DE60224284T2 - Stabile formulierung von modifiziertem glp-1 - Google Patents

Stabile formulierung von modifiziertem glp-1 Download PDF

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft GLP-1 umfassende pharmazeutische Formulierungen, deren Verwendungen und Verfahren zur Herstellung der Formulierungen
  • Hintergrund der Erfindung
  • Peptide werden weit verbreitet in der medizinischen Praxis verwendet, und, da sie durch rekombinante DNA-Technologie hergestellt werden können, ist es zu erwarten, dass ihre Bedeutung auch in den kommenden Jahren zunimmt.
  • Die die Insulinausscheidung regulierenden Hormone gehören zu der so genannten enteroinsulären Achse, die eine Gruppe von Hormonen bezeichnet, die als Antwort auf die Gegenwart und Absorption von eine frühe und verstärkte Insulinfreisetzung fördernden Nährstoffen aus der Magen-Darm-Schleimhaut im Darm freigesetzt werden. Die verstärkende Wirkung auf die Insulinausscheidung, die so genannte Incretinwirkung, ist vermutlich für eine normale Glucosetoleranz essentiell. Viele der gastrointestinalen Hormone, einschließlich Gastrin und Secretin (Cholecystokinin ist beim Menschen nicht insulinotrop) sind insulinotrop, jedoch handelt es sich bei den einzigen physiologisch Wichtigen, denjenigen, die für den Incretineffekt verantwortlich sind, um das glucoseabhängige Polypeptid GIP und das glucagonartige Peptid-1 (GLP-1). Aufgrund dieser insulinotropen Wirkung fand das 1973 isolierte GIP unter Diabetologen sofort beträchtliche Beachtung. Allerdings wiesen zahlreiche in den folgenden Jahren durchgeführte Untersuchungen deutlich darauf hin, dass eine mangelhafte Ausscheidung von GIP an der Pathogenese von insulinabhängiger Diabetes mellitus (IDDM) oder nichtinsulinabhängiger Diabetes mellitus (NIDDM) nicht beteiligt war. Weiterhin wurde GIP als insulinotropes Hormon bei NIDDM als nahezu unwirksam befunden.
  • Bei dem anderen Incretinhormon, GLP-1, handelt es sich um die leistungsfähigste bekannte insulinotrope Substanz. Anders als GIP ist es beim Stimulieren der Insulinausscheidung in NIDDM-Patienten überraschenderweise wirksam. Zudem und im Gegensatz zu anderen insulinotropen Hormonen (möglicherweise mit Ausnahme von Secretin) hemmt es auch leistungsfähig die Glucagonausscheidung. Aufgrund dieser Wirkungen zeigt es insbesondere bei NIDDM-Patienten ausgeprägte blutglucosesenkende Wirkungen.
  • GLP-1, ein Produkt des Proglucagons, ist einer der jüngsten Vertreter der Secretin-VIP-Familie von Peptiden, ist jedoch schon als ein wichtiges Darmhormon mit regulatorischer Funktion beim Glucosestoffwechsel und bei der Ausscheidung und beim Stoffwechsel im Magen-Darm-Trakt etabliert. Das Glucagongen wird in der Bauchspeicheldrüse und im Darm unterschiedlich verarbeitet. In der Bauchspeicheldrüse führt die Verarbeitung zur Bildung und parallelen Ausscheidung 1) von Glucagon selbst, indem die Positionen 33–61 von Proglucagon (PG) belegt werden; 2) eines N-terminalen Peptids mit 30 Aminosäuren (PG(1-30)), oftmals glicentinverwandtes Bauchspeicheldrüsenpeptid, GRPP, genannt; 3) eines PG(64-69) entsprechenden Hexapeptids; und 4) schließlich des so genannten Hauptproglucagongfragments (PG(72-158)), in welchem zwei glucagonartige Sequenzen verdeckt sind. Glucagon scheint das einzige biologisch aktive Produkt zu sein. Im Gegensatz dazu ist es in der Darmschleimhaut das Glucagon, das in einem größeren Molekül verdeckt ist, während die beiden glucagonartigen Peptide getrennt gebildet werden.
  • Während sich bisher große Aufmerksamkeit auf die pharmakologischen Eigenschaften von acylierten GLP-1-Verbindungen richtete, ist bislang wenig über ihre physikalisch-chemischen und lösungsstrukturellen Eigenschaften bekannt. Eine derartige Kenntnis ist für einen vernünftigen Umgang z. B. während den Herstellungs-, Reinigungs- und Formulierungsarbeiten die Grundvoraussetzung und letztendlich für das Verständnis der strukturellen Grundlage für den Verzögerungsmechanismus wichtig.
  • Es ist aufgrund der Eigenlabilität von Makromolekülen eine wichtige technische Herausforderung, während der Lagerung eine verlängerte Stabilität (Haltbarkeit) vieler Arzneistoffprodukte auf Proteinbasis zu gewährleisten. Daher sind Proteine anders als viele kleine Moleküle sowohl für einen physikalischen als auch chemischen Abbau empfänglich. Am chemischen Abbau sind kovalente Bindungen wie Hydrolyse, Racemisierung, Oxidation oder Vernetzung beteiligt. Am physikalischen Abbau sind konformationelle Änderungen in Bezug auf die native Struktur beteiligt, was den Verlust an einer höher geordneten Struktur, Aggregation, Ausfällung oder Absorption an Oberflächen einschließt. Es ist bekannt, dass GLP-1 aufgrund Aggregation für Instabilität anfällig ist. Beide Abbauwege können letztendlich zu einem Verlust an biologischer Aktivität des Proteinarzneistoffs führen.
  • GLP-1 und GLP-1-Analoga und Fragmente davon sind u. a. bei der Behandlung von Diabetes Typ 1 und Typ 2 potentiell nützlich. Allerdings schränken Löslichkeitsbeschränkungen und die geringe Stabilität gegen die Wirkungen von endogener Diaminopeptidylpeptidase die Nützlichkeit dieser Verbindungen ein, und folglich besteht immer noch ein bedarf an Verbesserungen auf diesem Gebiet.
  • In WO 99/43341 sind bestimmte pharmazeutische Formulierungen offenbart, die GLP-1 mit einem lipophilen Substituenten umfassen. Sämtliche der offenbarten pharmazeutischen Formulierungen werden bei einem pH-Wert von 7,4 gehalten.
  • In WO 00/37098 sind haltbare Formulierungen offenbart, die geringe Konzentrationen an GLP-1, ein Konservierungsmittel und einen Tonizitätsmodifikator bei einem pH-Wert von 8,2 bis 8,8 umfassen.
  • Chou et al. offenbaren in Journal of Pharmaceutical Sciences, Bd. 86, Nr. 7, 1997, S. 768–773, GLP-1-Derivate in Phosphatpuffer.
  • Larsen et al. offenbaren in Diabetes, Bd. 50, Nr. 11, 2001, S. 2530–2539, eine Formulierung von acyliertem GLP-1-Derivat bei einem pH-Wert von 7,4 in Konzentrationen von 0,1 oder 1,0 mg/ml.
  • Bei Human-GLP-1 handelt es sich um ein Peptid mit 37 Aminosäureresten, das von Präproglucagon stammt, das u. a. in den L-Zellen des Distalileums in der Bauchspeicheldrüse und im Gehirn synthetisiert wird. Die Verarbeitung von Präproglucagon unter Erhalt von GLP-1(7-36)amid, GLP-1(7-37) und GLP-2 findet hauptsächlich in den L-Zellen statt. Ein einfaches System wird zum Beschreiben von Fragmenten und Analoga dieses Peptids verwendet. So bezeichnet z. B. Val8-GLP-1(7-37) (oder Val8GLP-1(7-37)) ein GLP-1-Fragment, das durch Deletieren der Aminosäurereste Nr. 1 bis 6 und Substituieren des natürlich vorkommenden Aminosäurerests in Position 8 (Ala) durch Val formal von GLP-1 abgeleitet ist. Gleichermaßen bezeichnet Lys34(Nε-tetradecanoyl)-GLP-1(7-37) Glp-1(7-37), in welchem die ε-Aminogruppe des Lys-Rests in Position 34 tetradecanoyliert worden ist. Der Einfachheit halber ist die Aminosäuresequenz von GLP-1(7-37) nachstehend angegeben, wobei das N-terminale His Nr. 7 und das C-terminale Gly Nr. 37 ist.
  • Figure 00040001
  • Dort, wo in diesem text auf C-terminal verlängerte GLP-1-Analoga Bezug genommen wird, ist, wenn nicht anders angegeben, der Aminosäurerest in Position 38 Arg, ist, wenn nicht anders angegeben, der optionale Aminosäurerest in Position 39 ebenfalls Arg und ist, wenn nicht anders angegeben, der optionale Aminosäurerest in Position 40 Asp. Auch liegt, wenn nicht anders angegeben, wenn sich ein verlängertes Analogon auf Position 41, 42, 43, 44 oder 45 erstreckt, die Ami nosäuresequenz dieser Verlängerung wie in der entsprechenden Sequenz in Human-Präproglucagon vor.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Wir entdeckten, dass bestimmtes modifiziertes GLP-1 oder ebensolche Analoga davon beim Formulieren in wässriger Lösung zusammen mit einem Puffer bei hohen Konzentrationen des modifizierten GLP-1 oder von ebensolchen Analoga davon physikalisch stabil sind, wenn es (sie) im pH-Bereich von etwa 7 bis etwa 10 gehalten wird (werden). Die vorliegenden Formulierungen sind in einer vorgegebenen Haltbarkeitsdauer bei der empfohlenen Lagertemperatur (typischerweise 2–3 Jahre bei 2–8°C) physikalisch stabil. Weiterhin sind die vorliegenden Formulierungen während sie sich im Einsatz befinden (typischerweise 1 Monat bei höheren Temperaturen z. B. 25°C oder 37°C) physikalisch stabil. Die Formulierungen der Erfindung sind auch chemisch stabil, wodurch sie haltbar und für invasive (z. B. Injektions-, subkutane Injektions-, intramuskuläre, intravenöse oder Infusions-)sowie nicht-invasive (z. B. nasale oder pulmonale, transdermale oder trans-mucosale, z. B. bukkale) Verabreichungsmittel geeignet gemacht werden. Als die eine GLP-1-Verbindung umfassende erfinderische Formulierung mit der gleichen Formulierung verglichen wurde, die die GLP-1-Verbindung ersetzendes GLP-1(7-37) umfasste, war die physikalische Stabilität deutlich erhöht und war die Haltbarkeit von wenigen Sekunden auf mehrere Monate in den verwendeten Tests erhöht.
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Formulierung bereitzustellen, umfassend eine GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • Eine andere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung bereitzustellen, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer Formulierung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem Aspekt der Erfindung enthält die Formulierung eine GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml.
  • In einem anderen Aspekt der Erfindung weist die Formulierung einen pH-Wert von 7,5 bis 10 auf.
  • In einer Ausführungsform handelt es sich bei der GLP-1-Verbindung um Arg34,Lys26(Nε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37).
  • Beschreibung der Erfindung
  • In einem Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist; mit der Maßgabe, dass, wenn ein Isotoniemittel vorliegt und der pH-Wert 7,4 beträgt, dann Mannit oder NaCl nicht das Isotoniemittel ist.
  • In einem anderen Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml oder darüber vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist; mit der Maßgabe, dass, wenn ein Isotoniemittel vorliegt und der pH-Wert 7,4 beträgt, dann Mannit oder NaCl nicht das Isotoniemittel ist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml oder darüber vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml oder darüber vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer Formulierung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml oder darüber vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer Formulierung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml oder darüber vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer Formulierung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer Formulierung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer Formulierung, enthaltend die GLP- 1-Verbindung, Wasser und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer Formulierung, enthaltend die GLP-1-Verbindung, Wasser und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer wässrigen Lösung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer wässrigen Lösung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Kon zentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer Formulierung, enthaltend die GLP-1-Verbindung, Wasser und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,5 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer Formulierung, enthaltend die GLP-1-Verbindung, Wasser und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,5 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer wässrigen Lösung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Kon zentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,5 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer wässrigen Lösung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,5 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer Formulierung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist; mit der Maßgabe, dass, wenn ein Isotoniemittel vorliegt, und der pH-Wert 7,4 beträgt, dann Mannit oder NaCl nicht das Isotoniemittel ist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer Formulierung, enthaltend die GLP- 1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist; mit der Maßgabe, dass, wenn ein Isotoniemittel vorliegt, und der pH-Wert 7,4 beträgt, dann Mannit oder NaCl nicht das Isotoniemittel ist.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist die pharmazeutische Formulierung eine wässrige Formulierung, d. h. eine Wasser umfassende Formulierung. Eine derartige Formulierung ist typischerweise eine Lösung oder eine Suspension. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die pharmazeutische Formulierung eine wässrige Lösung. Der Begriff „wässrige Formulierung" ist als eine Formulierung definiert, die mindestens 50 Gew.-% Wasser umfasst. Gleichermaßen ist der Begriff „wässrige Lösung" als eine Lösung definiert, die mindestens 50 Gew.-% Wasser umfasst, und ist der Begriff „wässrige Suspension" als eine Suspension definiert, die mindestens 50 Gew.-% Wasser umfasst.
