BR112019010236A2 - formulações tamponadas de exendina (9-39) - Google Patents
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Abstract
trata-se de formulações farmacêuticas líquidas que compreendem exendina (9-39), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um modificador de tonicidade em um tampão fisiologicamente aceitável que tem um ph na faixa de cerca de 5 a cerca de 6. em algumas modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende exendina (9-39), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em um tampão de acetato ou um tampão de citrato. métodos para tratar ou prevenir hipoglicemia hiperinsulinêmica em um indivíduo que compreendem administrar ao indivíduo a formulação farmacêutica líquida também são fornecidos.
Description
“FORMULAÇÕES TAMPONADAS DE EXENDINA (9-39)” REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS [0001] Este pedido reivindica a prioridade sobre o Pedido de Patente Provisório nQ U.S. 62/424.979 depositado em 21 de novembro de 2016, e o Pedido de Patente Provisório nQ U.S. 62/517.065 depositado em 8 de junho de 2017, o conteúdo integral de cada um estando incorporado ao presente documento a título de referência.
CAMPO DA INVENÇÃO [0002] A presente invenção se refere a formulações farmacêuticas melhoradas de exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas e um modificador de tonicidade em um tampão fisiologicamente aceitável que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6, e métodos para usar as formulações de exendina (9-39) para tratamento ou prevenção de hipoglicemia hiperinsulinêmica que inclui hipoglicemia pósbariátrica (PBH), e assim se refere aos campos de medicina, química medicinal, farmacologia, química e biologia.
ANTECEDENTE DA INVENÇÃO [0003] A insulina é um hormônio secretado para controlar níveis altos de glicose sanguínea. Os aumentos anormais em secreção de insulina podem levar à hipoglicemia profunda que pode resultar em convulsões, dano cerebral e morte. O peptídeo semelhante a glucagon 1 (GLP-1) é um hormônio gastrointestinal que é liberado de maneira pós-prandial a partir de células L intestinais e se liga a receptores de GLP-1 em células beta do pâncreas, intensificando, assim, a liberação de insulina. Em pacientes com PBH, a secreção de insulina mediada por GLP-1 é exagerada.
[0004] Aproximadamente 150.000 a 200.000 procedimentos cirúrgicos bariátricos são realizados nos Estados Unidos a cada ano. À medida que o número de cirurgias bariátricas para tratar obesidade severa tem aumentado, também aumentou o número de indivíduos que experimentam PBH. Consequentemente, existe uma necessidade não atendida crescente por uma
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2/54 terapia que mitiga de maneira segura e eficaz a hipoglicemia hiperinsulinêmica e PBH.
[0005] A exendina (9-39) é um peptídeo de aminoácido 31 que seletivamente alveja e bloqueia receptores de peptídeo semelhante a glucagon1 (GLP-1), normalizando a secreção de insulina pelo pâncreas em pacientes com PBH, reduzindo, assim, a hipoglicemia. A exendina (9-39) reconstituída em solução salina para administração intravenosa ou subcutânea está atualmente se submetendo a testes clínicos em seres humanos como um tratamento para PBH (Stanford Clinical Triais, Clinicaltrials.gov., identificadores de testes clínicos: NCT02771574 e NCT02550145). Entretanto, permanece uma necessidade por formulações farmacêuticas líquidas melhoradas de exendina (9-39) que fornecem potência, pureza e estabilidade melhorada.
BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO [0006] Em um aspecto, são fornecidas formulações farmacêuticas líquidas que compreendem exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas em um tampão fisiológico que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica líquida compreende o sal farmaceuticamente aceitável de acetato de exendina (9-39) ou trifluoroacetato de exendina (9-39).
[0007] Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável é um tampão de acetato, um tampão de citrato, um tampão de fosfato ou um tampão de histidina. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável é acetato de sódio ou citrato de sódio. Em algumas modalidades, o agente tampão (por exemplo, acetato de sódio ou citrato de sódio) está presente na formulação em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 30 mM. Em algumas modalidades, o agente tampão (por exemplo, acetato de sódio ou citrato de sódio) está presente na formulação em uma concentração de cerca de 10 mM a cerca de 30 mM (por exemplo, de 10 mM a 20 mM). Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende acetato de sódio em uma concentração de cerca de 10 mM, cerca de 20 mM ou cerca de 30 mM. Em
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3/54 algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende acetato de sódio em uma concentração de cerca de 10 mM. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende citrato de sódio em uma concentração de cerca de 10 mM. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende acetato de sódio em uma concentração de pelo menos 10 mM. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende citrato de sódio em uma concentração de pelo menos 10 mM.
[0008] Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada compreende um modificador de tonicidade. Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade compreende manitol, dextrose, glicerina, lactose, sacarose, trealose ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade é manitol. Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade está presente em uma concentração de cerca de 20 a cerca de 60 mg/ml. Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade está presente em uma concentração de cerca de 45 mg/ml. Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade está presente em uma concentração de pelo menos 20 mg/ml. Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade é adicionado para alvejar uma osmolalidade isofisiológica de cerca de 290 mOsm/kg.
[0009] Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada tem um pH acima de 5, por exemplo, pelo menos pH 5,1 a cerca de pH 6,0. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada compreende um tampão que tem um pH na faixa de 5,2 a 5,8. Em algumas modalidades, o tampão tem um pH de cerca de 5,5.
[0010] Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma concentração (por exemplo, concentração de peptídeo) de cerca de 10 a cerca de 60 mg/ml (por exemplo, cerca de 10 mg/ml, cerca de 15 mg/ml, cerca de 20 mg/ ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 35
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4/54 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 55 mg/ml ou cerca de 60 mg/ml). Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma concentração de cerca de 30 a cerca de 180 mg/ml, por exemplo, de cerca de 30 mg/ml a cerca de 150 mg/ml, de cerca de 30 mg/ml a cerca de 120 mg/ml, de cerca de 50 mg/ml a cerca de 150 mg/ml ou de cerca de 60 mg/ml a cerca de 120 mg/ml (por exemplo, cerca de 30 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 90 mg/ml, cerca de 100 mg/ml, cerca de 110 mg/ml, cerca de 120 mg/ml, cerca de 130 mg/ml, cerca de 140 mg/ml, cerca de 150 mg/ml, cerca de 160 mg/ml, cerca de 170 mg/ml ou cerca de 180 mg/ml). Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma concentração de cerca de 15 mg/ml, 30 mg/ml, 45 mg/ml ou 60 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma concentração de pelo menos 15 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma concentração de cerca de 30 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma concentração acima de 30 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma concentração de pelo menos 60 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma concentração de cerca de 60 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma concentração de cerca de 90 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma
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5/54 em uma concentração de cerca de 120 mg/ml.
[0011] Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma não exibe agregação detectável da exendina (9-39) ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada não exibe agregação detectável da exendina (939) ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, conforme determinado por se a formulação líquida tamponada permanece como uma solução não gelatinosa quando armazenada a 50 °C por 18, 24, 36, 48 ou 72 horas. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada não exibe agregação detectável da exendina (9-39) ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, conforme determinado por inspeção de microscopia de luz ou visual da formulação líquida tamponada para agregação ou precipitação quando armazenada a 50 °C por 18, 24, 36, 48 ou 72 horas.
[0012] Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, conforme descrito no presente documento, é formulada para administração subcutânea. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é formulada para administração subcutânea uma vez ao dia (QD) ou duas vezes ao dia (BID). Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada pela manhã, à noite ou ambas. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada QD por injeção subcutânea pela manhã (por exemplo, pelo menos 60 minutos antes de uma refeição matinal). Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada BID por injeção subcutânea (por exemplo, pela manhã ou à noite).
[0013] Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, conforme descrito no presente documento, quando administrada a um indivíduo humano, exibe um perfil farmacocinético melhorado em comparação com uma composição que compreende a mesma dose de
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6/54 exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma formulada em 0,9% de solução salina normal. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada exibe um Cmax maior de exendina (9-39) (por exemplo, conforme medido em uma amostra de plasma de um indivíduo administrado com a formulação) do que uma composição que compreende a mesma dose de exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma formulada em 0,9% de solução salina normal [0014] Em um outro aspecto, são fornecidos métodos terapêuticos que usam uma formulação de exendina líquida tamponada (9-39), conforme descrito no presente documento. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir hipoglicemia hiperinsulinêmica. Em algumas modalidades, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir hipoglicemia pós-bariátrica. Em algumas modalidades, uma formulação de exendina líquida tamponada (9-39), conforme descrito no presente documento, é administrada a um indivíduo duas vezes ao dia (BID) em uma dosagem na faixa de 5 mg a 30 mg, por exemplo, cerca de 7,5 a 30 mg BID ou cerca de 10 a 30 mg BID, por exemplo, em uma dosagem de cerca de 7,5 mg, cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg ou cerca de 30 mg BID. Em algumas modalidades, uma formulação de exendina líquida tamponada (9-39), conforme descrito no presente documento, é administrada a um indivíduo uma vez ao dia (QD) em uma dosagem na faixa de 20 mg a 75 mg, por exemplo, cerca de 30 a 75 mg QD, 30 a 60 mg QD, 40 a 70 mg QD ou 30 a 60 mg QD, por exemplo, em uma dosagem de cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg ou cerca de 75 mg QD. Em algumas modalidades, uma formulação de exendina líquida tamponada (9-39), conforme descrito no presente documento, é administrada a um indivíduo em uma dosagem de cerca de 60 mg QD. Em algumas modalidades, uma formulação de exendina líquida tamponada (9-39), conforme descrito no presente documento, é administrada a um indivíduo em uma dosagem de cerca de 30 mg BID. Em algumas
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7/54 modalidades, os métodos para tratamento ou prevenção de hipoglicemia hiperinsulinêmica incluem a administração da formulação de exendina líquida tamponada (9-39) a um indivíduo que se submeteu a um procedimento gastrointestinal superior, por exemplo, um procedimento bariátrico ou metabólico (por exemplo, cirurgia de derivação gástrica).
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [0015] A Figura 1. As imagens de microscopia de luz que mostram alíquotas de formulações de exendina (9-39) preparadas em solução salina normal a 0,9% colocadas a 50 °C de um dia para o outro. Painel esquerdo: agregados formados após 24 horas e pareceram gelatinosos sob microscópio. Painel direito: após 36 horas as soluções tiveram uma aparência líquida pegajosa semelhante à geleia.
[0016] A Figura 2A a 2B. Os dados de potência e pureza para formulações de exendina (9-39). (A) Representação gráfica de dados de potência obtidos para formulações que compreendem exendina (9-39) em uma concentração equivalente a 15 mg/ml, preparadas em tampões de acetato ou citrato que tem diversas forças iônicas, durante um curso de tempo de 5 dias a 50 °C. (B) Representação gráfica de dados de pureza obtidos para formulações que compreendem exendina (9-39) em uma concentração equivalente a 15 mg/ml, preparadas em tampões de acetato ou citrato que tem diversas forças iônicas, durante um curso de tempo de 5 dias a 50 °C.
[0017] A Figura 3. Representação gráfica do efeito do pH em pureza e potência de uma formulação que tem uma concentração de exendina (9-39) equivalente a 15 mg/ml, preparada em acetato de sódio 10 mM, durante um curso de tempo de 5 dias a 50 °C.
[0018] A Figura 4. Representação gráfica do efeito de pH em impurezas observadas em uma formulação que tem uma concentração de exendina (9-39) equivalente a 15 mg/ml, preparada em acetato de sódio 10 mM.
[0019] A Figura 5A a 5B. Perfil farmacocinético de plasma de formulações que compreendem exendina (9-39). (A) Perfil farmacocinético de
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8/54 plasma de pó de acetato de exendina (9-39) formulado em solução salina normal a 0,9% entregue por administração subcutânea a cães em 0,72 mg/kg (dose total de 7,2 mg, equivalente a 30 mg de dose humana). (B) Perfil farmacocinético de plasma de acetato de exendina (9-39) (dose total 7,2 mg) formulado em tampão de acetato de sódio 10 mM em um pH de 5,5 e que compreende 45 mg/ml de manitol entregue por administração subcutânea a cães em uma concentração de exendina (9-39) equivalente a 15 mg/ml, 30 mg/ml ou 45 mg/ml em seres humanos.
[0020] A Figura 6. Esquema de estudo, incluindo número de participantes para cada uma dentre a formulação de exendina liofilizada reconstituída (9-39) (Parte A) e a formulação de exendina líquida tamponada (9-39) (Parte B), dosagem e pontos no tempo de teste de tolerância à glicose oral.
[0021] A Figura 7A a 7D. Respostas metabólicas médias a OGTT em linha de base e dia final de tratamento com ~30 mg de exendina liofilizada (9-39) reconstituída em solução salina (Ex Lio 9-39) (A, C), n=6 ou 30 mg de formulação de exendina líquida tamponada (9-39) (Ex Liq 9-39) (B, D), n=4. Concentrações plasmáticas (média ± SEM) versus tempo e níveis de AUC inicial (média ± SEM) são mostrados para glicose (A,B) e insulina (C,D). Linha de base (BL): linha contínua com círculos, barra preta (início). Ex Lio 9-39: linha tracejada com quadrados, barra vermelha (início). Ex Liq 9-39: linha tracejada com triângulos, barra azul (início). Todos os estudos de linha de base foram interrompidos em glicose <50 mg/dl e dextrose IV foi administrada. Os dados de linha de base mostrados além de 120 minutos representam a última observação observada (LOCF), subestimando, assim, a diferença verdadeira entre resultados de linha de base e tratamento. Valores P por testes t de Student pareados bicaudais: * <0,05; ** <0,01.
