (p. ej. L-glicina, L-histidina, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptófano, treonina), polietilenglicol (p. ej. PEG400), o mezclas de los mismos. En otra forma de realización de la invención el agente isotónico es seleccionado del grupo que consiste en cloruro sódico, glicerol, manitol, glucosa, sacarosa, L-glicina, L-histidina, arginina, lisina o mezclas de los mismos. Cada uno de estos agentes isotónicos específicos constituye una forma de realización alternativa de la invención. En unas formas de realización preferidas de la invención el agente isotónico es manitol o glicerol.

En otra forma de realización de la invención el agente isotónico está presente en una concentración de 1 mg/ml a 50 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el agente isotónico está presente en una concentración de 1 mg/ml a 7 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el agente isotónico está presente en una concentración de 8 mg/ml a 16 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el agente isotónico está presente en una concentración de 17 mg/ml a 50 mg/ml. Cada una de estas gamas de concentración específica constituye una forma de realización alternativa de la invención.

El uso de un agente isotónico en composiciones farmacéuticas es bien conocido para el experto en la materia. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, 1995.

En otra forma de realización de la invención la formulación comprende también un agente quelante. En otra forma de realización de la invención el agente quelante es seleccionado de sales de ácido etilenodiaminatetraacético (EDTA), ácido cítrico, y ácido aspártico, y mezclas de los mismos. Cada uno de estos agentes quelantes específicos constituye una forma de realización alternativa de la invención.

En otra forma de realización de la invención el agente quelante está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el agente quelante está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 2 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el agente quelante está presente en una concentración de 2 mg/ml a 5 mg/ml.

El uso de un agente quelante en composiciones farmacéuticas es bien conocido por el experto en la materia. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, 1995.

En otra forma de realización de la invención la formulación comprende también un estabilizador seleccionado del grupo de polímeros de alto peso molecular o compuestos de bajo peso molecular. En otra forma de realización de la invención el estabilizador es seleccionado de polietilenglicol (p. ej. PEG 3350), alcohol polivinílico (PVA), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, diferentes sales (p. ej. cloruro sódico), L-glicina, L-histidina, imidazol, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptófano, treonina y mezclas de los mismos. Cada uno de estos estabilizadores específicos constituye una forma de realización alternativa de la invención. En una forma de realización preferida de la invención el estabilizador es seleccionado del grupo que consiste en L-histidina, imidazol y arginina.

En otra forma de realización de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración de 5 mg/ml a 10 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración de 10 mg/ml a 20 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración de 20 mg/ml a 30 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración de 30 mg/ml a 50 mg/ml.

En otra forma de realización de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de bajo peso de molecular está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración de 5 mg/ml a 10 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración de 10 mg/ml a 20 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración de 20 mg/ml a 30 mg/ml. En otra forma de realización de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración de 30 mg/ml a 50 mg/ml.

El uso de un estabilizador en composiciones farmacéuticas es bien conocido por el experto en la materia. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, 1995.

En otra forma de realización de la invención la formulación comprende también un tensioactivo. En otra forma de realización de la invención el tensioactivo es seleccionado de un detergente, aceite de ricino etoxilado, glicéridos poliglicolizados, monoglicéridos acetilados, ésteres de ácido graso de sorbitán, poloxámeros, tales como 188 y 407, ésteres de ácido graso de sorbitán de polioxietileno, derivados de polioxietileno tales como derivados alquilados y alcoxilados (tweens, p. ej. Tween-20, o Tween-80), monoglicéridos o derivados etoxilados de los mismos, diglicéridos o derivados de polioxietileno de los mismos, glicerol, ácido cólico o derivados de los mismos, lecitinas, alcoholes y fosfolípidos, glicerofosfolípidos (lecitinas, cefalinas, fosfatidil serina), gliceroglicolipidos (galactopiranósido), esfingofosfolípidos (esfingomielina), y esfingoglicolípidos (ceramidas, gangliósidos), DSS (docusato de sodio, Registro CAS n° [577-11-7]), docusato de calcio, registro CAS n° [128-49-4]), docusato de potasio, registro CAS n° [7491-09-0]), SDS (dodecil sulfato de sodio o lauril sulfato de sodio), ácido dipalmitoil fosfatidico, caprilato de sodio, ácidos de bilis y sales de los mismos y conjugados de glicina o taurina, ácido ursodeoxicólico, colato de sodio, deoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, glicocolato de sodio, N- Hexadecil-N,N-dimetil-3-amonio-1-propanosulfonato, tensioactivos monovalentes aniónicos (alquil-aril-sulfonatos), palmitoil lisofosfatidil-L-serina, lisofosfolípidos (p. ej. ésteres de 1-acil-sn-glicero-3-fosfato etanolamina, colina, serina o treonina), alquilo, alcoxil (alquil éster), derivados de alcoxi (alquil éter) de lisofosfatidil y fosfatidilcolinas, p. ej. derivados lauroil y miristoil de lisofosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, y modificaciones del grupo principal polar, es decir colinas, etanolaminas, ácido fosfatídico, serinas, treoninas, glicerol, inositol, y DODAC cargado postivamente, DOTMA, DCP, BISHOP, lisofosfatidilserina y lisofosfatidiltreonina, tensioactivos zwitteriónicos (p. ej. N-alquil-N,N-dimetilamonio-1-propanosulfonatos, 3-colamido-1-propildimetilamonio-1-propanosulfonato, dodecilfosfocolina, miristoil lisofosfatidilcolina, lisolecitina de huevo de gallina), tensioactivos catiónicos (bases de amonio cuaternario) (p. ej. bromuro de cetiltrimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio), tensioactivos no iónicos, copolímeros en bloque de polietilenóxido/polipropilenóxido (Pluronics/Tetronics, Triton X-100, dodecil \beta-D-glucopiranósido) o tensioactivos poliméricos (Tween-40; Tween-80; Brij-35), derivados de ácido fusídico (p. ej. tauro-dihidrofusidato de sodio etc.), ácidos grasos de cadena larga y sales de los mismos C6-C12 (por ej. ácido oleico y ácido caprilico), acilcarnitinas y derivados, derivados N^{\alpha}-acilados de lisina, arginina o histidina, o derivados acilados de cadena lateral de lisina o arginina, derivados N^{\alpha}-acilados de dipéptidos comprendiendo cualquier combinación de lisina, arginina o histidina y un aminoácido neutro o acídico, derivado N^{\alpha}-acilado de un tripéptido comprendiendo cualquier combinación de un aminoácido neutro y dos aminoácidos cargados, o el tensioactivo puede ser seleccionado del grupo de derivados de imidazolina, o mezclas de los mismos. Cada uno de estos tensioactivos específicos constituye una forma de realización alternativa de la invención.