  • In einer anderen Ausführungsform ist die pharmazeutische Formulierung eine gefriergetrocknete Formulierung, welcher der Arzt oder der Patient vor der Verwendung das Lösungsmittel zusetzt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml oder darüber vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puf fern, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogen davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml oder darüber vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist; mit der Maßgabe, dass, wenn ein Isotoniemittel vorliegt, und der pH-Wert 7,4 beträgt, dann Mannit oder NaCl nicht das Isotoniemittel ist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist; mit der Maßgabe, dass, wenn ein Isotoniemittel vorliegt, und der pH-Wert 7,4 beträgt, dann Mannit oder NaCl nicht das Isotoniemittel ist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer wässrigen Lösung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml oder darüber vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer wässrigen Lösung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Kon zentration von 1 mg/ml oder darüber vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer wässrigen Lösung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer wässrigen Lösung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer wässrigen Lösung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist; mit der Maßgabe, dass, wenn ein Isotoniemittel vorliegt, und der pH-Wert 7,4 beträgt, dann Mannit oder NaCl nicht das Isotoniemittel ist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer wässrigen Lösung, enthaltend die GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist; mit der Maßgabe, dass, wenn ein Isotoniemittel vorliegt, und der pH-Wert 7,4 beträgt, dann Mannit oder NaCl nicht das Isotoniemittel ist.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Reduzieren von Blutglucosespiegeln, Behandeln von Diabetes Typ I, Diabetes Typ II, Fettsucht oder Hemmen der Magensäureabsonderung, Hemmen der Apoptose von β-Zellen oder Stimulieren der Vermehrung von β-Zellen, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, einem dies benötigenden Patienten.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Reduzieren von Blutglucosespiegeln, Behandeln von Diabetes Typ I, Diabetes Typ II, Fettsucht oder Hemmen der Magensäureabsonderung, Hemmen der Apoptose von β-Zellen oder Stimulieren der Vermehrung von β-Zellen, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, einem dies benötigenden Patienten.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Magengeschwüren, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, einem dies benötigenden Patienten.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Magengeschwüren, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formu lierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, einem dies benötigenden Patienten.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Herzinfarkt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, einem dies benötigenden Patienten.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Herzinfarkt, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, einem dies benötigenden Patienten.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von beeinträchtigter Glucosetoleranz (impaired glucose tolerance; IGT), umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, einem dies benötigenden Patienten.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von beeinträchtigter Glucosetoleranz (impaired glucose tolerance; IGT), umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und eines Puffers, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, einem dies benötigenden Patienten.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren Reduzieren des Körpergewichts bei einem eine Körpergewichtsreduktion benötigenden Probanden, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, dem Probanden zum Bewirken einer Reduktion des Körpergewichts für einen Zeitraum, der zum Erzeugen eines Gewichtsverlusts wirksam ist, wobei der Zeitraum mindestens 4 Wochen beträgt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren Reduzieren des Körpergewichts bei einem eine Körpergewichtsreduktion benötigenden Probanden, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1- Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, dem Probanden zum Bewirken einer Reduktion des Körpergewichts für einen Zeitraum, der zum Erzeugen eines Gewichtsverlusts wirksam ist, wobei der Zeitraum mindestens 4 Wochen beträgt.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Dyslipidämie, Schlaganfall, linksventrikulärer Hypertrophie, Arrhythmie, Bakterämie, Septikämie, Reizdarmerkrankung, funktioneller Dyspepsie, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, einem dies benötigenden Patienten.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Dyslipidämie, Schlaganfall, linksventrikulärer Hypertrophie, Arrhythmie, Bakterämie, Septikämie, Reizdarmerkrankung, funktioneller Dyspepsie, umfassend das Verabreichen einer wirksamen Menge einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung einer GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, einem dies benötigenden Patienten.
  • Der Begriff „eine wirksame Menge" ist die wirksame Dosis, die durch einen qualifizierten Facharzt zu bestimmen ist, der Dosierungen titrieren kann, um eine gewünschte Antwort zu erzielen. Faktoren zur Dosisfrage schließen Potenz, Bioverfügbarkeit, erwünschte pharmakokinetische/pharmakodynamische Profile, Behandlungsbedingung (z. B. Diabetes, Fettsucht, Gewichtsverlust, Magengeschwüre), mit dem Patienten verbundene Faktoren (z. B. Gewicht, Gesundheit, Alter usw.), Gegenwart von mit verabreichten Medikationen (z. B. Insulin), Verabreichungsdauer oder andere dem Facharzt bekannte Faktoren ein.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zum Reduzieren von Blutglucosespiegeln.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegenden Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zum Reduzieren von Blutglucosespiegeln.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zum Behandeln von Diabetes Typ I.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zum Behandeln von Diabetes Typ I.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zum Behandeln von Diabetes Typ II.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zum Behandeln von Diabetes Typ II.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zum Behandeln von Fettsucht.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zum Behandeln von Fettsucht.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zum Reduzieren des Körpergewichts, typischerweise zum Reduzieren des Körpergewichts bei einem Typ-2-Diabetiker.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zum Reduzieren des Körpergewichts, typischerweise zum Reduzieren des Körpergewichts bei einem Typ-2-Diabetiker.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zum Behandeln von Magengeschwüren.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zum Behandeln von Magengeschwüren.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zur Hemmung der Apoptose von β-Zellen.
  • In einem weiteren Aspekt betrifft die vorliegenden Erfindung die Verwendung einer GLP-1-Verbindung zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung der GLP-1-Verbindung und einen Puffer, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon handelt, bei welchem ein Aminosäurerest des Ursprungspeptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,0 bis 10 aufweist, zur Hemmung der Apoptose von β-Zellen.
  • Der Begriff „Behandlung" ist als der Umgang mit einem und die Pflege eines Patienten, z. B. einem/eines Säuger/s, insbesondere einem/eines Menschen zum Zwecke des Bekämpfens der Erkrankung, des Zustands oder der Störung definiert und schließt die Verabreichung einer GLP-1-Verbindung zum Verhindern des Einsatzes der Symptome oder Komplikationen oder Lindern der Symptome oder Komplikationen oder Beseitigen der Erkrankung, des Zustands oder der Störung ein. Arzneimittel, die eine erfindungsgemäße GLP-1-verbindung enthalten, können eine derartige Behandlung benötigenden Patienten parenteral verabreicht werden. Eine parenterale Verabreichung kann durch subkutane, intramuskuläre oder intravenöse Injektion mithilfe einer Spritze, wahlweise einer penförmigen Spritze durchgeführt werden. Alternativ dazu kann die parenterale Verabreichung mithilfe einer Infusionspumpe durchgeführt werden. Bei einer weiteren Option handelt es sich um eine Zusammensetzung, die als Lösung oder Suspension zur Verabreichung der GLP-1-Verbindung in Form eines Nasen- oder Pulmonalsprays vorliegen kann. Als noch weitere Option können die die GLP-1-Verbindung der Erfindung enthaltenden Arzneimittel auch zur transdermalen Verabreichung, z. B. in Form eines Pflasters, wahlweise eines iontophoretischen Pflasters, oder zur transmucosalen, z. B. bukkalen Verabreichung angepasst werden.
  • Eine pharmazeutische Formulierung wird als physikalisch instabil befunden, wenn sie eine Trübung aufzeigt. Eine pharmazeutische Formulierung von GLP-1(7-37) wird als physikalisch instabil befunden, wenn sie sich sofort nach der Herstellung als trüb erweist, wohingegen die gleiche pharmazeutische Formulierung, umfassend eine GLP-1-Verbindung, z. B. Arg34,Lys26(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37) für eine Dauer von mehr als 90 Tagen bei 5°C als physikalisch stabil befunden wird. Einige der vorliegenden Formulierungen sind für eine Dauer von mehr als 11 Monaten und für eine Dauer von mehr als 22 Monaten bei 5°C stabil.
  • Die physikalische Stabilität der Formulierungen wird mithilfe einer visuellen Betrachtung und der Trübung nach Lagerung der Formulierung bei unterschiedlichen Temperaturen in bis zur Oberkante gefüllten Glaspatronen für verschiedene Zeitdauern bewertet. Die visuelle Betrachtung der Formulierungen wird in einem scharf fokussierten Licht mit einem dunklen Hintergrund durchgeführt. Die Trübung der Formulierung wird durch eine visuelle Auswertungspunktzahl des Trübungsgrads von 0 bis 3 charakterisiert (eine keine Trübung zeigende Formulierung entspricht einer visuellen Auswertung von 0, und eine visuelle Trübung bei tageslicht zeigende Formulierung entspricht einer visuellen Auswertung von 3). Eine Formulierung wird in Bezug auf Proteinaggregation als physikalisch instabil eingestuft, wenn sie bei Tageslicht visuelle Trübung zeigt.
  • In einer Ausführungsform der Erfindung ist die die GLP-1-Verbindung umfassende pharmazeutische Formulierung, wie gemessen durch visuelle Betrachtung, für eine Dauer von mehr als 12 Wochen und für eine Dauer von mehr als 15 Monaten bei 5°C physikalisch stabil.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung ist die die GLP-1-Verbindung umfassende pharmazeutische Formulierung, wie gemessen durch visuelle Betrachtung, für eine Dauer von mehr als 12 Wochen bei 25°C physikalisch stabil.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die die GLP-1-Verbindung umfassende pharmazeutische Formulierung, wie gemessen durch visuelle Betrachtung, für eine Dauer von mehr als 12 Wochen bei 37°C physikalisch stabil.
  • In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist die Formulierung einen pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 10 auf. In einer anderen Ausführungsform der Erfindung weist die Formulierung einen pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 9,5 auf. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist die Formulierung einen pH-Wert im Bereich von 7,0 bis 9,5 auf. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist die Formulierung einen pH-Wert im Bereich von 7,0 bis 8,0 auf. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist die Formulierung einen pH-Wert im Bereich von 7,5 bis 8,0 auf. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist die Formulierung einen pH-Wert im Bereich von 9,0 bis 10 auf.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der Puffer ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumacetat, Nartriumcarbonat, Citrat, Glycylglycin, Histidin, Glycin, Lysin, Arginin, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, natriumphosphat und Tris(hydroxymethyl)aminoethan oder Gemischen davon. Jeder dieser spezifischen Puffer bildet eine andere Ausführungsform der Erfindung. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Puffer Glycylglycin, Natriumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumphosphat oder Gemische davon.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 80 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 80 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 50 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 20 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 20 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 10 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 10 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 5 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 5 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 0,5 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 0,6 mg/ml bis 1 mg/ml vor. Jeder dieser spezifischen Konzentrationsbereiche bildet eine andere Ausführungsform der Erfindung.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst die Formulierung ferner ein pharmazeutisch verträgliches Konservierungsmittel. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Konservierungsmittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Phenol, m-Cresol, Methyl-p-hydroxybenzoat, Propyl-p-hydroxybenzoat, 2-Phenoxyethanol, Butyl-p-hydroxybenzoat, 2-Phenylethanol, Benzylalkohol, Chlorbutanol und Thiomerosal oder Gemischen Davon. Jedes dieser spezifischen Konservierungsmittel bildet eine andere Ausführungsform der Erfindung. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Konservierungsmittel Phenol oder m-Cresol.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Konservierungsmittel in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 20 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Konservierungsmittel in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 5 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Konservierungsmittel in einer Konzentration von 5 mg/ml bis 10 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Konservierungsmittel in einer Konzentration von 10 mg/ml bis 20 mg/ml vor. Jeder dieser spezifischen Konzentrationsbereiche bildet eine andere Ausführungsform der Erfindung.
  • Die Verwendung eines Konservierungsmittels in Arzneimitteln ist dem Fachmann bekannt. Der Einfachheit halber wird auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Aufl., 1995, verwiesen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst die Formulierung ferner ein Isotoniemittel. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Isotoniemittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Salz (z. B. Natri umchlorid) einem mehrwertigen Alkohol (z. B. Propylenglycol, Xylit, Mannit, Sorbit oder Glycerin), einem Monosaccharid (z. B. Glucose oder Maltose), einem Disaccharid (z. B. Saccharose), einer Aminosäure (z. B. L-Glycin, L-Histidin, Arginin, Lysin, Isoleucin, Aspartamsäure, Tryptophan, Threonin), Polyethylenglycol (z. B. PEG400) oder Gemischen davon. in einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das Isotoniemittel ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Natriumchlorid, Glycerin, Mannit, Glucose, Saccharose, L-Glycin, L-Histidin, Arginin, Lysin oder Gemischen davon. Jedes dieser spezifischen Isotoniemittel bildet eine andere Ausführungsform der Erfindung. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Isotoniemittel Mannit oder Glycerin.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Isotoniemittel in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 50 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Isotoniemittel in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 7 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Isotoniemittel in einer Konzentration von 8 mg/ml bis 16 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Isotoniemittel in einer Konzentration von 17 mg/ml bis 50 mg/ml vor. Jeder dieser spezifischen Konzentrationsbereiche bildet eine andere Ausführungsform der Erfindung.
  • Die Verwendung eines Isotoniemittels in Arzneimitteln ist dem Fachmann bekannt. Der Einfachheit halber wird auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Aufl., 1995, verwiesen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst die Formulierung ferner einen Chelatbildner. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der Chelatbildner ausgewählt aus Salzen von Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Zitronensäure und Aspartamsäure und Gemischen davon. Jeder dieser spezifischen Cehlatbildner bildet eine andere Ausführungsform der Erfindung.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt der Chelatbildner in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 5 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt der Chelatbildner in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 2 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt der Chelatbildner in einer Konzentration von 2 mg/ml bis 5 mg/ml vor.