[0022] A Figura 8A a 8C. Melhorias em resposta a OGTT entre linha de base e dia final de tratamento com múltiplas doses ascendentes de exendina liofilizada (9-39) reconstituída em solução salina (“Ex Lio 9-39”) (verde,
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9/54 amarelo, laranja, vermelho) e uma formulação de exendina líquida tamponada de 30 mg (9-39) (“Ex Liq 9-39”) (azul). Porcentagem de alteração (média ± SEM) é mostrada para nadir de glicose (A), pico de insulina (B) e pontuação de sintoma hipoglicêmico (C). Sintomas classificados na escala de Likert de 5 pontos (0 = nenhum; 5 = grave) impostos na escala de sintoma de hipoglicemia de Edinburgh: autônomo (transpiração, agitação, palpitações, fome); neuroglicopênico (visão turva, confusão, sonolência, comportamento estranho, dificuldade na fala, incoordenação, vertigem, incapacidade de concentração); mal-estar (náusea, dor de cabeça). Valor P por testes t de Student pareados bicaudais: * <0,05; ** <0,01. Todos os estudos de linha de base foram interrompidos em glicose <50 mg/dl e dextrose IV foi administrada, subestimando, assim, a porcentagem de melhoria. Os indivíduos que recebem doses de exendina (9-39) < 18 mg exigiram recuperação com dextrose IV.
[0023] A Figura 9A a 9B. Perfis farmacocinéticos para formulações que compreendem exendina (9-39). (A) Perfis farmacocinéticos de 12 horas por dose e formulação em 19 indivíduos de PBH no dia final de múltiplas doses ascendentes de exendina liofilizada (9-39) reconstituída em solução salina (“Ex Lio 9-39”) (vermelho) ou uma formulação de exendina líquida tamponada de 30 mg (9-39) (“Ex Liq 9-39”) (azul). Concentração plasmática (média ± SEM) versus tempo por dose em mg. (B) Concentrações de exendina AUC (9-39) por dose e formulação em 19 indivíduos de PBH no dia final de múltiplas doses ascendentes de Ex Lio 9-39 (vermelho) ou Ex Liq 9-39 (azul). Concentrações de AUC plasmáticas individuais versus dose em mg/kg.
[0024] A Figura 10A a 10B. Perfis farmacocinéticos de 24 horas para formulações que compreendem exendina (9-39). (A) Perfil PK após dose subcutâneo única de formulação de exendina líquida tamponada (9-39) em doses que se situam na faixa de 7,5 a 90 mg. Concentração plasmática (média) versus tem por dose em mg. S1 = estudo de dose ascendente única, dose de 7,5 mg; S2= estudo de dose ascendente única, dose de 15 mg; S3= estudo de dose ascendente única, dose de 30 mg; S4= estudo de dose ascendente única, dose
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10/54 de 45 mg; M1= estudo de doses ascendentes múltiplas, dose de 60 mg; M2= estudo de doses ascendentes múltiplas, dose de 75 mg; M3= estudo de doses ascendentes múltiplas, dose de 90 mg. (B) Perfil farmacocinético após múltiplas doses subcutâneas de formulação de exendina líquida tamponada (9-39) após 3 dias de dosagem de 30 mg BID (estudo MAD de Stanford do Exemplo 3) e após dosagem de 60 mg QD (estudo de Fase 1 do Exemplo 4).
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
I. INTRODUÇÃO [0025] A exendina (9-39) é um antagonista de peptídeo semelhante a glucagon-1 (GLP-1) que seletivamente bloqueia receptores de GLP-1 presentes em células pancreáticas, impedindo, assim, a intensificação mediada por GLP-1 da secreção de insulina. A exendina (9-39) formulada em solução salina normal (0,9% de cloreto de sódio, também mencionada no presente documento como “solução salina normal a 0,9%”) foi administrada em estudos clínicos com animal e ser humano para o tratamento de hipoglicemia hiperinsulinêmica. Entretanto, no primeiro estudo clínico que envolve a injeção subcutânea de exendina (9-39) reconstituída em solução salina normal, uma linearidade de dose inversa foi demonstrada com concentração crescente de solução injetável, sugerindo a precipitação e agregação de peptídeo dependente de concentração, com exposição farmacocinética reduzida e atividade clínica em concentrações maiores. Consultar o Exemplo 3 do documento n° WO 2016/191395, incorporado ao presente documento a título de referência. Adicionalmente, conforme descrito no presente documento em Exemplos 1 e 2, a exendina (9-39) em solução salina normal foi mostrada como exibindo agregação que leva à exposição menor de exendina (9-39) sob certas condições, como certas condições de armazenamento ou em certas concentrações de exendina (9-39).
[0026] Dessa forma, em um aspecto, a presente revelação fornece formulações farmacêuticas líquidas de exendina (9-39) melhoradas que exibem agregação reduzida em comparação com composições que
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11/54 compreendem a mesma concentração de formulação de exendina (9-39) em 0,9% de solução salina normal. Em um outro aspecto, a presente invenção fornece formulações de exendina (9-39) que exibem perfis farmacocinéticos melhorados em comparação com uma composição que compreende a mesma dose de exendina (9-39) formulada em 0,9% de solução salina normal. Em algumas modalidades, por exemplo, conforme mostrado no Exemplo 2, as formulações de exendina líquidas tamponadas (9-39) da presente revelação, quando administradas a um indivíduo, exibem uma Cmax maior para exendina (939) do que uma composição que compreende a mesma dose de exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma formulada em 0,9% de solução salina normal. Adicionalmente, conforme descrito no Exemplo 3, constatou-se que as formulações de exendina líquidas tamponadas (9-39) da presente revelação conferem exposição farmacocinética maior com duração de ação mais longa em comparação com exendina (9-39) formulada em 0,9% de solução salina normal. Dessa forma, as formulações farmacêuticas líquidas de exendina (9-39) descritas no presente documento fornecem também a vantagem de farmacocinética melhorada. Adicionalmente, as formulações farmacêuticas líquidas de exendina (9-39) descritas no presente documento podem suportar dosagem menor e/ou menos frequente para o tratamento ou prevenção de hipoglicemia hiperinsulinêmica.
II. DEFINIÇÕES [0027] A terminologia usada no presente documento tem o propósito de descrever modalidades particulares apenas e não tem a intenção de ser limitante. A menos que seja definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente compreendido por um indivíduo de habilidade comum na técnica a qual esta invenção pertence. Neste relatório descritivo e nas reivindicações que se seguem, será feita referência a vários termos que devem ser definidos como tendo os mesmos significados, exceto quando uma intenção contrária ficar evidente. Em alguns casos, os termos com significados comumente
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12/54 compreendidos são definidos no presente documento para maior clareza e/ou para referência imediata, e a inclusão de tais definições no presente documento não deve ser interpretada como representando uma diferença substancial em relação à definição do termo conforme geralmente compreendido na técnica.
[0028] Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais preferidos são descritos agora. Todas as publicações de patente e técnicas citadas no presente documento estão incorporadas ao presente documento a título de referência, em sua totalidade.
[0029] Todas as designações numéricas, por exemplo, pH, temperatura, tempo, concentração e peso molecular, incluindo faixas, são aproximações que são variadas ( + ) ou ( - ) por incrementos de 0,1 ou 1,0, conforme for adequado (por exemplo, pH 5,4 ou 5,5). Deve-se compreender, embora nem sempre explicitamente declarado, que todas as designações numéricas são precedidas pelo termo cerca de. As referências a faixas incluem os pontos finais, exceto onde indicado em contrário. Por exemplo, a administração de uma dose de exendina (9-39) na faixa de 15 mg/ml a 45 mg/ml inclui a administração de 15 mg/ml ou 45 mg/ml.
[0030] As formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes plurais a menos que o contexto declare claramente de outro modo. Dessa forma, por exemplo, a referência a “um composto” inclui uma pluralidade de compostos.
[0031] O termo “compreender” se destina a significar que os compostos, composições e métodos incluem os elementos citados, mas não excluindo outros. “Consistir essencialmente em”, quando usado para definir compostos, composições e métodos, significa que exclui outros elementos que substancialmente afetariam as características básicas e inovadoras da invenção reivindicada. “Consistir em” significa que exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado na reivindicação. As modalidades definidas por cada um desses termos de transição estão dentro do escopo desta invenção.
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13/54 [0032] “Exendina (9-39)” ou Έχ(9-39)” ou Έχ9” se refere a um peptídeo de aminoácido 31 com uma fórmula empírica de C149H234N40O47S e um peso molecular de 3.369,8 Daltons. A exendina (9-39) compreende resíduos 939 do agonista do receptor de GLP-1 exendina-4 e é um antagonista do receptor de GLP-1. Consultar, Montrose-Rafizadeh et al., Journal de Biological Chemistry, 272:21.201 a 21.206 (1997). A sequência de aminoácidos para exendina (9-39) é mostrada conforme exposto a seguir: H-Asp-Leu-Ser-Lys-GIn-Met-Glu-GluGlu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-lle-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-GlyAla-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 1). A exendina (9-39) tem um ponto isoelétrico previsto de 4,69 e tem uma carga líquida de -1 em pH 6 que aumenta para uma carga líquida de +4 em pH 3,0. Como usado no presente documento, o termo “exendina (9-39)” abrange também sais farmaceuticamente aceitáveis de exendina (9-39), incluindo, porém sem limitação, sais de sulfato, cloridrato, fosfato, sulfamate, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, ciclo-hexilsulfamato e quinato. Em algumas modalidades, a exendina (9-39) é sob a forma de acetato de exendina (9-39) ou trifluoroacetato de exendina (9-39). Onde não especificado em contrário no presente documento, 0 acetato de exendina (9-39) é usado. A exendina (9-39) e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma são comercialmente disponíveis (por exemplo, Bachem (Clinalfa, Lãufelfingen, Suíça)).
[0033] Como usado no presente documento, 0 termo “modificador de tonicidade” se refere a um composto ou agente que ajusta a tonicidade (gradiente de pressão osmótica) de uma solução para impedir efeitos nocivos que podem ocorrer mediante a administração de uma solução que difere significativamente da tonicidade de fluidos fisiológicos. Em algumas modalidades, um modificador de tonicidade compreende manitol, dextrose, glicerina, lactose, sacarose, trealose ou uma mistura dos mesmos.
[0034] Como usado no presente documento, o termo “tampão fisiologicamente aceitável” se refere a uma solução que é adequada para uso
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14/54 em uma formulação para administração a um indivíduo e que tem o efeito de manter ou controlar o pH da formulação na faixa de pH desejada para a formulação. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável mantém o pH da formulação em uma faixa de pH de cerca de 5 a cerca de 6. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável mantém o pH da formulação em um pH acima de 5. Os tampões aceitáveis incluem, porém sem limitação, tampões de acetato, tampões de citrato, tampões de fosfato e misturas dos mesmos.
[0035] O termo “formulação farmacêutica” ou “formulação farmacêutica”, como usado no presente documento, se refere a uma composição adequada para administração a um indivíduo. Em geral, uma formulação farmacêutica é estéril e, de preferência, isenta de contaminantes que têm capacidade para elicitar uma resposta indesejável dentro do indivíduo (por exemplo, os compostos na formulação farmacêutica são de grau farmacêutico). As formulações farmacêuticas podem ser projetadas para administração a indivíduos ou pacientes que necessitam das mesmas através de várias vias de administração diferentes, incluindo oral, intravenosa, bucal, retal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, subcutânea, inalatória e similares. Em algumas modalidades, uma formulação farmacêutica, conforme descrito no presente documento, é formulada para administração subcutânea.
[0036] Como usado no presente documento, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade de um ingrediente ativo (por exemplo, exendina (9-39) ou seu sal farmaceuticamente aceitável) que elimina, melhora, alivia ou fornece alívio dos sintomas ou resultados clínicos para quais a mesma é administrada.
[0037] Os termos “tratamento”, “tratando” e “tratar”, como usado no presente documento em referência à administração de exendina (9-39) para tratar hipoglicemia hiperinsulinêmica, abrange qualquer tratamento de uma doença em um indivíduo humano e inclui: (a) reduzir o risco, frequência ou gravidade de episódios hipoglicêmicos em pacientes com um histórico de
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15/54 hipoglicemia hiperinsulinêmica, (b) reduzir o risco de ocorrência de hipoglicemia em um indivíduo determinado como sendo predisposto à doença, como uma pessoa que tem realizado cirurgia pós-bariátrica, mas ainda não diagnosticado como tendo a doença, (c) impedir o desenvolvimento da doença; e/ou (d) aliviar a doença, isto é, causar a regressão da doença e/ou aliviar um ou mais sintomas da doença.
[0038] Os termos “administrar”, “administrando” e “administração”, como usado no presente documento, se referem à introdução de um composto (por exemplo, exendina (9-39)), uma composição ou um agente em um indivíduo ou paciente, como um ser humano. Como usado no presente documento, os termos abrangem tanto a administração direta (por exemplo, autoadministração ou administração a um paciente por um profissional médico) como a administração indireta (por exemplo, a ação de prescrever um composto ou composição para um indivíduo).
[0039] “QD” e “BID” têm seus significados comuns de, respectivamente, administração de uma formulação líquida tamponada de exendina (9-39) uma vez por dia ou duas vezes por dia. Em algumas modalidades, a administração uma vez por dia (QD) significa que pelo menos 20 horas, pelo menos 22 horas ou cerca de 24 horas decorreram entre as administrações. Em algumas modalidades, a administração uma vez por dia significa a administração cerca de cada 24 horas. Em algumas modalidades, a administração duas vezes por dia (BID) significa que pelo menos 4 horas, pelo menos 6 horas, pelo menos 8 horas, pelo menos 10 horas, pelo menos 11 horas ou cerca de 12 horas decorreram entre as administrações. Em algumas modalidades, a administração duas vezes por dia significa a administração cerca de cada 12 horas.