El uso de un tensioactivo en composiciones farmacéuticas es bien conocido por el experto en la materia. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, 1995.

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es seleccionado de GLP-1 (7-36) o un análogo del mismo que tiene un residuo de lisina donde un sustituyente lipofílico opcionalmente se une por medio de un separador al grupo epsilon amino de dicha lisina. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es seleccionado de un GLP-1 (7-36) análogo que tiene un residuo de lisina donde un sustituyente lipofílico opcionalmente se une por medio de un separador al grupo epsilon amino de dicha lisina. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es seleccionado de Arg26,34,Lys36GLP-1 (7-36) que tiene un residuo de lisina donde un sustituyente lipofílico opcionalmente se une por medio de un separador al grupo epsilon amino de dicha lisina.

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es seleccionado de GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo que tiene un residuo de lisina donde un sustituyente lipofílico opcionalmente se une por medio de un separador al grupo epsilon amino de dicha lisina. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es seleccionado de un análogo de GLP-1 (7-37) que tiene un residuo de lisina donde un sustituyente lipofílico opcionalmente se une por medio de un separador al grupo epsilon amino de dicha lisina. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está seleccionado de Arg34GLP-1 (7-37), o Arg26GLP-1 (7-37) que tiene un residuo de lisina donde un sustituyente lipofílico opcionalmente se une por medio de un separador al grupo epsilon amino de dicha lisina.

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está seleccionado de GLP-1 (7-38) o un análogo del mismo que tiene un residuo de lisina donde un sustituyente lipofílico opcionalmente se une por medio de un separador al grupo epsilon amino de dicha lisina. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está seleccionado de un análogo de GLP-1 (7-38) que tiene un residuo de lisina donde un sustituyente lipofílico opcionalmente se une por medio de un separador al grupo epsilon amino de dicha lisina. En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 está seleccionado de Gly8,Arg26,34,Glu37,Lys38GLP-1(7-38) que tiene un residuo de lisina donde un sustituyente lipofílico opcionalmente se une por medio de un separador al grupo epsilon amino de dicha lisina.

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es seleccionado de GLP-1(7-37) o un análogo del mismo que tiene un sustituyente lipofílico opcionalmente unido por medio de un separador. En otra forma de realización el sustituyente lipofílico se une a cualquiera de los residuos de aminoácidos en la posición 18-37, normalmente 26-34. En caso del análogo de GLP-1 (7-36) el sustituyente lipofílico se une a cualquiera de los residuos de aminoácidos en la posición 18-36, normalmente 26-34. En caso del análogo de GLP-1 (7-38) el sustituyente lipofílico se une a cualquiera de los residuos de aminoácidos en la posición 18-38, normalmente 26-34.

En el presente texto, la designación "un análogo" se utiliza para designar un péptido donde uno o más residuos de aminoácidos del péptido progenitor han sido sustituidos por otro residuo de aminoácido y/o donde uno o más residuos de aminoácidos del péptido progenitor han sido delecionados y/o donde uno o más residuos de aminoácidos han sido añadidos al péptido progenitor. Tal adición puede tener lugar bien en el extremo N-terminal o en el extremo C-terminal del péptido progenitor o ambos. Normalmente "GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo" comprende GLP-1 (7-36), GLP-1 (7-37), y GLP-1(7-38), y análogos de los mismos donde al menos uno, preferiblemente al menos 3, más preferible al menos 5 residuos de aminoácidos han sido sustituidos por otro residuo de aminoácido. En el presente contexto el compuesto de GLP-1 se enlaza a un receptor de GLP-1, preferiblemente con una constante de afinidad (K_{D}) o una potencia (EC_{50}) inferior a 1 \muM, p. ej. inferior 100 nM (medido como se conoce en la técnica, véase p. ej. WO 98/08871). El término "compuesto de GLP-1" comprende GLP-1 (7-37) y análogos del mismo así como derivados de cualquiera de los anteriores. Derivados de análogos de GLP-1 son análogos de GLP-1 que son químicamente modificados introduciendo p. ej. funciones estéricas, alquílicas o lipofílicas en uno o más residuos de aminoácidos de los análogos de GLP-1. En WO 93/19175 (Novo Nordisk A/S) se describen métodos para identificar compuestos de GLP-1. Ejemplos de compuestos de GLP-1 adecuados que se pueden usar en la presente formulación han sido descritos en p. ej WO 98/08871, WO 99/43705, WO 99/43706, WO 99/43707, WO 99/43708, WO 99/43341, que están incorporados aquí por referencia.