  • Die Verwendung eines Chelatbildners in Arzneimitteln ist dem Fachmann bekannt. Der Einfachheit halber wird auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Aufl., 1995, verwiesen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst die Formulierung ferner einen Stabilisator, ausgewählt aus der Gruppe von Polymeren mit hohem Gewicht oder niedermolekularen Verbindungen. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der Stabilisator ausgewählt aus Polyethylenglycol (z. B. PEG 3350), Polyvinylalkohol (PVA), Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, verschiedenen Salzen (z. B. Natriumchlorid), L-Glycin, L-Histidin, Imidazol, Arginin, Lysin, Isoleucin, Aspartamsäure, Tryptophan, Threonin und Gemischen davon. Jeder dieser spezifischen Stabilisatoren bildet eine andere Ausführungsform der Erfindung. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist der Stabilisator ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus L-Histidin, Imidazol und Arginin.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Polymer mit hohem Molekulargewicht in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Polymer mit hohem Molekulargewicht in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 5 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Polymer mit hohem Molekulargewicht in einer Konzentration von 5 mg/ml bis 10 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Polymer mit hohem Molekulargewicht in einer Konzentration von 10 mg/ml bis 20 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Polymer mit hohem Molekulargewicht in einer Konzentration von 20 mg/ml bis 30 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt das Polymer mit hohem Molekulargewicht in einer Konzentration von 30 mg/ml bis 50 mg/ml vor.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die niedermolekulare Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die niedermolekulare Verbindung in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 5 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die niedermolekulare Verbindung in einer Konzentration von 5 mg/ml bis 10 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die niedermolekulare Verbindung in einer Konzentration von 10 mg/ml bis 20 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die niedermolekulare Verbindung in einer Konzentration von 20 mg/ml bis 30 mg/ml vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung liegt die niedermolekulare Verbindung in einer Konzentration von 30 mg/ml bis 50 mg/ml vor.
  • Die Verwendung eines Stabilisators in Arzneimitteln ist dem Fachmann bekannt. Der Einfachheit halber wird auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Aufl., 1995, verwiesen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst die Formulierung ferner ein oberflächenaktives Mittel. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist das oberflächenaktive Mittel ausgewählt aus einem Detergens, ethoxyliertem Rizinusöl, polyglycolysierten Glyceriden, acetylierten Monoglyceriden,. Sorbitfettsäureestern, Poloxamer-Sorten wie 188 und 407, Polyoxyethylensorbitfettsäureestern, Polyoxythylenderivaten wie alkylierten und alkoxylierten Derivaten (Tween-Sorten, z. B. Tween-20 oder Tween-80), Monoclyceriden oder ethoxylierten Derivaten davon, Diglyceriden oder Polyoxyethylenderivaten davon, Glycerin, Cholinsäure oder Derivaten davon, Lecithinen, Alkoholen und Phospholipiden, Glycerophospholipiden (Lecithinen, Kephalinen, Phosphatidylserin), Glyceroglycolipiden (Galactopyranosid), Sphingophospholipiden (Sphingomyelin) und Sphingoglycolipiden (Ceramiden, Gangliosiden), DSS (Docusatnatrium, CAS-Registernummer [577-11-7], Docusatcalcium, CAS-Registernummer [128-49-4], Docusatkalium, CAS-Registernummer [7491-09-0]), SDS (Natriumdodecylsulfat oder Natriumlaurylsulfat), Dipalmitoylphosphatidinsäure, Natriumcaprylat, Gallsäuren und Salzen davon und Glycin- oder Taurinkonjugaten, Ursodeoxycholinsäuren, Natriumcholat, Natriumdeoxycholat, Natriumtaurocholat, Natriumglycocholat, N-Hexadecyl-N,N-dimethyl-3-ammonio-1-propansulfonat, anionischen einwertigen oberflächenaktiven Alkylarylsulfonaten, Palmitoyllysophosphatidyl-L-serin, Lysophospholipiden (z. B. 1-Acyl-sn-glcero-3-phosphatestern von Ethanolaminm, Cholin, Serin oder Threonin), Alkyl-, Alkoxy(alkylester)-, Alkoxy(alkylether)-Derivaten von Lysophosphatidyl- und Phosphatidylcholin und Modifikationen der polaren Kopfgruppe, d. h. Cholinen, Ethanolaminen, Phosphatidinsäure, Serinen, Threoninen, Glycerin, Inosit und dem positiv geladenen DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP, Lysophosphatidiylserinen und Lysophosphatidylthreonin, zwitterionischen oberflächenaktiven Mitteln (z. B. N-Alkyl-N,N-dimethylammonio-1-propansulfonaten, 3-Cholamido-1-propyldimethylammonio-1-propansulfonat, Dodecylphosphocholin, Myristoyllysophsophatidylcholin, Hühnereilysolecithin), kationischen oberflächenaktiven Mitteln (quartären Ammoniumbasen) (z. B. Cetyltrimethylammoniumbromid, Cetylpyridiniumchlorid), nicht-ionischen oberflächenaktiven Mitteln, Polyethylenoxid/Polypropylenoxid-Blockcopolymeren (Pluronics/Tetronics, Triton X-100, Dodecyl-β-D-glucopyranosid) oder polymeren oberflächenaktiven Mitteln (Tween-40, Tween-80, Brij-35), Fusidinsäurederivaten (z. B. Natriumtaurodihydrofusidat usw.), langkettigen Fettsäuren und Salzen davon, C6-C12-(z. B. Ölsäure- und caprylsäure), Acylcarnitinen und Derivaten, Nα-acylierten Derivaten von Lysin, Arginin oder Histidin oder Seitenketten-acylierten Derivaten von Lysin oder Arginin, Nα-acylierten Derivaten von Dipeptiden, umfassend eine beliebige Kombination von Lysin, Arginin oder Histidin und einer neutralen oder sauren Aminosäure, Nα-acylierten Derivaten eines Tripeptids, umfassend eine beliebige Kombination einer neutralen Aminosäure und von zwei geladenen Aminosäuren, oder das oberflächenaktive Mittel kann ausgewählt sein aus der Gruppe von Imidazolinderiva ten oder Gemischen davon. Jedes dieser spezifischen oberflächenaktiven Mittel bildet eine andere Ausführungsform der Erfindung.
  • Die Verwendung eines oberflächenaktiven Mittels in Arzneimitteln ist dem Fachmann bekannt. Der Einfachheit halber wird auf Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Aufl., 1995, verwiesen.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung ausgewählt aus GLP-1(7-36) oder einem Analogon davon mit einem Lysinrest, bei welchem ein lipophiler Substituent wahlweise über einen Abstandhalter an die epsilon-Aminogruppe des Lysins angelagert ist. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung ausgewählt aus einem GLP-1(7-36)-Analogon mit einem Lysinrest, bei welchem ein lipophiler Substituent wahlweise über einen Abstandhalter an die epsilon-Aminogruppe des Lysins angelagert ist. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung ausgewählt aus Arg26,34,Lys36GLP-1(7-36) mit einem Lysinrest, bei welchem ein lipophiler Substituent wahlweise über einen Abstandhalter an die epsilon-Aminogruppe des Lysins angelagert ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung ausgewählt aus GLP-1(7-37) oder einem Analogon davon mit einem Lysinrest, bei welchem ein lipophiler Substituent wahlweise über einen Abstandhalter an die epsilon-Aminogruppe des Lysins angelagert ist. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung ausgewählt aus einem GLP-1(7-37)-Analogon mit einem Lysinrest, bei welchem ein lipophiler Substituent wahlweise über einen Abstandhalter an die epsilon-Aminogruppe des Lysins angelagert ist. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung ausgewählt aus Arg34GLP-1(7-37) oder Arg26GLP-1(7-37) mit einem Lysinrest, bei welchem ein lipophiler Substituent wahlweise über einen Abstandhalter an die epsilon-Aminogruppe des Lysins angelagert ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung ausgewählt aus GLP-1(7-38) oder einem Analogon davon mit einem Lysinrest, bei welchem ein lipophiler Substituent wahlweise über einen Abstandhalter an die epsilon-Aminogruppe des Lysins angelagert ist. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung ausgewählt aus einem GLP-1(7-38)-Analogon mit einem Lysinrest, bei welchem ein lipophiler Substituent wahlweise über einen Abstandhalter an die epsilon-Aminogruppe des Lysins angelagert ist. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung ausgewählt aus Gly8Arg26,34Glu37Lys38GLP-1(7-38) mit einem Lysinrest, bei welchem ein lipophiler Substituent wahlweise über einen Abstandhalter an die epsilon-Aminogruppe des Lysins angelagert ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung ausgewählt aus GLP-1(7-37) oder einem Analogon davon mit einem Lysinrest, bei welchem ein lipophiler Substituent wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist. In einer weiteren Ausführungsform ist der lipophile Substituent an einem beliebigen der Aminosäurereste in Position 18–37, typischerweise 26–34 angelagert. Im Falle des GLP-1(7-36)-Analogons ist der lipophile Substituent an einem beliebigen der Aminosäurereste in Position 18–36, typischerweise 26–34 angelagert. Im Falle des GLP-1(7-38)-Analogons ist der lipophile Substituent an einem beliebigen der Aminosäurereste in Position 18–38, typischerweise 26–34 angelagert.
  • Im vorliegenden Text wird die Bezeichnung „ein Analogon" zum bezeichnen eines Peptids verwendet, bei welchem ein oder mehrere Aminosäurereste des Ursprungspeptids durch einen anderen Aminosäurerest substituiert worden sind und/oder wobei ein oder mehrere Aminosäurereste des Ursprungspeptids deletiert worden sind und/oder wobei ein oder mehrere Aminosäurereste an das Ursprungspeptid addiert worden sind. Eine derartige Addition kann entweder am N-terminalen Ende oder am C-terminalen Ende des Ursprungspeptids oder an beidem erfolgen. Typischerweise umfasst „GLP-1(7-37) oder ein Analogon davon" GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) und GLP-1(7-38) und Analoga davon, bei welchem mindestens ein, vorzugsweise mindestens drei, stärker bevorzugt mindestens 5 Aminosäurereste durch einen anderen Aminosäurerest substituiert worden sind. Im vorliegenden Zusammenhang bindet sich die GLP-1-Verbindung an einen GLP-1-Rezeptor vorzugsweise mit einer Affinitätskonstante (KD) oder einer Potenz (EC50) unter 1 µM, z. B. unter 100 nM (gemessen wie auf dem Fachgebiet bekannt, siehe z. B. WO 98/08871 ). Der Begriff „GLP-1-Verbindung" umfasst GLP-1(7-37) und Analoga davon, sowie Derivate von beliebigen des Vorstehenden. Derivate von GLP-1-Analoga sind GLP-1-Analoga, die durch Einbringen z. B. von Ester-, Alkyl- oder lipophilen Funktionalitäten an einen oder mehrere Aminosäurereste von GLP-1-Analoga chemisch modifiziert worden sind. Verfahren zum Identifizieren von GLP-1-Verbindungen sind in WO 93/19175 (Novo Nordisk A/S) beschrieben. Beispiele für geeignete GLP-1-Verbindungen, die in der vorliegenden Formulierung verwendet werden können, sind z. B. in WO 98/08871 , WO 99/43705 , WO 99/43706 , WO 99/43707 , WO 99/43708 , WO 99/43341 offenbart worden, die hier unter Bezugnahme eingebracht sind.
  • Der Begriff „lipophiler Substituent" ist dadurch gekennzeichnet, dass er 4–40 Kohlenstoffatome umfasst und eine Löslichkeit in Wasser bei 20°C im Bereich von etwa 0,1 mg/100 ml Wasser bis etwa 250 mg/100 ml Wasser, wie im Bereich von etwa 0,3 mg/100 ml Wasser bis etwa 75 mg/100 ml Wasser aufweist. Zum Beispiel weist Octansäure (C8) eine Löslichkeit in Wasser bei 20°C von 68 mg/100 ml auf, weist Decansäure (C10) eine Löslichkeit in Wasser bei 20°C von 15 mg/100 ml und weist Octadecansäure (C18) eine Löslichkeit in Wasser bei 20°C von 0,3 mg/100 ml auf.
  • Der lipophile Substituent kann mithilfe einer Carboxygruppe des lipophilen Substituenten, die mit einer Aminogruppe des Aminosäurerests, an welchem sie angelagert ist, eine Amidbindung bildet, an einer Aminogruppe des GLP-1(7-37) oder eines Analogons davon angelagert sein. Alternativ dazu kann der lipophile Substituent in einer derartigen Weise an den Aminosäurerest angelagert sein, dass eine Aminogruppe des lipophilen Substituenten mit einer Carboxygruppe des Aminosäurerests eine Amidbindung bildet. Als weitere Option kann der lipophile Substituent mit dem GLP-1(7-37) oder einem Analogon davon über eine Estergruppe verknüpft sein. Formal kann der Ester entweder durch eine Reaktion zwischen einer Carboxygruppe des GLP-1(7-37) oder eines Analogons davon und einer Hydroxygruppe des zukünftigen Substituenten oder durch eine Reaktion zwischen einer Hydroxygruppe des GLP-1(7-37) oder eines Analogons davon und einer Carboxygruppe des zukünftigen Substituenten gebildet werden. Als weitere Alternative kann der lipophile Substituent eine Alkylgruppe sein, die in eine primäre Aminogruppe des GLP-1(7-37) oder eines Analogons davon eingebracht wird.
