JP2022513351A - 高インシュリン血症性低血糖症の治療のためのアベキシド - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、それぞれ参照することにより本書に組み込まれる、米国仮出願第62/745,915号(2018年10月15日出願)、米国仮出願第62/746,229号(2018年10月16日出願)、および米国仮出願第62/823,493(2019年3月25日出願)の優先権を主張する。
配列表の正式なコピーは、2019年10月11日に作成されたファイル(ファイル名「1152075-002410PC_SL.TXT」、ファイルサイズ 735バイト)にて、ASCII形式の配列表としてEFS-Web経由で電子的に提出され、本明細書に添付して提出される。このASCII形式のドキュメントに含まれる配列表は、本明細書の一部であり、参照によりその全体がここに組み込まれる。
イントロダクション
アベキシチドは、GLP-1受容体を選択的に標的にしてブロックする31アミノ酸のペプチドであり、膵臓によるインスリン分泌を正常化し、それによって食後の低血糖を軽減する。アベキシチド治療は、食後(タンパク質誘発性)だけでなく、空腹時高インスリン性低血糖症も軽減する。アベキシチドは、インスリノーマや低血糖/NIPHSの治療にも使用される。本明細書に開示されるように、肥満外科手術後の難治性の重度の低血糖を有する対象におけるアベキシドの28日間の皮下投与の安全性および効果の持続性を調査する臨床研究において、アベキシチドの1日1回および1日2回の投与計画が食後の最低血糖を改善すること、プラセボ投与と比較して、血糖レスキューを必要とする患者が少なくなることが分かった。さらに、1日1回および1日2回の投与計画により、低血糖のエピソード数の減少など、患者の代謝および臨床上の改善がもたらされた。
本明細書で使用される用語は、単に特定の実施形態を説明することを目的としており、限定を意図するものではない。別段の定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書および特許請求の範囲において、反対の意図が明らかでない限り、参照される用語は以下の意味を有するように定義される。場合によっては、一般的に理解されている意味を持つ用語は、明確にするため、および/または容易に参照できるように本明細書で定義されており、そのような定義を本明細書に含めることは、当技術分野で一般的に理解されている用語の定義に対する実質的な違いを表すものと解釈すべきではない。
一態様では、肥満外科手術後低血糖(PBH)を治療または予防する方法が提供される。いくつかの実施形態において、本方法は、PBHを有する対象に、少なくとも30mg/mLの濃度でアベキシチドを含む組成物(例えば、以下のセクションIVに開示される緩衝化液体製剤)を皮下投与することを含む。本明細書に記載されるように、いくつかの実施形態において、アベキシチドによる治療は、肥満外科手術後低血糖の1つまたは複数の症状、代謝的結果(metabolic outcomes)、および/または臨床的結果(clinical outcomes)を予防または軽減する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法に従って治療される対象は、肥満治療および/または関連する代謝治療を受けたことがある肥満外科手術後低血糖(PBH)を有する対象である。肥満治療および/または関連する代謝治療には、Roux-en-Y 胃バイパス術、垂直方向のスリーブ状胃切除術、「管腔内ライナー」とも呼ばれる、EndoBarrier Gastrointestinal Liner System などのエンドスリーブ装置の留置、十二指腸粘膜リサーフェシング(十二指腸切除とも呼ばれる)、十二指腸スイッチによる胆管膵臓離断、十二指腸-回腸または十二指腸-空腸吻合を伴う十二指腸の部分バイパス、迷走神経遮断および幽門形成術が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、アベキシチドは、約40mg~約90mgの範囲の総一日量で投与される。PBHおよび他の上部GI型のHHの場合、成人の投与量は、約45mg BID、または30mg BID~60mg BID、または60mg QD~120mg QD、例えば、アベキシチドの総一日量が約40mg~約75mg、約40mg~約60mg、約50mg~約90mg、約45mg~約75mg、約60mg~約90mg、または約60mg~約75mgである。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、少なくとも約40mg、例えば、少なくとも約45mg、少なくとも約50mg、少なくとも約60mg、または少なくとも約75mgの総一日量で投与される。いくつかの実施形態において、アベキシチドは、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、約75mg、約80mg、約80mg、約85mg、または約90mgの総一日量で投与される。
いくつかの実施形態において、アベキシチドを含む組成物(例えば、以下のセクションIVに開示される緩衝化液体製剤)は、皮下投与(例えば、皮下注射)によって対象に投与される。注射または投与または皮下注射による注入の部位としては、大腿、腹部、上腕または上部臀部への注入が含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態において、本明細書に開示される治療方法は、アベキシチドまたはその薬学的に許容される塩を含む緩衝化液体製剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、製剤は、少なくとも30mg/mLの濃度のアベキシチドを含む。
