MXPA06005581A - Formulaciones de peptidos que contienen propilenglicol que son optimas para la produccion y uso en dispositivos de inyeccion. - Google Patents

Formulaciones de peptidos que contienen propilenglicol que son optimas para la produccion y uso en dispositivos de inyeccion.

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Abstract

La presente invencion se refiere a formulaciones farmaceuticas que comprenden un peptido y propilenglicol, a metodos de preparacion de tales formulaciones, y a usos de tales formulaciones en el tratamiento de enfermedades y condiciones para las cuales se indica el uso del peptido contenido en tal formulacion. La presente invencion se refiere ademas a metodos para reducir el taponamiento de dispositivos de inyeccion por una formulacion de peptidos y para reducir depositos en equipo de produccion durante la produccion de una formulacion de peptidos.

Description

FORMULACIONES DE PEPTIDOS QUE CONTIENEN PROPILENGLICOL QUE SON ÓPTIMAS PARA LA PRODUCCIÓN Y USO EN DISPOSITIVOS DE INYECCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a formulaciones farmacéuticas que comprenden un péptido y propilenglicol, a métodos de preparación de tales formulaciones, y a usos de tales formulaciones en el tratamiento de enfermedades y condiciones para las cuales se indica el uso del péptido contenido en tales formulaciones. La presente invención además se refiere a métodos para reducir el taponamiento de dispositivos de inyección por una formulación de péptidos y para reducir depósitos en equipo de producción durante la producción de una formulación de péptidos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La inclusión de agentes de isotonicidad en formulaciones farmacéuticas que contienen péptidos es ampliamente conocida, y uno de los agentes isotónicos más comunes usado en tales formulaciones es el manitol. Sin embargo, los inventores actuales han observado que el manitol provoca problemas durante la producción de formulaciones de péptidos ya que se cristaliza, lo que resulta en depósitos en el equipo de producción y en el producto final. Tales depósitos Ref. : 172856 incrementan la necesidad de limpiar al equipo de llenado durante la producción de la formulación y esto resulta en una capacidad de producción reducida. Además, tales depósitos también pueden resultar en un rendimiento reducido del producto final ya que se pueden requerir descartar los viales/cartuchos que contienen la formulación de péptidos si están presentes partículas. Finalmente, los inventores actuales han observado que en las formulaciones de péptidos a administrarse por inyección, la presencia de manitol resulta en el taponamiento de dispositivos de inyección. De esta manera, es deseable identificar un agente isotónico alternativo al manitol para inclusión en las formulaciones que contienen péptidos y en particular, para inclusión en formulaciones de péptidos las cuales se administren por inyección.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores actuales han descubierto que las formulaciones de péptidos que contienen el propilen glicol a ciertas concentraciones, muestran depósitos reducidos en el equipo de producción y en el producto final y también muestran taponamiento reducido de dispositivos de inyección. Las composiciones actuales se pueden formular con cualquier péptido y son también física y químicamente estables haciéndolas así estables al anaquel y adecuadas para medios de administración invasivos (por ejemplo, inyección, inyección subcutánea, intramuscular, intravenosa o infusión) así como no invasivos (por ejemplo, nasal, oral, pulmonar, o transmucosal, por ejemplo, bucal) . La presente invención por lo tanto se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un péptido y propilenglicol, donde el propilenglicol está presente en una concentración de 1-100 mg/ml y el pH de la formulación es desde 7-10. En una modalidad preferida, las formulaciones farmacéuticas de la invención además contienen una solución amortiguadora y un conservador . La presente invención también se refiere a métodos para producir las formulaciones farmacéuticas de la invención. En una modalidad, el método para preparación de una formulación de péptidos comprende : a) preparar una primera solución al disolver conservador, propilenglicol y solución amortiguadora en agua; b) preparar una segunda solución al disolver el péptido en agua; c) mezclar la primera y segunda soluciones ; y d) ajustar el pH de la mezcla en c) al pH deseado. En otra modalidad, el método para preparación de una formulación de péptidos comprende: a) preparar una primera solución al disolver conservador y solución amortiguadora en agua; b) agregar propilenglicol a la primera solución; c) mezclar la primera solución con una segunda solución que contiene péptido disuelto en agua; y d) ajustar el pH de la mezcla en c) al pH deseado. En todavía otra modalidad, el método para preparación de una formulación de péptidos comprende: a) preparar una solución al disolver conservador, solución amortiguadora y propilenglicol en agua; b) agregar el péptido a la solución de la etapa a) ; y c) ajustar el pH de la solución de etapa b) al pH deseado . La presente invención además se refiere a métodos de tratamiento al usar las formulaciones farmacéuticas de la invención donde las composiciones se administran en una cantidad efectiva para combatir la enfermedad, condición, o trastorno para el cual se indica la administración del péptido contenido en la formulación. Además, la presente invención también se refiere a un método para reducir depósitos en equipo de producción durante la producción de una formulación de péptidos, donde el método comprende reemplazar el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación con propilenglicol a una concentración de entre 1-100 mg/ml. En una modalidad, la reducción en depósitos en el equipo de producción durante la producción por la formulación que contiene propilenglicol, con relación a lo que se observa para el agente de isotonicidad previamente utilizado se mide por un experimento de llenado simulado. La presente invención también se refiere a un método para reducir depósitos en el producto final durante la producción de una formulación de péptidos, donde el método comprende reemplazar el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación con propilenglicol a una concentración de entre 1-100 mg/ml. En una modalidad, la reducción en depósitos en el producto fínal se mide por una reducción en el número de viales y/o cartuchos de la formulación que contiene propilenglicol que se debe descartar debido a los depósitos relativos al número de viales y/o cartuchos de la formulación que contiene el agente de isotonicidad previamente utilizado que se debe descartar debido a los depósitos. La presente invención además se refiere a un método para reducir el taponamiento de dispositivos de inyección por una formulación de péptidos , donde el método comprende reemplazar el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación con propilenglicol a una concentración de entre 1-100 mg/ml. En una modalidad, la reducción en el taponamiento del dispositivo de inyección por la formulación que contiene propilenglicol con relación a la observada en la formulación que contiene el agente de isotonicidad previamente utilizado se mide en un estudio simulado en uso.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1 muestra una fotografía de gotas secas en portaobjetos de microscopio de izquierda a derecha, formulaciones de placebo (sin péptido) que no contienen agente isotónico (solamente agua, conservador y solución amortiguadora) , manitol, sorbitol, xilitol, sacarosa o glicerol como el agente isotónico con el portaobjetos del extremo derecho que contiene manitol con péptido Arg34, Lys26(Ne- (?-Glu(Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1(7- 37) . Figura 2 muestra imágenes en el microscopio de luz de izquierda a derecha, de algunas de las gotas secas de formulaciones de placebo que contienen manitol, arginina, inositol o glicerol como el agente isotónico. Figura 3 muestra imágenes en el microscopio de luz de agujas taponadas dosificadas con formulaciones de placebo que contiene mioinositol, maltosa o glicerol como el agente isotónico. Figura 4 muestra imágenes en el microscopio de luz de depósitos en agujas dosificadas con formulaciones de placebo que contienen glicina, lactosa o manitol como el agente isotónico . Figura 5 muestra equipo de llenado después de 24 horas de llenado simulado con medio de Arg34, Lys26 (Ne- (?-Glu(Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7- 37) que contiene mio-inositol . Figura 6 muestra depósitos en equipo de llenado después de 24 horas de llenado simulado con una formulación de placebo que contiene manitol . Figura 7 muestra depósitos en agujas dosificadas con formulaciones que contienen Arg34, Lys26 (Ne- (?-Glu (Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7- 37) con manitol (panel superior) y propilenglicol (panel inferior) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica que comprende un péptido o una mezcla de péptidos y propilenglicol donde la concentración final de propilenglicol en la formulación es 1-100 y el pH de la formulación está en el rango desde 7-10. Las formulaciones farmacéuticas de la invención se encuentra que son óptimas para producción debido a que muestran depósitos reducidos en el equipo de producción relativo a formulaciones que contienen otros agentes de isotonicidad cuando se miden por estudios de llenado simulados descritos en los Ejemplos. Además, las formulaciones farmacéuticas de la invención se encuentra que son óptimas para uso en dispositivos de inyección debido a que muestran un taponamiento de los dispositivos de inyección relativo a formulaciones que contienen otros agentes de isotonicidad cuando se miden por los estudios simulados en uso descritos en los Ejemplos. Las formulaciones de la presente invención pueden formularse con cualquier péptido donde ejemplos de tales péptidos incluyen, pero no se limitan a, glucagón, hormona de crecimiento humana (hGH) , insulina, aprotinina, Factor VII, activador de plasminógeno de tejido (TPA) , Factor Vlla, FFR-Factor VIIA, heparinasa, ACTH, proteína de enlace a Heparina, factor liberador de corticotropina, angiotensina, calcitonina, péptido-1 de tipo glucagón, péptido-2 de tipo glucagón, factor 1 de crecimiento del tipo de insulina, factor 2 de crecimiento del tipo de insulina, factores de crecimiento de fibroblastos, péptido inhibidor gástrico, factor liberador de la hormona del crecimiento, péptido activador de la adenilato ciclasa de la pituitaria, secretina, enterogastrina, somatostatina, somatomedina, hormona paratiroides, trombopoietina, eritropoietina, factores de liberación hipotalámica, prolactina, hormonas estimuladoras de la tiroides, endorfinas, encefaliñas, vasopresina, oxitocina, opioides, DPP IV, interleucinas, inmunoglobulinas, inhibidores del complemento, inhibidores de la serina proteasa, citoquinas, receptores de citoquinas, PDGF, factores de necrosis de tumor, receptores de factores de necrosis de tumor, factores de crecimiento y análogos así como derivados de los mismos donde cada uno de estos péptidos constituye una modalidad alternativa de la presente invención. En la solicitud actual, la designación "un análogo" se usa para designar un péptido en donde uno o más residuos de aminoácidos del péptido precursor se han substituido por otro residuo de aminoácidos y/o en donde uno o más residuos de aminoácidos del péptido precursor se han eliminado y/o en donde uno o más residuos de aminoácidos del péptido precursor se han agregado. Tal adición puede tener lugar ya sea en el extremo en la terminación N o en el extremo en la terminación C del péptido precursor o ambos . Típicamente "un análogo" es un péptido en donde 6 o menos aminoácidos se han substituido y/o agregado y/o eliminado del péptido precursor, más preferiblemente un péptido en donde 3 o menos aminoácidos se han substituido y/o agregado y/o eliminado del péptido precursor, y lo más preferiblemente, un péptido en donde un aminoácido se ha substituido y/o agregado y/o eliminado del péptido precursor. En la solicitud actual, "un derivado" se usa para designar un péptido o análogo del mismo el cual es químicamente modificado al introducir un substituyente orgánico, por ejemplo, funcionalidades éster, alquilo o lipofílicas, sobre uno o más residuos de aminoácidos del péptido o análogo del mismo.