  • In einer weiteren Alternative kann der lipophile Substituent mithilfe eines Abstandhalters in einer derartigen Weise an das GLP-1(7-37) oder eines Analogons davon angelagert sein, dass eine Carboxygruppe des Abstandhalters mit einer Aminogruppe des GLP-1(7-37) oder eines Analogons davon eine Amidbindung bildet. Ein Abstandhalter muss mindestens zwei funktionelle Gruppen enthalten, eine zum Anlagern an eine funktionelle Gruppe des lipophilen Substituenten und die andere zum Anlagern an eine funktionelle Gruppe des Ursprungs-GLP-1(7-37) oder eines Analogons davon. Der Begriff „Abstandhalter" wird im vorliegenden Text dazu verwendet, eine zweiwertige Einheit zu bezeichnen, die mindestens zwei funktionelle Gruppen enthält, eine zum Anlagern an eine funktionelle Gruppe des lipophilen Substituenten und die andere zum Anlagern an eine funktionelle Gruppe der GLP-1-Verbindung. Beispiele für geeignete Abstandhalter sind Bernsteinsäure, Lysyl, Glutamyl, Asparagyl, Glycyl, beta-Alanyl und gamma-Aminobutanoyl oder ein Dipeptid wie Gly-Lys, wobei jedes davon eine einzelne Ausführungsform bildet. Ist der Abstandhalter Bernsteinsäure, kann eine Carboxygruppe davon mit einer Aminogruppe des Aminosäurerests eine Amidbindung bilden und kann die andere Carboxygruppe davon mit einer Aminogruppe des lipophilen Substituenten eine Amidbindung bilden. Ist der Abstandhalter Lysyl, Glutamyl, Asparagyl, Glycyl, beta-Alanyl und gamma-Aminobutanoyl, kann die Carboxygruppe davon mit einer Aminogruppe des Aminosäurerests eine Amid bindung bilden und kann die Aminogruppe davon mit einer Carboxygruppe des lipophilen Substituenten eine Amidbindung bilden. Wird Lys als Abstandhalter verwendet, kann in manchen Fällen ein weiterer Abstandhalter zwischen die ε-Aminogruppe von Lys und den lipophilen Substituenten eingefügt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform ist ein derartiger weiterer Abstandhalter Bernsteinsäure, die mit der ε-Aminogruppe von Lys und mit einer im lipophilen Substituenten vorliegenden Aminogruppe eine Amidbindung bildet. In einer anderen Ausführungsform ist ein derartiger weiterer Abstandhalter Glu oder Asp, das mit der ε-Aminogruppe von Lys eine Amidbindung und mit einer im lipophilen Substituenten vorliegenden Carboxygruppe eine weitere Amidbindung bildet, d. h. der lipophile Substituent ist ein Nε-acylierter Lysinrest. In einer Ausführungsform ist der Abstandhalter ein Aminosäurerest mit Ausnahme von Cys oder Met, oder ein Dipeptid wie Gly-Lys. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung bedeutet der Ausdruck „ein Dipeptid wie Gly-Lys" eine beliebige Kombination von zwei Aminosäurern mit Ausnahme von Cys oder Met, typischerweise ein Dipeptid, bei welchem der C-terminale Aminosäurerest Lys, His oder Trp, typischerweise Lys, ist und der N-terminale Aminosäurerest Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Glu, Gin, Ile, Leu, Val, Phe, Pro, Ser, Tyr, Thr, Lys, His und Trp ist. Typischerweise bildet eine Aminogruppe der GLP-1-Verbindung mit einer Carboxygruppe des Aminosäurerests oder Dipeptidabstandhalters eine Amidbindung und bildet eine Aminogruppe des Aminosäurerests oder Dipeptidabstandhalters mit einer carboxygruppe des Lipophilen Substituenten eine Amidbindung.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist der lipophile Substituent 8 bis 40 Kohlenstoffatome auf. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist der lipophile Substituent 10 bis 24 Kohlenstoffatome auf. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist der lipophile Substituent 12 bis 24 Kohlenstoffatome auf. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist der lipophile Substituent 12 bis 18 Kohlenstoffatome auf. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung weist der lipophile Substituent 14 bis 18 Kohlenstoffatome auf.
  • In einer weiteren Ausfühmngsform der Erfindung liegt der Abstandhalter vor. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der Abstandhalter ausgewählt aus einer Aminosäure. In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der Abstandhalter ein Aminosäurerest mit Ausnahme von Cys oder Met. In einer anderen Ausführungsform ist der Abstandhalter ein Dipeptid wie Gly-Lys. In einer weiteren Ausführungsform ist der Abstandhalter ausgewählt aus Lysyl, Glutamyl, Asparagyl, Glycyl, beta-Alanyl und gamma-Aminobutanoyl, wobei jedes davon eine einzelne Ausführungsform bildet. Typischerweise verwendete Abstandhalter sind Glutamyl, Aminobutyroyl und beta-Alanyl (beta-Ala).
  • In einer anderen Ausführungsform ist der Abstandhalter eine unverzweigte Alkan-α,ω-dicarbonsäuregruppe mit 1 bis 7 Methylengruppen, wobei der Abstandhalter zwischen einer Aminogruppe des Ursprungspeptids und einer Aminogruppe des lipophilen Substituenten eine Brücke bildet. Typischerweise ist der Abstandhalter Bernsteinsäure.
  • Der (die) lipophile(n) Substituent(en) kann (können) eine funktionelle Gruppe enthalten, die an einer der folgenden funktionellen Gruppen einer Aminosäure des Ursprungs-GLP-1(7-37) oder eines Analogons davon angelagert sein kann.
    • (a) der Aminogruppe, die an dem alpha-Kohlenstoff der N-terminalen Aminosäure angelagert ist,
    • (b) der Carboxygruppe, die an dem alpha-Kohlenstoff der C-terminalen Aminosäure angelagert ist,
    • (c) der epsilon-Aminogruppe eines beliebigen Lys-Rests,
    • (d) der Carboxygruppe der R-Gruppe eines beliebigen Asp- oder Glu-Rests,
    • (e) der Hydroxygruppe der R-Gruppe eines beliebigen Tyr-, Ser- und Thr-Rests,
    • (f) der Aminogruppe der R-Gruppe eines beliebigen Trp-, Asn-, Gin-, Arg- und His-Rests oder
    • (g) der Thiolgruppe der R-Gruppe eines beliebigen Cys-Rests.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der lipophile Substituent an der Carboxygruppe der R-Gruppe eines beliebigen Asp- und Glu-Rests angelagert.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der lipophile Substituent an der Carboxygruppe abgelagert, die die an dem alpha-Kohlenstoff der C-terminalen Aminosäure angelagert ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der lipophile Substituent an der epsilon-Aminogruppe eines beliebigen Lys-Rests angelagert.
  • Jeder lipophile Substituent enthält eine funktionelle Gruppe, die an einer funktionellen Gruppe einer Aminosäure des Ursprungs-GLP-1(7-37) oder eines Analogons davon angelagert sein kann. Zum Beispiel kann ein lipophiler Substituent eine Carboxygruppe enthalten, die mithilfe einer Amidbindung an einer Aminogruppe des Ursprungs-GLP-1(7-37) oder eines Analogons davon angelagert ist.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung umfasst der lipophile Substituent ein teilweise oder vollständig hydriertes Cyclopentanophenathrengerüst.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der lipophile Substituent eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der lipophile Substituent eine Acylgruppe einer geradkettigen oder verzweigten Fettsäure.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist der lipophile Substituent eine Acylgruppe der Formel CH3(CH2)nCO-, wobei n eine ganze Zahl von 4 bis 38 ist. in einer weiteren Ausführungsform ist n eine ganze Zahl von 12 bis 38. In weiteren Ausführungsformen ist der lipophile Substituent ausgewählt aus den folgenden einzelnen Ausführungsformen CH3(CH2)12CO-, CH3(CH2)14CO-, CH3(CH2)16CO-, CH3(CH2)18CO-, CH3(CH2)20CO- und CH3(CH2)22CO-. In einer spezifischen Ausführungsform ist der lipophile Substituent Tetradecanoyl. In einer anderen spezifischen Ausführungsform ist der lipophile Substituent Hexadecanoyl.
  • In einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung weist der lipophile Substituent eine negativ geladene Gruppe wie eine Carbonsäuregruppe auf. Zum Beispiel kann der lipophile Substituent eine Acylgruppe einer geradkettigen oder verzweigten Alkan-α,ω-dicarbonsäure der Formel HOOC(CH2)mCO- sein, wobei m eine ganze Zahl von 4 bis 38, vorzugsweise eine ganze Zahl von 12 bis 38 ist, und ist besonders bevorzugt HOOC(CH2)14CO-, HOOC(CH2)16CO-, HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)mCO-, HOOC(CH2)20CO- oder HOOC(CH2)22CO-.
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung Arg26,34,Lys36-(N-epsilon-(gamma-L-glutamyl(N-alpha-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-36).
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung Arg26,Lys34-(N-epsilon-(gamma-L-glutamyl(N-alpha-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37).
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung Gly8Arg26,34,Glu37Lys38-(N-epsilon-(gamma-L-glutamyl(N-alphahexadecanoyl)))-GLP-1(7-38).
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung Arg34,Lys28-(N-epsilon-(gamma-L-aminobutyroyl(N-gamma-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37).
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung Arg34,Lys26-(N-epsilon-(beta-alanyl(N-beta-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37).
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung Arg34,Lys28-(N-epsilon-(beta-alanyl(N-beta-tertradecanoyl)))-GLP-1(7-37).
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung Arg34,Lys26-(N-epsilon-(gamma-aminobutyroyl(N-gamma-tetradecanoyl)))-GLP-1(7-37).
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung Arg34,Lys26-(N-epsilon-(beta-alanyl(N-beta-16-hydroxyhexadecanoyl)))-GLP-1(7-37).
  • In einer weiteren Ausführungsform der Erfindung ist die GLP-1-Verbindung Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37).
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α- hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 7 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,1.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,1.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,1.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α- hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,1.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 7 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,1.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 7 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α- hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 8,1.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 8,1.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 8,1.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 8,1.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 7 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 8,1.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α- hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin und 7 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin und 7 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin und 7 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α- hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycylglycin, 16,0 mg/ml Glycerin und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycylglycin, 16,0 mg/ml Glycerin und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycylglycin, 16,0 mg/ml Glycerin und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycylglycin, 16,0 mg/ml Glycerin und 7 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycylglycin, 16,0 mg/ml Glycerin und 7 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α- hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycylglycin, 16,0 mg/ml Glycerin und 7 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,9.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat/Natriumdihydrogenphosphat, 17,0 mg/ml Mannit und 18 mg/ml Benzylalkohol bei einem pH-Wert von 7,0.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat/Natriumdihydrogenphosphat, 17,0 mg/ml Mannit und 18 mg/ml Benzylalkohol bei einem pH-Wert von 7,0.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat/Natriumdihydrogenphosphat, 17,0 mg/ml Mannit und 18 mg/ml Benzylalkohol bei einem pH-Wert von 7,0.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat/Natriumdihydrogenphosphat, 17,0 mg/ml Mannit und 18 mg/ml Benzylalkohol bei einem pH-Wert von 7,0.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat/Natriumdihydro genphosphat, 38,5 mg/ml Mannit und entweder 3 mg/ml m-Cresol oder 1,5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,0.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat/Natriumdihydrogenphosphat, 38,5 mg/ml Mannit und entweder 3 mg/ml m-Cresol oder 1,5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,0.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat/Natriumdihydrogenphosphat, 38,5 mg/ml Mannit und entweder 3 mg/ml m-Cresol oder 1,5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,0.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat/Natriumdihydrogenphosphat, 38,5 mg/ml Mannit und entweder 3 mg/ml m-Cresol oder 1,5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 7,0.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat/Natriumdihydrogenphosphat, 17,0 mg/ml Mannit und 18 mg/ml Benzylalkohol bei einem pH-Wert von 7,8.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat/Natriumdihydro genphosphat, 17,0 mg/ml Mannit und 18 mg/ml Benzylalkohol bei einem pH-Wert von 7,8.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat/Natriumdihydrogenphosphat, 17,0 mg/ml Mannit und 18 mg/ml Benzylalkohol bei einem pH-Wert von 7,8.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat/Natriumdihydrogenphosphat, 17,0 mg/ml Mannit und 18 mg/ml Benzylalkohol bei einem pH-Wert von 7,8.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycin, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 9,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycin, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 9,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycin, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 9,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycin, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 9,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycin, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und entweder 1 mg/ml EDTA oder 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 9,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycin, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1 mg/ml EDTA/1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 9,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 7,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 7,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 7,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin, 7 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 7,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin, 7 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 7,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin, 7 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 7,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycin, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und entweder 1 mg/ml EDTA oder 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 9,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycin, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und entweder 1 mg/ml EDTA oder 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 9,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycin, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 4 mg/ml Poloxamer 188 oder 30 mg/ml PEG 35000 bei einem pH-Wert von 9,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycin, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 4 mg/ml Poloxamer 188 oder 30 mg/ml PEG 35000 bei einem pH-Wert von 9,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycin, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 4 mg/ml Poloxamer 188 oder 30 mg/ml PEG 35000 bei einem pH-Wert von 9,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Glycin, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 4 mg/ml Poloxamer 188 oder 30 mg/ml PEG 35000 bei einem pH-Wert von 9,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin und 7 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin und 7 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin und 7 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin und 7 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 7 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 16,0 mg/ml Glycerin und 7 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 7 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit und 5 mg/ml Phenol bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 1 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 2 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 3 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 5 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Typischerweise betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Formulierung, bestehend aus einer wässrigen Lösung von 7 mg/ml Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37), Dinatriumhydrogenphosphat, 36,9 mg/ml Mannit, 5 mg/ml Phenol und 1,55 mg/ml L-His bei einem pH-Wert von 8,4.
  • Jede mögliche Kombination von zwei oder mehr der hier beschriebenen Ausführungsformen ist im Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen.
  • Das Ursprungspeptid GLP-1(7-37) oder Analogon davon kann durch ein Verfahren hergestellt werden, das das Kultivieren einer Wirtszelle, die eine das Polypeptid kodierende DNA-Sequenz umfasst und in der Lage ist, das Polypeptid zu exprimieren, in einem geeigneten Nährmedium unter die Expression des Peptids geeigneten Bedingungen, wonach das erhaltende Peptid aus der Kultur gewonnen wird, umfasst.