対象は、所定の時間、無期限、またはエンドポイントに達するまで、アベキシチド療法を受けてもよい。治療は、少なくとも2~3ヶ月、6ヶ月、1年、またはそれ以上の間、毎日または毎週継続して継続することができる。いくつかの実施形態では、治療期間は、少なくとも30日、少なくとも60日、少なくとも90日、少なくとも120日、少なくとも150日、または少なくとも180日である。いくつかの実施形態において、治療は、少なくとも6ヶ月、少なくとも7ヶ月、少なくとも8ヶ月、少なくとも9ヶ月、少なくとも10ヶ月、少なくとも11ヶ月、または少なくとも1年継続される。いくつかの実施形態において、治療は、患者の生涯にわたって、または投与が有意な治療効果を提供するのに効果的でなくなるまで継続される。
いくつかの実施形態において、製剤は、約5~約6の範囲のpHを有する生理学的に許容される緩衝液中にアベキシチドまたはその薬学的に許容される塩を含む。いくつかの実施形態において、緩衝液は皮下投与に適合するものである。いくつかの実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、生理学的pHまたはそれに近い、または生理学的pHに近い比較的狭いpH範囲内(例えば、約5.0~約8.0)のpHを有する液体製剤をもたらす緩衝液である。一実施形態では、緩衝化液体製剤は、5.0より高く約6までのpHを有する生理学的に許容される緩衝液を含む。いくつかの実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、5.0より高く約5.5までのpHを有する。一実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、5.2~5.8の範囲のpH(例えば、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、または5.8)を有する。一実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、5.0~5.5(例えば、5.1、5.2、5.3、5.4、または5.5)の範囲のpHを有する。一実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、約5.5~約6の範囲のpHを有する。一実施形態において、生理学的に許容される緩衝液は、約5.5のpHを有する。
いくつかの実施形態において、緩衝製剤は張度調整剤を含む。いくつかの実施形態において、張度調整剤は、マンニトール、デキストロース、グリセリン、ラクトース、スクロース、トレハロース、またはそれらの混合物である。いくつかの実施形態において、張度調整剤はマンニトールである。張度調整剤の使用は医療分野でよく知られており、当業者は本明細書に開示された1つまたは複数の張度調整剤を使用して、皮下投与に適した液体医薬製剤を提供することができる。例えば、Pramanick et al., Pharma Times., Vol 45, No. 3, (2013);see also, Formulating Poorly Water Soluble Drugs, Williams, Watts, and Miller, eds., Springer Science and Business Media (2011)も参照されたい。
いくつかの実施形態において、製剤は、防腐剤、界面活性剤(例えば、ポリソルベートまたはポロキサマー)、または着色剤(例えば、薬学的に許容される染料、無機顔料、および天然着色剤)などの1つ以上の追加の添加剤をさらに含む。多種多様な薬学的に許容される添加剤が当技術分野で知られている。薬学的に許容される添加剤は、さまざまな刊行物(例えば、それぞれ参照により本明細書に組み込まれる、A. Gennaro(2000) “Remington: The Science and Practice of Pharmacy, ” 20th edition, Lippincott, Williams, & Wilkins;Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7th ed., Lippincott, Williams, & Wilkins;and Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3rd ed. Amer. Pharmaceutical Assoc.等)において十分に記載されている。
いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、使い捨てプレフィルドシリンジとして、例えば、複数の使い捨てプレフィルドシリンジ(例えば、10、20、30、40、50、または60個のプレフィルドシリンジ)を含むキットとして提供される。いくつかの実施形態では、使い捨てプレフィルドシリンジは、少なくとも30mg/mLの濃度のアベキシチド、張度調整剤、および5.0~6.0の範囲のpHを有する緩衝液を含むアベキシチド製剤を含む。いくつかの実施形態において、使い捨てプレフィルドシリンジは、少なくとも20mg(例えば、20~90mg、30~75mg、30~60mg、40~90mg、または60~90mg、例えば、20mg、25mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg、70mg、80mg、または90mg)。いくつかの実施形態において、使い捨てプレフィルドシリンジは、少なくとも30mgの量のアベキシチドを含む。いくつかの実施形態において、アベキシチド製剤は、必要に応じて防腐剤をさらに含む。