En una modalidad, el péptido a incluirse en la formulación de la invención es como agonista de GLP-1 donde "un agonista de GLP-1" se entiende para referirse a cualquier péptido el cual completa o parcialmente activa al receptor humano GLP-1. En una modalidad preferida, el "agonista de GLP-1" es cualguier péptido que se enlaza al receptor GLP-1, preferiblemente con una constante de afinidad (KD) o una potencia (EC50) de menos de IµM, por ejemplo, menos de 100 nM como se mide por métodos conocidos en el arte (ver por ejemplo, WO 98/08871) y muestra actividad insulinotrópica, donde la actividad insulinotrópica se puede medir en ensayos in vivo o in vitro conocidos por aquellos expertos ordinarios en la técnica. Por ejemplo, el agonista de GLP-1 puede administrarse a un animal y la concentración de insulina medirse en el tiempo . Los métodos para identificar agonistas de GLP-1 se describen en WO 93/19175 (Novo Nordisk A/S) y ejemplos de análogos y derivados de GLP-1 adecuados los cuales se pueden usar de acuerdo a la presente invención incluyen aquellos referidos en WO 99/43705 (Novo Nordisk A/S) , WO 99/43706 (Novo Nordisk A/S) , WO 99/43707 (Novo Nordisk A/S) , WO 98/08871 (análogos con substituyente lipofílico) y en WO 02/46227 (análogos fusionados a albúmina de suero o a la porción Fc de una Ig) . (Novo Nordisk A/S) , WO 99/43708 (Novo Nordisk A/S) , WO 99/43341 (Novo Nordisk A/S) , WO 87/06941 (The General Hospital Corporation) , WO 90/11296 (The General Hospital Corporation) , WO 91/11457 (Buckley et WO 98/43658 (Eli Lilly & Co.), EP 0708179-A2 (Eli Lilly & Co.), EP 0699686-A2 (Eli Lilly & Co.), WO 01/98331 (Eli Lilly & Co) . En una modalidad, el agonista de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste de GLP-1 (7-36) -amida, GLP-l(7-37), un GLP-1 (7-36) -amida análogo, un GLP-1 (7-37) análogo, o un derivado de cualquiera de estos . En una modalidad, el agonista de GLP-1 es un derivado de GLP-1 (7-36) -amida, GLP-1 (7-37), un GLP-1 (7-36) -amida análogo o un GLP-1 (7-37) análogo, el cual comprende un substituyente lipofílico. En esta modalidad de la invención, el derivado de GLP-1 preferiblemente tiene tres substituyentes lipofílicos, más preferiblemente dos substituyentes lipofílicos, y lo más preferiblemente un substituyente lipofílico unido al péptido precursor (esto es, GLP-1 (7-36) -amida, un GLP-1 (7-36) -amida análogo o un GLP-1 (7-37) análogo) , donde cada substituyente lipofílico (s) preferiblemente tiene 4-40 átomos de carbono, más preferiblemente 8-30 átomos de carbono, aún más preferiblemente 8-25 átomos de carbono, aún más preferiblemente 12-25 átomos de carbono, y lo más preferiblemente 14-18 átomos de carbono. En una modalidad, el substituyente lipofílico comprende un esqueleto de ciclopentanofenatreno parcial o completamente hidrogenado . En otra modalidad, el substituyente lipofílico es un grupo aleuilo ramificado o de cadena lineal . En todavía otra modalidad, el substituyente lipofílico es un grupo acilo de un ácido graso ramificado o de cadena lineal. Preferiblemente, el substituyente lipofílico es un grupo acilo que tiene la fórmula CH3 (CH2)nCO- en donde n es un entero desde 4 a 38, preferiblemente un entero desde 12 a 38, y más preferiblemente es CH3 (CH2) 12CO- , CH3 (CH2) 14CO- , CH3(CH2)1SC0-, CH3(CH2)18CO-, CH3 (CH2) 20CO- , y CH3 (CH2) 22C0- . En una más modalidad preferida, el substituyente lipofílico es tetradecanoilo . En una modalidad la más preferida, el substituyente lipofílico es hexadecanoilo . En una modalidad adicional de la presente invención, el substituyente lipofílico tiene un grupo que está cargado negativamente tal como un grupo ácido carboxílico. Por ejemplo, el substituyente lipofílico puede ser grupo acilo de un ácido alcano ,? dicarboxílico ramificado o de cadena lineal, de la fórmula HOOC (CH2) mCO- en donde m es un entero desde 4 a 38, preferiblemente un entero desde 12 a 38, y más preferiblemente es HOOC (CH2) 14C0- , HOOC (CH2) ?6CO- , HOOC(CH2)18CO-, HOOC(CH2)20CO-, HOOC (CH2) 22CO- . En los derivados de GLP-1 de la invención, el substituyente lipofílico (s) contiene un grupo funcional el cual se puede enlazar a uno de los siguientes grupos funcionales de un aminoácido del péptido GLP-1 precursor: (a) el grupo amino enlazado al carbono alfa de el aminoácido en la terminal N, (b) el grupo carboxi enlazado al carbono alfa del aminoácido de la terminal C, (c) el grupo epsilon-amino de cualquier residuo Lys, (d) el grupo carboxi del grupo R de cualquier residuo Asp y Glu, (e) el grupo hidroxi del grupo R de cualquier residuo Tyr, Ser y Thr, (f) el grupo amino del grupo R de cualquier residuo Trp, Asn, Gln, Arg, y His, o (g) el grupo tiol del grupo R de cualquier residuo Cys. En una modalidad, un substituyente lipofílico es enlazado al grupo carboxi del grupo R de cualquier residuo Asp y Glu. En otra modalidad, un substituyente lipofílico es enlazado al grupo carboxi enlazado al carbono alfa del aminoácido en la terminal C. En una modalidad más preferida, un substituyente lipofílico es enlazado al grupo epsilon-amino de cualquier residuo Lys. En una modalidad preferida de la invención, el substituyente lipofílico es enlazado al péptido precursor GLP-1 por medio de un espaciador. Un espaciador debe contener al menos dos grupos funcionales, uno para enlazar a un grupo funcional del substituyente lipofílico y el otro a un grupo funcional del péptido precursor GLP-1. En una modalidad, el espaciador es un residuo de aminoácidos excepto Cys o Met, o un dipéptido tal como Gly-Lys . Para propósitos de la presente invención, la frase "un dipéptido tal como Gly-Lys" , significa cualquier combinación de dos aminoácidos excepto Cys o Met, preferiblemente un dipéptido en donde el residuo de aminoácidos de la terminal C es Lys, His o Trp, preferiblemente Lys, y el aminoácido en el residuo de la terminal N es Ala, Arg, Asp, Asn, Gly, Leu, Val, Phe, Pro, Ser, Tyr, Thr, Lys, His y Trp. Preferiblemente, un grupo amino del péptido precursor forma un enlace amida con un grupo carboxílico del residuo de aminoácidos o dipéptido espaciador, y un grupo amino del residuo de aminoácidos o dipéptido espaciador forma un enlace amida con un grupo carboxilo del substituyente lipofílico. Los espaciadores preferidos son lisilo, glutamilo, asparagilo, beta-alanilo y gamma-aminobutanoilo, cada uno de los cuales constituye una modalidad individual. Los espaciadores más preferidos son glutamilo y beta-alanilo. Cuando el espaciador es Lys, Glu o Asp, el grupo carboxilo del mismo puede formar un enlace amida con un grupo amino del residuo de aminoácidos, y el grupo amino del mismo puede formar un enlace amida con un grupo carboxilo del substituyente lipofílico. Cuando Lys se usa como el espaciador, un espaciador adicional puede en algunos casos insertarse entre el grupo e-amino de Lys y el substituyente lipofílico. En una modalidad, tal espaciador adicional es ácido succínico el cual forma un enlace amida con el grupo e-amino de Lys y con un grupo amino presente en el substituyente lipofílico. En otra modalidad tal espaciador adicional es Glu o Asp el cual forma un enlace amida con el grupo e-amino de Lys y otro enlace amida con un grupo carboxilo present en el substituyente lipofílico, esto es, el substituyente lipofílico es un residuo de lisina. En otra modalidad, el espaciador es un grupo ácido alcanoa, ?-dicarboxílico no ramificado que tiene de 1 a 7 grupos metileno, cuyo espaciador forma un puente entre un grupo amino del péptido precursor y un grupo amino del substituyente lipofílico. Preferiblemente, el espaciador es ácido succínico. En una modalidad adicional, el substituyente lipofílico con el espaciador enlazado es un grupo de la fórmula CH3 (CH2)pNH-CO(CH2)qCO-, en donde p es un entero desde 8 hasta 33, preferiblemente desde 12 hasta 28 y q es un entero desde 1 a 6, preferiblemente 2. En una modalidad adicional, el substituyente lipofílico con el espaciador enlazado es un grupo de la fórmula CH3 (CH2)rCO-NHCH(COOH) (CH2)2CO-, en donde r es un entero desde 4 hasta 24, preferiblemente desde 10 hasta 24. En una modalidad adicional, el substituyente lipofílico con el espaciador enlazado es un grupo de la fórmula CH3(CH2)sCO-NHCH( (CH2)2COOH)CO-, en donde s es un entero desde 4 hasta 24, preferiblemente desde 10 hasta 24. En una modalidad adicional, el substituyente lipofílico es un grupo de la fórmula COOH (CH2) tCO- en donde t es un entero desde 6 hasta 24. En una modalidad adicional, el substituyente lipofílico con el espaciador enlazado es un grupo de la fórmula -NHCH (COOH) (CH2)4NH-CO(CH2)uCH3, en donde u es un entero desde 8 a 18. En una modalidad adicional, el substituyente lipofílico con el espaciador enlazado es un grupo de la fórmula CH3 (CH2)vCO-NH- (CH2) 2-CO- en donde v es un entero desde 4 hasta 24 y z es un entero desde 1 a 6. En una modalidad adicional, el substituyente lipofílico con el espaciador enlazado es un grupo de la fórmula -NHCH (COOH) (CH2) 4NH-C0CH ( (CH2) 2COOH) NH-CO (CH2) WCH3 en donde w es un entero desde 10 a 16. En una modalidad adicional, el substituyente lipofílico con el espaciador enlazado es un grupo de la fórmula NHCH (COOH) (CH2)4NH-CO(CH2)2CH(COOH)NCO(CH2)?CH3, en donde x es cero o un entero desde 1 hasta 22, preferiblemente 10 a 16.