  • Das zum Kultivieren der Zellen verwendete Medium kann jedes beliebige für das Wachstum der Wirtszellen geeignete Medium wie Minimal- oder Komplexmedium, enthaltend geeignete Ergänzungsstoffe, sein. Geeignete Medien sind von kommerziellen Lieferanten erhältlich oder können gemäß (z. B. in Katalogen der American Type Culture Collection) veröffentlichten Rezepturen hergestellt werden. Das durch die Zellen hergestellte Peptid kann dann durch herkömmliche Vorgehensweisen, einschließlich Abtrennen der Wirtszellen vom Medium durch Zentrifugation oder Filtration, Ausfällen der proteinhaltigen Bestandteile des Überstands oder Filtrats mithilfe eines Salzes, z. B. von Ammoniumsulfat, Reinigung durch eine Vielfalt von chromatografischen Vorgehensweisen, z. B. Ionenaustauschchromatographie, Gelfiltrationschromatografie, Affinitätschromatographie oder dergleichen, je nach dem fraglichen Peptidtyp aus dem Kulturmedium gewonnen werden.
  • Die das Usprungspeptid kodierende DNA-Sequenz kann geeigneterweise genomischen oder cDNA-Ursprungs sein, indem sie z. B. durch Herstellen einer genomischen oder cDNA-Bibliothek und Durchmustern auf DNA-Sequenzen, die für das gesamte oder einen Teil des Peptids kodieren, durch Hybridisierung unter Verwendung von synthetischen Oligonukleotidsonden gemäß Standardtechniken (siehe z. B. Sambrook, J., Fritsch, EF und Naniatis, T., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, New York, 1989) erhalten wird. Die das Peptid kodierende DNA-Sequenz kann auch durch etablierte Standardverfahren, z. B. das Phosphoamiditverfahren, beschrieben von Beaucage und Caruthers, Tetrahedron Letters 22 (1981), 1859–1869, oder das Verfahren, beschrieben von Matthes et al., EMBO Journal 3 (1984), 801–805, synthetisch hergestellt werden. Die DNA-Sequenz kann auch durch Polymerasekettenreaktion unter Verwendung von spezifischen Primern, z. B. wie beschrieben in US 4,683,202 oder Saiki et al., Science 239 (1988), 487–491, hergestellt werden.
  • Die DNA-Sequenz kann in einen beliebigen Vektor eingefügt werden, der bequem rekombinanten DNA-Vorgehensweisen unterzogen werden kann, und die Wahl des Vektors hängt häufig von der Wirtszelle ab, in welche er einzubringen ist. So kann der Vektor ein autonom replizierender Vektor, d. H. ein Vektor, der als extrachromosomale Einheit vorliegt, deren Replikation, von der Chromosomenreplikation unabhängig ist, z. B. ein Plasmid, sein. Alternativ dazu kann der Vektor einer sein, der nach dem Einbringen in eine Wirtszelle in das Wirtszellengenom integriert und zusammen mit dem (den) Chromosom(en), in welche(s) er integriert wurde, repliziert.
  • Der Vektor ist vorzugsweise ein Expressionsvektor, in welchem die das Peptid kodierende DNA-Sequenz funktionsfähig mit zusätzlichen zur Transkription der DNA erforderlichen Sequenzen wie einem Promotor verknüpft ist. Der Promotor kann eine beliebige DNA-Sequenz sein, die in der Wirtszelle der Wahl transkriptionelle Aktivität zeigt und kann von Genen abgeleitet werden, die Proteine entweder homolog oder heterolog zur Wirtszelle kodieren. Beispiele für geeignete Promotoren zum Lenken der Transkription der das Peptid der Erfindung kodierenden DNA in einer Vielfalt von Wirtszellen sind auf dem Fachgebiet bekannt, vgl. z. B. Sambrook et al., vorstehend.
  • Die das Peptid kodierende DNA-Sequenz kann gegebenenfalls auch funktionsfähig mit einem geeigneten Terminator, Polyadenylierungssignalen, Transkriptionsverstärkersequenzen und Translationverstärkersequenzen verbunden sein. Der rekombinante Vektor der Erfindung kann ferner eine DNA-Sequenz umfassen, die es dem Vektor ermöglicht, in das fragliche Wirtszellenchromosom zu replizieren.
  • Der Vektor kann auch einen selektierbaren Marker, z. B. ein Gen, dessen Produkt einen Defekt in der Wirtszelle ausgleicht, oder eines, das Resistenz gegenüber einem Arzneistoff, z. B. Ampicillin, Kanamycin, Tetracyclin, Chloramphenicol, Neomycin, Hygromycin oder Methotrexat verleiht, umfassen.
  • Zum Lenken eines Ursprungspeptids der vorliegenden Erfindung in den sekretorischen Weg der Wirtszellen kann eine sekretorische Signalsequenz (auch bekannt als Leadersequenz, Präprosequenz oder Präsequenz) im rekombinanten Vektor bereitgestellt sein. Die sekretorische Signalsequenz ist im korrekten Leseraster an die das Peptid kodierende DNA-Sequenz gebunden. Sekretorische Signalsequenzen sind im Allgemeinen an der 5'-Stelle der das Peptid kodierenden DNA-Sequenz positioniert. Die sekretorische Signalsequenz kann diejenige sein, die normalerweise mit dem Protein verbunden ist oder kann von einem Gen stammen, das ein anderes sekretiertes Protein kodiert.
  • Die Vorgehensweisen, die zum Ligieren der für jeweils das vorliegende Peptid, den Promotor und wahlweise den Terminator und/oder die sekretorische Signalsequenz kodierenden DNA-Sequenzen und zu deren Einfügen in geeignete die die zur Replikation nötigen Informationen enthaltende Vektoren verwendet werden, sind dem Fachmann bekannt (vgl. z. B. Sambrook et al., vorstehend).
  • Die Wirtszelle, in welche die DNA-Sequenz oder der rekombinante Vektor eingebracht wird, kann eine beliebige Zelle sein, die in der Lage ist, das vorliegende Peptid herzustellen, und schließt Bakterien-, Hefe-, Pilz- und höhere eukaryonti sche Zellen ein. Beispiele für geeignete Wirtszellen, die bekannt sind und auf dem Fachgebiet verwendet werden, sind ohne Beschränkung Zelllinien von E. coli, Saccharomyces cerevisiae oder Säuger-BHK oder CHO.
  • Beispiele für pharmazeutische Formulierungen
  • Im Folgenden soll „Verbindung 1" Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37) bedeuten.
  • Die physikalische Stabilität der Formulierungen wird mithilfe einer visuellen Betrachtung und Trübung nach Lagerung der Formulierung in bis zur Kante gefüllten Glaspatronen für verschiedene Zeitdauern bewertet. Die Patronen werden bei 5°C ± 3°C und/oder bei erhöhten Temperaturen (z. B. 25°C oder 37°C) gelagert.
  • Die visuelle Betrachtung der Formulierungen wird in einem scharf fokussierten Licht mit einem dunklen Hintergrund durchgeführt. Die Trübung der Formulierungen wird durch eine visuelle Auswertungspunktzahl des Trübungsgrads von 0 bis 3 charakterisiert (eine keine Trübung zeigende Formulierung entspricht einer visuellen Auswertung von 0, und eine visuelle Trübung bei tageslicht zeigende Formulierung entspricht einer visuellen Auswertung von 3). Eine Formulierung wird in Bezug auf Proteinaggregation als physikalisch instabil eingestuft, wenn sie bei Tageslicht visuelle Trübung zeigt.
  • Die Trübung wird auch in einer nephelometrischen Trübungseinheit (Nephelometric Turbidity Unit; NTU) mit einem Nephelometer gemessen, das mit einem Formazinstandard kalibriert worden ist. Eine Formulierung mit einer Trübung > 10 NTU wird als physikalisch instabil betrachtet.
  • Infrarotmessungen zeigten, dass die Trübung mit dem Protein verbunden ist. Daher wurde ein Niederschlag in einer trüben Probe der Verbindung 1 nach Zentrifugation als halbfestes Pellet isoliert. Fourier-Transform-Infrarot-Messungen im Amidbereich am Pellet zeigen eine starke Absorption und erhöhte mengen einer β-Lagenstruktur und eine gleichzeitige Abnahme an α-Helix in Bezug auf Verbindung 1 in Lösung, was mit einer aggregierten Verbindung 1 übereinstimmt.
  • Beispiel 1
  • Konservierungsmittel, Isotoniemittel und Puffer wurden gelöst, und der pH-Wert wurde auf den spezifizierten pH-Wert eingestellt. Anschließend wurde die Verbindung 1 oder GLP-1(7-37) unter langsamem Rühren gelöst. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid und/oder Salzsäure auf den spezifizierten Wert eingestellt. Schließlich wurde die Formulierung durch Filtration durch einen sterilen Filter mit 0,22 μm sterilisiert.
    Verbindung Menge pH Puffer Isotoniemittel Konservierungsmittel Vis. Betrachtung bei 5°C (vis. Punktzahl) Trübungsmessungen bei 5°C (NTU)
    Arg34,Lys26-(N-ε-(γ-Glu(14-α-hexadecanoyl)))-GLP1(7-37) 3 mg/ml 7,9 Dinatriumhydrogenphosphat Mannit 36,9 mg/ml Phenol 5 mg/ml 1,5 (12 Wochen) 0,9 (6 Wochen)
    GLP-1(7-37) 3 mg/ml 7,9 Dinatriumhydrogenphosphat Mannit 36,9 mg/ml Phenol 5 mg/ml 3 (1 Tag) 364 (1 Tag)
  • Es ist ersichtlich, dass eine Formulierung mit GLP-1(7-37) nach gerade mal 1 Tag physikalisch instabil ist, das sie eine visuelle Punktzahl, entsprechend 3, und eine Trübung von 364 NTU aufweist, wohingegen eine Formulierung mit Verbindung 1 für eine Dauer von mehr als 12 Wochen physikalisch stabil ist.
  • Beispiel 2
  • Puffer wurde gelöst und der pH-Wert auf den spezifizierten pH-Wert eingestellt. Anschließend wurde die Verbindung 1 unter langsamem Rühren gelöst. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid und/oder Salzsäure auf den spezifizierten Wert eingestellt. Schließlich wurde die Formulierung durch Filtration durch einen sterilen Filter mit 0,22 µm sterilisiert.
  • Die physikalische Stabilität wurde durch visuelle Betrachtung und Trübungsmessungen in NTU wie in Beispiel 1 beschrieben bewertet.
    Menge an Verbindung 1 pH Puffer Vis. Betrachtung bei 5°C (vis. Punktzahl) Trübungsmessungen bei 5°C (NTU)
    80 mg/ml 7,4 Dinatriumhydrogenphosphat 1 (8 Monate) 4,7 (10 Monate)
    80 mg/ml 7,4 Dinatriumhydrogenphosphat 1 (22 Monate) 4,9 (22 Monate)
  • Es ist ersichtlich, dass die Formulierung für eine Dauer von mehr als 22 Monaten physikalisch stabil ist.
  • Beispiel 3
  • Konservierungsmittel und Puffer wurden gelöst, und der pH-Wert wurde auf den spezifizierten pH-Wert eingestellt. Anschließend wurde die Verbindung 1 unter langsamem Rühren gelöst. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid und/oder Salzsäure auf den spezifizierten Wert eingestellt. Schließlich wurde die Formulierung durch Filtration durch einen sterilen Filter mit 0,22 µm sterilisiert.
  • Die physikalische Stabilität wurde durch visuelle Betrachtung und Trübungsmessungen in NTU wie in Beispiel 1 beschrieben bewertet.
    Menge an Verbindung 1 pH Puffer Konservierungsmittel Vis. Betrachtung bei 5°C (vis. Punktzahl) Trübungsmessungen bei 5°C (NTU)
    80 mg/ml 7,4 Dinatriumhydrogenphosphat Phenol 10 mg/ml 1 (8 Monate) 4,3 (10 Monate)
    80 mg/ml 7,4 Dinatriumhydrogenphosphat Phenol 10 mg/ml 1 (22 Monate) 5,3 (22 Monate)
  • Es ist ersichtlich, dass die Formulierung für eine Dauer von mehr als 10 Monaten und selbst für eine Dauer von mehr als 22 Monaten physikalisch stabil ist.
  • Beispiel 4
  • Konservierungsmittel, Isotoniemittel und Puffer wurden gelöst, und der pH-Wert wurde auf den spezifizierten pH-Wert eingestellt. Anschließend wurde die Verbindung 1 unter langsamem Rühren gelöst. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid und/oder Salzsäure auf den spezifizierten Wert eingestellt. Schließlich wurde die Formulierung durch Filtration durch einen sterilen Filter mit 0,22 µm sterilisiert.
  • Die physikalische Stabilität wurde durch visuelle Betrachtung und Trübungsmessungen in NTU wie in Beispiel 1 beschrieben bewertet.
    Menge an Verbindung 1 pH Puffer Isotoniemittel Konservierungsmittel Vis. Betrachtung bei 5°C (vis. Punktzahl) Trübungsmessungen bei 5°C (NTU)
    0,3 mg/ml 7,4 Natriumdihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat Mannit 36,9 mg/ml Phenol 5 mg/ml 0 (24 Monate) 0,6 (24 Monate)
    3 mg/ml 7,9 Glycylglycin Glycerin 16,0 mg/ml Phenol 5 mg/ml 0,5 (12 Wochen) 2,1 (6 Wochen)
    3 mg/ml 7,9 Glycylglycin Glycerin 16,0 mg/ml Phenol 5 mg/ml 1 (15 Monate) 0,7 (15 Monate)
    1 mg/ml 7,0 Natriumdihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat Mannit 17,0 mg/ml Benzylalkohol 18 mg/ml 0,5 (9 Monate) 1,7 (11 Monate)
    1 mg/ml 7,4 Natriumdihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat Mannit 17,0 mg/ml Benzylalkohol 18 mg/ml 0,5 (22 Monate) 1,7 (22 Monate)
    1 mg/ml 7,0 Natriumdihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat Mannit 38,5 mg/ml m-Cresol 3 mg/ml und Phenol 1,5 mg/ml 0 (9 Monate) 1,5 (11 Monate)
    1 mg/ml 7,0 Natriumdihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat Mannit 38,5 mg/ml m-Cresol 3 mg/ml und Phenol 1,5 mg/ml 0,5 (22 Monate) 1,9 (22 Monate)
    5 mg/ml 7,8 Natriumdihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat Mannit 17,0 mg/ml Benzylalkohol 18 mg/ml 0,5 (9 Monate) 1,8 (11 Monate)
    5 mg/ml 7,8 Natriumdihydrogenphosphat/Dinatriumhydrogenphosphat Mannit 17,0 mg/ml Benzylalkohol 18 mg/ml 1 (22 Monate) 1,5 (22 Monate)
    3 mg/ml 9,4 Glycin Mannit 36,9 mg/ml Phenol 5 mg/ml 0,5 (2 1/2 Monate) 0,7 (2 Monate)
    3 mg/ml 9,4 Glycin Mannit 36,9 mg/ml Phenol 5 mg/ml 1 (14 Monate) 0,7 (14 Monate)
  • Es ist ersichtlich, dass einige Formulierungen schon als für eine Dauer von mehr als 14 Monaten und einige als für eine Dauer von mehr als 22 Monaten stabil gemessen wurden.