実施形態24は、アベキシチドが朝に投与される、実施形態23の方法である。
この実施例は、肥満外科手術後の低血糖(PBH)の患者におけるアベキシチドの有効性、安全性、および薬力学的効果を研究するための第2相臨床プロトコルを記載する。特に、プロトコルは第2相、多施設、無作為化、単一盲検、プラセボ対照クロスオーバー試験であり、肥満外科手術後低血糖患者におけるアベキシチドの有効性と安全性を評価する。
・スクリーニング前の30日以内に別の介入臨床試験に参加。
・治験薬の最初の投与前の56日以内に、500mLを超える血液または血液製剤の提供または喪失。
・RYGB手術前の低血糖(抗高血糖薬を以前に使用したことに起因する低血糖は除く)。
・インスリノーマの病歴または現在進行中の患者、またはPBH以外の内因性高インスリン症の他の原因(例えば、インスリン自己免疫性低血糖症)を有する患者。
・治験薬の最初の投与前14日以内の臨床的有意の活動性感染症。
・臨床的に関連する急性または慢性の、精神、腎臓、肝臓、膵臓、心血管、神経、血液または胃腸の異常(例、炎症性腸疾患)、または完治したとの判断から5年未満の悪性腫瘍の病歴(適切に治療された基底細胞または扁平上皮細胞の皮膚がん、またはin situの子宮頸癌は除く)。
・無作為化前6ヶ月以内の大手術。
・他の代謝疾患または肥満症の外科手術歴(例えば、垂直スリーブ状胃切除術、胃バンド)。
・非RYGB上部消化管手術歴(例えば、食道切除、胃切除、胃ろうチューブなど)。トランスアミナーゼ(アラニントランスアミナーゼ[ALT]、アスパラギン酸トランスアミナーゼ[AST])レベルが正常値の上限(ULN)の2倍超および/またはビリルビンレベルがスクリーニング時のULNの2倍超として定義される肝機能の異常。
・スクリーニング時の糸球体濾過量(GFR)が60mL/min/1.73m2(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)式を用いて算出)未満として定義される腎機能の異常。
・カリウム、マグネシウム、リン、ナトリウムなどの電解質濃度の異常。
・糖代謝を阻害する可能性のある下記薬剤を半減期の5倍以内の期間に受けた患者:
〇血糖降下薬(例、インスリン、スルホニル尿素、メグリチニド、メトホルミン、チアゾリジンジオン[TZD]、ジペプチジルペプチダーゼ[DPP-4]阻害薬、ナトリウム-グルコース結合輸送体2[SGLT2]阻害薬、GLP-1アゴニスト);
〇アルコール(例:ビール、ワイン、蒸留酒を含む飲み物);
〇ペンタミジン;
〇リチウム。
〇フルオロキノロン系抗生物質(例えば、シプロフロキサシン、ゲミフロキサシン、レボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン);
〇トラマドール(用量が試験の全期間中で安定している限り、他のオピオイドの慢性使用は許可される)。
〇アカルボース、ベラパミル、ジアゾキシド、またはソマトスタチンアナログ(例:オクトレオチド、パシロチド、ランレオチド)の現在の使用;
〇全身投与または吸入によるグルココルチコイド(例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロン)(局所的または経鼻的に投与されるステロイドは除く);または
〇アセトアミノフェン。
有効性エンドポイントは、MMTT刺激の3時間以内に生じる血漿グルコースの最低値として定義される、食後低血糖の大きさである。14日間のアベキシチドと食事療法(治療期間2および3)の後に得られた血漿グルコースの最低値を、14日間のプラセボ投与と食事療法(治療期間1)の後の値と比較する。特に、プラセボにより補正した血漿グルコースの最低値を患者ごとに計算し評価する。
主要な安全性エンドポイントとしては、有害事象の評価(例えば、治療中に発生した有害事象[TEAE]、重篤な有害事象[SAE]、中止につながるTEAE)および他の安全性評価(例えば、臨床検査結果、バイタルサイン測定)が挙げられる。
食後の神経グリコペニアの徴候と症状
MMTTによる食事誘発に応答する神経糖減少症の症状の重症度は、11点の数値評価尺度(NRS)を伴う重症度等級別EHSSを含むEHSS質問票(MEHSS)の修正版に基づいて評価される(0=存在しない、10=最悪の可能性がある)。神経糖減少症の症状は、EHSSによって定義されたもの(Hepburn 1991、Deary 1993)。
14日間の積極的治療と食事療法(治療期間2および3)の後の、MMTTによる食事誘発に応答した最大食後インスリン濃度(プラセボにより補正)を計算し、評価する。
低血糖の発生率
SBGMグルコース<70mg/dLにより確認される低血糖症状;または、症状の時にSBGMが得られない場合は、対応するCGM測定値が70mg/dL未満に基づいて低血糖を確認することができる。