En todavía otra modalidad el agonista de GLP-1 es Arg34, Lys 6(Ne- (?-Glu(Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7-37) . En todavía otra modalidad el agonista de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste de Gly8-GLP-1 (7-36) -amida, Gly8-GLP-l(7-37) , Val8-GLP-1 (7-36) , Val8-GLP-1 (7-37) , Val8Asp22-GLP-l (7-36) -amida, Val8Asp22-GLP-l (7-37) , Val8Glu22-GLP-1 (7-36) -amida, Val8Glu22-GLP-l (7-37) , Val8Lys22-GLP-l (1-36) -amida, Val8Lys22-GLP-l (7-37) , Val8Arg22-GLP-l (7-36) -amida, Val8Arg22-GLP-l(7-37) , Val8His22-GLP-l (7-36) -amida, Val8His22-GLP-l(7-37) , análogos de los mismos y derivados de cualesquiera de estos. En todavía otra modalidad, el agonista de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste de Arg2S-GLPl (7-37) ; Arg34-GLPK7-37) ; Lys36-GLP-1 (7-37) ; Arg2e'34-Lys36-GLP-1 (7-37) ; Arg2S'34GLP-l(7-37) ; Arg2S'34Lys40-GLP-l (7-37) ; Arg2SLys3e-GLP-l (7-37) ; Arg3 Lys3S-GLP-l(7- 37) ; Va18Arg22-GLP-l (7-37) ; Met8Arg22-GLP-l(7-37) ; Gly8His22-GLP-l (7-37) ; Val8His22-GLP-l (7-37) ; Met8HÍS22-GLP-l(7-37) ; HÍS37-GLP-1 (7-37) ; Gly8-GLP-1 (7- 37) ; Val8-GLP-l(7-37) ; Met8-GLP-1 (7-37) ; Gly8Asp22-GLP-l (7-37) ; Val8Asp22-GLP-l(7-37) ; Met8Asp22-GLP-l (7-37) ; Gly8Glu22-GLP-l (7-37) ; Val8Glu22-GLP-l(7-37) ; Met8Glu22-GLP-l (7-37) ; Gly8Lys22- GLP-K7-37) ; Val8Lys22-GLP-l (7-37) ; Met8Lys22-GLP-l (7-37) Gly8Arg22-GLP-l(7-37) ; Val8Lys22His37-GLP-l (7-37) Gly8Glu22His37-GLP-l(7-37) ; Va18Glu22His37-GLP-l (7-37) Met8Glu22His37-GLP-l(7-37) ; Gly8Lys22His37-GLP-l (7-37) GlyBLys^HisJ -GLP-K7-37) Met^Lys^His - GLP-K7-37) Gly8Arg22His37-GLP-l (7-37) Val8Arg 2His37-GLP-l(7-37) ; Met8Arg22His37-GLP-l(7-37) Gly8His22His37-GLP-l(7-37) ; Val8His22His37-GLP-l (7-37) Met8HÍS22HÍS37-GLP-l(7-37) ; Gly8HÍS37-GLP-l(7-37) ; Val8His37-GLP-l (7-37) ; Met8His3 -GLP-l (7-37) ; Gly8Asp22HÍS37-GLP-l(7-37) ; Val8Asp22HÍS37-GLP-l (7-37) ; Met8Asp22His37-GLP-l(7-37) ; Arg26-GLP-1 (7-36) -amida; Arg34-GLP-1 (7-36) -amida; Lys36-GLP-1 (7-36) -amida; Arg2S'34Lys36-GLP-l (7- 36) -amida; Arg2S'34-GLP-l (7-36) -amida; Arg2S'34Lys40-GLP-l (7-36) -amida; Arg34Lys3S-GLP-l (7-36) -amida; Arg34Lys36-GLP-l (7-36) -amida; Gly8-GLP-1 (7-36) -amida; Val8-GLP-1 (7-36) -amida; Met8-GLP-1 (7-36) -amida; Gly8Asp22-GLPl (7-36) -amida; Gly8Glu22His37-GLP-1 (7-36) -amida; Val8Asp22-GLPl (7-36) -amida; Met8Asp22- GLPK7-36) -amida; Val8Glu22-GLP-l (7-36) -amida; Met8Glu22-GLP-l (7-36) -amida; Gly8Lys22-GLP-l (7-36) -amida; Val8Lys22-GLP-l (7-36) -amida; Met8Lys22-GLP-l (7-36) -amida; Gly8His22His37-GLP-l (7-36) -amida; Gly8Arg22-GLP-l (7-36) -amida; Val8Arg22-GLPl (7-36) -amida; Met8Arg22-GLP-l (7-36) -amida; Gly8His22-GLP-l (7-36) -amida; Val8His22-GLPl (7-36) -amida; Met8His22-GLP-l (7-36) -amida; His37-GLP-1 (7-36) -amida; Val8Arg22His37-GLP-l (7-36) -amida; Met8Arg22His37-GLP-l (7-36) -amida; Gly8His37-GLP-l (7-36) -amida; Val8His37-GLPl (7-36) -amida; Met8His37-GLPl (7-36) -amida; Gly8Asp22HÍs37-GLP-l (7-36) -amida; Val8Asp22His37-GLP-l (7-36) -amida; Met8Asp 2His37-GLP-l (7-36) -amida; Val8Glu22His37-GLP-l (7-36) -amida; Met8Glu22His37-GLP-l (7-36) -amida; Gly8Lys22His37-GLP- 1 (7-36) -amida; Val8Lys22His37-GLP-l (7-36) -amida; Met8Lys22His37-GLP-l(7-36) -amida; Gly8Arg 2His37-GLP-l (7-36) - amida; Val8His22His37-GLP-l (7-36) -amida; Met8His22His37-GLP-l (7- 36) -amida; y derivados de los mismos. En todavía otra modalidad el agonista de GLP-1 se selecciona del grupo que consiste de de Val8Trp19Glu22-GLP-l (7-37) , Val8Glu22Val25-GLP-l(7-37) , Val8TyrlsGlu22-GLP-l (7-37) , Val8Trp?eGlu22-GLP-l (7-37) , Val8Leu16Glu22-GLP-l (7-37) , Val8Tyr18Glu22-GLP-l (7-37) , Val8Glu22His37-GLP-l (7-37) , Val8Glu22Ile33-GLP-l(7-37) , Val8Trp16Glu22Val25Ile33-GLP-l (7-37) , Val8Trp16Glu22Ile33-GLP-l (7-37) , Val8Glu22Val2SIle33-GLP-l (7-37) , Val8Trp16Glu22Val25-GLP-l(7-37) , análogos de los mismos y derivados de cualquiera de estos . En todavía otra modalidad el agonista de GLP-1 es exendina-4 o exendina-3, un análogo de exendina-4 o exendina-3 o un derivado de cualquiera de estos . Ejemplos de exendinas así como de análogos, derivados, y fragmentos de los mismos a incluirse dentro de la presente invención son aquellos descritos en WO 97/46584, US 5,424, 286 y WO 01/04156. US 5,424,286 describe un método para estimular la liberación de insulina con un polipéptido de exendina. Los polipéptidos de exendina descritos incluyen HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGX; en donde X = P o Y, y; HX1X2GTFITSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS; en donde X1X2=SD (exendina-3) o GE (exendina-4) . WO 97/46584 describe versiones truncadas del péptido (s) de exendina. Los péptidos' descritos incrementan la secreción y la biosíntesis de insulina, pero reducen aquella del glucagón. WO 01/04156 describe análogos de exendina-4 y derivados así como la preparación de estas moléculas. Los análogos de exendina-4 estabilizados por fusión a albúmina de suero o porción Fc portion de un Ig, se describen en WO 02/46227. En una modalidad, el análogo de exendina-4 es HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRL-FIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-amida . Donde el péptido a incluirse en la formulación de la invención es un agonista de GLP-1, el agonista de GLP-1 está presente en una concentración desde alrededor de 0.1 mg/ml hasta alrededor de 100 mg/ml, más preferiblemente en una concentración desde alrededor de 0.1 mg/ml hasta alrededor de 50 mg/ml, y lo más preferiblemente en una concentración desde alrededor de 0.1 hasta alrededor de 10 mg/ml. En otra modalidad, el péptido a incluirse en la formulación de la invención es insulina, donde "insulina" se entiende que significa insulina humana, [donde "insulina humana" significa insulina que tiene la secuencia de aminoácidos mostrada en DSHW Nicol y LF Smith: Nature, (1960) 4736:483-485, la cual se incorpora en la presente como referencia] , análogos de insulina humana, derivados de insulina humana o mezclas de los mismos, donde ejemplos de análogos y derivados de insulina son aquellos descritos en EP O 792 290 (Novo Nordisk A/S) , EP 0 214 826 y EP 0 705 275 (Novo Nordisk A/S), US 5,504,188 (Eli Lilly), EP 0 368 187 (Aventis) , patentes de E.U.A. 5,750,497 y 6,011,007, EP 375437 y EP 383472 y donde tales insulinas pueden incluir, pero no se limitan a, NPH insulina, Lys ß29 (Ne-tetradecanoil) des(B30) insulina humana, LysB29- (Ne- (?-glutamil-Ns-litocolil) des (B30) insulina humana, NB29-octanoil insulina, mezclas 30/70 de insulina zinc pronta (SemiLenteR) con insulina zinc prolongada (UltralenteR) que se venden comerciaimente como LenteR, insulina glargina (LantusR) o insulina zinc prolongada (UltralenteR) , LysB28ProB29 insulina humana (HumalogR) , AspB28 insulina humana, insulin asparto (NovologR) o una mezcla 30/70 de insulina asparto e insulina asparto protamina (NovoMixR) . En una modalidad, la insulina es un derivado de insulina humana o un análogo de insulina humana donde el derivado contiene al menos un residuo de lisina y un substituyente lipofílico es enlazado al grupo epsilon amino del residuo de lisina. En una modalidad, el residuo de lisina al cual el substituyente lipofílico se enlaza, está presente en la posición B28 del péptido de insulina. En una modalidad alternativa, el residuo de lisina al cual el substituyente lipofílico se enlaza está presente en la posición B29 del péptido de insulina.