[0040] Como usado no presente documento, os termos “paciente” e “indivíduo” se referem de forma intercambiável a um sujeito (por exemplo, um mamífero não humano ou humano) que tem ou é propenso a uma condição que pode ser tratada ou prevenida mediante a administração de uma
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16/54 formulação de exendina (9-39), conforme fornecido no presente documento. Em algumas modalidades, um paciente ou indivíduo tem hipoglicemia hiperinsulinêmica. Em algumas modalidades, um paciente ou indivíduo foi submetido anteriormente a um procedimento bariátrico (por exemplo, cirurgia de derivação gástrica).
[0041] Como usado no presente documento, os termos “agregado”, “agregação” e “precipitação” são usados de forma intercambiável para se referir a uma interação física entre polipeptídeos de exendina (9-39) em uma formulação que resulta na formação de oligômeros, que podem formar agregados grandes que podem precipitar a partir da solução. Em algumas modalidades, os agregados grandes de exendina (9-39) podem ser visíveis a olho nu ou podem ser visíveis com o uso de métodos de detecção conhecidos na técnica, como microscopia de luz. Em algumas modalidades, a formação de agregado por um polipeptídeo, como durante o armazenamento de uma formulação, pode afetar de maneira adversa a atividade biológica do polipeptídeo, resultando na perda de eficácia terapêutica da formulação farmacêutica. Em algumas modalidades, uma formulação que compreende exendina (9-39), conforme descrito no presente documento, não exibe “agregação detectável”, por exemplo, mediante armazenamento ou administração a um indivíduo, quando agregados não são visíveis por microscopia de luz (por exemplo, após um período de tempo como 24, 36 ou 48 horas).
[0042] O termo “armazenado” ou “armazenamento”, como usado no presente documento, se refere ao armazenamento de uma formulação, por exemplo, uma formulação líquida tamponada que compreende exendina (939) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, conforme descrito no presente documento, em uma temperatura especificada durante um período de tempo especificado. Em algumas modalidades, a formulação é armazenada durante um período de tempo prolongado (por exemplo, um mês, dois meses, três meses, quatro meses, cinco meses, seis meses ou mais). Em algumas
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17/54 modalidades, a formulação é armazenada em uma temperatura de cerca de 5 °C, 25 °C, 30 °C, 37 °C, 40 °C ou 50 °C. Em algumas modalidades, a formulação é arda em uma temperatura definida (por exemplo, a 50 °C) durante um período de tempo definido (por exemplo, 12 horas, 24 horas, 36 horas, 48 horas, 60 horas ou 72 horas) para os propósitos de testar uma ou mais propriedades da formulação, por exemplo, para testar se a formulação exibe agregação.
III. FORMULAÇÕES DE EXENDINA (9-39) [0043] Em um aspecto, são fornecidas formulações líquidas tamponadas que compreendem exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em um tampão fisiologicamente aceitável que tem um pH acima de 5,0. Em algumas modalidades, são fornecidas formulações líquidas tamponadas que compreendem exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em um tampão fisiologicamente aceitável que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6. Em algumas modalidades, a formulação compreende adicionalmente um modificador de tonicidade.
[0044] Conforme descrito no presente documento, foi constatado surpreendentemente que certas propriedades e parâmetros farmacocinéticos de uma formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma podem ser moduladas mediante a seleção de uma concentração de exendina (9-39), modificador de tonicidade, tampão fisiologicamente aceitável e pH adequado. Por exemplo, conforme descrito no Exemplo 1 abaixo, as formulações líquidas tamponadas que compreendem exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável das mesmas podem ser melhoradas em relação às propriedades como agregação de exendina (9-39) após o armazenamento durante o período de tempo, potência de exendina (9-39) após o armazenamento durante um período de tempo, e pureza de exendina (9-39) após o armazenamento durante um período de tempo pela seleção da concentração de exendina (9-39), modificador de tonicidade, tampão fisiologicamente aceitável e pH.
[0045] Foi constatado também, conforme descrito nos
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Exemplos 2 e 3 abaixo, que as formulações que compreendem exendina (9-39) em um tampão fisiologicamente aceitável que tem um pH acima de 5, por exemplo, um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6, exibem propriedades farmacocinéticas melhoradas em relação à exendina liofilizada reconstituída (939) conhecida na técnica. Por exemplo, o Exemplo 2 mostra que a injeção subcutânea de uma formulação de exendina tamponada (9-39) resultou em uma Cmax maior para exendina (9-39) em plasma em relação a uma composição que compreende a mesma dose de exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma formulada em 0,9% de solução salina normal. Consultar a Figura 5A e Figura 5B. O Exemplo 3 mostra que injeção subcutânea de uma formulação de exendina tamponada (9-39) resultou em uma Cmax maior, uma AUC em 12 horas maior e concentrações plasmáticas mínimas de exendina (939) em comparação com exendina liofilizada reconstituída (9-39).
EXENDINA (9-39) [0046] Em algumas modalidades, a formulação tamponada compreende exendina (9-39). Em algumas modalidades, a formulação compreende um sal farmaceuticamente aceitável de exendina (9-39). Em algumas modalidades, a formulação compreende o sal farmaceuticamente aceitável acetato de exendina (9-39) ou trifluoroacetato de exendina (9-39).
[0047] Em algumas modalidades, a formulação compreende exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em uma concentração de cerca de 4 a 90 mg/ml, cerca de 4 a 60 mg/ml, cerca de 4 a 45 mg/ml, cerca de 10 a 90 mg/ml, cerca de 10 a 60 mg/ml, cerca de 10 a 45 mg/ml, cerca de 10 a 40 mg/ml, cerca de 10 a 35 mg/ml, cerca de 10 a 30 mg/ml, cerca de 12 a 25 mg/ml, cerca de 12 a 20 mg/ml, cerca de 12 a 15 mg/ml, cerca de 30 a 90 mg/ml, cerca de 30 a 60 mg/ml, cerca de 30 a 70 mg/ml, cerca de 45 a 90 mg/ml, cerca de 45 a 75 mg/ml, cerca de 60 a 90 mg/ml ou cerca de 30 a 70 mg/ml (por exemplo, cerca de 4 mg/ml, cerca de 5 mg/ml, cerca de 6 mg/ml, cerca de 7 mg/ml, cerca de 8 mg/ml, cerca de 9 mg/ml, cerca de 10 mg/ml, cerca de 11 mg/ml, cerca de 12 mg/ml, cerca de 13 mg/ml, cerca de 14 mg/ml, cerca
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19/54 de 15 mg/ml, cerca de 16 mg/ml, cerca de 17 mg/ml, cerca de 18 mg/ml, cerca de 19 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 75 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 85 mg/ml ou cerca de 90 mg/ml). Em algumas modalidades, a formulação compreende exendina (9-39) em uma concentração de cerca de 15 mg/ml a cerca de 45 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação compreende exendina (9-39) em uma concentração de cerca de 15 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação compreende exendina (9-39) em uma concentração na faixa de cerca de 25 mg/ml a cerca de 35 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação compreende exendina (9-39) em uma concentração de cerca de 30 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação compreende exendina (9-39) em uma concentração na faixa de cerca de 40 mg/ml a cerca de 50 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação compreende exendina (9-39) em uma concentração de cerca de 45 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação compreende exendina (9-39) em uma concentração na faixa de cerca de 30 mg/ml a cerca de 60 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação compreende exendina (9-39) em uma concentração na faixa de cerca de 30 mg/ml a cerca de 90 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação compreende exendina (9-39) em uma concentração na faixa de cerca de 45 mg/ml a cerca de 90 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação compreende exendina (9-39) em uma concentração de cerca de 60 mg/ml. Em algumas modalidades, a formulação compreende exendina (9-39) em uma concentração de cerca de 75 mg/ml.
TAMPÕES FISIOLOGICAMENTE ACEITÁVEIS [0048] Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada compreende exendina (9-39) ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma em um tampão fisiologicamente aceitável que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6. Em algumas modalidades, o tampão é compatível com administração subcutânea. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente
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20/54 aceitável é um tampão que resulta em uma formulação líquida que tem um pH fisiológico ou pH aproximadamente fisiológico ou dentro de uma faixa de pH relativamente estreita de pH quase fisiológico (por exemplo, entre cerca de 5,0 a cerca de 8,0). Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável é em um pH que impede, limita ou reduz a formação de agregados de exendina (9-39) na formulação farmacêutica líquida mediante armazenamento ou administração a um indivíduo. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável tem um pH acima de 5,0.
[0049] Em uma modalidade, um tampão fisiologicamente aceitável compreende uma solução que tem um pH estável durante um período de tempo prolongado (por exemplo, cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 8 horas, cerca de 12 horas, cerca de 3 dias, cerca de 5 dias, cerca de 7 dias, cerca de 10 dias, cerca de 14 dias, cerca de 1 mês ou mais). Em uma modalidade, um tampão fisiologicamente aceitável compreende uma solução que estabiliza a funcionalidade da exendina (9-39) durante o armazenamento prolongado. Em uma modalidade, o armazenamento pode compreender cerca de 1 hora, cerca de 2 horas, cerca de 4 horas, cerca de 8 horas, cerca de 12 horas, cerca de 3 dias, cerca de 5 dias, cerca de 7 dias, cerca de 10 dias, cerca de 14 dias, cerca de 1 mês ou mais.
[0050] Em uma modalidade, a formulação líquida tamponada compreende um tampão fisiologicamente aceitável que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6 (por exemplo, uma faixa que inclui 5,0, 5,1,5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7, 5,8, 5,9 e 6,0). Em uma modalidade, a formulação líquida tamponada compreende um tampão fisiologicamente aceitável que tem um pH acima de 5,0 e até cerca de 6. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável tem um pH acima de 5,0 e até cerca de 5,5. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável tem um pH na faixa de 5,2 a 5,8 (por exemplo, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7 ou 5,8). Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável tem um pH na faixa de 5,0 a 5,5 (por exemplo, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4 ou 5,5). Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável
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21/54 tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 6. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável tem um pH de cerca de 5,5.
[0051] Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um tampão de acetato, um tampão de citrato, um tampão de fosfato, um tampão de histidina ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende acetato de sódio, acetato de potássio, citrato de trissódio, citrato de magnésio, citrato de potássio, fosfato de potássio ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um agente tampão (por exemplo, acetato de sódio) em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 30 mM, cerca de 10 mM a cerca de 30 mM, cerca de 15 mM a cerca de 30 mM, cerca de 20 mM a cerca de 30 mM ou cerca de 25 mM a cerca de 30 mM (por exemplo, cerca de 5 mM, cerca de 8 mM, cerca de 10 mM, cerca de 12 mM, cerca de 15 mM, cerca de 18 mM, cerca de 20 mM, cerca de 22 mM, cerca de 25 mM, cerca de 28 mM ou cerca de 30 mM). Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende o agente tampão (por exemplo, acetato de sódio) em uma concentração de pelo menos 10 mM.
[0052] Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um tampão de acetato. Em algumas modalidades, o agente tampão é acetato de sódio. Em algumas modalidades, o agente tampão é acetato de potássio. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um tampão de acetato (por exemplo, acetato de sódio ou acetato de potássio) em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 30 mM, por exemplo, cerca de 10 mM a cerca de 20 mM. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um tampão de acetato (por exemplo, acetato de sódio ou acetato de potássio) em uma concentração de cerca de 10 mM.
[0053] Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um tampão de citrato. Em algumas modalidades, o agente tampão é citrato de trissódio. Em algumas modalidades, o agente tampão é
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22/54 citrato de magnésio. Em algumas modalidades, o agente tampão é citrato de potássio. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende o tampão de citrato (por exemplo, citrato de sódio, citrato de magnésio ou citrato de potássio) em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 30 mM, por exemplo, cerca de 10 mM a cerca de 20 mM. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende o tampão de citrato (por exemplo, citrato de sódio, citrato de magnésio ou citrato de potássio) em uma concentração de cerca de 10 mM.
[0054] Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um tampão de fosfato. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende fosfato de potássio. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende fosfato de potássio em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 30 mM, por exemplo, cerca de 10 mM a cerca de 20 mM. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende o tampão de fosfato (por exemplo, fosfato de potássio) em uma concentração de cerca de 10 mM.
MODIFICADORES DE TONICIDADE [0055] Em algumas modalidades, a formulação tamponada compreende um modificador de tonicidade. Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade é manitol, dextrose, glicerina, lactose, sacarose, trealose ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade é manitol. O uso de modificadores de tonicidade é bem conhecido nas técnicas medicinais, e um versado na técnica pode usar um ou mais modificadores de tonicidade revelados no presente documento para fornecer uma formulação farmacêutica líquida adequada para administração subcutânea. Consultar, por exemplo, Pramanick et al., Pharma Times, Vol 45, nQ. 3, (2013); consultar também, Formulating Poorly Water Soluble Drugs, Williams, Watts, e Miller, eds., Springer Science and Business Media (2011).
[0056] Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade ou combinação de modificadores de tonicidade está presente na formulação em
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23/54 uma concentração de cerca de 20 a 75 mg/ml, cerca de 20 a 60 mg/ml, cerca de 25 a 55 mg/ml, cerca de 30 a 75 mg/ml, cerca de 30 a 50 mg/ml, cerca de 35 a 45 mg/ml, cerca de 40 a 45 mg/ml, cerca de 45 a 75 mg/ml ou cerca de 45 a 60 mg/ml (por exemplo, cerca de 20 mg/ml, cerca de 22 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 28 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 32 mg/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 38 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 42 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 48 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 52 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de 58 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 70 mg/ml ou cerca de 75 mg/ml). Em algumas modalidades, a formulação compreende o modificador de tonicidade em uma faixa de concentração de cerca de 30 mg/ml a cerca de 60 mg/ml.