  • Beispiel 5
  • Konservierungsmittel, Isotoniemittel, Puffer und ein weiterer Zusatz bzw. weitere Zusätze, ausgewählt aus Chelatbildner, Stabilisator und oberflächenaktivem Mittel wurden gelöst, und der pH-Wert wurde auf den spezifizierten pH-Wert eingestellt. Anschließend wurde die Verbindung 1 unter langsamem Rühren gelöst. Der pH-Wert wurde unter Verwendung von Natriumhydroxid und/oder Salzsäure auf den spezifizierten Wert eingestellt. Schließlich wurde die Formulierung durch Filtration durch einen sterilen Filter mit 0,22 μm sterilisiert.
  • Die physikalische Stabilität wurde durch visuelle Betrachtung und Trübungsmessungen in NTU wie in Beispiel 1 beschrieben bewertet.
    Menge an Verbindung 1 pH Puffer Isotoniemittel Konservierungsmittel Chelatbildner/Stabili-sator/Oberflä-chenaktives Mittel Vis. Betrachtung bei 5°C (vis. Punktzahl) Trübungsmessungen bei 5°C (NTU)
    3 mg/ml 9,4 Glycin Mannit 36,9 mg/ml Phenol 5 mg/ml EDTA 1 mg/ml/ L-Histidin 1,55 mg/ml 0,5 (2 1/2 Monate) 1,2 (2 Monate)
    3 mg/ml 9,4 Glycin Mannit 36,9 mg/ml Phenol 5 mg/ml EDTA 1 mg/ml/ L-Histidin 1,55 mg/ml 0,5 (14 Monate) 0,9 (14 Monate)
    3 mg/ml 9,4 Glycin Mannit 36,9 mg/ml Phenol 5 mg/ml Poloxa-mer 188 4 mg/ml/ PEG 35000 30 mg/ml 1 (2 1/2 Monate) 1,3 (2 Monate)
    3 mg/ml 9,4 Glycin Mannit 36,9 mg/ml Phenol 5 mg/ml Poloxa-mer 188 4 mg/ml/ PEG 35000 30 mg/ml 1 (14 Monate) 0,8 (14 Monate)
    80 mg/ml 7,4 Dinatriumhydro genphosphat Keines Keines LPCM 19 mg/ml 0 (8 Monate) 7,3 (10 Monate)
    80 mg/ml 7,4 Dinatriumhydro genphosphat Keines Keines LPCM 19 mg/ml 1 (22 Monate) 8,1 (22 Monate)
  • Es ist ersichtlich, dass einige Formulierungen schon als für eine Dauer von mehr als 14 Monaten und einige als für eine Dauer von mehr als 22 Monaten stabil gemessen wurden.
  • Beispiel 5
  • Konservierungsmittel, Isotoniemittel und Puffer wurden gelöst, und der pH-Wert wurde auf den spezifizierten pH-Wert eingestellt. Anschließend wurde die Verbindung 1 unter langsamem Rühren gelöst. Der pH-Wert wurde unter Verwen dung von Natriumhydroxid und/oder Salzsäure auf den spezifizierten Wert eingestellt. Schließlich wurde die Formulierung durch Filtration durch einen sterilen Filter mit 0,22 µm sterilisiert.
  • Die physikalische Stabilität wurde durch visuelle Betrachtung und Trübungsmessungen in NTU wie in Beispiel 1 beschrieben bewertet.
    Menge an Verbindung 1 pH Puffer Isotoniemittel Konservierungsmittel Temp. Vis. Betrachtung (vis. Punktzahl) Trübungsmessungen (NTU)
    3 mg/ml 8,4 Dinatriumhydrogenphosphat Glycerin 16,0 mg/ml Phenol 7 mg/ml 5°C 0,5 (12 Wochen) 1,0 (6 Wochen)
    3 mg/ml 8,4 Dinatriumhydrogenphosphat Glycerin 16,0 mg/ml Phenol 7 mg/ml 5°C 1 (15 Monate) 0,6 (15 Monate)
    3 mg/ml 8,4 Dinatriumhydrogenphosphat Glycerin 16,0 mg/ml Phenol 7 mg/ml 25°C 0,5 (12 Wochen) 1,00 (8 Wochen)
    3 mg/ml 8,4 Dinatriumhydrogenphosphat Glycerin 16,0 mg/ml Phenol 7 mg/ml 37°C 1 (12 Wochen) 1,1 (8 Wochen)
  • Es ist ersichtlich, dass die Formulierung nach Lagerung bei 5°C für eine Dauer von mehr als 15 Monaten und Lagerung bei 25 und 37°C für eine Dauer von mehr als 12 Wochen physikalisch stabil ist.
  • Beispiel 7
  • Die chemische Stabilität von modifiziertem GLP-1 kann durch die Verwendung von bestimmten Aminosäuren (geladen-basisch) und Imidazol als Stabilisatoren deutlich verbessert werden.
    Zusammensetzung pH Temperatur Reinheit, Verbindung 1 (%) T = 12 Wochen Domerbildung, Verbindung 1 (%) T = 12 Wochen
    3 mg/ml Verbindung 1 1,42 mg/ml Dinatriumhydrogenphosphat, Dihydrat 5 mg/ml Phenol 36,9 mg/ml Mannit 7,4 37°C 78,4 5,43
    3 mg/ml Verbindung 1 1,42 mg/ml Dinatriumhydrogenphosphat, Dihydrat 5 mg/ml Phenol 36,9 mg/ml Mannit 1,55 mg/ml L-Histidin 7,4 37°C 85,9 3,28
    3 mg/ml Verbindung 1 1,42 mg/ml Dinatriumhydrogenphosphat, Dihydrat 5 mg/ml Phenol 36,9 mg/ml Mannit 7,75 mg/ml L-Histidin 7,4 37°C 86,2 1,88
    3 mg/ml Verbindung 1 1,42 mg/ml Dinatriumhydrogenphosphat, Dihydrat 5 mg/ml Phenol 36,9 mg/ml Mannit 1,74 mg/ml L-Arginin 7,4 37°C 85,3 3,70
    3 mg/ml Verbindung 1 1,42 mg/ml Dinatriumhydrogenphosphat, Dihydrat 5 mg/ml Phenol 36,9 mg/ml Mannit 0,68 mg/ml Imidazol 7,4 37°C 74,3 3,42
    2 mg/ml Verbindung 1 1,42 mg/ml Dinatriumhydrogenphosphat, Dihydrat 5,5 mg/ml Phenol 16 mg/ml Glycerin 7,7 37°C 88,5 7,74
    2 mg/ml Verbindung 1 1,42 mg/ml Dinatriumhydrogenphosphat, Dihydrat 5,5 mg/ml Phenol 16 mg/ml Glycerin 8,0 37°C 88,2 7,62
    2 mg/ml Verbindung 1 1,42 mg/ml Dinatriumhydrogenphosphat, Dihydrat 5,5 mg/ml Phenol 16 mg/ml Glycerin 1,55 mg/ml Histidin 7,7 37°C 90,4 4,71
    2 mg/ml Verbindung 1 1,42 mg/ml Dinatriumhydrogenphosphat, Dihydrat 5,5 mg/ml Phenol 16 mg/ml Glycerin 1,55 mg/ml Histidin 8,0 37°C 90,6 4,67
  • Aus der vorstehend Tabelle ist ersichtlich, dass die Reinheit von Verbindung 1, analysiert durch RP-HPLC, in Präparaten, die Histidin oder Arginin als Stabilisatoren umfassen, deutlich verbessert ist. Weiterhin ist die Bildung von Dimeren der Verbindung 1, analysiert durch SE-HPLC, in Präparaten mit Imidazol, Histidin und Arginin deutlich reduziert.

Claims (21)

  1. Im Wesentlichen isotonische pharmazeutische Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung von: einer GLP-1-Verbindung, bei welcher es sich um GLP-1(7-37) oder GLP-1(7-37), bei welchem ein oder drei oder fünf Aminosäurereste durch einen anderen Aminosäurerest substituiert worden ist und/oder ein Aminosäurerest deletiert worden ist und/oder ein Aminosäurerest addiert worden sind, handelt, wobei sich die GLP-1-Verbindung an einen GLP-1-Rezeptor mit einer Affinitätskonstante KD unter 1 µM oder einer Wirksamkeit EC50 unter 1 µM bindet, und wobei ein Aminosäurerest des Peptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt, einem Puffer, einem Isotoniemittel und einem Konservierungsmittel und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,5 bis 9,5 aufweist.
  2. Formulierung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) handelt, bei welchem ein Aminosäurerest durch einen anderen Aminosäurerest substituiert worden ist und/oder ein Aminosäurerest deletiert worden ist und/oder ein Aminosäurerest addiert worden ist, wobei sich die GLP-1-Verbindung an einen GLP-1-Rezeptor mit einer Affinitätskonstante KD unter 1 µM oder einer Wirksamkeit EC50 unter 1 µM bindet.
  3. Formulierung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) handelt, bei welchem drei Aminosäurereste durch einen anderen Aminosäurerest substituiert worden sind und/oder ein Aminosäurerest deletiert worden ist und/oder ein Aminosäurerest addiert worden ist, wobei sich die GLP-1-Verbindung an einen GLP-1-Rezeptor mit einer Affinitätskonstante KD unter 1 µM oder einer Wirksamkeit EC50 unter 1 µM bindet.
  4. Formulierung nach Anspruch 1, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) handelt, bei welchem fünf Aminosäurereste durch einen anderen Aminosäurerest substituiert worden sind und/oder ein Aminosäurerest deletiert worden ist und/oder ein Aminosäurerest addiert worden ist, wobei sich die GLP-1-Verbindung an einen GLP-1-Rezeptor mit einer Affinitätskonstante KD unter 1 µM oder einer Wirksamkeit EC50 unter 1 µM bindet.
  5. Formulierung nach einem der Ansprüche 1–4, wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,5 bis 8,4 aufweist.
  6. Formulierung nach Anspruch 5, wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,5 bis 8,0 aufweist.
  7. Formulierung nach einem der Ansprüche 1–6, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 80 mg/ml, 1 mg/ml bis 50 mg/ml, 1 mg/ml bis 20 mg/ml, 1 mg/ml bis 10 mg/ml, typischerweise 1–5 mg/ml vorliegt.
  8. Formulierung nach Anspruch 7, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 10 mg/ml vorliegt.
  9. Formulierung nach Anspruch 1, wobei das Konservierungsmittel in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 20 mg/ml vorliegt.
  10. Formulierung nach einem der Ansprüche 1–9, ferner umfassend einen Chelatbildner.
  11. Formulierung nach Anspruch 10, wobei der Chelatbildner in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 5 mg/ml vorliegt.
  12. Formulierung nach einem der Ansprüche 1–11, ferner umfassend einen Stabilisator.
  13. Formulierung nach Anspruch 12, wobei der Stabilisator ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus L-Histidin, Imidazol und Arginin.
  14. Formulierung nach Anspruch 12, wobei es sich bei dem Stabilisator um ein Polymer mit hohem Molekulargewicht und/oder eine Verbindung mit niedrigem Molekulargewicht handelt und er in einer Konzentration von 0,1 mg/ml bis 50 mg/ml vorliegt.
  15. Formulierung nach einem der Ansprüche 1–14, ferner umfassend ein oberflächenaktives Mittel.
  16. Formulierung nach einem der Ansprüche 1–15, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um GLP-1(7-37) handelt, bei welchem ein oder drei oder fünf Aminosäurereste durch einen anderen Aminosäurerest substituiert worden sind und/oder ein Aminosäurerest deletiert worden ist und/oder ein Aminosäurerest addiert worden ist, wobei sich die GLP-1-Verbindung an einen GLP-1-Rezeptor mit einer Affinitätskonstante KD unter 1 µM oder einer Wirksamkeit EC50 unter 1 µM bindet, und wobei die GLP-1-Verbindung ei nen Lysinrest wie ein Lysin aufweist, wobei ein lipophiler Substituent wahlweise über einen Abstandhalter an die epsilon-Aminogruppe des Lysins angelagert ist.
  17. Formulierung nach Anspruch 16, wobei die GLP-1-Verbindung ausgewählt ist aus Arg34GLP-1(7-37), Arg26,34,Lys36GLP-1(7-36), Arg26GLP-1(7-37) oder Gly8,Arg26,34,Glu37,Lys38GLP-1(7-38).
  18. Formulierung nach einem der Ansprüche 1 bis 17, wobei der lipophile Substituent 8 bis 40, vorzugsweise 12 bis 24, z. B. 14–18 Kohlenstoffatome aufweist.