En todavía otra modalidad, el substituyente lipofílico es un grupo acilo que corresponde a un ácido carboxílico que tiene al menos 6 átomos de carbono . En otra modalidad preferida, el substituyente lipofílico es un grupo acilo, ramificado o no ramificado, que corresponde a un ácido carboxílico que tiene una cadena de átomos de carbono de 8 hasta 24 átomos de longitud. En otra modalidad preferida, el substituyente lipofílico es un grupo acilo que corresponde a un ácido graso que tiene al menos 6 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, el substituyente lipofílico es un grupo acilo' que corresponde a un ácido carboxílico lineal, saturado que tiene desde 6 hasta 24 átomos de carbono . En otra modalidad preferida, el substituyente lipofílico es un grupo acilo que corresponde a un ácido carboxílico lineal, saturado que tiene desde 8 a 12 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, el substituyente lipofílico es un grupo acilo que corresponde a un ácido carboxílico lineal, saturado que tiene desde 10 a 16 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, el substituyente lipofílico es un grupo oligo oxietileno que comprende hasta 10 , preferiblemente hasta 5, unidades de oxietileno. En otra modalidad preferida, el substituyente lipofílico es un grupo oligo que comprende hasta 10, preferiblemente hasta 5 unidades de oxipropileno. En una modalidad preferida, la invención se refiere a un derivado de insulina humana en el cual el residuo B30 de aminoácidos se suprime o es cualquier residuo de aminoácidos el cual se puede codificar por el código genético excepto Lys, Arg y Cys; los residuos de aminoácidos A21 y B3 con, independientemente, cualquier residuo de aminoácidos el cual se puede codificar por el código genético excepto Lys, Arg y Cys; Phe81 se puede eliminar; el grupo D-amino de LysB29 tiene un substituyente lipofílico el cual comprende al menos 6 átomos de carbono; y 2-4 iones Zn2+ se pueden enlazar a cada hexámero de insulina con la condición de que cuando B30 es Thr o Ala y A21 y B3 son ambos Asn, y PheB1 no se elimina, luego los 2-4 iones se enlazan a cada hexámero del derivado de insulina. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un derivado de insulina humana en el cual el residuo de aminoácidos B30 se elimina o es cualquier residuo de aminoácidos que se pueda codificar por el código genético excepto Lys, Arg y Cys ; los residuos de aminoácidos A21 y B3 son, independientemente, cualesquiera residuos de aminoácidos el cual se pueda codificar por el código genético excepto Lys, Arg y Cys, con la condición de que si el residuo de aminoácidos B30 es Ala o Thr, luego al menos uno de los residuos A21 y B3 es diferente desde Asn; PheBX se puede eliminar; y el grupo D-amino tiene un substituyente lipofílico el cual comprende al menos 6 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, la invención se refiere a un derivado de insulina humana en el cual el residuo B30 de aminoácidos se elimina o es cualquier residuo de aminoácidos el cual se pueda codificar por el código genético excepto Lys, Arg y Cys; los residuos de aminoácidos A21 y B3 son, independientemente, cualesquiera residuos de aminoácidos los cuales se puedan codificar por el código genético excepto Lys, Arg y Cys; PheB1 se puede eliminar; el grupo D-amino de LysB29 tiene un substituyente lipofílico el cual comprende al menos 6 átomos de carbono; y 2-4 iones Zn2+ se enlazan a cada hexámero de insulina. Donde el péptido a incluirse en la formulación de la invención es una insulina, la insulina está presente en una concentración desde alrededor de 0.5 mg/ml hasta alrededor de 20 mg/ml en una concentración desde alrededor de 1 mg/ml hasta alrededor de 15 mg/ml. En otra modalidad, el péptido a incluirse en las formulaciones de la invención es hGH o Met-hGH. Donde el péptido a incluirse en la formulación de la invención es hGH o Met- hGH, el hGH o Met-hGH está presente en una concentración desde alrededor de 0.5 mg/ml hasta alrededor de 50 mg/ml, más preferiblemente en una concentración desde alrededor de 1 mg/ml hasta alrededor de 10 mg/ml. En todavía otra modalidad, el péptido a incluirse en las formulaciones de la invención es GLP-2 o an análogo o derivado del mismo. Donde el péptido a incluirse en la formulación de la invención es GLP-2 o un análogo o derivado del mismo, el GLP- 2 o un análogo o derivado del mismo está presente en una concentración desde alrededor de 1 mg/ml hasta alrededor de 100 mg/ml, más preferiblemente en una concentración desde alrededor de 1 mg/ml hasta alrededor de 10 mg/ml. En todavía una modalidad adicional, el péptido a incluirse en las formulaciones de la invención es Factor VII o Factor Vlla o un análogo o derivado del mismo. Donde el péptido a incluirse en la formulación de la invención es Factor VII o Factor Vlla o un análogo o derivado del mismo, the Factor VII o Factor Vlla o un análogo o derivado del mismo está presente en una concentración desde alrededor de 0.1 mg/ml hasta alrededor de 10 mg/ml, más preferiblemente en una concentración desde alrededor de 0.5 mg/ml hasta alrededor de 5 mg/ml. En una modalidad, la concentración final de propilenglicol en las formulaciones de la invención es desde alrededor de 1 hasta alrededor de 50 mg/ml. En otra modalidad, la concentración final de propilenglicol en las formulaciones de la invención es desde alrededor de 5 hasta alrededor de 25 mg/ml. En todavía otra modalidad, la concentración final de propilenglicol en las formulaciones de la invención es desde alrededor de 8 hasta alrededor de 16 mg/ml. En todavía una modalidad adicional, la concentración final de propilenglicol en las formulaciones de la invención es desde alrededor de 13 hasta alrededor de 15 mg/ml. En aún otra modalidad, la concentración final de propilenglicol en las formulaciones de la invención es desde alrededor de 13.5 hasta alrededor de 14.5 mg/ml. En otra modalidad de la invención, la formulación tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 9.5 donde el término "alrededor de" como se usa en conjunto con el pH significa + o - 0.1 unidades de pH desde el número establecido. En una modalidad adicional de la invención, la formulación tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 8.0. En todavía una modalidad adicional de la invención, la formulación tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7.2 hasta alrededor de 8.0. En una modalidad adicional de la invención, la formulación tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 8.3. En todavía una modalidad adicional de la invención, la formulación tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7.3 hasta alrededor de 8.3. En una modalidad preferida de la invención, las formulaciones contienen, además de un péptido y propilenglicol, una solución amortiguadora y/o un conservador. Donde una solución amortiguadora va a incluirse en las formulaciones de la invención, la solución amortiguadora se selecciona del grupo que consiste de acetato de sodio, carbonato de sodio, citrato, glicilglicina, histidina, glicina, lisina, arginin, fosfato diácido de sodio, fosfato ácido de disodio, fosfato de sodio, y tris (hidroximetil) -aminometan, o mezclas de los mismos. Cada una de estas soluciones amortiguadoras específicas, constituye una modalidad alternativa de la invención. En una modalidad preferida de la invención la solución amortiguadora es glicilglicina, fosfato diácido de sodio, fosfato ácido de disodio, fosfato de sodio o mezclas de los mismos. Donde un conservador farmacéuticamente aceptable va a incluirse en las formulaciones de la invención, el conservador se selecciona del grupo que consiste de fenol, m-cresol, metil p-hidroxibenzoato, propil p-hidroxibenzoato, 2-fenoxietanol, butil p-hidroxibenzoato, 2-feniletanol, alcohol bencílico, clorobutanol, y tiomerosal, o mezclas de los mismos. Cada uno de estos conservadores específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. En una modalidad preferida de la invención el conservador es fenol o m-cresol . En una modalidad adicional de la invención, el conservador está presente en una concentración desde alrededor de 0.1 mg/ml hasta alrededor de 50 mg/ml, más preferiblemente en una concentración desde alrededor de 0.1 mg/ml hasta alrededor de 25 mg/ml, y lo más preferiblemente en una concentración desde alrededor de 0.1 mg/ml hasta alrededor de 10 mg/ml. El uso de un conservador en composiciones farmacéuticas es bien conocido para la persona experimentada. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. edición, 1995. En una modalidad adicional de la invención la formulación puede además comprender un agente de quelación, donde el agente de quelación puede seleccionarse de sales de ácido etilendiamintetraacético (EDTA) , ácido cítrico, y ácido aspártico, y mezclas de los mismos. Cada uno de estos agentes específicos de quelación constituyen una modalidad alternativa de la invención. En una modalidad adicional de la invención, el agente de quelación está presente en una concentración desde 0.1 mg/ml a 5 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el agente de quelación está presente en una concentración desde 0.1 mg/ml hasta 2mg/ml . En una modalidad adicional de la invención, el agente de quelación está presente en una concentración desde 2mg/ml to 5mg/ml . El uso de un agente de quelación en composiciones farmacéuticas es bien conocido para la persona experimentada. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. Edición, 1995. En una modalidad adicional de la invención la formulación puede además comprender un estabilizador seleccionado del grupo de polímeros de alto peso molecular o compuestos de bajo peso molecular, donde tales estabilizadores incluyen, pero no se limitan a, polietilen glicol (por ejemplo, PEG 3350) , alcohol polivinílico (PVA) , carboximetilcelulosa, sales diferentes (por ejemplo, cloruro de sodio) , L-glicina, L-histidina, imidazol, arginina, lisina, isoleucina, ácido aspártico, triptofano, treonina y mezclas de los mismos. Cada uno de estos estabilizadores específicos, constituye una modalidad alternativa de la invención. En una modalidad preferida de la invención, el estabilizador se selecciona del grupo que consiste de L-histidina, imidazol y arginina. En una modalidad adicional de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración desde 0.1 mg/ml a 50 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración desde 0.1 mg/ml a 5 mg/ml . En una modalidad adicional de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración desde 5mg/ml a 10 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración desde 0 mg/ml a 20 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración desde 20mg/ml a 30 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el polímero de alto peso molecular está presente en una concentración desde 30mg/ml a 50mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración desde 0.1 mg/ml a 50mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración desde 0.1 mg/ml a 5mg/ml . En una modalidad adicional de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración desde 5mg/ml a 10 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración desde lOmg/ml hasta 20mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración desde 20mg/ml a 30 mg/ml. En una modalidad adicional de la invención el compuesto de bajo peso molecular está presente en una concentración desde 30mg/ml hasta 50mg/ml.