El término "sustituyente lipofílico" se caracteriza por comprender 4-40 átomos de carbono y por tener una solubilidad en agua a 20°C en la gama de aproximadamente 0,1 mg/100 ml de agua hasta aproximadamente 250 mg/100 ml de agua, como por ejemplo en la gama de aproximadamente 0,3 mg/100 ml de agua hasta aproximadamente 75 mg/100 ml de agua. Por ejemplo, el ácido octanoico (C8) tiene una solubilidad en agua a 20°C de 68 mg/100 ml, el ácido decanóico (C10) tiene una solubilidad en agua a 20°C de 15 mg/100 ml, y el ácido octadecanoico (C18) tiene una solubilidad en agua a 20°C de 0,3 mg/100 ml.

El sustituyente lipofílico puede ser unido a un grupo amino del GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo mediante un grupo carboxilo del sustituyente lipofílico que forma un enlace amida con un grupo amino del residuo de aminoácido al que está unido. De forma alternativa, el sustituyente lipofílico puede ser unido a dicho residuo de aminoácido de manera que un grupo amino del sustituyente lipofílico forme un enlace amida con un grupo carboxilo del residuo de aminoácido. Como una opción adicional, el sustituyente lipofílico puede ser enlazado al GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo por medio de un enlace estérico. Formalmente, el éster puede ser formado bien por reacción entre un grupo carboxilo del GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo y un grupo hidróxilo del sustituyente que se sustituirá o por reacción entre un grupo hidróxilo del GLP-1 (7- 37) o un análogo del mismo y un grupo carboxilo del sustituyente que se sustituirá. Como una alternativa adicional, el sustituyente lipofílico puede ser un grupo alquilo que es introducido en un grupo amino primario del GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo.

En una alternativa adicional, el sustituyente lipofílico puede ser unido al GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo mediante un separador de manera que que un grupo carboxilo del separador forme un enlace amida con un grupo amino del GLP-1 (7-37) o un análogo derivado. Un separador debe contener al menos dos grupos funcionales, uno para fijarse a un grupo funcional del sustituyente lipofílico y el otro para un grupo funcional del progenitor GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo. El término "separador" se usa en el presente texto para designar una fracción bivalente que contiene al menos dos grupos funcionales, uno para fijarse a un grupo funcional del sustituyente lipofílico y el otro para un grupo funcional del compuesto de GLP-1. Ejemplos de separadores adecuados son ácido succínico, lisilo, glutamilo, asparagilo, glicilo, beta-alanilo y gamma-aminobutanoilo, o un dipéptido tal como Gly-Lys, cada uno de los cuales constituye una forma de realización individual. Cuando el separador es ácido succínico, un grupo carboxilo del mismo puede formar un enlace amida con un grupo amino del residuo de aminoácido, y el otro grupo carboxilo del mismo puede formar un enlace amida con un grupo amino del sustituyente lipofílico. Cuando el separador es lisilo, glutamilo, asparagilo, glicilo, beta-alanilo o gamma-aminobutanoilo, el grupo carboxilo del mismo puede formar un enlace amida con un grupo amino del residuo de aminoácido, y el grupo amino del mismo puede formar un enlace amida con un grupo carboxilo del sustituyente lipofílico. Cuando se usa Lys como el separador, un separador adicional puede ser insertado en algunos casos entre el grupo \varepsilon-amino de Lys y el sustituyente lipofílico. En una forma de realización preferida, tal separador adicional es ácido succínico que forma un enlace amida con el grupo \varepsilon-amino de Lys y con un grupo amino presente en el sustituyente lipofílico. En otra forma de realización preferida tal separador adicional es Glu o Asp que forma un enlace amida con el grupo \varepsilon-amino de Lys y otro enlace amida con un grupo carboxilo presente en el sustituyente lipofílico, es decir, el sustituyente lipofílico es un residuo de lisina N^{\varepsilon}-acilado. En una forma de realización, el separador es un residuo de aminoácido excepto Cys o Met, o un dipéptido tal como Gly-Lys. Para los fines de la presente invención, la frase "un dipéptido tal como Gly-Lys" significa cualquier combinación de dos aminoácidos excepto Cys o Met, normalmente un dipéptido donde el residuo de aminoácido C-terminal es Lys, His o Trp, normalmente Lys, y el residuo de aminoácido N-terminal es Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gln, Ile, Leu, Val, Phe, Pro, Ser, Tyr, Thr, Lys, His y Trp. Normalmente, un grupo amino del compuesto de GLP-1 forma un enlace amida con un grupo carboxílico del residuo de aminoácido o separador de dipéptidos, y un grupo amino del residuo de aminoácido o separador de dipéptidos forma un enlace amida con un grupo carboxilo del sustituyente lipofílico.

En otra forma de realización de la invención el sustituyente lipofílico tiene de 8 a 40 átomos de carbono. En otra forma de realización de la invención el sustituyente lipofílico tiene de 10 a 24 átomos de carbono. En otra forma de realización de la invención el sustituyente lipofílico tiene de 12 a 24 átomos de carbono. En otra forma de realización de la invención el sustituyente lipofílico tiene de 12 a 18 átomos de carbono. En otra forma de realización de la invención el sustituyente lipofílico tiene de 14 a 18 átomos de carbono.

En otra forma de realización de la invención está presente el separador. En otra forma de realización de la invención el separador es seleccionado de un aminoácido. En otra forma de realización de la invención, el separador es un residuo de aminoácido excepto Cys o Met. En otra forma de realización, el separador es un dipéptido tal como Gly-Lys. En otra forma de realización el separador es seleccionado de lisilo, glutamilo, asparagilo, glicilo, beta-alanilo y gamma-aminobutanoilo, cada uno de ellos constituye una forma de realización individual. Los separadores usados normalmente son glutamilo, aminobutiroilo, y beta-alanilo (beta-Ala).

