JP2019535734A5 - - Google Patents
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Description
一部の実施形態では、本明細書に記載のエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩を含む緩衝液体製剤は、ヒト対象に投与されるとき、0.9%通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と比較して、向上した薬物動態プロフィールを示す。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、0.9%通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩を含む組成物よりも高いエキセンディン(9−39)のCmax(例えば、製剤を投与された対象からの血漿サンプル中で測定して)を呈示する。
別の態様では、本明細書に記載の緩衝液体エキセンディン(9−39)製剤を用いた治療方法が提供される。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症を治療又は予防する方法が提供される。一部の実施形態では、肥満手術後の低血糖症を治療又は予防する方法が提供される。一部の実施形態では、本明細書に記載の緩衝液体エキセンディン(9−39)製剤は、約5mg〜約30mgの範囲の用量で1日2回(BID)、例えば約7.5mg〜約30mgBID又は約10mg〜約30mgBIDで、例えば約7.5mg、約10mg、約15mg、約20mg、約25mg、若しくは約30mgBIDの用量で対象に投与する。一部の実施形態では、本明細書に記載の緩衝液体エキセンディン(9−39)製剤は、約20mg〜約75mgの範囲の用量で1日1回(QD)、例えば約30mg〜約75mgQD、30〜60mgQD、40〜70mgQD、又は30〜60mgQDで、例えば約30mg、約35mg、約40mg、約45mg、約50mg、約55mg、約60mg、約65mg、約70mg、若しくは約75mgQDの用量で対象に投与する。一部の実施形態では、本明細書に記載の緩衝液体エキセンディン(9−39)製剤は、約60mgQDの用量で対象に投与する。一部の実施形態では、本明細書に記載の緩衝液体エキセンディン(9−39)製剤は、約30mgBIDの用量で対象に投与する。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症を治療又は予防する方法は、上部消化管処置、例えば、肥満手術又は代謝処置(例えば、胃バイパス術)を以前受けたことがある対象に対する緩衝液体エキセンディン(9−39)製剤の投与を含む。
従って、一態様では、本開示は、0.9%通常生理食塩水中に同じ濃度のエキセンディン(9−39)製剤を含む組成物と比較して低い凝集を呈示する、改善されたエキセンディン(9−39)の液体医薬製剤を提供する。別の態様では、本発明は、0.9%通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン(9−39)を含む組成物と比較して、改善された薬物動態プロフィールを示すエキセンディン(9−39)の製剤を提供する。一部の実施形態では、例えば、実施例2に示すように、本開示の緩衝液体エキセンディン(9−39)製剤は、対象に投与されると、0.9%通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩を含む組成物よりも高いエキセンディン(9−39)のCmaxを呈示する。さらに、実施例3に記載するように、本開示の緩衝液体エキセンディン(9−39)製剤は、0.9%通常生理食塩水中に製剤化されたエキセンディン(9−39)と比較して、より長い作用期間と共に、より高い薬物動態曝露を賦与することが見い出された。従って、本明細書に記載のエキセンディン(9−39)の液体医薬製剤は、薬物動態の向上という利点も提供する。加えて、本明細書に記載のエキセンディン(9−39)の液体医薬製剤は、高インスリン性低血糖症の治療又は予防のためのより低用量及び/若しくは低頻度の投与を支持することもできる。
本明細書で使用される場合、「生理学的に許容される緩衝液」という用語は、対象への投与のための製剤での使用に好適であり、且つ製剤のpHをその製剤に要望されるpH範囲内に維持又は制御する作用を有する溶液を指す。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、製剤のpHを約5〜約6のpH範囲内に維持する。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、製剤のpHを5超のpHに維持する。許容される緩衝液としては、限定されないが、酢酸緩衝液、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、及びそれらの混合物が挙げられる。
本明細書で使用される場合、「医薬製剤」又は「医薬製剤」という用語は、対象への投与に好適な組成物を指す。一般に、医薬製剤は、滅菌されており、好ましくは、対象において望ましくない応答を誘発することができる混入物が存在しない(例えば、医薬製剤中の化合物は、医薬品グレードである)。医薬製剤は、それを必要とする対象又は患者に対し、経口、静脈内、口腔、直腸、非経口、腹腔内、皮内、筋肉内、皮下、吸入などをはじめとするいくつかの異なる投与経路を介した投与のために設計することができる。一部の実施形態では、本明細書に記載する医薬製剤は、皮下投与のために製剤化される。