El uso de un estabilizador en composiciones farmacéuticas es bien conocido para la persona experimentada. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. Edición, 1995. En una modalidad adicional de la invención, la formulación de la invención puede además comprender un tensoactivo donde un tensoactivo se puede seleccionar de un detergente, aceite de ricino etoxilado, glicéridos poliglicolizados, monoglicéridos acetilados, esteres de ácidos grasos de sorbitán, poloxámeros tales como 188 y 407, esteres de ácidos grasos de sorbitán de polioxietileno, derivados de polioxietileno tales como derivados alquilados y alcoxilados (tweens, por ejemplo, Tween-20, o Tween-80) , monoglicéridos o derivados etoxilados de los mismos, diglicéridos o derivados de polioxietileno de los mismos, glicerol, ácido cólico o derivados de los mismos, lecitinas, alcoholes y fosfolípidos, glicerofosfolípidos (lecitinas, cefaliñas, fosfatidil serina) , gliceroglicolípidos (galactopiranosida) , esfingofosfolípidos (esfingomielina) , y esfingoglicolípidos (ceramidas, gangliosidas) , DSS (docusato sodio, docusato calcio, docusato potasio, SDS (dodecil sulfato de sodio o lauril sulfato de sodio) , ácido dipalmitoil fosfatídico, caprilato de sodio, ácidos biliares y sales de los mismos y conjugados de glicina o taurina, ácido ursodesoxicólico, colato de sodio, desoxicolato de sodio, taurocolato de sodio, glicolato de sodio, N-hexadecil-N, N-dimetil-3-amonio-1-propansulfonato, tensoactivos aniónicos monovalentes (alquil-aril-sulfonatos) , palmitoil lisofosfatidil L-serina, lisofosfolípidos (por ejemplo, esteres de l~acil-sn-glycero-3-fosfato de etanolamina, colina, serina o treonina) , alquil, alcoxil (alquil éster) , alcoxi (alquil éter) - derivados de lisofosfatidil y fosfatidilcolinas, por ejemplo, derivados de lauroil y miristoilo de lisofosfatidilcolina, dipalmitoilfosfatidilcolina, y modificaciones del grupo de cabeza polar, esto es, colinas, etanolaminas , ácido fosfatídico, serinas, treoninas, glicerol, inositol, y los DODAC, DOTMA, DCP, BISHOP cargados positivamente, y lisofosfatidilserina y lisofosfatidiltreonina, tensoactivos zwiteriónicos (por ejemplo, N-alquil-N,N-dimetilamonio-l-propanosulfonatos, 3-colamido-l-propildimetilamonio-l-propanosulfonato, dodecilfosfocolina, miristoil lisofosfatidilcolina, lisolecitina de huevo de gallina) , tensoactivos catiónicos (bases de amonio cuaternarias) (por ejemplo, bromuro de cetil-trimetilamonio, cloruro de cetilpiridinio) , tensoactivos no iónicos, copolímeros de bloque de óxido de polietileno/óxido de polipropileno (Pluronics/Tetronics, Tritón X-100, Dodecil ß-D-glucopiranosida) o tensoactivos poliméricos (Tween-40, Tween-80, Brij-35), derivados del ácido fusídico (por ejemplo, tauro-dihidrofusidato de sodio etc.), ácidos grasos de cadena larga y sales de los mismos C6-C12 (por ejemplo, ácido oleico y ácido caprílico), acilcarnitinas y derivados, derivados Na-acilados de lisina, arginina o histidina, o derivados acilados de cadena lateral de lisina o arginina, derivados Na-acilados "de dipéptidos que comprenden cualquier combinación de lisina, arginina o histidina y un aminoácido neutral o ácido, derivado Na-acilado de un tripéptido que comprende cualquier combinación de un aminoácido neutral y dos aminoácidos cargados, o el tensoactivo se puede seleccionar del grupo de derivados de imidazolina, o mezclas de los mismos. Cada uno de estos tensoactivos específicos constituye una modalidad alternativa de la invención. El uso de un tensoactivo en composiciones farmacéuticas es bien conocido para la persona experimentada. Por conveniencia se hace referencia a Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. edición, 1995. Las formulaciones de la invención se pueden preparar por técnicas convencionales, por ejemplo, como se describe en Remington' s Pharmaceutical Sciences, 1985 o en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a. edición, 1995, donde tales técnicas convencionales de la industria farmacéutica, involucran disolver y mezclar los ingredientes como sea adecuado para dar el producto final deseado. Como se mencionó arriba, en una modalidad preferida, las formulaciones de la invención contienen, además de un péptido y propilenglicol, una solución amortiguadora y/o un conservador . En una modalidad, el método para preparación de tal formulación de péptidos comprende : a) preparar una primera solución al disolver conservador, propilenglicol y solución amortiguadora en agua; b) preparar una segunda solución al disolver el péptido en agua; c) mezclar la primera y segunda soluciones; y d) ajustar el pH de la mezcla en c) al pH deseado. En otra modalidad, el método para preparación de tal formulación de péptidos comprende : a) preparar una primera solución al disolver conservador y solución amortiguadora en agua; b) agregar propilenglicol a la primera solución; c) mezclar la primera solución con una segunda solución que contiene péptido disuelto en agua; y d) ajustar el pH de la mezcla en c) al pH deseado. En todavía otra modalidad, el método para preparación de una formulación de péptidos comprende : a) preparar una solución al disolver conservador, solución amortiguadora y propilenglicol en agua; b) agregar el péptido a la solución de etapa a) ; y c) ajustar el pH de la solución de etapa b) al pH deseado. Ya que las formulaciones de la invención son óptimas para la producción y para uso en dispositivos de inyección ya que muestran depósitos reducidos de equipo de producción y taponamiento reducido de dispositivos de inyección, los métodos dé producción anteriores se pueden usar para producir formulaciones de péptidos adecuadas para su uso en la producción y/o para uso en dispositivos de inyección. Las formulaciones de la invención son adecuadas para administración a un mamífero, preferiblemente un humano. La vía de administración de las formulaciones de la invención, puede ser cualquier vía que transporte efectivamente el péptido contenido en la formulación al sitio de acción apropiado o deseado, tal como oral, nasal, bucal, pulmonar, transdérmico o parehteral . Debido a la capacidad del propilenglicol para reducir el taponamiento de dispositivos de inyección cuando se compara con otros agentes isotónicos y al manitol en particular, en una modalidad preferida, las formulaciones de la invención se administrarán a un paciente que necesite del mismo. La administración parenteral se puede efectuar por inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa por medio de una jeringa, opcionalmente una jeringa de tipo pluma. Alternativamente, la administración parenteral se puede efectuar por medio de una bomba de infusión.