SBGMグルコース≦54mg/dLによって確認された神経糖減少症の症状/徴候(IHSG 2017);神経糖減少症の症状の時にSBGMが得られない場合、対応するCGM測定値≦54および/またはグルコースが正常に戻った後の神経学的回復に基づいて、重度の低血糖が記録することができる。さらに、レスキュー療法を実施するために他人の援助を必要とする低血糖のエピソードは、重度の低血糖と見なされる(Seaquist 2013)。
時間のパーセントは、70mg/dL未満であるCGMデータポイントの総数を、所与の治療期間中に得られたCGMデータポイントの総数で割ったものとして計算される。
時間のパーセントは、54mg/dL以下であるCGMデータポイントの総数を、所与の治療期間中に得られたCGMデータポイントの総数で割ったものとして計算される。
時間のパーセントは、40mg/dL以下であるCGMデータポイントの総数を、所与の治療期間中に得られたCGMデータポイントの総数で割ったものとして計算される。
MWG1~3時間、MWG1~2時間、およびMWG2~3時間は、対応する期間にCGMによって収集された血糖値の濃度-時間曲線下の総面積を実際の期間(時間)で割ったものとして計算される。曲線下面積の計算には、inear up/down台形法を使用する。
・CGM測定での、食後1~3時間の血糖エクスカーションの平均振幅(MAGE)
・MAGEは、3時間にわたるCGM評価の標準偏差を超えるこれらの差の最低点から最高点までの差の平均として定義される。元の論文(Service 1970)に記載されている方法を使用して計算される。
・グルコース測定値が180mg/dLを超える時間の割合(%)
・CGM測定で250mg/dL
・時間のパーセントは、≧180mg/dLの範囲内にあるCGMデータポイントの総数として計算される。
・250mg/dLを、特定の治療期間に取得されたCGMデータポイントの総数で割ったもの。
・CGM測定でグルコース測定値が250mg/dLを超える時間の割合
・時間のパーセントは、≧250mg/dLのCGMデータポイントの総数を、特定の治療期間に取得されたCGMデータポイントの総数で割ったものとして計算される。
・CGM測定で、午前0時~午前6時までのグルコース測定値が70mg/dL未満の時間の割合
・時間のパーセントは、午前12時~午前6時の間に収集された70mg/dL未満のCGMデータポイントの総数を、特定の治療期間の午前12時~午前6時の間に取得されたCGMデータポイントの総数で割って計算される。
・CGM測定で、午前0時~午前6時までのグルコース測定値が54mg/dL以下の時間の割合
・時間のパーセントは、午前12時~午前6時の間に収集された54mg/dL以下のCGMデータポイントの総数を、特定の治療期間の午前12時~午前6時の間に取得されたCGMデータポイントの総数で割って計算される。
・CGM測定で、午前0時~午前6時までのグルコース測定値が40mg/dL以下の時間の割合
・時間のパーセントは、午前12時~午前6時の間に収集された40mg/dL以下のCGMデータポイントの総数を、特定の治療期間の午前12時~午前6時の間に取得されたCGMデータポイントの総数で割って計算される。
・グルカゴンによる低血糖の予防/救済の率
・率は、特定の低血糖予防/救助エピソードの数を特定の治療期間の日数で割ったものとして計算され、治療期間が正確に14日でない場合は、2週間の期間として正規化する。
・経口/Gチューブ摂取による低血糖予防/救済の率
・MMTT中の食後GLP-1およびグルカゴンレベル
・NSS、NOS、HSIS、HIS、およびSF-36v2で測定されたQOL
・Karnofskyパフォーマンスステータス
・抗エクセンディン抗体(ADA)のデベロップメント
・アベキシチドの薬物動態学的曝露/反応の関係性
この実施例は、上記の実施例1に開示されたプロトコルに従って実施された、PBHを有する患者におけるアベキシチドの28日間投与の有効性および安全性を評価する第2相臨床試験(PREVENT)の結果を記載する。
表5は、上記の第2相臨床試験に登録された患者の障害の重症度を記載している。この試験では、重度の難治性の肥満外科手術後低血糖症の患者を登録した。全参加者のほぼ半数(44.4%)が意識喪失の病歴を報告し、11.1%が発作の病歴を報告し、16.7%がPBHによる入院歴を報告した。参加者の95%が、低血糖の毎日または毎週の症状を報告した。すべての患者は食事療法に不応性であり、83%は医学的栄養療法に不応性であり、3人の試験参加者は重度の難治性PBHの治療のため外科的介入に頼っていた。
実施例2に記載の試験について、すべての患者が治療を完了し:17人を有効性分析に含めた。プラセボと比較して、両方のアベキシチドレジメンはMMTTグルコース最低値を有意に増加させた:最小二乗(LS)平均グルコース最低値(プラセボにより補正)はアベキシチドq12hで10.10mg/dL(95%信頼区間[CI]、4.770~15.438、P=0.0011)で、アベキシチドqAMの場合は12.19mg/dL(95%CI、6.854~17.521;P=0.0002)であった。LSの平均食後インスリンピーク(プラセボにより補正)は、アベキシチドq12hで-104.53μIU/mL(95% CI、-196.689~-12.380、P=0.0288)でアベキシチドqAMの場合-96.29μIU/mL(95% CI、-18.446~-4.137;p=0.0417)であった。MMTTの結果と一致して、臨床的に重要な外来患者の低血糖エピソードは、アベキシチド治療中において発生する頻度が低かった。アベキシチドは忍容性が高く、治療に関連する重篤な有害事象や離脱はなかった。