[0057] Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade ou combinação de modificadores de tonicidade está presente na formulação em uma quantidade que resulta na formulação que tem uma osmolalidade isofisiológica. Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade ou combinação de modificadores de tonicidade está presente na formulação em uma quantidade que resulta na formulação que tem uma osmolalidade de cerca de 275 a 300 mOsm/kg (por exemplo, cerca de 275 mOsm/kg, cerca de 280 mOsm/kg, cerca de 285 mOsm/kg, cerca de 290 mOsm/kg, cerca de 295 mOsm/kg ou cerca de 300 mOsm/kg). Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade ou combinação de modificadores de tonicidade (por exemplo, manitol, dextrose, glicerina, lactose, sacarose, trealose ou uma combinação dos mesmos) está presente na formulação em uma quantidade que resulta na formulação que tem uma osmolalidade de cerca de 290 mOsm/kg.
[0058] Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade compreende manitol. Em algumas modalidades, o manitol está presente em uma concentração de cerca de 40 a 50 mg/ml. Em algumas modalidades, o manitol está presente em uma concentração na faixa de cerca de 40 mg/ml a cerca de 45 mg/ml. Em algumas modalidades, o manitol está presente em uma concentração de cerca de 45 mg/ml. Em algumas modalidades, o manitol está
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24/54 presente em uma concentração de pelo menos 45 mg/ml.
[0059] Em uma modalidade, o modificador de tonicidade compreende dextrose. Em uma modalidade, a dextrose está presente em uma concentração de cerca de 20 mg/ml a cerca de 60 mg/ml (por exemplo, cerca de 20 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 45 mg/ml ou cerca de 60 mg/ml).
[0060] Em uma modalidade, o modificador de tonicidade compreende glicerina. Em algumas modalidades, a glicerina está presente em uma concentração de cerca de 20 mg/ml a cerca de 60 mg/ml (por exemplo, cerca de 20 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 45 mg/ml ou cerca de 60 mg/ml).
[0061] Em uma modalidade, o modificador de tonicidade compreende lactose. Em um aspecto, a lactose está presente em uma concentração de cerca de 20 mg/ml a cerca de 60 mg/ml (por exemplo, cerca de 20 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 45 mg/ml ou cerca de 60 mg/ml).
[0062] Em uma modalidade, o modificador de tonicidade compreende sacarose. Em algumas modalidades, a sacarose está presente em uma concentração de cerca de 20 mg/ml a cerca de 60 mg/ml (por exemplo, cerca de 20 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 45 mg/ml ou cerca de 60 mg/ml).
[0063] Em uma modalidade, o modificador de tonicidade compreende trealose. Em um aspecto, a trealose está presente em uma concentração de cerca de 20 mg/ml a cerca de 60 mg/ml (por exemplo, cerca de 20 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 45 mg/ml ou cerca de 60 mg/ml).
[0064] Em algumas modalidades, a formulação tamponada compreende dois ou mais modificadores de tonicidade. Em algumas modalidades, a formulação tamponada compreende dois ou mais modificadores de tonicidade selecionados do grupo que consiste em manitol, dextrose, glicerina, lactose, sacarose e trealose. Em algumas modalidades, a formulação tamponada compreende manitol e pelo menos um outro modificador de tonicidade.
EXCIPIENTES ADICIONAIS [0065] Em algumas modalidades, a formulação compreende
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25/54 adicionalmente um ou mais excipientes adicionais como conservantes, tensoativos (por exemplo, um polissorbato ou um poloxâmero) ou corantes (por exemplo, corantes farmaceuticamente aceitáveis, pigmentos inorgânicos e corantes naturais). Uma ampla variedade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis é conhecida na técnica. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis foram amplamente descritos em uma variedade de publicações incluindo, por exemplo, A. Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice de Pharmacy,” 20a edição, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7a ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; e Handbook de Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3a ed. Amer. Pharmaceutical Assoc., cada uma das quais está incorporada ao presente documento a título de referência.
IV. MÉTODOS TERAPÊUTICOS [0066] Em um outro aspecto, são fornecidos métodos de tratamento que compreendem administrar uma formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, conforme descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma formulação líquida tamponada de exendina (9-39), conforme descrito no presente documento, em uma quantidade eficaz para prevenir ou reduzir os sintomas de hipoglicemia hiperinsulinêmica. Em algumas modalidades, o método compreende administrar uma formulação líquida tamponada de exendina (9-39), conforme descrito no presente documento, em uma quantidade eficaz para prevenir ou reduzir os sintomas, resultados metabólicos e/ou resultados clínicos de hipoglicemia pós-bariátrica.
POPULAÇÃO DE PACIENTES [0067] Em algumas modalidades, um indivíduo a ser tratado de acordo com os métodos descritos no presente documento é um indivíduo que tem hipoglicemia hiperinsulinêmica (HH). Em certas modalidades, o indivíduo que tem hipoglicemia hiperinsulinêmica foi submetido anteriormente à cirurgia bariátrica (por exemplo, derivação gástrica em Roux-en-Y) e/ou um
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26/54 procedimento metabólico relacionado. Em certas modalidades, o indivíduo foi submetido anteriormente à cirurgia bariátrica (por exemplo, derivação gástrica em Roux-en-Y) e/ou um procedimento metabólico relacionado e está em risco de desenvolver hipoglicemia hiperinsulinêmica. Em algumas modalidades, o indivíduo que tem hipoglicemia hiperinsulinêmica foi submetido anteriormente a um procedimento gastrointestinal superior, como gastrectomia ou esofagectomia.
[0068] “Hipoglicemia hiperinsulinêmica”, como usado no presente documento, abrange as condições de síndrome de esvaziamento rápido, síndrome de esvaziamento rápido tardio, nesidioblastose, síndrome de hipoglicemia pancreatogênica não insulinoma (NIPHS) e/ou hipoglicemia reativa pós-prandial. A hipoglicemia hiperinsulinêmica pode resultar de um procedimento gástrico, bariátrico ou metabólico, como uma derivação gástrica em Roux-en-Y (RYGB) ou gastrectomia em manga vertical (VSG), ou pode ter uma origem congênita, adquirida ou induzida.
[0069] Os indivíduos com hipoglicemia hiperinsulinêmica podem ser identificados por meio de qualquer método adequado. Em algumas modalidades, a hipoglicemia hiperinsulinêmica é diagnosticada pela presença de tríade de Whipple, que tem os seguintes critérios: (1) a ocorrência de sintomas hipoglicêmicos; (2) nível plasmático de glicose baixo documentado no tipo dos sintomas; e (3) resolução dos sintomas depois que glicose plasmática é elevada. Em algumas modalidades, a hipoglicemia hiperinsulinêmica é definida pela ocorrência de glicose capilar < 50 mg/dl pelo menos uma vez por mês mediante o relatório através do registro médico ou do indivíduo. Em algumas modalidades, a hipoglicemia hiperinsulinêmica é definida por uma concentração plasmática de glicose <54 mg/dl detectada pelo automonitoramento de glicose plasmática, monitoramento de glicose contínuo por pelo menos 20 minutos ou uma medição de laboratório de glicose plasmática. Em algumas modalidades, a hipoglicemia hiperinsulinêmica é definida por uma concentração de glicose plasmática <55 mg/dl durante um teste de tolerância à glicose oral ou teste de tolerância à
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27/54 refeição em associação com insulina plasmática inadequadamente elevada (>3 ull/ml) ou peptídeo c (>0,3 mg/dl) quando a glicose for <55 mg/dl. Em algumas modalidades, a hipoglicemia hiperinsulinêmica é definida por uma concentração de glicose plasmática <60 mg/dl durante um teste de tolerância à glicose oral ou teste de tolerância à refeição em associação com insulina plasmática inadequadamente elevada (>3 ull/ml) ou peptídeo c (>0,3 mg/dl) quando a glicose for < 60 mg/dl. Em algumas modalidades, a hipoglicemia hiperinsulinêmica é diagnosticada por um teste provocativo positivo, por exemplo, um teste de tolerância à glicose oral (OGTT) ou um teste de tolerância à refeição misto (MMTT). Consultar, Eisenberg et al., Surgery for Obesity and Related Diseases, 2017, 13:371 a 378; consultar também, Diabetes Care, 2016, del: 10.2337/dc16-2215.
[0070] Em uma modalidade, o indivíduo a ser tratado foi submetido anteriormente a um procedimento bariátrico e/ou procedimento metabólico relacionado, como um procedimento de derivação gástrica em Rouxen-Y. Os procedimentos bariátricos e/ou metabólicos relacionados incluem, porém sem limitação, derivação gástrica em Roux-en-Y, gastrectomia em manga vertical, colocação de um dispositivo de endo-manga, como o sistema de revestimento gastrointestinal EndoBarrier, também chamado de um “revestimento endoluminal”, revitalização de mucosa duodenal, também mencionada como ablação duodenal, derivação parcial do duodeno, envolvendo anastomose duodeno-ileal ou duodeno-jejunal, bloqueio do nervo vagai e/ou piloroplastia.
[0071] Um procedimento bariátrico (isto é, cirurgia bariátrica) tipicamente envolve qualquer um dentre os seguintes: derivar parcial ou completamente o duodeno e/ou diminuir exposição de nutriente ao duodeno, aumentar a rapidez da transição de nutriente para a parte inferior dos intestinos (especificamente o íleo) e/ou de outro modo aumentar a exposição de nutriente ileal. A cirurgia bariátrica pode ser destinada à perda de peso ou benefício metabólico (como resolução de diabetes), ou ambos. Tal perda de peso ou
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28/54 procedimentos metabólicos, mencionados no presente documento como “procedimentos bariátricos”, podem intensificar a secreção de GLP-1 do intestino delgado distai, especialmente o íleo, levando à secreção de insulina elevada, e em alguns indivíduos hipoglicemia. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser mencionado como um indivíduo de “pós-cirurgia bariátrica” ou “pós-RYGB”.
[0072] Em uma outra modalidade, o indivíduo a ser tratado foi submetido anteriormente a um procedimento metabólico relacionado. Como um exemplo, em uma modalidade, o indivíduo a ser tratado se submeteu anteriormente a um procedimento cirúrgico não bariátrico que envolve o sistema gastrointestinal (incluindo, porém sem limitação, esofagectomia, por exemplo, para tratamento de câncer de esôfago, fundoplicadura Nissen, por exemplo, para tratamento de refluxo gastroesofágico ou gastrectomia, por exemplo, para tratamento ou prevenção de câncer gástrico) e assim pode ser mencionado no presente documento como “pós-cirurgia gastrointestinal”.
[0073] Em uma outra modalidade, o indivíduo a ser tratado é pré-diabético e/ou resistente à insulina e pode se beneficiar da prevenção de hiperestimulação pancreática de ingestão de carboidrato oral que leva à hipoglicemia pós-prandial. Em uma outra modalidade, o indivíduo a ser tratado tem uma forma congênita, adquirida ou induzida de hipoglicemia hiperinsulinêmica, como hiperinsulinismo congênito ou às vezes mencionado como nesidioblastose congênita.
[0074] As populações de pacientes e métodos para identificar pacientes também são descritas no pedido de patente PCT n° PCT/US2016/033837, incorporado ao presente documento a título de referência.
[0075] Em algumas modalidades, o paciente é um paciente humano. Em algumas modalidades, o paciente é um adulto. Em algumas modalidades, o paciente é um jovem. Em algumas modalidades, o paciente é um adulto que se submeteu anteriormente a um procedimento bariátrico (por exemplo, cirurgia de derivação gástrica).
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E REGIMES DE DOSAGEM
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29/54 [0076] Em algumas modalidades, uma formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39), conforme descrito no presente documento, é administrada por administração subcutânea (por exemplo, injeção subcutânea). Os locais de injeção incluem, porém sem limitação, injeção na coxa, abdome, região de braço superior ou região das nádegas superior.
[0077] Em algumas modalidades, as formulações de exendina líquidas tamponadas (9-39) da presente revelação são formuladas para administração subcutânea. Em uma modalidade, as formulações de exendina líquidas tamponadas (9-39) da presente invenção são formuladas para administração subcutânea de acordo com um regime uma vez ao dia (QD) ou duas vezes ao dia (BID).
FORMULAÇÕES INJETÁVEIS [0078] Em algumas modalidades, a formulação de exendina líquida tamponada (9-39) é formulada com uma seringa pré-preenchida de uso único, por exemplo, em um kit que compreende múltiplas seringas prépreenchidas de uso único (por exemplo, 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 seringas prépreenchidas). Em algumas modalidades, a seringa pré-preenchida de uso único compreende uma formulação farmacêutica líquida de exendina (9-39) que compreende cerca de 5 a 75 mg de exendina (9-39), um modificador de tonicidade e um tampão que tem um pH na faixa de 5,0 a 6,0.
[0079] Em algumas modalidades, a formulação de exendina líquida tamponada (9-39) é formulada como uma solução isotônica conservada estéril em uma ampola ou frasco de vidro de dose múltipla ou unitária para administração com o uso de uma seringa, similar a um kit de emergência de glucagon. Em algumas modalidades, a formulação de exendina líquida tamponada (9-39) é fornecida como uma solução injetável em uma bandeja de dose única que contém um frasco de uma formulação de exendina líquida tamponada (9-39), conforme descrito no presente documento (por exemplo, uma formulação que compreende cerca de 5 a 75 mg de exendina (9-39), um modificador de tonicidade e um tampão que tem um pH de cerca de 5,5, e
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30/54 opcionalmente um volume adequado de um conservante antimicrobiano), um conector de frasco, uma seringa e uma ou mais agulhas.