En otra forma de realización, el separador es un grupo ácido \alpha,\omega-dicarboxílico de alcano de cadena recta que tiene de 1 a 7 grupos de metileno, dicho el separador forma un puente entre un grupo amino del péptido progenitor y un grupo amino del sustituyente lipofílico. Normalmente, el separador es ácido succínico.

El(los) sustituyente(s) lipofílico(s) contiene(n) un grupo funcional que puede ser unido a uno de los siguientes grupos funcionales de un aminoácido del GLP-1 (7-37) progenitor o un análogo del mismo:

(a)
el grupo amino unido al alfa-carbono del aminoácido N-terminal,

(b)
el grupo carboxi unido al alfa-carbono del aminoácido C-terminal,

(c)
el grupo epsilon-amino de cualquier residuo Lys,

(d)
el grupo carboxi del grupo R de cualquier residuo Asp y Glu,

(e)
el grupo hidroxi del grupo R de cualquier residuo Tyr, Ser y Thr,

(f)
el grupo amino del grupo R de cualquier residuo Trp, Asn, Gln, Arg, y His, o

(g)
el grupo tiol del grupo R de cualquier residuo Cys.

En otra forma de realización de la invención, el sustituyente lipofílico se fija al grupo carboxi del grupo R de cualquier residuo Asp y Glu.

En otra forma de realización de la invención, un sustituyente lipofílico se une al grupo carboxi unido al alfa-carbono del aminoácido C-terminal.

En otra forma de realización de la invención, un sustituyente lipofílico se une al grupo epsilon-amino de cualquier residuo Lys.

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Cada sustituyente lipofílico contiene un grupo funcional que puede ser unido a un grupo funcional de un aminoácido del GLP-1 (7-37) progenitor o un análogo del mismo. Por ejemplo, un sustituyente lipofílico puede contener un grupo carboxilo que puede ser unido a un grupo amino del GLP-1 (7-37) progenitor o un análogo del mismo mediante un enlace amida.

En otra forma de realización de la invención, el sustituyente lipofílico comprende un esqueleto de ciclopentanofenatreno parcialmente o completamente hidrogenado.

En otra forma de realización de la invención, el sustituyente lipofílico es un grupo alquilo de cadena recta o ramificada.

En otra forma de realización de la invención, el sustituyente lipofílico es un grupo acilo de un ácido graso de cadena recta o ramificada.

En otra forma de realización de la invención el sustituyente lipofílico es un grupo acilo que tiene la fórmula CH_{3}(CH_{2})_{n}CO-, donde n es un número entero de 4 a 38. En otra forma de realización n es un número entero de 12 a 38. En formas de realización adicionales el sustituyente lipofílico es seleccionado de las formas de realización individuales siguientes CH_{3}(CH_{2})_{12}CO-, CH_{3}(CH_{2})_{14}CO-, CH_{3}(CH_{2})_{16}CO-, CH_{3}(CH_{2})_{18}CO-, CH_{3}(CH_{2})_{20}CO- y CH_{3}(CH_{2})_{22}CO-.
En una forma de realización específica, el sustituyente lipofílico es tetradecanoilo. En otra forma de realización específica, el sustituyente lipofílico es hexadecanoilo.

En otra forma de realización de la presente invención, el sustituyente lipofílico tiene un grupo que está cargado negativamente tal como un grupo de ácido carboxílico. Por ejemplo, el sustituyente lipofílico puede ser un grupo acilo de un ácido \alpha,\omega-dicarboxílico de alcano de cadena recta o ramificada, de la fórmula HOOC(CH_{2})_{m}CO-, donde m es un número entero de 4 a 38, preferiblemente un número entero de 12 a 38, y más preferiblemente es HOOC(CH_{2})_{14}
CO-, HOOC(CH_{2})_{16}CO-, HOOC(CH_{2})_{18}CO-, HOOC(CH_{2})_{20}CO- o HOOC(CH_{2})_{22}CO-.

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es Arg^{26.34}, Lys^{36}-(N-epsilon-(gamma-L-glutamil(N-alfa-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-36).

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es Arg^{26},Lys^{34}-(N-epsilon-(gamma-L-glutamil(N-alfa-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37).

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es Gly^{8},Arg^{26.34},Glu^{37},Lys^{38}-(N-epsilon-(gamma-L-glutamil(N-alfa-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-38).

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es Arg^{34},Lys^{26}-(N-epsilon-(gamma-aminobutiroil(N-gamma-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37).

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es Arg^{34},Lys^{26}-(N-epsilon-(beta-alanil(N-beta-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37).

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es Arg^{34},Lys^{26}-(N-epsilon-(beta-alanil-(N-beta-tetradecanoil)))-GLP-1 (7-37).

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es Arg^{34},Lys^{26}-(N-epsilon-(gamma-aminobuti-
roil)-(N-gamma-tetradecanoil))-GLP-1-(7-37).

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es Arg^{34},Lys^{26}-(N-epsilon-(beta-alanil-(N-beta-16-hidroxihexadecanoil)))-GLP-1 (7-37).

En otra forma de realización de la invención el compuesto de GLP-1 es Arg^{34}, Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37).