Una opción adicional es una composición que puede ser un polvo o un líquido, para la administración de la formulación in la forma de un rocío nasal o pulmonar. Todavía como una opción adicional, la formulación puede también administrarse transdérmicamente, por ejemplo, desde un parche, opcionalmente un parche iontoforético, o por ejemplo, bucalmente. Las vías posibles antes mencionadas para administrar las formulaciones de la invención no se van a considerar como limitantes del alcance de la invención. Por supuesto, se entiende que dependiendo del péptido o péptidos incluidos en las formulaciones de la invención, las formulaciones pueden usarse en métodos de tratamiento de enfermedades o condiciones para las cuales el uso del péptido se indica. Alguien experto en la técnica entendería que cuando se usa en tales métodos de tratamiento, las formulaciones tendrían que administrarse en una cantidad efectiva para tratar la condición o enfermedad para la cual se va a administrar el péptido, donde una "cantidad efectiva" o una "cantidad... efectiva" se entiende que significa una dosificación la cual es suficiente para el propósito del tratamiento del paciente con la enfermedad o condición a tratarse a ser efectiva en comparación con el tratamiento sin la dosificación administrada. Se entenderá que "una cantidad efectiva" es la dosis efectiva a determinarse por un practicante calificado, quien puede titular dosis para lograr la respuesta deseada. Los factores para la consideración de la dosis incluirán potencia, biodisponibilidad, perfiles farmacocinéticos/farmacodinámicos deseados, la condición o enfermedad a tratarse (por ejemplo, diabetes, obesidad, pérdida de peso, úlceras gástricas) , factores relacionados con el paciente (por ejemplo, peso, edad, salud, etc.), presencia de medicamentos co-administrados (por ejemplo, insulina), tiempo de administración, u otros factores conocidos por el practicante médico. La presente invención también se refiere a un método para reducir depósitos en eguipo de producción durante la producción de una formulación de péptidos, donde el método comprende reemplazar el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación con propilenglicol a una concentración de entre 1-100 mg/ml. En una modalidad, la reducción en depósitos en el equipo de producción durante la producción por la formulación que contiene propilenglicol relativa a la que se observa para la formulación que contiene el agente de isotonicidad previamente utilizado, se mide por un experimento de llenado simulado como se describe en los Ejemplos. En otra modalidad, el agente de isotonicidad a reemplazarse por propilenglicol se selecciona del grupo que consiste de sorbitol, sacarosa, glicina, manitol, monohidrato de lactosa, arginin, mió-inositol y dimetilsulfona. En una modalidad adicional, el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación se reemplaza con propilenglicol en una concentración desde alrededor de 1 hasta alrededor de 50 mg/ml. En otra modalidad, el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación se reemplaza con propilenglicol en una concentración desde alrededor de 5 hasta alrededor de 25 mg/ml. En todavía otra modalidad, el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación se reemplaza con propilenglicol en una concentración desde alrededor de 8 hasta alrededor de 16 mg/ml. En otra modalidad de la invención, la formulación que contiene propilenglicol tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 9.5. En una modalidad adicional de la invención, la formulación que contiene propilenglicol tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 8.0. En todavía una modalidad adicional de la invención, la formulación que contiene propilenglicol tiene un pH en el intervalo desde 7.2 hasta alrededor de 8.0. En una modalidad adicional de la invención, la formulación que contiene propilenglicol tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 8.3. En una modalidad adicional de la invención, la formulación que contiene propilenglicol tiene un pH en el intervalo desde 7.3 hasta alrededor de 8.3. La presente invención también se refiere a un método para reducir depósitos en el producto final durante la producción de una formulación de péptidos, donde el método comprende reemplazar el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación con propilenglicol a una concentración de entre 1-100 mg/ml. En una modalidad, la reducción en depósitos en el producto final se mide por una reducción en el número de viales y/o cartuchos la formulación que contiene propilenglicol que debe descartarse debido a los depósitos relativos al número de viales y/o cartuchos de la formulación que contiene el agente de isotonicidad previamente utilizado que debe descartarse debido a depósitos. En otra modalidad, el agente de isotonicidad a reemplazarse por propilenglicol se selecciona del grupo que consiste de sorbitol, sacarosa, glicina, manitol, monohidrato de lactosa, arginina, mio-inositol y dimetilsulfona. En una modalidad adicional, el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación se reemplaza con propilenglicol en una concentración desde alrededor de 1 hasta alrededor de 50 mg/ml. En otra modalidad, el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación se reemplaza con propilenglicol en una concentración desde alrededor de 5 hasta alrededor de 25 mg/ml. En todavía otra modalidad, el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación se reemplaza con propilenglicol en una concentración desde alrededor de 8 hasta alrededor de 16 mg/ml. En otra modalidad de la invención, la formulación que contiene propilenglicol tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 9.5. En una modalidad adicional de la invención, la formulación que contiene propilenglicol tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 8.0. En todavía una modalidad adicional de la invención, la formulación que contiene propilenglicol tiene un pH en el intervalo desde 7.2 hasta alrededor de 8.0. En una modalidad adicional de la invención, la formulación que contiene propilenglicol tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 8.3. En una modalidad adicional de la invención, la formulación que contiene propilenglicol tiene un pH en el intervalo desde 7.3 hasta alrededor de 8.3. La presente invención además se refiere a un método para reducir el taponamiento de dispositivos de inyección por una formulación de péptidos, donde el método comprende reemplazar el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación con propilenglicol a una concentración de entre 1-100 mg/ml. En una modalidad, la reducción en el taponamiento del dispositivo de inyección por la formulación que contiene propilenglicol, con relación a aquella observada por la formulación que contiene el agente de isotonicidad previamente utilizado se mide en un estudio simulado en uso como se describe en los Ejemplos. En otra modalidad, el agente de isotonicidad a reemplazarse por propilenglicol se selecciona del grupo que consiste de inositol, maltosa, glicina, lactosa y manitol. En una modalidad adicional, el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación se reemplaza con propilenglicol en una concentración desde alrededor de 1 hasta alrededor de 50 mg/ml. En otra modalidad, el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación se reemplaza con propilenglicol en una concentración desde alrededor de 5 hasta alrededor de 25 mg/ml. En todavía otra modalidad, el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación se reemplaza con propilenglicol en una concentración desde alrededor de 8 hasta alrededor de 16 mg/ml. En otra modalidad de la invención, la formulación que contiene propilenglicol tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 9.5.
En una modalidad adicional de la invención, la formulación que contiene propilenglicol tiene un pH en el intervalo desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 8.0. En todavía una modalidad adicional de la invención, la formulación que contiene propilenglicol tiene un pH en el intervalo desde 7.2 hasta alrededor de 8.0. Todas las patentes y publicaciones científicas aquí citadas se incorporan específicamente como referencia. Los siguientes ejemplos ilustran diversos aspectos de la invención pero no se pretende que de ninguna forma limiten el alcance de la misma.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Experimentos de llenado simulado, pruebas de gota y taponamiento de candidatos de reemplazo para el manitol Como lo han demostrado los experimentos de laboratorio que con respecto al taponamiento de agujas y depósitos en agujas, las formulaciones sin péptido ("placebo") dan las mismas conclusiones que las formulaciones con péptido a 0.3-5.0 mg/ml, los estudios de selección en el Ejemplo 1 se han hecho usando placebo excepto donde se indica de otra manera.
Preparación de Formulaciones Con Diferentes Agentes isotónicos Conservador (5.5 mg/ml fenol) y solución amortiguadora 1.24 mg/ml de fosfato ácido de disodio, dihidrato) se disolvieron en agua y el agente isotónico se agregó mientras se agitaba. El pH se ajustó a pH 7.9 al usar Hidróxido de sodio y/o Ácido clorhídrico. Finalmente, la formulación se filtró a través de un filtro de 0.22 µm. Los agentes isotónicos probados en cada formulación y sus concentraciones se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 Composición de las formulaciones probadas Osmolaridad La osmolaridad de las diferentes formulaciones de placebo se determinó y los resultados se muestran en la Tabla 2. Una solución isotónico tiene una osmolaridad de alrededor de 0.286 osmol/L. Como se puede observar de la Tabla 2, tres de las formulaciones (PEG 400, sacarosa y xilitol) están más de 20% de ser isotónicas (0.229-0.343 osmol/1) , sin embargo para este tipo de experimentos, la osmolaridad no se espera que tenga influencia en los resultados, aunque la tonicidad de las formulaciones debe ajustarse en experimentos futuros.
Tabla 2. La osmolaridad medida de las formulaciones Prueba de gota Una gota de cada formulación se coloca en un portaobjeto de un microscopio y se deja secar. El depósito se examina visulamente por el ojo y el microscopio de luz . Una fotografía de las gotas secas de algunas de las formulaciones se muestra en la Figura 1. En esta figura se observa claramente que el manitol provoca depósitos en el portaobjetos del microscopio cuando se deja secar. No se observaron depósitos para sorbitol, xilitol, sacarosa y glicerol. La gota en el extremo derecho (Forma 1) contiene manitol y Arg34, Lys26 (Ne- (?-Glu (Na~ hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7- 37). En la Figura 2, los candidatos que provocan se muestra la mayoría de los depósitos en el portaobjetos del microscopio. En comparación el glicerol, el cual no provoca depósitos, se muestra (manitol, arginina, inositol) .
Prueba de taponamiento En esta prueba 10 NovePensR de 1.5 ml montadas con NovoFine 30R G (aguja G30) se probaron para cada formulación, 5 de ellas se colocaron en posición vertical y 5 en posición horizontal. Se almacenaron los Pensystems a temperatura ambiente entre pruebas. Cada día la aguja se examinó por depósitos y se efectuó un tiro de aire previo a la inyección en un tejido. Se observó el grado de resistencia y taponamiento, si lo hay. Se hicieron inyecciones en una base diaria con la misma aguja, y estos se hizo por 9 días hábiles para todas las formulaciones. Los resultados de la prueba de taponamiento se muestran en la Tabla 3.
Tabla 3 Prueba de taponamiento en NovoPen 1.5 usando NovoFine 30G En la Tabla 3 y en la Figura 3 , se observa que el inositol y maltosa taponean la aguja. En comparación, el glicerol el cual no taponea la aguja, se muestra en la Figura 3. En la Figura 4 , y en la Tabla 3 , se observó que las formulaciones que contienen glicina, lactosa y manitol dieron lugar a demasiados depósitos en la aguja. Para la glicina, los depósitos fueron una gota depositada bajo la aguja, mientras que para la lactosa y manitol, los depósitos se presentaron en la parte superior de la aguja.
Llenado Simulado 1 L de cada formulación se sometió a un experimento de llenado simulado el cual duró 24 horas . Después de 24 horas el equipo de llenado se inspeccionó para la presencia de depósitos . Con base en los resultados de los estudios de llenado simulado (no se muestran los datos) , las formulaciones de placebo se pueden dividir en tres categorías . 1. Aquellos agentes isotónicos que no provocan depósitos en el equipo de llenado: Xilitol, glicerol, monohidrato de glucosa, maltosa, PEG 400 y propilen glicol. 2. Aquellos agentes isotónico que provocan pocos depósitos y tienen propiedades superiores de llenado en comparación al manitol: Sorbitol, sacarosa y glicina. 3. Aquellos agentes isotónicos que se comparan o son peores que el manitol: Manitol, monohidrato de lactosa, argínina, mio-inositol y dimetilsulfona.