[0080] Em algumas modalidades, a formulação de exendina líquida tamponada (9-39) é formulada como uma solução isotônica conservada estéril em um dispositivo de injetor de caneta de cartucho de vidro. Como um exemplo não limitador, a formulação compreende cerca de 5 a 75 mg de exendina (9-39) (por exemplo, cerca de 5 a 45 mg ou cerca de 30 a 75 mg de exendina (9-39)), um modificador de tonicidade e um tampão que tem um pH na faixa de cerca de 5,5, e opcionalmente um volume adequado de um conservante antimicrobiano.
[0081 ] Em algumas modalidades, cada dose é administrada em um volume total que se situa na faixa de 0,25 a 2 ml injetáveis, com a maior parte dos indivíduos recebendo a administração de um volume de injeção que se situa na faixa de 0,5 a 1,5 ml, por exemplo, 0,7 a 1 ml.
PARÂMETROS DE TRATAMENTO [0082] Em algumas modalidades, as composições que compreendem uma dose terapeuticamente eficaz de uma formulação farmacêutica líquida que compreende exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um modificador de tonicidade em um tampão fisiologicamente aceitável que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6 são administradas a um indivíduo que necessita do mesmo para o tratamento ou prevenção de hipoglicemia hiperinsulinêmica.
[0083] Em uma modalidade, o método compreende administrar (por exemplo, administrar por via subcutânea) uma dose terapeuticamente eficaz de exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um modificador de tonicidade em um tampão fisiologicamente aceitável que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6 a um indivíduo que necessita do mesmo. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de exendina (939) (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma) é uma quantidade que se situa na faixa de cerca de 15 mg/ml a cerca de 180 mg/ml, por exemplo, de
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31/54 cerca de 15 mg/ml a cerca de 60 mg/ml, de cerca de 18 mg/ml a cerca de 50 mg/ml, de cerca de 20 mg/ml a cerca de 30 mg/ml, de cerca de 30 mg/ml a cerca de 60 mg/ml, de cerca de 30 mg/ml a cerca de 45 mg/ml, de cerca de 45 mg/ml a cerca de 90 mg/ml, de cerca de 45 mg/ml a cerca de 60 mg/ml, de cerca de 30 mg/ml a cerca de 180 mg/ml, de cerca de 30 mg/ml a cerca de 150 mg/ml, de cerca de 30 mg/ml a cerca de 90 mg/ml, de cerca de 30 mg/ml a cerca de 120 mg/ml, de cerca de 45 mg/ml a cerca de 150 mg/ml ou de cerca de 60 mg/ml a cerca de 180 mg/ml. Em algumas modalidades, a quantidade terapeuticamente eficaz de exendina (9-39) (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma) é uma quantidade de cerca de 15 mg/ml, cerca de 18 mg/ml, cerca de 20 mg/ml, cerca de 25 mg/ml, cerca de 30 mg/ml, cerca de 35 mg/ml, cerca de 40 mg/ml, cerca de 42 mg/ml, cerca de 45 mg/ml, cerca de 48 mg/ml, cerca de 50 mg/ml, cerca de 52 mg/ml, cerca de 55 mg/ml, cerca de 58 mg/ml, cerca de 60 mg/ml, cerca de 65 mg/ml, cerca de 70 mg/ml, cerca de 75 mg/ml, cerca de 80 mg/ml, cerca de 85 mg/ml ou cerca de 90 mg/ml.
[0084] Em algumas modalidades, o método compreende administrar (por exemplo, administrar por via subcutânea) uma formulação líquida tamponada de exendina (9-39), conforme descrito no presente documento, em uma dosagem diária total de exendina (9-39) de cerca de 10 mg a cerca de 90 mg, por exemplo, uma dosagem diária total de exendina (9-39) de cerca de 10 mg a cerca de 75 mg, cerca de 10 mg a cerca de 60 mg, cerca de 15 mg a cerca de 90 mg, cerca de 15 mg a cerca de 75 mg, cerca de 15 mg a cerca de 60 mg, cerca de 20 mg a cerca de 90 mg, cerca de 20 mg a cerca de 75 mg, cerca de 25 mg a cerca de 75 mg, cerca de 25 mg a cerca de 60 mg, cerca de 30 mg a cerca de 90 mg, cerca de 30 mg a cerca de 75 mg, cerca de 30 mg a cerca de 60 mg ou cerca de 40 mg a cerca de 90 mg. Em algumas modalidades, a formulação tamponada é administrada em uma dosagem diária total de exendina (9-39) de pelo menos cerca de 20 mg, pelo menos cerca de 30 mg, pelo menos cerca de 40 mg, pelo menos cerca de 50 mg ou pelo menos cerca de 60 mg. Em algumas modalidades, a formulação tamponada é
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32/54 administrada em uma dosagem diária total de exendina (9-39) de cerca de 10 mg, cerca de 15 mg, cerca de 20 mg, cerca de 25 mg, cerca de 30 mg, cerca de 35 mg, cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg ou cerca de 90 mg.
[0085] As faixas de dosagens descritas acima são doses de adulto exemplificadoras e podem variar dependendo da idade e do peso do paciente, conforme seria conhecido por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas. Ficará evidente que, em algumas modalidades, a dosagem pode ser aumentada ou diminuída durante o curso de tratamento. Por exemplo, alguns médicos podem desejar tratar com uma dose baixa ou inicial (de partida), escalonar para uma dose aumentada se a dose inicial não fornecer benefício terapêutico suficiente e manter a dose inicial se a dose inicial fornecer benefício terapêutico suficiente.
[0086] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de exendina (9-39) (ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma) como uma formulação líquida tamponada é administrada uma vez ao dia (QD). A administração QD é bem conhecida nas técnicas médicas. Em algumas modalidades, as doses QD são administradas (por exemplo, autoadministrada) em intervalos de cerca de 24 horas (por exemplo, 7 da manhã em dias sucessivos). Entretanto, intervalos mais curtos (por exemplo, 8 da manhã e 6 da manhã em dias sucessivos) ou mais longos (por exemplo, 7 da manhã e 9 da manhã em dias sucessivos) entre a administração são fornecidos, desde que as administrações sejam pelo menos cerca de 18 horas separadas. De preferência, as administrações são pelo menos cerca de 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas ou 24 horas separadas. De preferência, as administrações são não mais que 30 horas separadas. Embora a administração uma vez ao dia seja preferencial, a dosagem administrada pode ocorrer mais frequentemente (por exemplo, duas vezes ao dia) ou menos frequentemente (por exemplo, uma vez em dias alternados).
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33/54 [0087] Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada duas vezes ao dia (BID). A administração BID (duas vezes por dia) é bem conhecida nas técnicas médicas. A formulação líquida tamponada pode ser administrada em pontos específicos no dia ou cronograma de um indivíduo, por exemplo, manhã, tarde, fim de tarde, noite, antes, durante ou após refeições, antes da hora de dormir, etc. Em algumas modalidades, a formulação farmacêutica líquida é administrada cerca de uma vez a cada 12 horas. Em algumas modalidades, as doses BID são administradas (por exemplo, autoadministradas) em intervalos de cerca de 12 horas (por exemplo, 7 da manhã e 7 da noite). Entretanto, os intervalos mais curtos (por exemplo, 8 da manhã e 6 da tarde) ou mais longos (por exemplo, 7 da manhã e 10 da noite) entre administrações são possíveis. Em algumas modalidades, as administrações são pelo menos cerca de 4 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas ou 11 horas separadas. De preferência, as administrações são não mais que cerca de 15 horas separadas. Os métodos para temporização da administração de dosagem BID são descritos, por exemplo, no pedido de patente PCT n° PCT/US2016/033837, incorporado ao presente documento a título de referência.
[0088] Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada (por exemplo, administrada por via subcutânea) em uma dosagem de exendina (9-39) na faixa de 5 mg a 30 mg BID ou 10 mg a 45 mg BID, por exemplo, cerca de 7,5 a 30 mg BID, cerca de 10 a 30 mg BID, cerca de 15 a 45 mg BID, cerca de 25 a 45 mg BID ou cerca de 30 a 45 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada em uma dosagem de cerca de 7,5 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada em uma dosagem de cerca de 10 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada em uma dosagem de cerca de 15 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada em uma dosagem de cerca de 20 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada em uma
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34/54 dosagem de cerca de 30 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada em uma dosagem de cerca de 45 mg BID. Em algumas modalidades, uma formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39) em uma concentração de 30 mg/ml ou maior é administrada em uma dosagem de cerca de 30 a 45 mg BID, por exemplo, em uma dosagem de cerca de 30 mg BID.
[0089] Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada (por exemplo, administrada por via subcutânea) em uma dosagem de exendina (9-39) na faixa de 20 mg a 90 mg QD, por exemplo, cerca de 30 a 90 mg QD, cerca de 30 a 75 mg QD, cerca de 45 a 90 mg QD ou cerca de 45 a 75 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada em uma dosagem de cerca de 20 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada em uma dosagem de cerca de 30 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada em uma dosagem de cerca de 45 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada em uma dosagem de cerca de 60 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada em uma dosagem de cerca de 75 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada em uma dosagem de cerca de 90 mg QD. Em algumas modalidades, uma formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39) em uma concentração de 60 mg/ml ou maior é administrada em uma dosagem de pelo menos 45 mg QD, por exemplo, em uma dosagem de 45-90 mg QD, em uma dosagem de cerca de 60 mg QD ou em uma dosagem de cerca de 75 mg QD.
[0090] Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada (por exemplo, administrada por via subcutânea) duas vezes ao dia (BID) dentro de cerca de 60 minutos antes das refeições matinal e noturna (ou antes de duas refeições do dia). Em algumas modalidades, as administrações antes das refeições matinal e noturna (ou antes de duas refeições principais do dia) são pelo menos cerca de 6 horas separadas. Em
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35/54 algumas modalidades, a administração da formulação líquida tamponada não é limitada a refeições.
[0091] Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada (por exemplo, administrada por via subcutânea) uma vez ao dia (QD) pela manhã ou à noite para abranger ao máximo as refeições matinal e noturna. Por exemplo, em algumas modalidades, a formulação é administrada à noite após a refeição noturna ou antecipadamente pela manhã antes da refeição matinal (por exemplo, pelo menos 60 minutos antes da refeição matinal).
[0092] Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada é administrada (por exemplo, administrada por via subcutânea) duas vezes ao dia (BID) em doses diferentes. Em algumas modalidades, a formulação é administrada pela manhã e à tarde em doses diferentes. Em algumas modalidades, a formulação é administrada pela manhã e à tarde ou à noite em doses diferentes. Por exemplo, em algumas modalidades, a formulação é administrada pela manhã e à tarde ou à noite, em que a dose da tarde ou noite é uma dose menor que a dose da manhã.
[0093] Os indivíduos que são administrados com uma formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39), conforme descrito no presente documento, podem receber terapia por um tempo predeterminado, um tempo indefinido ou até que um ponto final seja alcançado. O tratamento pode ser continuado em uma base semanal ou diária contínua por pelo menos dois a três meses, seis meses, um ano ou mais. Em algumas modalidades, a terapia é para pelo menos 30 dias, pelo menos 60 dias, pelo menos 90 dias, pelo menos 120 dias, pelo menos 150 dias ou pelo menos 180 dias. Em algumas modalidades, o tratamento é continuado por pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses ou pelo menos um ano. Em algumas modalidades, o tratamento é continuado pelo resto da vida do paciente ou até que a administração não seja mais eficaz para fornecer benefício terapêutico
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36/54 significativo.
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS MELHORADAS [0094] Em algumas modalidades, uma formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um modificador de tonicidade em um tampão fisiologicamente aceitável que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6 resulta em um perfil de absorção melhorado de exendina (9-39) em relação a uma composição que compreende a mesma dose de exendina (9-39) ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma formulada em 0,9% de solução salina normal. Em algumas modalidades, a formulação líquida tamponada resulta em uma concentração plasmática maior de exendina (9-39) durante um período de cerca de 1 a 6 horas (por exemplo, durante 1 a 4 horas, após cerca de 1 hora, após cerca de 2 horas, após cerca de 3 horas ou após cerca de 4 horas) após a administração a um indivíduo em relação à concentração plasmática de exendina (9-39) durante ou no mesmo período de tempo de um indivíduo administrado com a mesma dose de exendina (9-39) formulada em 0,9% de solução salina normal.
[0095] Em uma modalidade, a formulação de exendina líquida tamponada (9-39) da presente revelação, quando administrada a um indivíduo, resulta em um aumento maior em concentrações plasmáticas de exendina (939) durante um período de cerca de 1 a 12 horas (por exemplo, em 1 a 10 horas, em 6 a 12 horas, em 1 a 8 horas ou em 4 a 12 horas, após cerca de 1 hora, após cerca de 2 horas, após cerca de 3 horas ou após cerca de 4 horas) após a administração a um indivíduo, em comparação com o aumento em concentração plasmática durante o mesmo período de tempo de um indivíduo administrado com uma composição que compreende a mesma dose de exendina (9-39) formulada em 0,9% de solução salina normal. Em algumas modalidades, a alteração em concentração plasmática de exendina (9-39) é medida cerca de 1 hora, 2 horas, 3 horas, 4 horas, 5 horas ou 6 horas depois que a formulação de exendina (9-39) é administrada ao indivíduo.