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34}, Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

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Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 7 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)})-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 8.1.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 8.1.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 8.1.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 8.1.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 7 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 8.1.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol, y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol, y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol, y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol, y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 7 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol, y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol, y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 8.1.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol, y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 8.1.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol, y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 8.1.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol, y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 8.1.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 7 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol, y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 8.1.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, y 7 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, y 7 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, y 7 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicil-glicina, 16,0 mg/ml de glicerol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicil-glicina, 16,0 mg/ml de glicerol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicil-glicina, 16,0 mg/ml de glicerol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), glicil-glicina, 16,0 mg/ml de glicerol, y 7 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicil-glicina, 16,0 mg/ml de glicerol, y 7 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicil-glicina, 16,0 mg/ml de glicerol, y 7 mg/ml de fenol, a pH 7.9.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio/dihidrógeno fosfato de sodio, 17,0 mg/ml de manitol, y 18 mg/ml de alcohol bencílico, a pH 7.0.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio/hidrógeno fosfato de sodio, 17,0 mg/ml de manitol, y 18 mg/ml de alcohol bencílico, a pH 7.0.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio/hidrógeno fosfato de sodio, 17,0 mg/ml de manitol, y 18 mg/ml de alcohol bencílico, a pH 7.0.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio/dihidrógeno fosfato de sodio, 17,0 mg/ml de manitol, y 18 mg/ml de alcohol bencílico, a pH 7.0.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio/dihidrógeno fosfato de sodio, 38,5 mg/ml de manitol, y bien 3 mg/ml de m-cresol o bien 1,5 mg/ml de fenol, a pH 7.0.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio/dihidrógeno fosfato de sodio, 38,5 mg/ml de manitol, y bien 3 mg/ml de m-cresol o bien 1,5 mg/ml de fenol, a pH 7.0.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio/dihidrógeno fosfato de sodio, 38,5 mg/ml de manitol, y bien 3 mg/ml de m-cresol o bien 1,5 mg/ml de fenol, a pH 7.0.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio/dihidrógeno fosfato de sodio, 38,5 mg/ml de manitol, y bien 3 mg/ml de m-cresol o bien 1,5 mg/ml de fenol, a pH 7.0.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio/dihidrógeno fosfato de sodio, 17,0 mg/ml de manitol, y 18 mg/ml de alcohol bencílico, a pH 7.8.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio/dihidrógeno fosfato de sodio, 17,0 mg/ml de manitol, y 18 mg/ml de alcohol bencílico, a pH 7.8.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio/dihidrógeno fosfato de sodio, 17,0 mg/ml de manitol, y 18 mg/ml de alcohol bencílico, a pH 7.8.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio/dihidrógeno fosfato de sodio, 17,0 mg/ml de manitol, y 18 mg/ml de alcohol bencílico, a pH 7.8.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicina, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 9.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), glicina, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 9.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), glicina, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 9.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicina, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 9.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicina, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol y bien 1 mg/ml de EDTA o bien 1,55 mg/ml de L-His, a pH 9.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicina, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol y 1 mg/ml de EDTA/1,55 mg/ml de L-His, a pH 9.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, 5 mg/ml de fenol y 1,55 mg/ml L-His, a pH 7.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, 5 mg/ml de fenol y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 7.4.

[0188] Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, 5 mg/ml de fenol y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 7.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, 7 mg/ml de fenol y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 7.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, 7 mg/ml de fenol, y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 7.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, 7 mg/ml de fenol y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 7.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicina, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol y bien 1 mg/ml de EDTA o 1,55 mg/ml de L-His, a pH 9.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicina, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol y bien 1 mg/ml de EDTA o 1,55 mg/ml de L-His, a pH 9.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicina, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol y bien 4 mg/ml de Poloxámero 188 o 30 mg/ml de PEG 35000, a pH 9.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), glicina, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol y bien 4 mg/ml de Poloxámero 188 o 30 mg/ml de PEG 35000, a pH 9.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicina, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol y bien 4 mg/ml de Poloxámero 188 o 30 mg/ml de PEG 35000, a pH 9.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), glicina, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol y bien 4 mg/ml de Poloxámero 188 o 30 mg/ml de PEG 35000, a pH 9.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, y 7 mg/ml de fenol, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, y 7 mg/ml de fenol, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, y 7 mg/ml de fenol, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, y 7 mg/ml de fenol, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 7 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 16,0 mg/ml de glicerol, y 7 mg/ml de fenol, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 7 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, y 5 mg/ml de fenol, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 1 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 2 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol y 1,55 de mg/ml de L-His, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 3 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 (7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 5 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol, y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 8.4.

Normalmente la invención se refiere a una formulación farmacéutica que consiste en una solución acuosa de 7 mg/ml de Arg^{34},Lys^{26}(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1(7-37), hidrógeno fosfato de disodio, 36,9 mg/ml de manitol, 5 mg/ml de fenol, y 1,55 mg/ml de L-His, a pH 8.4.

Cualquier combinación posible de dos o más de las formas de realización descritas en la presente está comprendida dentro del campo de la presente invención.

El péptido progenitor, GLP-1 (7-37) o un análogo del mismo, pueden ser producidos por un método que comprende el cultivo de una célula huésped que contiene una secuencia de ADN que codifica el polipéptido y capaz de expresar el polipéptido en un medio nutriente adecuado bajo condiciones que permiten la expresión del péptido, tras lo cual el péptido resultante es recuperado del cultivo.

El medio usado para cultivar las células puede ser cualquier medio convencional adecuado para crecer las células huéspedes, tales como medios mínimos o complejos que contienen suplementos apropiados. Los medios adecuados están disponibles de proveedores comerciales o pueden ser preparados conforme a las recetas publicadas (p. ej. en catálogos de la Colección Americana de Cultivos Tipo). El péptido producido por las células puede luego ser recuperado del medio de cultivo por procedimientos convencionales incluyendo la separación de las células huéspedes del medio por centrifugado o filtración, precipitación de los componentes proteicos del sobrenadante o filtrado mediante una sal, p. ej. sulfato de amonio, purificación por una variedad de procedimientos cromatográficos, p. ej. cromatografía de intercambio iónico, cromatografía de filtración en gel, cromatografía de afinidad, o similar, dependiendo del tipo de péptido en cuestión.