  19. Formulierung nach einem der Ansprüche 1–18, wobei der Abstandhalter vorliegt und ausgewählt ist aus einer Aminosäure, z. B. beta-Ala, L-Glu, Aminobutyryl.
  20. Formulierung nach einem der Ansprüche 1–19, wobei es sich bei der GLP-1-Verbindung um Arg34,Lys26(N-ε-(γ-Glu(N-α-hexadecanoyl)))-GLP-1(7-37) handelt.
  21. Verfahren zur Herstellung einer physikalisch stabilen im Wesentlichen isotonischen pharmazeutischen Formulierung einer GLP-1-Verbindung, bei welcher es sich um GLP-1(7-37) oder GLP-1(7-37), bei welchem ein oder drei oder fünf Aminosäurereste durch einen anderen Aminosäurerest substituiert worden sind und/oder ein Aminosäurerest deletiert worden ist und/oder ein Aminosäurerest addiert worden ist, handelt, wobei sich die GLP-1-Verbindung an einen GLP-1-Rezeptor mit einer Affinitätskonstante KD unter 1 µM oder einer Wirksamkeit EC50 unter 1 µM bindet, und wobei ein Aminosäurerest des ursprünglichen Peptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, umfassend das Herstellen einer Formulierung, umfassend eine wässrige Lösung von: einer GLP-1-Verbindung, bei welcher es sich um GLP-1(7-37) oder GLP-1(7-37), bei welchem ein oder drei oder fünf Aminosäurereste durch einen anderen Aminosäurerest substituiert worden sind und/oder ein Aminosäurerest deletiert worden ist und/oder ein Aminosäurerest addiert worden ist, handelt, wobei sich die GLP-1-Verbindung an einen GLP-1-Rezeptor mit einer Affinitätskonstante KD unter 1 µM oder einer Wirksamkeit EC50 unter 1 µM bindet, und wobei ein Aminosäurerest des Peptids einen lipophilen Substituenten aufweist, der wahlweise über einen Abstandhalter angelagert ist, wobei die GLP-1-Verbindung in einer Konzentration von 1 mg/ml bis 100 mg/ml vorliegt, einem Puffer, einem Isotoniemittel und einem Konservierungsmittel und wobei die Formulierung einen pH-Wert von 7,5 bis 9,5 aufweist.
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Families Citing this family (113)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6558952B1 (en) * 1992-12-14 2003-05-06 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment for diabetes
US20040037818A1 (en) * 1998-07-30 2004-02-26 Brand Stephen J. Treatment for diabetes
ES2298378T3 (es) 2001-06-28 2008-05-16 Novo Nordisk A/S Formulacion estable de glp-1 modificado.
ES2545090T3 (es) 2001-12-21 2015-09-08 Human Genome Sciences, Inc. Proteínas de fusión de albúmina y GCSF
US7635463B2 (en) * 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
DE60335608D1 (de) * 2002-02-27 2011-02-17 Pharmain Corp Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika und anderen materialien und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung
US20050260259A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-24 Bolotin Elijah M Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
KR20050012224A (ko) 2002-05-21 2005-01-31 다이이찌 산토리 파마 가부시키가이샤 그렐린 함유 의약 조성물
WO2003100024A2 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment for diabetes
US7560425B2 (en) 2002-06-07 2009-07-14 Waratah Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical composition consisting of rapamycine and gastrin 17(LEU15) and a method for treating diabetes
WO2004037195A2 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Waratah Pharmaceuticals, Inc. Treatment of diabetes
CN1771080B (zh) 2003-04-08 2010-12-15 诺沃挪第克公司 包括至少一个色谱处理步骤的生产治疗用多肽或其前体的方法
WO2004089985A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical compositions
ES2383752T3 (es) 2003-05-15 2012-06-26 Trustees Of Tufts College Analogos estables de GLP-1
MXPA05013048A (es) * 2003-06-03 2006-03-02 Novo Nordisk As Composiciones peptodicas farmaceuticas estabilizadas.
BRPI0410972C1 (pt) * 2003-06-03 2021-05-25 Novo Nordisk As método para aumentar a vida de armazenagem de uma composição farmacêutica, composição farmacêutica, e, método para tratamento de hiperglicemia
WO2004105790A1 (en) 2003-06-03 2004-12-09 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
PL2107069T3 (pl) 2003-08-05 2013-06-28 Novo Nordisk As Nowe pochodne insuliny
CN100535007C (zh) * 2003-08-21 2009-09-02 诺沃挪第克公司 胰高血糖素样肽的纯化
US20060247167A1 (en) * 2003-09-01 2006-11-02 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
JP5518282B2 (ja) * 2003-09-01 2014-06-11 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定なペプチドの製剤
WO2005023291A2 (en) * 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
EP1667724A2 (de) 2003-09-19 2006-06-14 Novo Nordisk A/S Albumin bindende derivate von therapeutischen peptiden
BRPI0414539B8 (pt) 2003-09-19 2021-05-25 Novo Nordisk As composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto
MXPA06005581A (es) * 2003-11-20 2006-08-11 Novo Nordisk As Formulaciones de peptidos que contienen propilenglicol que son optimas para la produccion y uso en dispositivos de inyeccion.
JP4865565B2 (ja) 2003-12-09 2012-02-01 ノヴォ ノルディスク アー／エス Ｇｌｐ−１アゴニストを用いた食物選択の制御
TWI353250B (en) * 2003-12-16 2011-12-01 Ipsen Pharma Sas Glp-1 pharmaceutical compositions
US20060210614A1 (en) * 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
US20050143303A1 (en) * 2003-12-26 2005-06-30 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Intranasal administration of glucose-regulating peptides
US20060074025A1 (en) * 2003-12-26 2006-04-06 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Therapeutic formulations for transmucosal administration that increase glucagon-like peptide-1 bioavailability
US20080318837A1 (en) * 2003-12-26 2008-12-25 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Pharmaceutical Formation For Increased Epithelial Permeability of Glucose-Regulating Peptide
WO2005072045A2 (en) * 2004-01-30 2005-08-11 Waratah Pharmaceuticals, Inc. The combined use of glp-1 agonists and gastrin for regulating blood glucose levels
EP1758575A1 (de) 2004-06-11 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Bekämpfung von arzneimittel-induzierter fettleibigkeit unter verwendung von glp-1-agonisten
US20080193997A1 (en) * 2004-08-24 2008-08-14 Kenji Kangawa Liquid Preparation of Physiologically Active Peptide
JP4965446B2 (ja) 2004-08-31 2012-07-04 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチド、ポリペプチド及びタンパク質の安定化のためのトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの使用
JP5107713B2 (ja) 2004-10-07 2012-12-26 ノヴォ ノルディスク アー／エス 遅延性のエキセンディン−４化合物
EP1799710A2 (de) 2004-10-07 2007-06-27 Novo Nordisk A/S Glp-1 verbindungen mit verlängerter wirkdauer
EP1817048B1 (de) 2004-11-12 2014-02-12 Novo Nordisk A/S Stabile formulierungen insulinoptropischer peptide
NZ555464A (en) 2004-12-02 2010-03-26 Domantis Ltd Bispecific domain antibodies targeting serum albumin and glp-1 or pyy
ES2400034T3 (es) 2005-01-14 2013-04-05 Camurus Ab Formulaciones bioadhesivas tópicas
ATE501710T1 (de) 2005-01-14 2011-04-15 Camurus Ab Somatostatin-analog-formulierungen
US9649382B2 (en) 2005-01-14 2017-05-16 Camurus Ab Topical bioadhesive formulations
US9060935B2 (en) 2005-01-21 2015-06-23 Camurus Ab Pharmaceutical lipid compositions
MX2007011307A (es) * 2005-03-18 2007-10-08 Novo Nordisk As Compuestos de glp-1 extendidos.
TWI372629B (en) 2005-03-18 2012-09-21 Novo Nordisk As Acylated glp-1 compounds
WO2006126673A1 (ja) * 2005-05-27 2006-11-30 Daiichi Sankyo Company, Limited 組み合わせによる糖尿病治療薬
PL1888031T3 (pl) 2005-06-06 2013-04-30 Camurus Ab Preparaty analogu glp-1
ES2336575T3 (es) 2005-09-22 2010-04-14 Biocompatibles Uk Limited Polipeptidos de fusion glp-1 (peptido-1 similar al glucagon) con resistencia aumentada a la peptidasa.
US20080318861A1 (en) * 2005-12-08 2008-12-25 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Mucosal Delivery of Stabilized Formulations of Exendin
CA2633070C (en) 2005-12-19 2016-03-08 Pharmain Corporation Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same
DK1969004T3 (da) 2005-12-28 2011-11-28 Novo Nordisk As Insulinsammensætninger og metode til at lave en sammensætning
ATE444741T1 (de) 2006-05-10 2009-10-15 Biocompatibles Uk Ltd Glp-1 peptide enthaltende kugelförmige mikrokapseln, deren produktion und deren verwendung
WO2008152106A1 (en) 2007-06-13 2008-12-18 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation comprising an insulin derivative
GB0711656D0 (en) 2007-06-15 2007-07-25 Camurus Ab Formulations
US7960336B2 (en) 2007-08-03 2011-06-14 Pharmain Corporation Composition for long-acting peptide analogs
US8563527B2 (en) * 2007-08-20 2013-10-22 Pharmain Corporation Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same
GB0716385D0 (en) 2007-08-22 2007-10-03 Camurus Ab Formulations
US20090176892A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-09 Pharmain Corporation Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same
KR20100132535A (ko) 2008-03-31 2010-12-17 글락소 그룹 리미티드 약물 융합체 및 컨주게이트
CN102112157B (zh) 2008-08-06 2013-05-29 诺沃-诺迪斯克保健股份有限公司 具有延长的体内效能的缀合蛋白
GB0815435D0 (en) 2008-08-22 2008-10-01 Camurus Ab Formulations
EP2163243A1 (de) * 2008-09-12 2010-03-17 Biocompatibles UK Limited Behandlung akuter Herzinfarkte mithilfe eingekapselter Zellen, welche GLP-1-Peptide oder deren Analoga kodieren und absondern
AU2009309623B9 (en) 2008-10-30 2014-10-02 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
MX2011005874A (es) 2008-12-05 2011-06-27 Glaxo Group Ltd Metodos para seleccionar polipeptidos resistentes a proteasa.
US8513192B2 (en) 2009-01-22 2013-08-20 Novo Nordisk A/S Stable growth hormone compounds resistant to proteolytic degradation
UY32514A (es) 2009-03-27 2010-10-29 Glaxo Group Ltd FUSIONES Y CONJUGADOS DE UN FÁRMACO INSULINOTRÓPICO Y dAb CON SEMIVIDA SÉRICAS MEJORADAS
EP2461831B1 (de) 2009-08-06 2018-11-21 Novo Nordisk Health Care AG Wachstumshormone mit verlängerter in-vivo-wirksamkeit
KR20120092611A (ko) 2009-09-30 2012-08-21 글락소 그룹 리미티드 연장된 반감기를 갖는 약물 융합체 및 컨쥬게이트
US9211342B2 (en) 2010-01-22 2015-12-15 Novo Nordisk Healthcare Ag Stable growth hormone compounds resistant to proteolytic degradation
RU2605627C2 (ru) 2010-01-22 2016-12-27 Ново Нордиск Хелс Кеа Аг Гормоны роста с пролонгированной эффективностью in vivo
EP2555791B1 (de) 2010-04-09 2017-11-01 Sinai Health System Verfahren zur behandlung von erkrankungen des magen-darm-trakts mittels eines glp-1-agonisten
RU2013123515A (ru) 2010-10-27 2014-12-10 Ново Нордиск А/С Лечение сахарного диабета с помощью инъекций инсулина, вводимых с различными интервалами
WO2012136792A2 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Glaxo Group Limited Cck compositions
WO2012136790A1 (en) 2011-04-07 2012-10-11 Glaxo Group Limited Compositions comprising fusion proteins or conjugates with an improved half -life
EP2788027A2 (de) 2011-12-09 2014-10-15 Novo Nordisk A/S Glp-1-agonisten
NZ702028A (en) 2012-05-25 2016-07-29 Camurus Ab Somatostatin receptor agonist formulations
BR112014032938A2 (pt) 2012-07-01 2017-08-01 Novo Nordisk As uso de peptídeos de glp-1 de longa ação
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
PE20151239A1 (es) 2012-12-21 2015-09-08 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 funcionalizada
CN103893744B (zh) * 2012-12-24 2017-12-19 杭州九源基因工程有限公司 一种治疗糖尿病的药物制剂及其制备方法
ES2841123T3 (es) 2013-04-05 2021-07-07 Formulacion Del Compuesto De La Hormona De Crecimiento Formulación del compuesto de la hormona de crecimiento
US10137172B2 (en) 2013-04-30 2018-11-27 Novo Nordisk A/S Administration regime
CN103405753B (zh) 2013-08-13 2016-05-11 上海仁会生物制药股份有限公司 稳定的促胰岛素分泌肽水针药物组合物
TW201609797A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
EP3080154B1 (de) 2013-12-13 2018-02-07 Sanofi Duale glp-1/gip-rezeptoragonisten
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
CN106999553B (zh) * 2014-05-07 2021-11-26 诺和诺德股份有限公司 使用glp-1和抗-il-21对1型糖尿病的治疗
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
WO2016038521A1 (en) * 2014-09-08 2016-03-17 Sun Pharmaceutical Industries Limited Pharmaceutical compositions of liraglutide
CN104800572A (zh) * 2015-04-20 2015-07-29 陈兴田 一种治疗伴抑郁焦虑状态的功能性消化不良的中药制剂
US20190060410A1 (en) * 2015-05-13 2019-02-28 Xiaoni LIU Pharmaceutical Formulation Comprising GLP-1 Analogue and Preparation Method Thereof
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
EP3424521A4 (de) * 2016-03-01 2019-12-18 Hybio Pharmaceutical Co., Ltd Pharmazeutische zusammensetzung und herstellungsverfahren dafür
EP3515408A1 (de) 2016-09-23 2019-07-31 Delpor, Inc. Stabile zusammensetzungen für inkretin-mimetische verbindungen
RS65380B1 (sr) 2017-08-24 2024-04-30 Novo Nordisk As Glp-1 kompozicije i njihova upotreba
CA3076664C (en) 2017-09-21 2023-10-10 EMULATE, Inc. Physiology and pathophysiology of human gut: intestine-on-chip
MA50358A (fr) 2017-10-12 2020-08-19 Novo Nordisk As Sémaglutide en thérapie médicale
TWI705820B (zh) 2018-06-22 2020-10-01 美商美國禮來大藥廠 Gip/glp1促效劑組合物
US10335464B1 (en) 2018-06-26 2019-07-02 Novo Nordisk A/S Device for titrating basal insulin
HUE062893T2 (hu) 2018-10-26 2023-12-28 Novo Nordisk As Stabil szemaglutid kompozíciók, és alkalmazásaik
WO2020127476A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising glp-1 analogue
WO2020208541A1 (en) 2019-04-08 2020-10-15 Enzene Biosciences Limited Composition comprising glp-1 analogue
US20220372072A1 (en) * 2019-09-19 2022-11-24 Dr. Reddy's Laboratories Limited Improved purification processes for liraglutide
GB201917723D0 (en) * 2019-12-04 2020-01-15 Nv Rose Llc Stable liquid formulations of glucagon-like peptide 1 or analogues thereof
WO2021123228A1 (en) 2019-12-18 2021-06-24 Krka, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising glp-1 analogue
US20230093542A1 (en) 2020-02-18 2023-03-23 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof
US20240216476A1 (en) 2021-04-27 2024-07-04 Aardvark Therapeutics, Inc. Combination of bitter receptor agonist and gut-signaling compound
CN113249288B9 (zh) * 2021-07-13 2021-11-09 奥锐特药业(天津)有限公司 一种表达glp-1类似物的重组菌及其应用

Family Cites Families (91)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4483849A (en) * 1983-01-07 1984-11-20 Carter William A Stabilization and purification of interferon with propylene glycol, resulting in a non-toxic product
US4468346A (en) * 1983-10-27 1984-08-28 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Monoclonal antibodies to porcine immunoglobulins
JP2818176B2 (ja) * 1987-05-14 1998-10-30 コモンウェルス・サイエンティフィック・アンド・インダストリアル・リサーチ・オーガナイゼーション ホエー蛋白フラクション
WO1990000200A1 (en) 1988-06-27 1990-01-11 Genex Corporation Thermal release of recombinant protein into culture media
DE69013471T2 (de) 1989-12-05 1995-03-30 Merck & Co Inc Methode zur Stabilisierung von rekombinanten Hepatitis-B-Virus-Oberflächenproteinen aus Hefe.