空腹時GLP-1およびグルカゴンレベルは、プラセボ治療と比較して、アベキシチド30mg q12hおよび60mg qAM治療にわたって類似していた。MMTT中のGLP-1およびグルカゴンAUC値と同様に、ピークGLP-1およびグルカゴンレベルはアベキシチド群で高かった(表7)。
神経グリコペニック症状
日中(午前8時から午前0時)の間に少なくとも10分間持続する低血糖エピソードの平均数は、プラセボ治療中と比較して、アベキシチド30mg q12hおよび60mg qAM治療中に実質的に減少した。具体的には、<70、<55、および<40mg/dLの低血糖エピソードの平均数(3時間以内に少なくとも10分間持続するCGM値)は、その間にそれぞれアベキシチド30mg q12h治療で28%、43%、および53%、アベキシチド60mg qAM治療中で23%、29%、および24%減少した。午前0時~午前8時までの間のエピソードの平均数は、プラセボ治療に対して、アベキシチド30mg q12hおよび60mg qAM治療とで実質的に異ならなかった(図6)。
NOS質問票の結果は、プラセボと比較して、それぞれアベキシチド30mg q12hおよび60mg qAMで治療された患者は、意識喪失の事例が少なく、第三者の援助を必要とせず、日常活動の中断が少なかったことを示している。
イベントの裁定
重度の低血糖イベントを測定するエンドポイントによる試験の特定の態様において、特に外部の援助が必要であるが受けられなかった場合において、以下のとおり、重度の低血糖イベントの裁定のための手順を記載する。
米国糖尿病学会(ADA)「糖尿病における医療の基準」は、表10に示される低血糖症の分類を推奨している(ADA 2019;Agiostratidou et al 2017)。
・患者は独立してレスキュー療法を受けることができず、他人の助けが必要である。これには、レスキュー療法の準備、取得、または投与が含まれる。
・患者は、以下の神経糖減少症の結果のいずれかを経験する:発作(限局性または全身性)。意識喪失(LOC);鈍麻/昏睡;運動障害および/または言語障害などを含む脳卒中のような兆候または症状。
・患者は神経糖減少症のアウトカムを経験し、傷害を防ぐために外部の援助を必要とする。
・患者は、医療専門家(救急医療従事者など)による低血糖レスキューを必要とする。
・患者は、ソースドキュメントを参照すると、低血糖が原因であると思われる有害事象(AE)を経験する。次のAEが調査される:事故、怪我、転倒、意識喪失/失神、発作、低血糖。
・患者は低血糖症で入院している。
・患者のBG濃度の測定値が40mg/dL未満である。
実施例2に記載した試験は、合計18人の患者が登録された:8人はプラセボ/アベキシチド30mg q12h/アベキシチド60mg qAMの順序、10人はプラセボ/アベキシチド60mg qAM/アベキシチド30mg 12の順序にランダムに割り当てられ、18人全員が各治療期間と試験を完了した。
割り当てた治療は、プラセボ、アベキシチド30mg q12h、およびアベキシチド60mg qAMの治療期間のほぼ毎日(それぞれ、平均日数、14.3、13.8、および14.3)投与を行った。試験治療レジメンの順守率は高く、それぞれ平均、96.3%、99.9%、および98.3%であった。
食後低血糖の規模:主要な有効性エンドポイントは、両方のアベキシチドレジメンによって満たされた。MMTT刺激中の平均の食後血漿グルコース最低値(プラセボにより補正)は、アベキシチド30mg q12h(LS平均=10.10mg/dL、p=0.0011)とアベキシチド60mg qAM(LS平均=12.19mg/dL、p=0.0002))の両方でグルコース最低値の統計的に有意な増加を示した。
・午前8時~午前0時、血糖値がCGMしきい値を下回った平均パーセント時間は、プラセボ治療と比較して、アベキシチド30mg q12hおよびアベキシチド60mg qAM治療で低かった、それぞれ:<70mg/dL、5.0%および5.8%対7.8%;<55mg/dL、1.1%および1.6%対2.1%;<40mg/dL、0.23%および0.52%対0.54%。
・午前0時~午前8時、血糖値がCGMしきい値を下回った平均パーセント時間は、アベキシチド30mg q12hおよび60mg qAM治療とプラセボ治療でそれぞれ実質的に異ならなかった:<70mg/dL、9.0%および11.9%対9.7%;<55mg/dL、2.2%および3.2%対2.4%;および<40mg/dL、0.53%および0.82%対0.54%。
・平均の空腹時血糖値は、アベキシチド30mg q12h ID(87.5mg/dL)、アベキシチド60mg qAM(84.6mg/dL)、およびプラセボ(83.8mg/dL)であり正常であった。
・平均血漿グルコースピークは、プラセボ(211.8mg/dL)と比較して、アベキシチド30mg q12h(218.2mg/dL)治療では類似しており、アベキシチド60mg qAM(224.5mg/dL)治療では高かった。
・血糖ピークまでの時間は、プラセボ(39.9 分)治療と比較して、アベキシチド30mg qAM (37.9 分) 治療では類似しており、アベキシチド60mg qAM (34.4 分) 治療では短かった。
・血糖値のピークから最低値までの平均の差は類似していた:
アベキシチド30mg q12h(-161.1mg/dL);アベキシチド60mg qAM(-165.4mg/dL);
プラセボ(-164.6mg/dL)。