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37/54 [0096] Em algumas modalidades, a injeção subcutânea de uma formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39), conforme descrito no presente documento, resulta em uma Cmax maior de exendina (9-39) em relação a uma composição que compreende a mesma dose de exendina (939) formulada em 0,9% de solução salina normal [0097] Em algumas modalidades, a injeção subcutânea de uma formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39), conforme descrito no presente documento, resulta em uma AUC maior de exendina (9-39) em relação a uma composição que compreende a mesma dose de exendina (939) formulada em 0,9% de solução salina normal. Por exemplo, em algumas modalidades, a injeção subcutânea de uma formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39), conforme descrito no presente documento, resulta em uma AUC em 12 horas maior de exendina (9-39) em relação a uma composição que compreende a mesma dose de exendina (9-39) formulada em 0,9% de solução salina normal.
[0098] Em algumas modalidades, a injeção subcutânea de uma formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39), conforme descrito no presente documento, resulta em um Tmax posterior para exendina (939) em relação a uma composição que compreende a mesma dose de exendina (9-39) formulada em 0,9% de solução salina normal.
[0099] Em algumas modalidades, a injeção subcutânea de uma formulação líquida tamponada que compreende exendina (9-39), conforme descrito no presente documento, resulta em uma concentração mínima de exendina (9-39) em relação a uma composição que compreende a mesma dose de exendina (9-39) formulada em solução salina normal a 0,9% (por exemplo, quando medida após a dosagem repetida, como dosagem por pelo menos 3 dias, dosagem por pelo menos 1 semana, dosagem por pelo menos 2 semanas ou dosagem por pelo menos 1 mês).
V. EXEMPLOS [00100] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar, mas
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38/54 não limitar, a invenção reivindicada.
EXEMPLO 1: PROPRIEDADES DE FORMULAÇÕES DE EXENDINA RECONSTITUÍDA (9-39) EM SOLUÇÃO SALINA NORMAL A 0,9% E DE EXENDINA TAMPONADA (9-39) [00101 ] Esse exemplo descreve propriedades físicas e químicas de acetato de exendina liofilizado (9-39) reconstituído em solução salina normal a 0,9% em comparação com as propriedades de formulações de exendina tamponada (9-39).
PROPRIEDADES DE EXENDINA (9-39) FORMULADA EM SOLUÇÃO SALINA NORMAL [00102] As concentrações diferentes (5, 10,24, 15,3, 25,22 e 44,99 mg/ml) de acetato de exendina liofilizado (9-39) foram preparadas mediante a reconstituição em solução salina normal a 0,9% e armazenadas a 5 °C. O pH de cada formulação de exendina reconstituída (9-39) foi registrado no dia zero e monitorado durante até 14 dias. Todas as concentrações das formulações de exendina reconstituídas (9-39) resultaram em um pH inicial de 4,4 a 4,5. Uma inspeção visual de cada formulação de exendina reconstituída (939) também foi observada no dia zero e monitorada durante até 14 dias, enquanto retida a 5 °C. Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo. Nenhuma agregação, gelação ou precipitação de formulações de exendina reconstituídas (9-39) foram observadas em qualquer uma das amostras retidas a 5 °C durante o período de 14 dias.
TABELA 1
| Exendina 9-39 (mg/ml) | pH em T0 | Inicial (T0) | Dia 3, 4, 7 e 14 (5 °C) |
| 5,00 | 4,54 | Transparente, solução isenta de partícula | Transparente, solução isenta de partícula |
| 10,24 | 4,49 | Transparente, solução isenta de partícula | Transparente, solução isenta de partícula |
| 15,30 | 4,45 | Transparente, solução isenta de partícula | Transparente, solução isenta de partícula |
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| Exendina 9-39 (mg/ml) | pH em T0 | Inicial (T0) | Dia 3, 4, 7 e 14 (5 °C) |
| 25,22 | 4,43 | Transparente, solução isenta de partícula | Transparente, solução isenta de partícula |
| 44,99 | 4,43 | Transparente, solução isenta de partícula | Transparente, solução isenta de partícula |
[00103] As alíquotas de cada uma das formulações de exendina reconstituídas (9-39) (5,10,24,15,3, 25,22 e 44,99 mg/ml) retidas a 5 °C durante sete dias foram colocadas a 50 °C de um dia para o outro. Todas as formulações de exendina reconstituídas (9-39) mostraram agregação dentro de 24 h a 50 °C e os agregados pareceram gelatinosos sob microscopia de luz (Figura 1, painel esquerdo). Após 36 horas a 50 °C, as formulações de exendina reconstituídas (9-39) agregaram adicionalmente (Figura 1, painel direito).
[00104] Para investigar ainda mais a temperatura na qual as formulações de exendina reconstituídas (9-39) em 0,9% de solução salina começaram a precipitar e/ou agregar, alíquotas das formulações de exendina reconstituídas (9-39) a 15 mg/ml foram armazenadas de um dia para o outro a 5 °C, 25 °C, 30 °C, 37 °C e 40 °C. Conforme mostrado na Tabela 2 abaixo, uma inspeção visual das formulações de exendina reconstituídas (9-39) demonstrou que nenhuma das formulações de exendina reconstituídas (9-39) a 15 mg/ml armazenadas de um dia para o outro até 40 °C precipitou da solução.
TABELA 2
| Temp, de armazename nto | Exendina 939 (mg/ml) | Inicial (T0) | De um dia para o outro |
| 5 °C | 15 | Transparente, solução isenta de partícula | Transparente, solução isenta de partícula |
| 25 °C | 15 | Transparente, solução isenta de partícula | Transparente, solução isenta de partícula |
| 30 °C | 15 | Transparente, solução isenta de partícula | Transparente, solução isenta de partícula |
| 37 °C | 15 | Transparente, solução | Transparente, solução |
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| Temp, de armazename nto | Exendina 9- 39 (mg/ml) | Inicial (T0) | De um dia para o outro |
| isenta de partícula | isenta de partícula | ||
| 40 °C | 15 | Transparente, solução isenta de partícula | Transparente, solução isenta de partícula |
| PROPRIEDADES C | >E FORMULAÇÕES DE EXENDINA LÍQUIDAS |
TAMPONADAS (9-39) [00105] O acetato de exendina (9-39) foi formulado em um dentre dois tampões iônicos (um tampão de acetato ou um tampão de citrato) de diversas forças iônicas (10 mM a 30 mM) e em pHs diferentes (pH 3,5 a 6,0). Cada amostra foi armazenada durante até 5 dias a 5 °C ou 50 °C. As formulações foram visualmente inspecionadas quanto à agregação, e a pureza e potência foram testadas por HPLC por troca de cátions forte (SCX).
[00106] Conforme mostrado na Tabela 3 abaixo, nenhuma das formulações de exendina tamponadas (9-39) testadas precipitou da solução a 5 °C. Dentro de 48 horas a 50 °C, as formulações em pH 4,5 e 5,0 mostraram agregação visível, mas para todas as outras formulações nenhuma agregação foi visível.
TABELA 3
| Amostra | Agregados | |
| Formulação | 5 °C | 50 °C |
| Acetato 10 mM, pH 3,5 | Não | Não |
| Acetato 10 mM, pH 4,0 | Não | Inconclusivo |
| Acetato 10 mM, pH 4,5 | Não | Sim |
| Acetato 10 mM, pH 5,0 | Não | Sim |
| Acetato 10 mM, pH 5,5 | Não | Não |
| Acetato 10 mM, pH 6,0 | Não | Não |
| Acetato 20 mM, pH 4,5 | Não | Sim |
| Acetato 30 mM, pH 4,5 | Não | Sim |
| Citrato 10 mM, pH 4,5 | Não | Sim |
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41/54 [00107] As formulações foram analisadas por cromatografia líquida de alta eficiência por troca de cátions forte (SCX-HPLC) quanto à pureza e potência durante um período de 5 dias. Os efeitos de armazenamento a 50 °C por 5 dias na pureza e potência das formulações líquidas tamponadas de exendina (9-39) são mostrados na Figura 2A e Figura 2B.
[00108] Conforme mostrado na Figura 2A e Tabela 4 abaixo, os tampões de citrato e acetato foram comparáveis em relação à potência de exendina (9-39) no final do período de armazenamento de 5 dias. A perda mínima de exendina (9-39) (isto é, o último impacto na potência) foi observada com pH 3,5 e pH 6,0. A intensidade de tampão maior foi associada à perda maior de exendina (9-39) no final do período de 5 dias. Conforme mostrado na Figura 2B e Tabela 4, a diminuição mínima em pureza foi observada para a formulação em um pH de 4,0, enquanto que a diminuição maior em pureza foi observada na formulação em um pH de 6,0. O aumento da força iônica do tampão (por exemplo, de 10 mM para 20 mM ou 30 mM) resultou em perda de pureza aumentada. Os tampões de citrato e acetato exibiram atividade comparável.
TABELA 4
| Cone, (mg/ml) | % de Potência inicial | % de Área de Pureza | |||||||
| Amostra | Dia 0 | Dia 2 | Dia 5 | Dia 0 | Dia 2 | Dia 5 | Dia 0 | Dia 2 | Dia 5 |
| Acetato 10 mM, pH 3,5 | 4,93 | 4,87 | 4,66 | 100 | 98,8 | 94,4 | 96,6 | 95,7 | 94,2 |
| Acetato 10 mM, pH 4,0 | 5,07 | 5,02 | 4,25 | 100 | 99,0 | 83,7 | 96,7 | 96,0 | 94,8 |
| Acetato 10 mM, pH 4,5 | 5,10 | 4,63 | 3,34 | 100 | 90,8 | 65,6 | 96,6 | 95,9 | 93,3 |
| Acetato 10 mM, pH 5,0 | 4,96 | 4,54 | 3,36 | 100 | 91,5 | 67,8 | 96,6 | 95,7 | 92,9 |
| Acetato 10 mM, pH 5,5 | 5,00 | 4,75 | 4,01 | 100 | 95,1 | 80,2 | 96,7 | 95,7 | 93,6 |
| Acetato 10 mM, | 4,64 | 4,62 | 4,28 | 100 | 99,5 | 92,3 | 96,7 | 94,6 | 89,6 |
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| Cone, (mg/ml) | % de Potência inicial | % de Área de Pureza | |||||||
| Amostra | Dia 0 | Dia 2 | Dia 5 | Dia 0 | Dia 2 | Dia 5 | Dia 0 | Dia 2 | Dia 5 |
| pH 6,0 | |||||||||
| Acetato 20 mM, pH 4,5 | 5,12 | 4,85 | 1,84 | 100 | 94,8 | 35,9 | 96,6 | 95,6 | 92,0 |
| Acetato 30 mM, pH 4,5 | 5,08 | 2,76 | 1,94 | 100 | 54,3 | 38,2 | 96,7 | 95,3 | 91,4 |
| Citrato 10 mM, pH 4,5 | 5,06 | 4,61 | 3,27 | 100 | 91,1 | 64,6 | 96,6 | 95,9 | 93,7 |
[00109] A potência e pureza de exendina (9-39) formulada em tampão de acetato 10 mM em diversos pH após armazenamento de 5 dias a 50 °C são mostradas na Figura 3. Conforme mostrado na Figura 3, as diminuições menores em exendina (9-39) foram observadas em um pH de 4,0 ou menor ou em um pH de 5,5 ou maior. A perda de potência foi maior onde a agregação foi visível (pH 4,5 e 5,0).
[00110] As contribuições de impureza foram plotadas contra pH para exendina (9-39) formulada em tampão de acetato 10 mM. A Figura 4 mostra os efeitos de pH em impurezas, medidos como a % de área de contribuição.
[00111] Sem ater-se a uma teoria particular, é proposto que a formulação de exendina (9-39) em um tampão acima do ponto isoelétrico previsto de exendina (9-39) (pH 4,7) é vantajosa devido ao fato de que, uma vez que a formulação é administrada (por exemplo, injetada), a mesma não atravessa o pH isoelétrico na transição para o pH fisiológico de aproximadamente 7,4. Adicionalmente, espera-se que a formulação de exendina (9-39) em um tampão em tal pH resulte em propriedades melhoradas, como potência melhorada, estabilidade química e menos suscetibilidade à agregação. Em contrapartida, a formulação de exendina (9-39) em solução salina normal, que tem tipicamente um pH de cerca de 4,5, pode resultar em um aumento de probabilidade de precipitação ou agregação devido ao fato de que tal formulação
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EXEMPLO 2: PERFIL DE CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA DE FORMULAÇÕES DE EXENDINA TAMPONADA (9-39) [00112] Esse exemplo mostra que exendina (9-39) formulada em um tampão que tem um pH na faixa de cerca de 5 a 6 exibe propriedades farmacocinéticas melhoradas em comparação com exendina (9-39) reconstituída em solução salina normal. Para esse exemplo, o acetato de exendina (9-39) em uma dose de 7,2 mg (equivalente a uma dose de 30 mg em seres humanos) foi formulado em acetato de sódio 10 mM e 45 mg/ml de manitol. A formulação teve um pH de 5,5. A formulação foi administrada a cães por injeção subcutânea em uma dentre as três concentrações: 15 mg/ml, 30 mg/ml ou 45 mg/ml (3 cães machos por grupo). A concentração plasmática de exendina (9-39) foi monitorada após a administração durante um curso do tempo de 0 a 24 horas (Figura 5B).
[00113] Como um controle, o acetato de exendina (9-39) em uma dose de 7,2 mg (equivalente a uma dose de 30 mg em seres humanos) foi reconstituído em solução salina normal a 0,9% que tem um pH de cerca de 4,5 e administrado por via subcutânea a dois cães (1 macho e 1 fêmea). A Figura 5A mostra o perfil de concentração plasmática resultante obtido mediante a administração de exendina (9-39) reconstituída em 0,9% de solução salina normal.