DE4002066A1 (de) 1990-01-25 1991-08-01 Basf Ag Verfahren zur abtrennung von riboflavin aus fermentationssuspensionen
US5272135A (en) * 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
SE9101381D0 (sv) 1991-05-07 1991-05-07 Tomas Moks Peptide hormone solution
US5206219A (en) * 1991-11-25 1993-04-27 Applied Analytical Industries, Inc. Oral compositions of proteinaceous medicaments
DK36492D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Praeparat
DK0642332T3 (da) 1992-05-13 1997-06-16 Sandoz Ltd Ophthalmiske præparater indeholdende cyclosporin
US6284727B1 (en) * 1993-04-07 2001-09-04 Scios, Inc. Prolonged delivery of peptides
WO1995005848A1 (en) 1993-08-24 1995-03-02 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1
GB9320782D0 (en) 1993-10-08 1993-12-01 Univ Leeds Innovations Ltd Stabilising of proteins on solution
ATE188611T1 (de) 1993-11-19 2000-01-15 Searle & Co Transdermale zusammensetzung von n-(n-(5-(4- (aminoiminomethyl)phenyl-1-oxopentyl)-l-alpha- aspartyl)-l-phenylalanin oder deren esterderivaten und ihre pharmazeutischverwendbaren salze
US5705483A (en) * 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
WO1995022560A1 (en) 1994-02-22 1995-08-24 The Syntex-Synergen Neuroscience Joint Venture Pharmaceutical formulations of cntf
US5652216A (en) * 1994-05-26 1997-07-29 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical preparation
CA2157219C (en) 1994-08-31 2010-10-05 Munehiro Noda Process for purifying recombinant human serum albumin
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
AU4298596A (en) * 1994-12-23 1996-07-19 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1 compositions
JP2000510813A (ja) 1995-02-06 2000-08-22 ジェネテイックス・インスティテュート・インコーポレイテッド Ｉｌ−１２用処方
US5869602A (en) * 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
US5834428A (en) * 1995-04-14 1998-11-10 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
US6184201B1 (en) * 1995-04-14 2001-02-06 Nps Allelix Corp. Intestinotrophic glucagon-like peptide-2 analogs
DK0828753T3 (da) 1995-06-02 2003-06-30 Novozymes As A1/Fe-behandling af en proteinopløsning efterfulgt af membranopkoncentrering
US5631347A (en) 1995-06-07 1997-05-20 Eli Lilly And Company Reducing gelation of a fatty acid-acylated protein
SK284490B6 (sk) 1996-07-03 2005-05-05 Alza Corporation Stabilná nevodná formulácia a spôsob jej prípravy
JPH10101696A (ja) 1996-08-08 1998-04-21 Shinotesuto:Kk 形質転換体にて発現される蛋白質に含まれる夾雑物質の除去方法及び精製蛋白質
PT944648E (pt) * 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk As Derivados do glp-1.
US6268343B1 (en) * 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
KR20000070338A (ko) 1997-01-20 2000-11-25 나가시마 카쭈시게, 노미야마 아키히코 펩티드의 안정화 방법 및 당해 방법을 이용한 펩티드 함유 동결건조 의약조성물
CA2236519C (en) * 1997-05-02 2011-09-13 1149336 Ontario Inc. Methods of enhancing functioning of the large intestine
CO4750643A1 (es) 1997-06-13 1999-03-31 Lilly Co Eli Formulacion estable de la insulina que contiene l-arginina y protamina
EP1952802A3 (de) 1997-10-01 2009-06-17 Novadel Pharma Inc. Oraler, polarer und nicht-polarer Spray bzw. Kapsel
CA2306447C (en) 1997-10-24 2009-04-07 Genentech, Inc. Purification of molecules
EP1049486A4 (de) 1997-12-05 2006-01-04 Lilly Co Eli Glp-1 formulierungen
DE29721752U1 (de) 1997-12-09 1998-02-12 Siemens AG, 80333 München Crimpkontakt für Stecksysteme
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
JP2003522099A (ja) * 1998-02-27 2003-07-22 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 遅延作用プロファイルを有するｇｌｐ−１のｇｌｐ−１誘導体及びエキセンジン
AU2610899A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S N-terminally modified glp-1 derivatives
AU2610799A (en) * 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives with helix-content exceeding 25 per cent, forming partially structured micellar-like aggregates
DE69942306D1 (de) * 1998-02-27 2010-06-10 Novo Nordisk As Abkömmlinge von glp-1 analogen
ATE269103T1 (de) * 1998-03-13 2004-07-15 Novo Nordisk As Stabilisierte wässerige glukagonlösungen enthaltend detergenzien
US6245572B1 (en) * 1998-05-01 2001-06-12 University Of Tennessee Research Corporation Flow cytometric characterization of amyloid fibrils
US6440930B1 (en) * 1998-09-17 2002-08-27 Eli Lilly And Company Protein formulations
ES2249933T3 (es) * 1998-12-22 2006-04-01 Eli Lilly And Company Formulacion autoestable de peptido 1 tipo glucagon.
DE122007000001I1 (de) 1999-01-14 2007-06-28 Amylin Pharmaceuticals Inc Neue exendin agonist Formulierungen und deren Verabreichung
US6444788B1 (en) * 1999-03-15 2002-09-03 Novo Nordisk A/S Ion exchange chromatography of GLP-1, analogs and derivatives thereof
CZ20013018A3 (cs) * 1999-03-17 2002-02-13 Novo Nordisk A/S Způsob pro acylování aminoskupiny peptidu nebo proteinu a sloučenina
CA2369839A1 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Minimed, Inc. Compositions of insulin and insulin-related peptide for treating diabetes
EP1076066A1 (de) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptide zur Senkung des Blutglukosespiegels
US6569832B1 (en) * 1999-11-12 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Inhibition of beta cell degeneration
US7022674B2 (en) * 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
AU777570B2 (en) 1999-12-16 2004-10-21 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
GB9930882D0 (en) 1999-12-30 2000-02-23 Nps Allelix Corp GLP-2 formulations
EP1250126A2 (de) 2000-01-11 2002-10-23 Novo Nordisk A/S Transepitheliale verabreichung von derivaten von glp-1
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
EP1396499A3 (de) 2000-01-27 2004-12-29 Eli Lilly And Company Verfahren zur Lösung von Glucagon-ähnlichen Peptid-1 (GLP-1) Verbindungen
US7598222B2 (en) 2000-01-27 2009-10-06 Eli Lilly And Company Process for solubilizing glucagon-like peptide 1 compounds
US6569901B2 (en) * 2000-01-28 2003-05-27 Novo Nordisk A/S Alkynyl-substituted propionic acid derivatives, their preparation and use
US6844321B2 (en) * 2000-01-31 2005-01-18 Novo Nordisk A/S Crystallization of a GLP-1 analogue
WO2001077141A1 (en) 2000-04-06 2001-10-18 Novo Nordisk A/S Shock heat treatment of polypeptides
PL206302B1 (pl) * 2000-06-16 2010-07-30 Elli Lilly And Companyelli Lilly And Company Związek GLP-1
JP4798833B2 (ja) 2000-10-24 2011-10-19 一般財団法人化学及血清療法研究所 加熱処理工程を含むヒト血清アルブミンの製造方法
EP1351984A2 (de) 2000-12-13 2003-10-15 Eli Lilly And Company Amidiertes glucagonähnliches peptid-1
AU3938402A (en) 2000-12-13 2002-06-24 Lilly Co Eli Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
US20020151467A1 (en) * 2000-12-21 2002-10-17 Leung Frank K. Methods and compositions for oral insulin delivery
GB2371227A (en) 2001-01-10 2002-07-24 Grandis Biotech Gmbh Crystallisation - resistant aqueous growth hormone formulations
AU2002233089B2 (en) * 2001-02-16 2005-12-22 Conjuchem Biotechnologies Inc. Long lasting glucagon-like peptide 2 (GLP-2) for the treatment of gastrointestinal diseases and disorders
EP1949908A1 (de) 2001-03-07 2008-07-30 Novo Nordisk A/S Kombinierter Einsatz von Derivaten von GLP-1-Analoga und PPAR-Liganden
US6573237B2 (en) * 2001-03-16 2003-06-03 Eli Lilly And Company Protein formulations
US20040156835A1 (en) * 2001-05-30 2004-08-12 Taiji Imoto Protein preparation
ES2298378T3 (es) 2001-06-28 2008-05-16 Novo Nordisk A/S Formulacion estable de glp-1 modificado.
CN1335182A (zh) 2001-08-08 2002-02-13 华中科技大学 胰岛素口腔喷剂及其制备工艺
CN1635900A (zh) 2001-08-28 2005-07-06 伊莱利利公司 Glp－1和基础胰岛素的预混合物
JP2005508360A (ja) 2001-10-19 2005-03-31 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１およびインスリンの二相混合物
ATE337014T1 (de) 2002-03-15 2006-09-15 Natimmune As Mannose-bindungsprotein enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
WO2003084563A1 (en) * 2002-04-04 2003-10-16 Novo Nordisk A/S Glp-1 agonist and cardiovascular complications
US7273921B2 (en) * 2002-09-25 2007-09-25 Novo Nordisk A/S Method for producing acylated peptides
AU2003266216A1 (en) 2002-09-25 2004-04-19 Novo Nordisk A/S Purification process comprising microfiltration at elevated temperatures
WO2004089985A1 (en) * 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical compositions
EP1631308B1 (de) 2003-05-30 2013-07-31 Amylin Pharmaceuticals, LLC Neue verfahren und zusammensetzungen für die verbesserte transmukosale abgabe von peptiden und proteinen
MXPA05013048A (es) 2003-06-03 2006-03-02 Novo Nordisk As Composiciones peptodicas farmaceuticas estabilizadas.
US20060287221A1 (en) * 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
WO2005046716A1 (en) 2003-11-13 2005-05-26 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a glp-1 peptide and a insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
MXPA06005581A (es) * 2003-11-20 2006-08-11 Novo Nordisk As Formulaciones de peptidos que contienen propilenglicol que son optimas para la produccion y uso en dispositivos de inyeccion.
EP1789075A4 (de) 2004-08-25 2009-07-01 Uab Research Foundation Absorptionsverbesserer für die arzneimittelverabreichung
JP5248113B2 (ja) * 2004-11-12 2013-07-31 ノヴォ ノルディスク アー／エス ペプチドの安定な処方
AU2007275294A1 (en) * 2006-07-18 2008-01-24 Centocor, Inc. Human GLP-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
TW200843794A (en) * 2006-12-21 2008-11-16 Centocor Inc Use of long-acting GLP-1 receptor agonists to improve insulin sensitivity and lipid profiles

Also Published As

Publication number Publication date
US20090111752A1 (en) 2009-04-30
US20030119734A1 (en) 2003-06-26
ES2298378T3 (es) 2008-05-16
AU2002316811A1 (en) 2003-03-03
DK1412384T3 (da) 2008-04-28
US20100234299A1 (en) 2010-09-16
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