La secuencia de ADN que codifica el péptido progenitor puede de manera adecuada ser de origen genómico o de ADNc, por ejemplo obtenido preparando una biblioteca genómica o de ADNc y seleccionando las secuencias de ADN que codifican para todo o parte del péptido por hibridación usando sondas de oligonucleótidos sintéticas conforme a técnicas estándares (véase, por ejemplo, Sambrook, J, Fritsch, EF y Maniatis, T, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nueva York, 1989). La secuencia de ADN que codifica el péptido puede también ser preparada sintéticamente por métodos estándares establecidos, p. ej. el método de fosfoamidita descrito por Beaucage y Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859 -1869, o el método descrito por Matthes et al., EMBO Journal 3 (1984), 801 - 805. La secuencia de ADN puede también ser preparada por reacción en cadena de la polimerasa usando cebadores específicos, por ejemplo como se describe en US 4,683,202 o Saiki et al., Science 239 (1988), 487 – 491.

La secuencia de ADN puede ser insertada en cualquier vector que puede convenientemente ser sometido a procedimientos de ADN recombinante, y la elección del vector frecuentemente dependerá de la célula huésped en la que sea introducido. Así, el vector puede ser un vector de replicación autónoma, es decir un vector que existe como una entidad extracromosómica, cuya replicación es independiente de la replicación cromosómica, p. ej. un plásmido. De forma alternativa, el vector puede ser uno que, al introducirse en una célula huésped, se integre en el genoma de la célula huésped y se replique con el(los) cromosoma(s) en el(los) que ha sido integrado.

El vector es preferiblemente un vector de expresión en el que la secuencia de ADN que codifica el péptido está operativamente enlazada a segmentos adicionales requeridos para la transcripción del ADN, tal como un promotor. El promotor puede ser cualquier secuencia de ADN que muestra actividad transcripcional en la célula huésped de elección y puede ser derivado de genes que codifican proteínas bien homólogas o heterálogas a la célula huésped. Ejemplos de promotores adecuados para dirigir la transcripción del ADN que codifica el péptido de la invención en una variedad de células huéspedes, son bien conocidos en la técnica, véase por ejemplo Sambrook et al.,
supra.

La secuencia de ADN que codifica el péptido puede también, si fuera necesario, ser operativamente conectada a un terminador adecuado, señales de poliadenilación, secuencias potenciadoras transcripcionales, y secuencias potenciadoras traduccionales. El vector recombinante de la invención puede además comprender una secuencia de ADN que permite que el vector se replique en la célula huésped en cuestión.

El vector puede también comprender un marcador seleccionable, p. ej. un gen cuyo producto complementa un defecto en la célula huésped o uno que confiere resistencia a un fármaco, p. ej. ampicilina, canamicina, tetraciclina, cloranfenicol, neomicina, higromicina o metotrexato.

Para dirigir un péptido progenitor de la presente invención en la vía secretora de las células huéspedes, una secuencia señal secretora (también conocida como una secuencia guía, secuencia prepro o secuencia pre) puede ser provista en el vector recombinante. La secuencia señal secretora es unida a la secuencia de ADN que codifica el péptido en el marco de lectura correcto. Las secuencias señales secretoras son comúnmente situadas en 5' para la secuencia de ADN que codifica el péptido. La secuencia señal secretora puede ser aquella normalmente asociada con el péptido o puede proceder de un gen que codifica otra proteína segregada.

Los procedimientos usados para enlazar las secuencias de ADN que codifican para el presente péptido, el promotor y opcionalmente el terminador y/o secuencia señal secretora, respectivamente, y para insertarlos en los vectores adecuados conteniendo la información necesaria para la replicación, son bien conocidos por los expertos en la técnica (véase, por ejemplo, Sambrook et al., supra).

La célula huésped en la que se introduce la secuencia de ADN o el vector recombinante puede ser cualquier célula que sea capaz de producir este péptido e incluye bacterias, levadura, hongos y células eucarióticas superiores. Ejemplos de células de huéspedes adecuadas bien conocidas y usadas en la técnica son, sin limitación, E. coli, Saccharomyces cerevisiae, o líneas celulares BHK o CHO de mamífero.

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Ejemplos de formulaciones farmacéuticas

A continuación "Compuesto 1" significa: Arg^{34} Lys^{26}(N^{26}-C-Glu(N^{\alpha}-hexadecanoil))) GLP-1 (7-37).

La estabilidad física de las formulaciones es evaluada mediante inspección visual y turbidez después del almacenamiento de la formulación en cartuchos de vidrio llenados al máximo durante varios períodos de tiempo. Los cartuchos son almacenados a 5°C \pm 3°C y/o a temperaturas elevadas (p. ej. 25°C o 37°C).

La inspección visual de las formulaciones se realiza bajo una luz de foco nítido con un fondo oscuro. La turbidez de la formulación está caracterizada por una clasificación de puntuación visual del grado de turbidez de 0 a 3 (una formulación que no muestra turbidez corresponde a una puntuación visual 0, y una formulación que muestra turbidez visual a la luz diurna corresponde a una puntuación visual 3). Una formulación se clasifica físicamente inestable con respecto a la agregación proteínica, cuando muestra turbidez visual a la luz diurna.

La turbidez es también medida en Unidades de Turbidez Nefelométricas (NTU) con un nefelómetro, que ha sido calibrado con una Formazina estándar. Una formulación con una turbidez > 10 NTU está considerado como físicamente inestable.

Las mediciones infrarrojas han demostrado que la turbidez está relacionada con la proteína. Por lo tanto, el precipitado en una muestra del Compuesto 1 turbia ha sido aislada después del centrifugado como un granulado semisólido. Unas mediciones infrarrojas de Transformada de Fourier en la región amida en el granulado muestra una alta absorción y cantidades aumentadas de estructura de hoja (3 y una reducción concomitante en \alpha-hélice relativa al compuesto 1 en solución, que es constante con el compuesto 1 agregado.