[00114] Conforme pode ser visto pela comparação entre a Figura 5A e Figura 5B, as formulações líquidas tamponadas (que compreendem exendina (9-39) e 45 mg/ml de manitol em acetato de sódio 10 mM e que têm um pH de 5,5), em todas as concentrações testadas, resultaram em uma concentração plasmática maior de exendina (9-39) durante as primeiras 4 horas após a administração, em comparação com a exendina liofilizada (9-39) reconstituída em solução salina normal.
EXEMPLO 3: DOSAGEM SUBCUTÂNEA REPETIDA DE
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44/54
EXENDINA 9-39 REDUZ HIPOGLICEMIA HIPERINSULINÊMICA E SINTOMAS NEUROGLICOPÊNICOS EM PACIENTES COM HIPOGLICEMIA PÓSBARIÁTRICA
RESUMO [00115] A hipoglicemia pós-bariátrica (PBH) é uma complicação rara, mas grave, da cirurgia bariátrica manifestada por episódios frequentes de hipoglicemia pós-prandial sintomática, para qual não há farmacoterapias aprovadas. Um papel principal para a secreção induzida por refeição exagerada do hormônio incretina, peptídeo semelhante a glucagon-1 (GLP-1) com secreção de insulina desregulada foi estabelecido, tornando o antagonismo de receptor de GLP-1 uma abordagem terapêutica alvejada e atraente. Os estudos que avaliam o uso de uma única infusão intravenosa (IV) ou injeção subcutânea (SC) do antagonista do receptor de GLP-1 exendina (9-39) têm demonstrado que uma dose única de exendina (9-39) pode prevenir a hipoglicemia pós-prandial, normalizar a função de célula beta e reduzir sintomas neuroglicopênicos em pacientes com PBH durante teste de tolerância à glicose oral (OGTT).
[00116] Esse estudo de dose ascendente múltipla (MAD) avaliou a eficácia, tolerabilidade e perfil farmacocinético de duas formulações de exendina (9-39) administradas por via subcutânea durante até 3 dias BID em participantes com PBH. Na Parte A desse estudo de duas partes, 14 participantes com PBH se submeteram a um OGTT de linha de base seguido de múltiplas doses ascendentes de até 3 dias de exendina liofilizada (9-39) BID reconstituída em solução salina normal a 0,9% (Lio) com um OGTT repetido no dia final de dosagem. Na Parte B desse estudo, 5 participantes se submeteram a 3 dias de tratamento BID com uma formulação líquida tamponada que compreende 30 mg de exendina (9-39) e 45 mg/ml de manitol em acetato de sódio 10 mM em um pH de 5,5 (Liq). A dosagem repetida de ambas as formulações de exendina SC (9-39) foi bem tolerada, a hipoglicemia hiperinsulinêmica pós-prandial melhorada e sintomas associados reduzidos em pacientes com PBH de maneira dose-dependente. A formulação de exendina
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45/54 líquida tamponada (9-39) melhorou parâmetros clínicos e metabólicos pósprandial com eficiência comparável ou maior que a exendina liofilizada (9-39) reconstituída em solução salina, e também pareceu conferir exposição e duração de ação maior. Em conclusão, as formulações de exendina líquidas tamponadas (9-39) representam uma formulação conveniente promissora para administração subcutânea de exendina (9-39) e podem fornecer uma oportunidade para dosagem menor e/ou menos frequente.
ANTECEDENTES [00117] A PBH é uma complicação rara, mas grave, da cirurgia bariátrica manifestada por episódios frequentes de hipoglicemia pós-prandial sintomática, para qual não há farmacoterapias aprovadas. Um papel principal para a secreção induzida por refeição exagerada do hormônio incretina, peptídeo semelhante a glucagon-1 (GLP-1) com secreção de insulina desregulada foi estabelecido, tornando o antagonismo de receptor de GLP-1 uma abordagem terapêutica alvejada e atraente. Os estudos que avaliam infusão IV (Salehi et al., Gastroenterology, 2014, 146:669 a 680; Craig et al., Diabetologia, 2017, 60:531 a 540) ou injeção SC do antagonista do receptor de GLP-1 Ex-9-39 (consultar o documento n° WO 2016/191395) têm demonstrado que uma dose única de exendina (9-39) pode prevenir hipoglicemia pós-prandial, normalizar função de célula beta e reduzir sintomas neuroglicopênicos em pacientes com PBH durante OGTT. O teste atual representa a primeira avaliação em seres humanos de exendina (9-39) administrada por via subcutânea formulada em uma formulação líquida tamponada. Apresentou-se resultados interinos (19 de 20 participantes) dessa investigação com o objetivo de avaliar a eficácia, tolerabilidade e perfil farmacocinético de múltiplas doses ascendentes de duas formulações de exendina (9-39) administradas por via subcutânea (exendina liofilizada (9-39) reconstituída em solução salina ou exendina (9-39) em uma formulação líquida tamponada) administrada durante até 3 dias BID em participantes com PBH.
MÉTODOS
PROCEDIMENTOS E PROJETO DE ESTUDO:
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46/54 [00118] Esse estudo MAD de Fase 2 foi conduzido em duas partes, Partes A e B. Na Parte A, 14 participantes se submeteram a um OGTT de linha de base, seguido de até 3 dias de doses BID de uma formulação de exendina liofilizada reconstituída (9-39) (Lio) que se situa na faixa de 2,5 a 32 mg com um OGTT repetido no dia final de dosagem. Na Parte B, 5 participantes se submeteram a um OGTT de linha de base, seguido de 30 mg BID de exendina (9-39) formulada em um tampão líquido que compreende acetato de sódio 10 mM e 45 mg/ml de manitol e que tem um pH de 5,5 (Liq) com um OGTT repetido no Dia 3 de tratamento (Consultar a Figura 6). Em ambas as partes, as respostas metabólicas, clínicas e farmacocinéticas foram avaliadas e a tolerabilidade e segurança foram monitoradas. A determinação de níveis e frequência de dose foi com base na análise interina de PK, PD e dados de segurança. Os sintomas de hipoglicemia foram avaliados durante cada OGTT com o uso da escala de sintoma de hipoglicemia de Edinburgh (EHSS) (4,5). Em uma glicose plasmática < 50 mg/dl, o OGTT foi interrompido com recuperação de investigador por dextrose IV.
PARTICIPANTES DE ESTUDO:
[00119] Os participantes elegíveis foram homens ou mulheres, com idades de 18 a 65 anos, que se submeteram à cirurgia de derivação gástrica em Roux-en-Y (RYGB) pelo menos 12 meses antes, com um histórico documentado de tríade de Whipple, com concentrações de insulina inadequadamente elevadas (> 3 pU/ml) no momento de hipoglicemia (< 55 mg/dl) e um mínimo de um episódio sintomático por mês através de relatório do paciente. As características dos 14 participantes do estudo são fornecidas na Tabela 5 abaixo.
TABELA 5
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| Formulação de Ex 939 liofilizada | Formulação de Ex 9-39 líquida tamponada | |
| Característica | n = 14 | n=5 |
| Idade (anos) | 45 ±3,5 | 51 ±2,9 |
| Sexo (macho/fêmea) | 0/13 | 0/5 |
| BMI pré-cirúrgico (kg/m2) | 48 ±2,1 | 50 ±2,4 |
| BMI pós-cirúrgico (kg/m2) | 28 ± 1,0 | 30 ±2,3 |
| Tempo pós-cirúrgico até hipoglicemia (y) | 2,0 ±0,5 | 1,8 ±0,9 |
| Tempo pós-cirúrgico com hipoglicemia (y) | 6,6 ±1,2 | 8,4 ±1,1 |
| Histórico de T2D (sim/não) | 3/10 | 1/5 |
| HOMA-IR (U) | 35 ±6 | 40 ±9 |
| Porcentagem com BG pósprandial <50 mg/dl pelo menos diariamente | 54 | 60 |
| Porcentagem com neuroglicopenia pelo menos diariamente | 54 | 60 |
BMI= índice de massa corporal; HOMA-IR= avaliação de modelo homeostático de resistência à insulina; T2D= diabetes tipo 2
RESULTADOS
RESPOSTAS METABÓLICAS E CLÍNICAS:
[00120] Parte A: O tratamento com uma formulação de exendina liofilizada reconstituída (9-39) reduziu a presença e grau de hipoglicemia em todos os níveis de dose. Os participantes que recebem doses > 18 mg não exigem recuperação com dextrose IV. Uma relação de dose-resposta foi observada para exendina liofilizada reconstituída (9-39) com melhoramentos crescentes de modo incremental em nadir de glicose, pico de insulina e pontuação de sintoma (Figuras 8A a 8C e Tabela 6 abaixo). As coortes de duas doses superiores, que receberam, em média, aproximadamente 30 mg de
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48/54 exendina liofilizada reconstituída (9-39) BID durante 3 dias, demonstraram urn aumento médio de 37% em nadir de glicose, 50% de redução em concentrações de insulina de pico e 50% de redução em pontuação de sintoma de hipoglicemia total, com uma redução de 50% em sintomas neuroglicopênicos (Figuras 7A e 7C e Tabela 6 abaixo). Todas as doses foram bem toleradas com apenas náusea ou dor de cabeça branda relatada, e nenhum evento adverso relacionado a fármaco (DRAE) foi observado.
[00121] Com base nos resultados interinos de eficácia, segurança e tolerabilidade, uma dose fixa de 30 mg BID de formulação líquida tamponada de exendina (9-39) foi selecionada para a Parte B.
[00122] Parte Β: O tratamento com doses BID de 30 mg de formulação líquida tamponada de exendina (9-39) elevaram o nadir de glicose pós-prandial durante OGTT no terceiro dia de dosagem em todos os participantes avaliados, com nenhum exigindo recuperação com dextrose IV. Em média, os participantes alcançaram um aumento de 49% em nadir de glicose, uma redução de 58% em concentrações de insulina de pico e uma redução de 56% em pontuação de sintoma de hipoglicemia total, e uma redução de 12% em sintomas neuroglicopênicos (Figuras 7B, 7D, 8A a 8G). Todas as doses foram bem toleradas com nenhum DRAE observado.
RESPOSTAS FARMACOCINÉTICAS:
[00123] Parte A: O aumento de doses de exendina liofilizada reconstituída (9-39) resultou em exposição de exendina (9-39) aumentada de modo incrementai, conforme demonstrado por Gmax e concentrações de AUC em 12 horas (Figuras 9A a 9B e Tabela 6).
[00124] Parte B: As doses equivalentes administradas em uma base de mg/kg de formulação líquida tamponada de exendina (9-39), versus exendina liofilizada reconstituída (9-39), renderam uma Cmax maior, uma AUC em 12 horas maior e um Tmax posterior. A formulação líquida tamponada de exendina (9-39) resultou em concentrações plasmáticas mínimas no dia final da dosagem e demonstrou um perfil de absorção mais sustentada que doses
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49/54 comparáveis de exendina liofilizada reconstituída (9-39) (Figuras 9A a 9B e Tabela 6).
TABELA 6
| Ex 9-39 Lio | Ex 9-39 Liq | ||||
| Dose (mg) | <5 mg | 10 a 19 mg | 20 a 29 mg | 30 a 39 mg | 30 mg |
| Número de participantes | 3 | 5 | 3 | 3 | 5 |
| Dose administrad a (mg/kg) | 0,05±0,1 | 0,15±0,02 | 0,35±0,04 | 0,46±0,02 | 0,38±0,03 |
| Respostas metabólicas | |||||
| Glicose (mg/dl) | |||||
| Nadir | 45±4 | 46±5 | 51 ±2 | 59±8 | 60±7 |
| % de aumento de nadir | 16 | 6 | 33 | 41 | 49 |
| % de aumento de AUC90,180 | 42 | 23 | 57 | 101 | 73 |
| Recuperaçã 0 necessária (sim/não) | Sim | Sim | Não | Não | Não |
| Insulina (pU/ml) | |||||
| % de redução de pico | -1 | 31 | 32 | 67 | 58 |
| % de redução de AUCo,6o | -20 | 44 | 26 | 68 | 56 |
| Respostas farmacocinéticas | |||||
| Cmax (ng/ml) | 61±12 | 156±24 | 228±33 | 331±72 | 359±87 |
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50/54
| Ex 9-39 Lio | Ex 9-39 Liq | ||||
| Dose (mg) | <5 mg | 10 a 19 mg | 20 a 29 mg | 30 a 39 mg | 30 mg |
| Tmax (min) | 270±17 | 252±7 | 240±35 | 190±26 | 396±82 |
| AUCo,72o(mi | 21.151 ± | 46.485± | 77.981 ± | 113.872± | 142.971 ± |
| n ng/ml) | 5.702 | 7.105 | 13.522 | 22.599 | 26.449 |
Os indivíduos receberam múltiplas doses ascendentes de Ex 9-39 liofilizada (Lio) e/ou líquida (Liq);
Os dados apresentados como % de alteração de linha de base ou erro-padrão ± da média do (SEM) médio
CONCLUSÕES:
[00125] Em pacientes com PBH refratária, a dosagem repetida de exendina (9-39) administrada por via subcutânea produziu os seguintes resultados durante a provocação de OGTT: (1) Melhoramentos dosedependente em hipoglicemia hiperinsulinêmica pós-prandial, e reduções substanciais nos sintomas associados; (2) Prevenção de neuroglicopenia com nenhuma necessidade por terapia de recuperação em doses > 18 mg; e (3) Nenhum evento adverso relacionado a fármaco ou preocupações de tolerabilidade. A formulação líquida tamponada de exendina (9-39), uma formulação pronta para uso, forneceu proteção pelo menos comparável contra hipoglicemia hiperinsulinêmica pós-prandial sintomática e pode conferir exposição farmacocinética maior com duração de ação maior.