・0~3時間のAUCグルコースは、プラセボ(286.89h・mg/dL)治療と比較して、アベキシチド30mg q12h(319.96h・mg/dL)および60mg qAM(338.06h・mg/dL)治療の方が高かった。
・空腹時GLP-1レベルは、アベキシチド30mg q12hおよび60mg qAM治療とプラセボ治療とで類似していた(それぞれ12.7および12.7 対12.5pg/mL)。ピークGLP-1レベルは、MMTT中のGLP-1 AUC値(0~180分、331および351 対277h・pg/mL)と同様に、アベキシチド群で高かった(413および397 対326 pg/mL)。
・空腹時グルカゴンレベルは、アベキシチド30mg q12hおよび60mg qAM治療とプラセボ治療で類似していた(それぞれ156および157 対156 pg/mL)。ピークグルカゴンレベルは、MMTT中のグルカゴンAUC値(0~180分、467および484 対423h・pg/mL)と同様に、アベキシチド群で高かった(197および183 対179 pg/mL)。
・NSS、HIS、HSIS、および SF-36v2 のアンケート全体で、プラセボおよびアベキシチド治療期間中に改善が観察され、明確な違いは観察されなかった。
・NOS質問票の結果は、プラセボと比較して、それぞれアベキシチド30mg q12hおよび60mg qAMで治療された患者は、意識喪失の事例が少なく、第三者の支援が少なく済み、日常生活の中断が少なかったことを示している。
アベキシチドへの全身血漿曝露のエビデンスは、アベキシチド30mg q12hおよびアベキシチド60mg qAMの反復SC投与後のすべての患者において観察された。
全TEAE-プラセボ治療(77.8%)およびアベキシチド60mg qAM治療(72.2%)中にTEAEを経験した患者の割合は同様であったが、アベキシチド30mg q12h治療ではTEAEを経験した割合は少なかった(38.9%)。プラセボ、アベキシチド30mg q12h、およびアベキシチド60mg qAMレジメンでそれぞれ最も一般的なAE(患者の20%以上で報告)は、注射部位のあざ(38.9%、0、および5.6%)、頭痛(22.2%、5.6%、および5.6%)、および悪心(22.2%、11.1%、および16.7%)であった。
・死亡、または治療が関連した重篤なTEAEは発生しなかった。
・TEAEの結果として試験を中止した患者はいなかった。
・試験の治療または手順とは無関係であると考えられるSAEが1例報告された(重度の失神寸前状態)。
アベキシチド90mg/mLは、無菌の、透明な、無色の溶液であり、0.5mLの溶液として単回使用の3mLのバイアルにて供給される。この医薬組成物は、添加剤としてマンニトールを含む酢酸ナトリウム緩衝液中の90mg/mLアベキシチド(有効成分)からなる。合計0.5mLの溶液を、SC注射用のバイアルから採取することができる。
・認知機能低下、精神異常、判断力の低下
・人格/行動の変化、異常行動、情緒不安定
・錯乱、記憶喪失、せん妄
・視力の変化、視界のぼやけ、複視
・会話困難、構音障害、無意味な発話
・協調運動障害、運動失調
・局所的または全身的な運動障害
・過度の眠気(傾眠)、昏迷、失神寸前状態
・意識の喪失
・痙攣、全身性または局所性発作、および/または
・昏睡
・認知機能低下、精神異常、判断力の低下
・人格/行動の変化、異常行動、情緒不安定
・錯乱、記憶喪失、せん妄
・視力の変化、視界のぼやけ、複視
・会話困難、構音障害、無意味な発話
・協調運動障害、運動失調
・局所的または全身的な運動障害
・過度の眠気(傾眠)、昏迷、失神寸前状態
・意識の喪失
・痙攣、全身性または局所性発作、および/または
・昏睡
Claims (87)
- 2~90mg/mLの濃度のアベキシチドを含む緩衝化液体製剤を対象に皮下投与することを含む、高インスリン性低血糖(HH)、空腹時高インスリン性低血糖、インスリノーマ、または低血糖/NIPHSのうちの1つ以上を治療する方法。
- アベキシチドが30日を超えない期間投与される、請求項1に記載の方法。
- 血糖値およびインスリンレベルの一方または両方が安定するまでアベキシチドが投与される、請求項1または2に記載の方法。
- HHが肥満外科手術後の低血糖(PBH)を含む、請求項1~3のいずれかに記載の方法。
- 対象が、Roux-en-Y胃バイパス手術、垂直スリーブ胃切除術(VSG)、胆管膵臓転換術(BPD)、上部消化管手術、胃切除術、食道切除術、噴門形成術、胃バイパス手術、幽門形成術を伴う迷走神経切断術、幽門形成術を伴わない迷走神経切断術、または胆管切除術のうちの1つ以上を以前に受けたことがある、請求項1~4のいずれかに記載の方法。
- 対象が、先天性小ガストリアまたは回腸への移動が速まる状態を有する、請求項1~3のいずれかに記載の方法。
- アベキシチドが、約40mg~約90mgの総一日量で投与される、請求項1に記載の方法。
- アベキシチドが、約40mg~約120mgまたは30mg~60mg BID、または60mg~120mg QD;または約45mg BIDまたは約35~55mg BIDの総一日量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 総一日量として投与されるアベキシチドが、約90mgまたは約90mg QD、または約60~120mg/日である、請求項1に記載の方法。