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Ejemplo 1

Conservante, agente isotónico y tampón fueron disueltos y el pH fue ajustado al pH especifico. De aquí en adelante el Compuesto 1 o GLP1 (7-37) fue disuelto bajo agitación lenta. El pH fue ajustado al pH especifico usando Hidróxido de sodio y/o Ácido clorhídrico. Finalmente, la formulación fue esterilizada por filtración a través de un filtro estéril de 0,22 \mum.

1

Se puede observar que una formulación con GLP1 (7-37) es físicamente inestable después de justo 1 día puesto que tiene una puntuación visual correspondiente a 3 y una turbidez de 364 NTU, mientras que una formulación con el Compuesto 1 es físicamente estable durante más de 12 semanas.

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Ejemplo 2

El tampón fue disuelto y el pH fue ajustado al pH especifico. En adelante el compuesto 1 fue disuelto bajo agitación lenta. El pH fue ajustado al pH especifico usando Hidróxido de sodio y/o Ácido clorhídrico. Finalmente, la formulación fue esterilizada por filtración a través de un filtro estéril de 0,22 \mum.

La estabilidad física es evaluada por inspección visual y las mediciones de turbidez en NTU como se describe en el Ejemplo 1.

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2

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Se puede observar que la formulación es físicamente estable durante más de 22 meses.

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Ejemplo 3

Conservante y tampón fueron disueltos y el pH fue ajustado al pH especifico. De aquí en adelante, el compuesto 1 fue disuelto bajo agitación lenta. El pH fue ajustado al pH especifico usando Hidróxido de sodio y/o Ácido clorhídrico. Finalmente, la formulación fue esterilizada por filtración a través de un filtro estéril de 0,22 \mum.

La estabilidad física es evaluada por inspección visual y las mediciones de turbidez en NTU como se describe en el ejemplo 1.

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3

Se puede observar que la formulación es físicamente estable durante más de 10 meses e incluso durante más de 22 meses.

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Ejemplo 4

Conservante, agente isotónico y tampón fueron disueltos y el pH fue ajustado al pH especifico. En adelante el compuesto 1 fue disuelto bajo agitación lenta. El pH fue ajustado al pH especifico usando Hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico. Finalmente, la formulación fue esterilizada por filtración a través de un filtro estéril de 0,22
\mum.

La estabilidad física es evaluada por inspección visual y las mediciones de turbidez en NTU como se describe en el ejemplo 1.

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5

6

7

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Se puede observar que algunas formulaciones ya han sido medidas como estables durante más de 14 meses y algunas durante más de 22 meses.

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Ejemplo 5

Conservante, agente isotónico, tampón, y aditivo(s) adicional(es) seleccionado(s) entre agente quelante, estabilizador y tensioactivo fueron disueltos y el pH fue ajustado al pH especifico. De aquí en adelante, el compuesto 1 fue disuelto bajo agitación lenta. El pH fue ajustado al pH especifico usando Hidróxido de sodio y/o Ácido clorhídrico. Finalmente, la formulación fue esterilizada por filtración a través de un filtro estéril de 0,22 \mum.

La estabilidad física es evaluada por inspección visual y las mediciones de turbidez en NTU como se describe en el ejemplo 1.

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8

9

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Se puede observar que algunas formulaciones ya han sido medidas como estables durante más de 14 meses y algunas durante más de 22 meses.

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Ejemplo 6

Conservante, agente isotónico y tampón fueron disueltos y el pH ajustado al pH especifico. De aquí en adelante, el compuesto fue disuelto bajo agitación lenta. El pH fue ajustado al pH especifico usando Hidróxido de sodio y/o Ácido clorhídrico. Finalmente, la formulación fue esterilizada por filtración a través de un filtro estéril de 0,22 \mum. La estabilidad física fue seguida a 5, 25 y 37°C.

La estabilidad física es evaluada por inspección visual y las mediciones de turbidez en NTU como se describe en el ejemplo 1.

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Se puede observar que la formulación es físicamente estable después del almacenamiento a 5°C durante más de 15 meses y después del almacenamiento a 25 y 37°C es físicamente estable durante más de 12 semanas.

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Ejemplo 7

La estabilidad química de GLP-1 modificado puede ser significativamente mejorada por el uso de ciertos aminoácidos (con carga básica) e imidazol como estabilizadores.

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12

13

A partir de la tabla anterior resulta que la pureza del compuesto 1, analizada por RP-HPLC, es significativamente mejorada en las preparaciones que contienen histidina o arginina como estabilizadores. Además la formación de dimeros del compuesto 1, analizada por SE-HPLC, es claramente reducida en preparaciones con imidazol, histidina y arginina.

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citada por el solicitante ha sido recopilada exclusivamente para la información del lector. No forma parte del documento de patente europea. La misma ha sido confeccionada con la mayor diligencia; la OEP sin embargo no asume responsabilidad alguna por eventuales errores u omisiones.