Conclusión En el experimento de llenado simulado xilitol, glicerol, glucosa, maltosa, PEG 400, propilenglicol, sorbitol, sacarosa y glicina se encontraron por ser candidatos de reemplazo adecuados para el manitol. Sin embargo, ya que la glucosa es un sacárido reductor, y por lo tanto puede iniciar una degradación indeseable de la formulación, se descarta este modificador de la tonicidad. Además, la maltosa se descarta debido al taponamiento de agujas. Esto lleva a los siguientes candidatos: glicerol, xilitol, sorbitol, sacarosa, glicina, propilenglicol y PEG 400, los cuales se encuentran que tienen propiedades adecuadas como candidatos de reemplazo para el manitol en formulaciones de péptidos con respecto a la prueba de gota, taponamiento de agujas y llenado simulado. Sin embargo, en la base de las siguientes consideraciones, se escoge al propilenglicol como el agente isotónico sobre los otros candidadtos, para ser además investigado en estudios de comparación cara a cara con el manitol : a. el propilenglicol se observó que no tiene influencia en la estabilidad física y química de las formulaciones que contienen Arg34, Lys26 (Ne- (?-Glu(Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7-37) ; b. el propilenglicol se observó que no tiene influencia en la prueba de conservador antimicrobiano; y c . el uso de propilenglicol no requeriría que se probaran estudios de toxicidad adicionales EJEMPLO 2 Comparación de Formulaciones de Placebo que contienen Manitol y Propilenglicol en Estudios de Llenado Simulado y Estudios de uso Simulado Preparación de Formulaciones Conservador y solución amortiguadora se disolvieron en agua y el agente isotónico se agregó mientras se agitaba. pH se ajustó al pH pretendido al usar Hidróxido de sodio y/o Ácido clorhídrico. Finalmente, la formulación se filtró a través de un filtro de 0.22 µm. Las composiciones de las formulaciones fueron como siguen: Fosfato ácido de disodio, dihidrato: 1.42 mg/ml Fenol : 5.5 mg/ml Propilenglicol o manitol : 13.7 o 35.9 mg/ml Agua para inyección : hasta 1.0 ml . pH: 7.90 Estudio de llenado simulado Un estudio de llenado simulado que duró 24 horas se llevó a cabo como se describe en Ejemplo 1 y después de 24 horas , el equipo de llenado se inspeccionó para la presencia de depósitos . No se observaron depósitos en el equipo de llenado para la formulación de propilenglicol. En comparación, después de 24 horas, se observaron demasiados depósitos en el equipo de llenado para la formulación de manitol (ver Figura 6 ) .
Estudio simulado en uso Para el estudio simulado en uso, una prueba de taponamiento se llevó a cabo como se describe en Ejemplo 1.
La misma aguja se usó durante el periodo de estudio de diez días hábiles y cada día, la aguja se inspeccionó para la presencia de depósitos. La Figura 7 muestra fotografías de agujas dosificadas con las formulaciones que contienen propilenglicol (panel superior) o manitol (panel inferior) .
Los depósitos en la aguja se observaron en 48% de los casos cuando el manitol se usó como un agente isotónico, mientras que no se observaron depósitos cuando se usó el propilenglicol como el agente isotónico.
Ejemplo 3 Comparación de Propilenglicol a Manitol en Formulaciones que contienen Arg34, Lys26 (Ne- (?-Glu (Nf-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7- 37) Preparación de Formulaciones Conservador, agente isotónico (manítol o propilenglicol) y solución amortiguadora se disolvieron en agua y el pH se ajustó al pH deseado. El Arg34, Lys26 (Ne- (?-Glu(Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7- 37) se disolvió en agua mientras se agitaba lentamente. Las dos solutions luego se mezclaron y el pH se ajustó al pH deseado usando hidróxido de sodio y/o ácido clorhídrico. Finalmente, la formulación se filtró a través de un filtro de 0.22µm.. Las composiciones de las formulaciones fueron como siguen: Arg34, Lys26(Ne- (? - Glu (Na- hexadecanoil) ) ) -GLP-1(7- 37) (6.25 mg/ml) , Fosfato ácido de disodio, dihidrato (1.42 mg/ml), Fenol (5.5 mg/ml), manitol o propilenglicol (35.9 o 14.0 Agua para inyección (hasta 1.0 ml) , pH : 8.15 Estudio simulado en uso Para el estudio simulado en uso, una prueba de taponamiento se llevó a cabo como se describe en el Ejemplo 1 excepto que se usó una aguja G31. La misma aguja G31 se usó durante el periodo de estudio de diez días hábiles y cada día, la aguja se inspeccionó para la presencia de depósitos. La Figura 7 muestra fotografías de agujas sin depósitos cuando se dosificaron con propilenglicol (panel inferior) o al mostrar depósitos cuando se dosifican con las formulaciones que contienen manitol (panel superior) . Para la formulación que contiene manitol, el taponamiento de la aguja se observó en 1 de cada 10 casos el día 4, 2 de cada 10 casos el día 5, 3 de cada 10 casos el día 8 y 4 de cada 10 casos el día 9. En comparación, no se observó taponamiento de agujas para la formulación que contiene propilenglicol. Se cree que se obtendrían resultados similares a aquellos obtenidos con la formulación antes descrita que" contiene propilenglicol, si el pH se ajustara'a 7.40, 7.70 o 7.90. Además, las formulaciones adicionales que se pudieran probar incluyen aquellas que tienen las siguientes composiciones : Agentes de Solución amortiguadora: glicílglicina (1.32 mg/ml), L-Histidina (1.55 mg/ml), Hepes (2.38 mg/ml), o bicina (1.63 mg/ml) Conservadores: fenol (5.0 o 5.5) alcohol bencílico (18 mg/ml) o una mezcla de m-cresol y fenol (2.5/2.0 mg/ml) Propilenglicol : 14.0 o 1 .3 mg/ml Agua para inyección: hasta 1.0 ml pH: 7.40, 7.70, 7.90 o 8.15 Ejemplo 4 Influencia de la Concentración de Péptidos en el Taponamiento de Agujas Las formulaciones de Arg34, Lys26 (Ne- (?-Glu (Na-hexadecanoil) )) -GLP-1 (7-37) se prepararon como se describe en el Ejemplo 3 usando concentraciones de péptido en el intervalo desde 0-5 mg/ml de Arg34, Lys2S (Ne- (?-Glu(Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1 (7-37) . Las composiciones de las formulaciones fueron como siguen: Liraglutida: 0,0. 3,3 y 5 mg/ml Fosfato ácido de disodio, dihidrato: 0.71 mg/ml Dihidrato del fosfato diácido de sodio: 0.62 mg/ml Manitol: 36.9 mg/ml Fenol : 5.0 mg/ml Agua para inyección: hasta 1.0 ml pH 7.40 Un estudio simulado en uso se efectuó como en el Ejemplo 3 excepto que se usó una aguja G30 y los resultados (no se muestran los datos) indicaron que el efecto de taponamiento de las formulaciones que contienen manitol con relación a la ausencia de taponamiento con las formulaciones de propilenglicol se observó independendiente de la concentración del péptido.
Ejemplo 5 Taponamiento de agujas en Lys ß29 (Ne-tetradecanoil) des (B30) insulina humana y Formulaciones de Novomix 30 que contienen Manitol Preparación de Formulaciones La formulación que contiene Lys ß29 (Ne-tetradecanoil) des (B30) insulina humana se preparó como sigue: a) Preparación de una primera solución al disolver solución amortiguadora, cloruro de sodio, conservadores (fenol y m-cresol) y manitol en agua b) Preparación de una segunda solución de Lys ß29 (Ne-tetradecanoil) des (B30) insulina humana y acetato de zinc disuelto en agua c) agregar la solución que contiene péptido de la etapa b) a la solución de etapa a) ; y d) ajustar el pH de la solución al pH deseado. La composición de la formulación que contiene Lys ß29 (Ne-tetradecanoil) des (B30) insulina humana preparada de la manera anterior fue como sigue: Lys ß29 (Ne-tetradecanoil) des (B30) insulina humana (2400 n ol) , Fenol (1.80 mg/ml), m-cresol (2.06 mg/ml), Manitol (30.0 mg/ml), fosfato de disodio, dihidrato (0.890 mg/ml), Cloruro de sodio (1.17 mg/ml), acetato de zinc (65.4 ug/ml) , agua para inyección (hasta 1.0 ml), pH: 7.4 La formulación que contiene NovoMix 30 se preparó como sigue : a) Preparación de una solución al disolver solución amortiguadora, cloruro de sodio, fenol, manitol e hidróxido de sodio en agua. b) Se prepara una solución de cloruro de sodio, fenol y manitol en agua c) Se prepara una solución de sulfato de protamina en agua d) Se prepara una solución de insulina, ácido clorhídrico y zinc en agua e) Soluciones b) , c) y d) se mezclan f) Solución e) se agrega a la solución de etapa a) g) Ajuste del pH de la solución al pH deseado y cristalizado a temperatura ambiente h) Preparar una solución al disolver m-cresol, fenol y manitol en agua i) Solución h) se agrega a la fracción cristalina de etapa g) ; y j) Ajustar el pH al pH deseado. La composición de la formulación que contiene NovoMix 30, preparada de la forma anterior fue como sigue : Insulina asparto (100 unidades/ml) , sulfato de protamina (aprox. 0.33 mg/ml), fenol (1.50 mg/ml), m-cresol (1.72 mg/ml), manitol (30.0 mg/ml), dihidrato de fosfato de disodio (1.25 mg/ml), cloruro de sodio (0.58 mg/ml), zinc (19.6 ug/ml) , agua para inyección (hasta 1.0 ml) , pH: 7.3.
Resultados Un estudio simulado en uso se llevó a cabo como se describe en Ejemplo 3 al usar agujas G31 donde 20 agujas se investigaron por 10 días. Los resultados fueron como siguen: Taponamiento de agujas se observó para Lys ß29 (Ne-tetradecanoil) des (B30) insulina humana en el día 2 (5%) , día 3 (70%) y en el día 4 (100%) . Taponamiento de agujas para NovoMix 30 se observó en el día 3 (5%) , día 4 (10%) , día 5 (35%) , día 6 (40%) , día 8 (50%) , día 9 (55%) y día 10 (80%) .