- 対象に0.375mg/kg/用量または0.56mg/kg/用量または0.75mg/kg/日または約1.125mg/kg/日、または約0.3~1.6mg/kg/用量のアベキシチドBID;または約0.6~3.2mg/kg/日 BID、または約0.2~1.2mg/kg/用量、または約0.6~3.6mg/kg/日 BID;または約0.6-3.6mg/kg/日 TIDが投与される、請求項1に記載の方法。
- アベキシチドが、約0.1~1.0mg/kg/時間、または約0.2~0.6mg/kg/時間でIV注入によって投与される、請求項1に記載の方法。
- アベキシチドが、約60または約120mgの総一日量で投与される、請求項2に記載の方法。
- アベキシチドが1日1回(QD)または1日2回(BID)投与される、請求項3に記載の方法。
- 対象が約30mg~約90mgのBIDでアベキシチドを投与され、対象は、投与後、絶食する必要がないまたはその日の最初の食事を遅らせる必要がない、請求項1に記載の方法。
- アベキシチドが45mg~120mgQDで投与され、対象は、投与後は断食するか、その日の最初の食事を遅らせる必要がある、請求項1に記載の方法。
- 遅延が約30分~約1.5時間である、請求項15に記載の方法。
- 対象が朝の投与前に一晩絶食する必要がある、請求項15に記載の方法。
- 対象が朝の投与後約45~90分間絶食する必要がある、請求項15に記載の方法。
- 対象が朝の投与前に一晩絶食し、朝の投与後約45~90分間絶食する必要がある、請求項15に記載の方法。
- アベキシチドが30mg BIDまたは45mg BIDの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 朝と夕方に投与することを含み、夕方の投与は、朝の投与の約12時間後に投与される、請求項20に記載に記載の方法。
- 朝の用量が食事の少なくとも約30分~約60分前に投与される、請求項21に記載の方法。
- アベキシチドが60mgQDの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- アベキシチドが朝に投与される、請求項23に記載の方法。
- 1日の最初の食事の少なくとも約30分~約90分前にアベキシチドが投与される、請求項24に記載の方法。
- 製剤が30mg/mL~180mg/mL、または2mg/mL~29mg/mLの濃度のアベキシチドを含む、請求項1~25のいずれかに記載の方法。
- 製剤が、45mg/mL~90mg/mLの濃度のアベキシチドを含む、請求項1~25のいずれかに記載の方法。
- 製剤が30mg/mLの濃度のアベキシチドを含む、請求項26に記載の方法。
- 製剤が90mg/mLの濃度のアベキシチドを含む、請求項26に記載の方法。
- 製剤が約5.5のpHを有する、請求項1~29のいずれかに記載の方法。
- 製剤が酢酸ナトリウム緩衝液を含む、請求項1~30のいずれかに記載の方法。
- 製剤が張度調整剤を含む、請求項1~31のいずれかに記載の方法。
- 張度調整剤がマンニトールを含む、請求項32に記載の方法。
- アベキシチドが30日以下または少なくとも30日間投与される、請求項1~33のいずれかに記載の方法。
- 処置によって対象における食後神経糖減少症の症状の数および/または重症度が減少する、請求項1~34のいずれかに記載の方法。
- 処置によって対象の食後血糖最低値が改善する、請求項1~35のいずれかに記載の方法。
- 処置によって対象の食後のインスリンピークが低減する、請求項1~36のいずれかに記載の方法。
- 処置によって対象における低血糖の率が低下する、請求項1~37のいずれかに記載の方法。
- 投与によって対象における食後神経糖減少症の症状の数および/または重症度が減少する、請求項1に記載の方法。
- 投与によって対象の食後最低血糖値が改善する、請求項1に記載の方法。
- 対象の混合食負荷試験(「MMTT」)のグルコース最低値が有意に増加する、請求項40に記載の方法。
- MMTT刺激(MMTT provocation)中の平均血漿グルコースの最低値が、その対象について、対照と比較して21%~25%増加する、請求項41に記載の方法。
- 対象は、対照と比べて治療後に必要とする血糖レスキューが少ない、請求項40に記載の方法。
- 対象における食後血糖値のピークが増加し、これがアベキシチド投与中の血糖値ピークまでの有意に加速された時間に対応する、請求項39に記載の方法。
- 投与によって対象における食後のインスリンピークが減少する、請求項1に記載の方法。
- MMTT刺激中の平均の食後インスリンピークが、対照と比較してその対象において約21%~23%減少する、請求項45に記載の方法。
- 対照と比較して、対象におけるGLP-1およびグルカゴンのピークレベルが高い、請求項1に記載の方法。
- 対象におけるMMTT中のGLP-1およびグルカゴンのAUC値が対照と比較して高い、請求項1に記載の方法。
- 対象は、対照と比較して、アベキシチド治療中に低血糖エピソードをより少ない頻度で経験する、請求項1に記載の方法。
- 投与によって対象における低血糖の率が低下する、請求項1に記載の方法。
- 投与によって対象における重度の低血糖の率が低下する、請求項1に記載の方法。
- 投与によって対象における重度の低血糖が軽減する、請求項1に記載の方法。
- 重度の低血糖が、対象が第三者の支援を受けることを必要とする症状を含む、請求項52に記載の方法。
- 投与によって対象における低血糖誘発性CNS障害の率が低下する、請求項1に記載の方法。