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Claims (21)

1. Formulación farmacéutica sustancialmente isotónica que comprende una solución acuosa de:
un compuesto de GLP-1 que es GLP-1(7-37) o GLP-1(7-37) donde uno o tres o cinco residuos de aminoácidos han sido sustituidos por otro residuo de aminoácido y/o un residuo de aminoácido ha sido delecionado y/o un residuo de aminoácido ha sido añadido, donde dicho compuesto de GLP-1 se enlaza a un receptor GLP-1 con una constante de afinidad K_{D} inferior a 1 \muM o una potencia EC_{50} inferior a 1 \muM, y donde un residuo de aminoácido del péptido tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml,
un tampón,
un agente de isotonicidad, y
un conservante y
donde dicha formulación tiene un pH de 7.5 a 9.5.
2. Formulación según la reivindicación 1, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1(7-37), donde un residuo de aminoácido ha sido sustituido por otro residuo de aminoácido y/o un residuo de aminoácido ha sido delecionado y/o un residuo de aminoácido ha sido añadido, donde dicho compuesto de GLP-1 se enlaza a un GLP-1 receptor con una constante de afinidad K_{D} inferior a 1 \muM o una potencia EC_{50} inferior a 1 \muM.
3. Formulación según la reivindicación 1, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1(7-37), donde tres residuos de aminoácidos han sido sustituidos por otro residuo de aminoácido y/o un residuo de aminoácido ha sido delecionado y/o un residuo de aminoácido ha sido añadido, donde dicho compuesto de GLP-1 se enlaza a un receptor de GLP-1 con una constante de afinidad K_{D} inferior a 1 \muM o una potencia EC_{50} inferior a 1 \muM.
4. Formulación según la reivindicación 1, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1(7-37), donde cinco residuos de aminoácidos han sido sustituidos por otro residuo de aminoácido y/o un residuo de aminoácido ha sido delecionado y/o un residuo de aminoácido ha sido añadido, donde dicho compuesto de GLP-1 se enlaza a un receptor de GLP-1 con una constante de afinidad K_{D} inferior a 1 \muM o una potencia EC_{50} inferior a 1 \muM.
5. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, donde dicha formulación tiene un pH de 7.5 a 8.4.
6. Formulación según la reivindicación 5, donde dicha formulación tiene un pH de 7.5 a 8.0.
7. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-6, donde el compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 80 mg/ml, 1 mg/ml a 50 mg/ml, 1 mg/ml a 20 mg/ml, 1 mg/ml a 10 mg/ml, normalmente de 1-5 mg/ml.
8. Formulación según la reivindicación 7, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 10 mg/ml.
9. Formulación según la reivindicación 1, donde dicho conservante está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 20 mg/ml.
10. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-9, que además comprende un agente quelante.
11. Formulación según la reivindicación 10 donde dicho agente quelante está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 5 mg/ml.
12. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-11, que además comprende un estabilizador.
13. Formulación según la reivindicación 12, donde dicho estabilizador es seleccionado del grupo que consiste en L-histidina, imidazol y arginina.
14. Formulación según la reivindicación 12, donde dicho estabilizador es un polímero de alto peso molecular y/o un compuesto de bajo peso molecular y está presente en una concentración de 0,1 mg/ml a 50 mg/ml.
15. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-14, que además comprende un tensioactivo.
16. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-15, donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1(7-37), donde uno o tres o cinco residuos de aminoácidos han sido sustituidos por otro residuo de aminoácido y/o un residuo de aminoácido ha sido delecionado y/o un residuo de aminoácido ha sido añadido, donde dicho compuesto de GLP-1 se enlaza a un receptor de GLP-1 con una constante de afinidad K_{D} inferior a 1 \muM o una potencia EC_{50} inferior a 1 \muM, y donde dicho compuesto de GLP-1 tiene un residuo de lisina, tal como una lisina, donde un sustituyente lipofílico opcionalmente por medio de un separador es unido al grupo epsilon amino de dicha lisina.
17. Formulación según la reivindicación 16, donde dicho compuesto de GLP-1 es seleccionado de Arg34GLP-1(7-37), Arg26,34,Lys36GLP-1(7-36), Arg26GLP-1(7-37), o GlyB,Arg26,34,GIu37,Lys38GLP-1(7-38).
18. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-17, donde dicho sustituyente lipofílico tiene de 8 a 40 átomos de carbono, preferiblemente de 12 a 24, por ejemplo 14-18.
19. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-18, donde dicho separador está presente y es seleccionado de un aminoácido, p. ej. beta-Ala, L-Glu, aminobutiroilo.
20. Formulación según cualquiera de las reivindicaciones 1-19, donde dicho compuesto de GLP-1 es Arg34, Lys26(N-\varepsilon-(\gamma-Glu(N-\alpha-hexadecanoil)))-GLP-1 7-37).
21. Método de preparación de una formulación farmacéutica físicamente estable sustancialmente isotónica de un compuesto de GLP-1 donde dicho compuesto de GLP-1 es GLP-1(7-37) o GLP-1(7-37) donde uno o tres o cinco residuos de aminoácidos han sido sustituidos por otro residuo de aminoácido y/o un residuo de aminoácido ha sido delecionado y/o un residuo de aminoácido ha sido añadido, donde dicho compuesto de GLP-1 se enlaza a un receptor de GLP-1 con una constante de afinidad K_{D} inferior a 1 \muM o una potencia EC_{50} inferior a 1 \muM, y donde un residuo de aminoácido del péptido progenitor tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, comprendiendo la preparación de una formulación que comprende una solución acuosa de:
un compuesto de GLP-1 que es GLP-1(7-37) o GLP-1(7-37) donde uno o tres o cinco residuos de aminoácido han sido sustituidos por otro residuo de aminoácido y/o un residuo de aminoácido ha sido delecionado y/o un residuo de aminoácido ha sido añadido, donde dicho compuesto de GLP-1 se enlaza a un receptor de GLP-1 con una constante de afinidad K_{D} inferior a 1 \muM o una potencia EC_{50} inferior a 1 \muM, y donde un residuo de aminoácido del péptido tiene un sustituyente lipofílico unido opcionalmente por medio de un separador, donde dicho compuesto de GLP-1 está presente en una concentración de 1 mg/ml a 100 mg/ml,
un tampón,
un agente de isotonicidad, y
un conservante y
donde dicha formulación tiene un pH de 7.5 a 9.5.
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