Así, el efecto del manitol en el taponamiento de agujas es independiente del tipo de péptido incluido en las formulaciones ya que se oservó un efecto comparable de taponamiento con Arg34, Lys25 (Ne- (?-Glu (Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-1(7-37), Lys ß29 (Ne-tetradecanoil) des (B30) insulina humana y NovoMix 30.
Ejemplo 6 Prueba de Lys ß29 (Ne-tetradecanoil) des (B30) insulina humana y formulaciones que contienen propilenglicol La preparación y composición de formulaciones de Lys ß29 (Ne-tetradecanoil) des (B30) insulina humana y NovoMix 30 será como se describe en Ejemplo 5, excepto que el manitol se reemplazará con una concentración de propilenglicol que asegure tonicidad. Una prueba simulada en uso luego se fecetuará como se describe en el Ejemplo 5. Con base en el hecho de que el efecto de taponamiento de Lysß29 (Ne-tetradecanoil) des (B30) insulina humana y formulaciones que contienen NovoMix 30 y manitol, fue similar al observado con formulaciones que contienen Arg34, Lys26 (Ne- (?-Glu (Na-hexadecanoil) )) -GLP-1 (7-37) manitol, se cree que el efecto del propilenglicol en el efecto de taponamiento de formulaciones que cotienen Lysß29 (Ne-tetradecanoil) des (B30) insulina humana y NovoMix 30 será similar a aquel observado con formulaciones que contienen Arg34, Lys2S (Ne- (?- Glu(Na-hexadecanoil) ) ) -GLP-l(7-37) . Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (44)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones 1. Una formulación farmacéutica que comprende al menos un péptido y propilenglicol, caracterizada porque el propilenglicol está presente en la formulación en una concentración final desde alrededor de 1 mg/ml hasta alrededor de 100 mg/ml y en donde la formulación tiene un pH desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 10.0.
  2. 2. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de propilenglicol es desde alrededor de 1 mg/ml hasta alrededor de 50 mg/ml.
  3. 3. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de propilenglicol es desde alrededor de 5 mg/ml hasta alrededor de 25 mg/ml.
  4. 4. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración de propilenglicol es desde alrededor de 8 mg/ml hasta alrededor de 16 mg/ml .
  5. 5. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el pH de la formulación es alrededor de 7.0 hasta alrededor de 9.5.
  6. 6. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el pH de la formulación es alrededor de 7.0 hasta alrededor de 8.3.
  7. 7. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el pH de la formulación es alrededor de 7.3 hasta alrededor de 8.3.
  8. 8. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende un conservador.
  9. 9. La formulación de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque el conservador está presente en una concentración desde 0.1 mg/ml hasta 20mg/ml.
  10. 10. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende una solución amortiguadora.
  11. 11. La formulación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la solución amortiguadora se selecciona del grupo que consiste de glicilglicina, L-histidina, Hepes, bicina y dihidrato de fosfato de disodio.
  12. 12. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el péptido es un agonista de GLP-l.
  13. 13. La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agonista de GLP-l se selecciona del grupo que consiste de GLP-l (7-36) -amida, GLP-l (7-37), un análogo GLP-l (7-36) -amida, un análogo GLP-l (7-37), o un derivado de cualquiera de estos .
  14. 14. La formulación de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque el agonista de GLP-l es un derivado de GLP-l (7-36) o GLP-l (7-37) análogo de GLP-l (7-36) -amida o un análogo de GLP-l (7-37) , donde el derivado tiene un residuo de lísina y un substituyente lipofílico enlazado con o sin un espaciador al grupo epsilon amino de la lisina.
  15. 15. La formulación de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada porque el substituyente lipofílico tiene desde 8 a 40 átomos de carbono.
  16. 16. La formulación de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque el espaciador es an aminoácido.
  17. 17. La formulación de conformidad con la reivindicación 16, caracterizada porque el agonista de GLP-l es Arg34, Lys26(Ne- (?-Glu(N-hexadecanoil) ) ) -GLP-l (7- 37) .
  18. 18. La formulación de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el agonista de GLP-l se selecciona del grupo que consiste de Gly8-GLP-1 (7-36) -amida, Gly8-GLP-1(7-37), Val8-GLP-1 (7-36) -amida, Val8-GLP-1 (7-37) , Val8Asp22-GLP-1 (7-36) -amida, Val8Asp22-GLP-l (7-37) , Val8Glu22-GLP-l (7-36) -amida, Val8Glu2 -GLP-l (7-37) , Val8Lys22-GLP-l (7-36) -amida, Val8Lys2-GLP-l(7-37) , Val8Arg22-GLP-l (7-36) -amida, Val8Arg22-GLP-l (7-37), Val8His22-GLP-l (7-36) -amida, Val8His22-GLP-l (7-37), Arg34-GLP-l(7-37) ; Arg26, 34 , Lys36-GLP-1 (7-36) ; arg26-GLP-K7-37) ; y Gly8 , Arg26 , 34 ,Glu37 ,Lys38-GLP-l (7-38) , análogos de los mismos y derivados de cualesquiera de estos.
  19. 19. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el péptido se selecciona de insulina, un análogo de insulina, un derivado de insulina o un análogo de insulina o una mezcla de cualquiera de los anteriores.
  20. 20. La formulación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el péptido es un derivado de insulina en el cual el derivado contiene un residuo de lisina al cual se enlaza un substituyente lipofílico de al menos seis átomos de carbono.
  21. 21. La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el derivado de insulina es Lys ß29 (Ne-tetradecanoil) des (B30) insulina humana.
  22. 22. La formulación de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada porque el derivado de insulina es N01329-octanoil insulina.
  23. 23. La formulación de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el péptido es una mezcla 30/70 de insulina asparto e insulina asparto protamina.
  24. 24. La formulación de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el péptido es hormona de crecimiento humana (hGH) o Met-hGH.
  25. 25. La formulación de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque el péptido es exendina 4, un análogo de exendina 4 o un derivado de exendina 4 o un análogo de exendina 4.
  26. 26. La formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el péptido es exendina 4.
  27. 27. La formulación de conformidad con la reivindicación 25, caracterizada porque el péptido es HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPSKKKKKK-amida.
  28. 28. Un método de preparación de una formulación de péptidos adecuada para su uso en un dispositivo de inyección, el método que comprende preparar una formulación que contiene péptido y propilenglicol y opcionalmente una solución amortiguadora y un conservador, caracterizado porque el propilenglicol está presente en una concentración desde alrededor de 1 mg/ml hasta alrededor de 100 mg/ml, y en donde la formulación tiene un pH desde alrededor de 7.0 hasta alrededor de 10.0.
  29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el péptido, el propilenglicol y la solución amortiguadora y conservador se mezclan juntos para producir la formulación como sigue: a) preparar una primera solución al disolver conservador, propilenglicol y solución amortiguadora en agua; b) preparar una segunda solución al disolver el péptido en agua; c) mezclar la primera y segunda soluciones; y d) ajustar el pH de la mezcla en c) a un pH de desde alrededor de 7. 0 hasta alrededor de 10.0.
  30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la concentración de propilenglicol es desde alrededor de 1 mg/ml hasta alrededor de 50 mg/ml.
  31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la concentración de propilenglicol es desde alrededor de 5 hasta alrededor de 25 mg/ml.
  32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque la concentración de propilenglicol es desde alrededor de 8 mg/ml hasta alrededor de 16 mg/ml.
  33. 33. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el pH de' la formulación es alrededor de 7.0 hasta alrededor de 9.5.
  34. 34. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el pH de la formulación es alrededor de 7.0 hasta alrededor de 8.0.
  35. 35. El método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el pH de la formulación es alrededor de 7.2 hasta alrededor de 8.0.
  36. 36. Un método para reducir depósitos en equipo de producción durante la producción de una formulación de péptidos, caracterizado porque comprende reemplazar el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación con propilenglicol a una concentración de entre 1-100 mg/ml.
  37. 37. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque la reducción en depósitos en el equipo de producción durante la producción por la formulación que contiene propilenglicol relativa a la que se observa por la formulación que contiene el agente de isotonicidad previamente utilizado se mide por un experimento de llenado simulado .
  38. 38. El método de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque el agente de isotonicidad a reemplazarse por propilenglicol se selecciona del grupo que consiste de sorbitol, sacarosa, glicina, manitol, monohidrato de lactosa, arginina, mio-inositol y dimetilsulfona.
  39. 39. Un método para reducir depósitos en el producto final durante la producción de una formulación de péptidos, caracterizado porque comprende reemplazar el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación con propilenglicol a una concentración de entre 1-100 mg/ml.
  40. 40. El método de conformidad con la reivindicación 39, caracterizado porque la reducción en depósitos en el producto final se mide por una reducción en el número de viales y/o cartuchos de la formulación que contiene propilenglicol que deben descartarse debido a depósitos relativo al número de viales y/o cartuchos de la formulación que contiene el agente de isotonicidad previamente utilizado que debe descartarse debido a depósitos .
  41. 41. El método de conformidad con la reivindicación 39. caracterizado porque el agente de isotonicidad a reemplazarse por propilenglicol se selecciona del grupo que consiste de sorbitol, glicerol, sacarosa, glicina, manitol, monohidrato de lactosa, arginina, mio-inositol y dimetilsulfona.
  42. 42. Un método para reducir el taponamiento de dispositivos de inyección por una formulación de péptidos, caracterizado porque comprende reemplazar el agente de isotonicidad previamente utilizado en la formulación con propilenglicol a una concentración de entre 1-100 mg/ml.
  43. 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque la reducción en el taponamiento del dispositivo de inyección por la formulación que contiene propilenglicol relativa a la que se observa para la formulación que contiene el agente de isotonicidad previamente utilizado se mide en un estudio simulado en uso.
  44. 44. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque el agente de isotonicidad a reemplazarse por propilenglicol se selecciona del grupo que consiste de inositol, maltosa, glicina, lactosa y manitol.
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