- 投与によって、低血糖誘発性CNS障害の率、重度の低血糖、食後インスリンピーク、重度の低血糖、または食後血糖値の最低値のうちの1つ以上において、対象における臨床的に意味のある改善を提供する、請求項1に記載の方法。
- 投与によって対象における食後低血糖の改善がもたらされる、請求項1に記載の方法。
- 投与によって、ベースラインまたは対照と比較して、対象における食後血漿グルコースの最低値の増加がもたらされる、請求項1に記載の方法。
- 投与によって対象における食後神経糖減少症の症状または低血糖症状の改善がもたらされる、請求項1に記載の方法。
- アベキシチドが、対象の朝と晩の食事の約60分前、またはその日の2回の主な食事の前に、1日2回(BID)投与される、請求項1に記載の方法。
- アベキシチドがBIDで少なくとも約6時間間隔で投与される、請求項1に記載の方法。
- アベキシチドが、0.25~2.0mLの範囲の総容量;または約0.05~0.1mLの範囲の総容量で;または0.25~1.5mL、または0.5~1mL、または0.7~1mL、または0.05~0.1mLの範囲の注射量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 治療によって、対象における重度の低血糖の率が低下する、請求項1~61のいずれかに記載の方法。
- 治療によって、対象における低血糖誘発性CNS障害の率が低下する、請求項1~62のいずれかに記載の方法。
- 低血糖誘発CNS障害が以下の徴候または症状のうちの1つ以上を含む請求項63に記載の方法:認知機能低下、精神異常、判断力の低下、人格/行動変化、異常行動、情緒不安定、錯乱、記憶喪失、せん妄、視力の変化、視界のぼやけ、複視、発話困難、構音障害、無意味な発話、協調運動障害、運動失調、局所的または全身的な運動障害、過度の眠気(傾眠)、昏迷、失神、意識喪失、痙攣、全身性または局所性発作、または昏睡。
- 最低血糖濃度に関連する徴候および症状が、意識消失(LOC)、構音障害、視覚的変化(視界のぼやけ、複視)、異常行動、錯乱、および協調運動障害のうちの1つ以上を含む、請求項63に記載の方法。
- 対象が食事療法に対して抵抗性である、請求項1に記載の方法。
- アベキシチドが45mg BIDの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 朝の用量が食事の約30分~約90分前に投与される、請求項17~19および21のいずれかに記載の方法。
- 処置によって、対象が必要とする救助の率が減少させる、請求項1~68のいずれかに記載の方法。
- 救助が、早期血糖値≦50mg/dL+神経グリコペニアまたは血糖値≦40mg/dL+/-神経グリコペニアの対象にグルカゴンを投与することを含む、請求項69に記載の方法。
- 対象が毎日または毎週の低血糖症の症状を経験している、請求項69に記載の方法。
- 対象のCGM閾値による低血糖のパーセント時間率が投与後に減少する、請求項1に記載の方法。
- 対象のCGM閾値による低血糖のエピソード数が投与後に減少する、請求項1に記載の方法。
- 対照と比較して、対象の日常活動の中断が少なかった、請求項1に記載の方法。
- 対照と比較してアベキシチドについて、対象における低血糖の平均の率が約30%~60%減少する、請求項1に記載の方法。
- 低血糖の率がSBGM血糖値<70mg/dLである、請求項75に記載の方法。
- 対象における臨床的に重要な低血糖の平均の率が、対照と比較して約40%~59%減少する、請求項1に記載の方法。
- 臨床的に重要な低血糖が、SBGM血糖値<55mg/dLによって確認される、またはレスキュー治療を行うために他人の援助を必要とする低血糖エピソードとして確認される、任意の神経性低血糖症状/徴候である、請求項77に記載の方法。
- 対象の経口またはG管摂取による救助の率が実質的に低下する、請求項1に記載の方法。
- 対象が日中(午前8時~午前0時)に低血糖状態になった平均のパーセント時間率が、対照と比較して実質的に減少する、請求項1に記載の方法。
- 対照と比較して、対象の血糖値<70mg/dL、<55mg/dL、および<40mg/dLの平均パーセント時間率が約4~57%減少する、請求項80に記載の方法。
- 対照と比較して、対象の血糖値<70mg/dL、<55mg/dL、および<40mg/dLの平均パーセント時間率が約36~57%減少する、請求項80に記載の方法。
- 対照と比較して、対象の血糖値<70mg/dL、<55mg/dL、および<40mg/dLの平均パーセント時間率が約4~26%減少する、請求項80に記載の方法。
- 対照と比較して、対象の日中時間(午前8時~午前0時)に少なくとも10分間持続する低血糖エピソードの平均回数が実質的に減少する、請求項1に記載の方法。
- 対照と比較して、対象についての<70mg/dL、<55mg/dL、<40mg/dLの低血糖エピソード(3時間以内に少なくとも10分間持続するCGM値)の平均数が約28%~53%または約23%~29%減少する、請求項84に記載の方法。
- 対照が、処置の開始前のまたはMMTT中に測定される、対象の食後血漿グルコースの最低値との比較を含む、請求項42、43、46~49、57、74、75、77、および81~85のいずれかに記載の方法。
- 対照が、緩衝化液体製剤を投与されていない対照の対象との比較を含む、請求項42、43、46~49、57、74、75、77、および81~86のいずれかに記載の方法。
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