EXEMPLO 4: PERFIL FARMACOCINÉTICO DE DOSES ASCENDENTES MÚLTIPLAS E ÚNICAS DE UMA FORMULAÇÃO DE EXENDINA TAMPONADA (9-39) ADMINISTRADA POR VIA SUBCUTÂNEA [00126] Foi conduzido um teste de Fase 1 que investiga a segurança, tolerabilidade, perfil farmacocinético e farmacodinâmico de doses ascendentes múltiplas e únicas de uma formulação líquida tamponada de exendina (9-39) administrada por via subcutânea. Para esse estudo, a exendina (9-39) foi formulada em uma concentração de 30 mg/ml em um tampão líquido
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51/54 que compreende acetato de sódio 10 mM e 45 mg/ml de manitol e que tem um pH de 5,5. Nesse estudo de centro único em voluntários saudáveis, 32 indivíduos foram administrados por via subcutânea com doses ascendentes únicos de exendina (9-39) que se situam na faixa de 7,5 mg a 45 mg (24 voluntários) ou placebo (8 voluntários) (Parte A); e 16 indivíduos receberam 1 de 3 doses ascendentes (60, 75 ou 90 mg de exendina (9-39) administradas uma vez ao dia durante 3 dias consecutivos).
[00127] Dentro do grupo de dose ascendente única da Parte A, 32 indivíduos saudáveis foram inscritos em 4 coortes sucessivas de 8 indivíduos cada, conforme exposto a seguir: 6 indivíduos receberam exendina (9-39) em doses de 7,5,15, 30 ou 45 mg e 2 indivíduos receberam placebo em cada coorte. Dentro do grupo de múltiplas doses ascendentes da Parte B, 16 indivíduos saudáveis foram inscritos em 3 coortes sucessivas de 6, 6 e 4 indivíduos que receberam 1 de 3 níveis de dose de 60, 75 ou 90 mg, respectivamente, de exendina (9-39) administrada uma vez ao dia durante 3 dias consecutivos.
[00128] Conforme mostrado na Tabela 7 abaixo e na Figura 10A, a exposição sistêmica média (Cmax, AUCo-taue AUCo-int) aumentou com dose de uma maneira aproximadamente proporcional à dose.
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TABELA 7: RESULTADOS FARMACOCINÉTICOS MÉDIOS POR DIA DE TRATAMENTO APÓS A
ADMINISTRAÇÃO DE DOSES DE EXENDINA (9-39) QUE SE SITUAM NA FAIXA DE 7,5 A 90 MG
| Parte | Dia de estud 0 | Coorte | N° de Indiví duos | Dose (mg) | Cmax (ng/ml) | Tmax (h) | Cmin (ng/ml) | HL (h) | λζ (1/h) | AUCo-tau (ng*h/ml) | AUCo-inf (ng*h/ml) | CL (l/h) | VoD (l) |
| A | 1 | S1 | 6 | 7,5 | 67 | 5,6 | 19 | 6,9 | 0,10 | 769 | 803 | 9,5 | 101 |
| A | 1 | S2 | 6 | 15 | 132 | 6,7 | 21 | 5,2 | 0,14 | 1.615 | 1.643 | 9,5 | 75 |
| A | 1 | S3 | 6 | 30 | 295 | 8,5 | 28 | 4,7 | 0,17 | 3.364 | 3.397 | 9,2 | 65 |
| A | 1 | S4 | 6 | 45 | 509 | 7,0 | 51 | 5,3 | 0,17 | 5.553 | 5.592 | 8,3 | 68 |
| B | 1 | M1 | 6 | 60 | 647 | 7,0 | 55 | 2,6 | 0,29 | 7.487 | 7.503 | 8,1 | 31 |
| B | 3 | M1 | 6 | 60 | 704 | 7,5 | 53 | 2,8 | 0,33 | 7.829 | 7.846 | 7,8 | 31 |
| B | 1 | M2 | 6 | 75 | 684 | 7,7 | 91 | 2,9 | 0,26 | 8.823 | 8.838 | 8,7 | 36 |
| B | 3 | M2 | 6 | 75 | 742 | 7,2 | 71 | 3,1 | 0,24 | 8.923 | 8.945 | 8,5 | 38 |
| B | 1 | M3 | 4 | 90 | 772 | 7,8 | 88 | 3,0 | 0,25 | 9.475 | 9.485 | 9,7 | 43 |
| B | 3 | M3 | 4 | 90 | 775 | 7,0 | 100 | 2,9 | 0,27 | 9.427 | 9.465 | 9,7 | 43 |
Cmax: concentração plasmática máxima observada, Tmax: tempo de concentração máxima observada, Cmin: concentração plasmática mínima observada, HL: meia-vida, λζ: constante de taxa de eliminação aparente, AUCo-tau: área sob a curva de concentração plasmática até tau, AUCo-int: área sob a curva de concentração plasmática explorada até infinito, CL: depuração, VoD: volume de distribuição.
52/54
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53/54 [00129] Conforme mostrado na Figura 10B, as concentrações plasmáticas mínimas pré-dose no Dia 3 de dosagem de 30 mg BID se aproximaram de concentrações plasmáticas de exendina (9-39) que são esperadas como sendo terapêuticas (>220 ng/ml), com concentrações plasmáticas relativamente sustentadas ao longo das horas do dia (antes do próximo momento de dosagem T=12 horas). Dentro de 60 minutos de uma administração de dose AM de 60 mg, as concentrações terapêuticas alvo esperadas (>220 ng/ml) foram alcançadas, com concentrações plasmáticas de pico maiores e concentrações terapêuticas sustentadas observadas ao longo das horas do dia.
[00130] Os níveis de dose e intervalo de dosagem de exendina (9-39) para um estudo de Fase 2 planejado foram selecionados com base em resultados desse estudo de Fase 1 (por exemplo, conforme mostrado na Tabela 7 e nas Figuras 10A a 10B), bem como resultados de um estudo MAD concluído em pacientes de PBH conduzido na Universidade de Stanford. No estudo MAD de Stanford, os pacientes com PBH refratária experimentaram melhoramentos significativos em nadir de glicose e sintomas neuroglicopênicos durante o teste de tolerância à glicose oral após a dosagem com 30 mg BID de exendina (9-39), com parâmetros clínicos e metabólicos pós-prandiais melhorados após a formulação líquida tamponada em comparação com a exendina liofilizada (9-39) reconstituída em solução salina. No estudo MAD de Stanford, os efeitos farmacodinâmicos ideais (nadir de glicose pós-prandial > 50 mg/dl e diminuição em insulina de pico de pelo menos 50%) foram obtidos com concentrações plasmáticas de pico (Cmax) de pelo menos 220 ng/ml. Em contrapartida, na investigação descrita no presente documento (por exemplo, conforme mostrado nesse Exemplo e no Exemplo 3), a formulação líquida tamponada demonstrou eficiência farmacocinética e farmacodinâmica maior em comparação com a exendina liofilizada reconstituída (9-39) formulada em solução salina normal.
[00131] Em conjunto, os dados PK desse estudo de Fase 1 em voluntários saudáveis conforme mostrado na Tabela 7 e nas Figuras 10A a 10B, e os dados PK e PD do estudo MAD de Stanford concluído, conforme descrito no Exemplo 3, sugerem que a dosagem subcutânea repetida de 30 mg BID da formulação líquida tamponada pode fornecer concentrações plasmáticas suficientes de exendina (9-39) para conferir proteção contra hipoglicemia pós
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54/54 prandial sem a necessidade de aguardar comer após a dosagem. Os dados sugerem também que a exposição maior e prolongada conferida por uma dose maior, como 60 mg QD, pode fornecer concentrações plasmáticas terapêuticas durante aproximadamente 16 horas para pacientes que exigem uma exposição sistêmica maior e/ou pacientes que preferem a conveniência de um regime de uma vez ao dia. Mediante um regime de dosagem de uma vez ao dia, pode ser preferencial ter pelo menos um atraso de 60 minutos após a dosagem antes da refeição matinal, e evitar comer no final da tarde. Portanto, uma dose diária total de 60 mg (administrada por via subcutânea como 30 mg a cada 12 horas ou 60 mg a cada manhã) foi selecionada para um estudo de Fase 2 em pacientes com PBH refratária.
[00132] Embora a invenção tenha sido descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo para propósitos de clareza de entendimento, um versado na técnica irá observar que muitas modificações e variações desta invenção podem ser feitas sem que se afaste de seu espírito e escopo, conforme ficará evidente aos versados na técnica. As modalidades específicas descritas no presente documento são oferecidas a título de exemplo apenas e não são destinadas a serem limitadoras de forma alguma. Pretendese que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados como exemplificadores apenas, sendo que o escopo e espirito verdadeiro da invenção são indicados pelas reivindicações a seguir.
[00133] Todas as publicações, patentes, pedidos de patente ou outros documentos citados no presente documento estão aqui incorporados a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos com a mesma abrangência como se cada publicação, patente, pedido de patente ou outro documento individual fosse individualmente indicado como sendo incorporado a título de referência para todos os propósitos.
Claims (23)
- REIVINDICAÇÕES1. Formulação farmacêutica líquida caracterizada pelo fato de que compreende exendina (9-39), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um modificador de tonicidade em um tampão fisiologicamente aceitável que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6.
- 2. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o tampão fisiologicamente aceitável compreende um tampão de acetato ou um tampão de citrato.
- 3. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o tampão fisiologicamente aceitável compreende acetato de sódio ou citrato de sódio.
- 4. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o tampão fisiologicamente aceitável compreende acetato de sódio ou citrato de sódio em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 30 mM.
- 5. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizada pelo fato de que o tampão fisiologicamente aceitável compreende acetato de sódio em uma concentração de cerca de 10 mM.
- 6. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o tampão tem um pH na faixa de 5,2 a 5,8.
- 7. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o pH é de cerca de 5,5.
- 8. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o modificador de tonicidade compreende manitol, dextrose, glicerina, lactose, sacarose ou trealose.
- 9. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que o modificador de tonicidadePetição 870190047014, de 20/05/2019, pág. 156/1602/4 compreende manitol.
- 10. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 8 ou 9, caracterizada pelo fato de que o modificador de tonicidade está presente em uma quantidade de cerca de 20 a cerca de 60 mg/ml.
- 11. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que o modificador de tonicidade está presente em uma quantidade que alcança uma osmolalidade de 290 mmol/kg (mOsm/kg).
- 12. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável de exendina (9-39) é acetato de exendina (9-39) ou trifluoroacetato de exendina (9-39).
- 13. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de que a exendina (9-39), ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está em uma concentração de cerca de 10 mg/ml a cerca de 120 mg/ml.
- 14. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a exendina (9-39), ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está em uma concentração de pelo menos 15 mg/ml.
- 15. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a exendina (9-39), ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está em uma concentração de cerca de 30 mg/ml.
- 16. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que a exendina (9-39), ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, está em uma concentração de cerca de 60 mg/ml.
- 17. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizada pelo fato de que aPetição 870190047014, de 20/05/2019, pág. 157/1603/4 exendina (9-39), ou o sal farmaceuticamente aceitável da mesma, não exibe agregação detectável na formulação.
- 18. Composição farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizada pelo fato de que é formulada para administração subcutânea.
- 19. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que a formulação farmacêutica líquida, quando administrada a um indivíduo humano, é caracterizada pelo fato de que tem um perfil farmacocinético melhorado, em comparação com uma composição que compreende a mesma dose de exendina (9-39), ou um sal farmacêutico aceitável da mesma, formulada em 0,9% de solução salina normal.
- 20. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 19, em que a formulação farmacêutica líquida, quando administrada a um indivíduo humano, é caracterizada pelo fato de que exibe um Cmax para exendina (9-39) superior a uma composição que compreende a mesma dose de exendina (9-39), ou um sal farmacêutico aceitável da mesma, formulada em 0,9% de solução salina normal.
- 21. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 19, em que a formulação farmacêutica líquida, quando administrada a um indivíduo humano, é caracterizada pelo fato de que exibe uma AUC em 12 horas para exendina (9-39) superior a uma composição que compreende a mesma dose de exendina (9-39), ou um sal farmacêutico aceitável da mesma, formulada em 0,9% de solução salina normal.
- 22. Formulação farmacêutica líquida, de acordo com a reivindicação 19, em que a formulação farmacêutica líquida, quando administrada a um indivíduo humano, é caracterizada pelo fato de que exibe uma concentração plasmática mínima para exendina (9-39) superior a uma composição que compreende a mesma dose de exendina (9-39), ou um sal farmacêutico aceitável da mesma, formulada em 0,9% de solução salinaPetição 870190047014, de 20/05/2019, pág. 158/1604/4 normal.
23. Método para tratar ou prevenir hipoglicemia hiperinsulinêmica em um indivíduo caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo a formulação farmacêutica líquida, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22.24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o indivíduo passou, anteriormente, por um procedimento gastrointestinal superior.25. Método, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o indivíduo passou, anteriormente, por umprocedimento bariátrico. 26. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar, por via subcutânea, ao indivíduo a formulação farmacêutica líquida que compreende exendina (9-39) em uma dosagem de cerca de 45 mg a cerca de 75 mg uma vez ao dia (QD). - 27. Método, de acordo com a reivindicação 26, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar, por via subcutânea, ao indivíduo a formulação farmacêutica líquida que compreende exendina (9-39) em uma dosagem de cerca de 60 mg QD.
28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, em que o método é caracterizado pelo fato de que compreende administrar, por via subcutânea, ao indivíduo a formulação farmacêutica líquida que compreende exendina (9-39) em uma dosagem de cerca de 30 mg duas vezes ao dia (BID).
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