「治療」、「治療すること」、及び「治療する」という用語は、高インスリン性低血糖症を治療するためのエキセンディン(9−39)の投与に関して本明細書で使用される場合、ヒト対象の疾患のあらゆる治療を対象とし、以下:(a)高インスリン性低血糖症の病歴を有する患者における低血糖症エピソードのリスク、頻度又は重症度を低減すること、(b)疾患に罹患しやすいと判断された対象、例えば、肥満手術を受けたことがあるが、まだ疾患を有すると診断されていない人における低血糖症の発生のリスクを低減すること、(c)疾患の発症を防ぐこと;並びに/又は(d)疾患を軽減する、すなわち、疾患の退行をもたらす、及び/若しくは1若しくは複数の疾患症状を軽減することを含む。
本明細書で使用される場合、「投与する」、「投与すること」、及び「投与」という用語は、ヒトなどの対象又は患者に化合物(例えば、エキセンディン(9−39))、組成物、若しくは薬剤を導入することを指す。本明細書で使用される場合、この用語は、直接の投与、(例えば、自己投与又は医療専門家による患者への投与)及び間接的投与(例えば、対象に対して化合物又は組成物を処方する行為)の両方を包含する。
本明細書で使用される場合、「患者」及び「対象」という用語は、置き換え可能に、本明細書に記載のエキセンディン(9−39)製剤の投与により治療又は予防することができる状態を有する、又はそれに罹患しやすい個体(例えば、ヒト若しくはヒト以外の哺乳動物)を指す。一部の実施形態では、患者又は対象は、高インスリン性低血糖症を有する。一部の実施形態では、患者又は対象は、以前、肥満処置(例えば、胃バイパス手術)を受けたことがある。
本明細書で使用される場合、「凝集体」、「凝集」、及び「沈殿」という用語は、置き換え可能に、オリゴマーの形成をもたらす製剤中のエキセンディン(9−39)ポリペプチド同士の物理的相互作用を指し、これにより、大きな凝集体が形成されて、溶液から沈殿し得る。一部の実施形態では、エキセンディン(9−39)の大きな凝集体は、裸眼で見ることができるか、又は光学顕微鏡などの当技術分野で公知の検出方法を用いて見ることができる。一部の実施形態では、例えば製剤の保存中などに、ポリペプチドによる凝集体形成が、ポリペプチドの生物活性に悪影響を及ぼし、医薬製剤の治療効果の喪失を招く恐れがある。一部の実施形態では、本明細書に記載のエキセンディン(9−39)を含む製剤は、例えば、保存又は対象への投与時に、「検出可能な凝集」を呈示せず、その際、凝集体は、光学顕微鏡検査によって見ることができない(例えば、24、36、又は48時間などの時間の経過後)。
生理学的に許容される緩衝液
一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、約5〜約6の範囲のpHを有する生理学的に許容される緩衝液中にエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、緩衝液は、皮下投与と適合性である。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、生理学的pH若しくはほぼ生理学的pH、又は生理学的pH付近の比較的狭いpH範囲内(例えば、約5.0〜約8.0)のpHを有する液体製剤をもたらす緩衝液である。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、保存又は対象への投与時に、液体医薬製剤中のエキセンディン(9−39)凝集体の形成を防止、制限、又は低減するpHである。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、5.0を超えるpHを有する。
一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、約5〜約6の範囲のpHを有する生理学的に許容される緩衝液中にエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩を含む。一部の実施形態では、緩衝液は、皮下投与と適合性である。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、生理学的pH若しくはほぼ生理学的pH、又は生理学的pH付近の比較的狭いpH範囲内(例えば、約5.0〜約8.0)のpHを有する液体製剤をもたらす緩衝液である。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、保存又は対象への投与時に、液体医薬製剤中のエキセンディン(9−39)凝集体の形成を防止、制限、又は低減するpHである。一部の実施形態では、生理学的に許容される緩衝液は、5.0を超えるpHを有する。
患者集団
一部の実施形態では、本明細書に記載する方法に従って治療しようとする対象は、高インスリン性低血糖症(HH)を有する対象である。特定の実施形態では、高インスリン性低血糖症を有する対象は、以前、肥満手術(例えば、Roux−en−Y胃バイパス術)及び/又は関連代謝処置を受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、以前、肥満手術(例えば、Roux−en−Y胃バイパス術)及び/又は関連代謝処置を受けたことがあり、高インスリン性低血糖症を発症するリスクを有する。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症を有する対象は、以前、胃切除術又は食道切除術などの上部消化管処置を受けたことがある。
一部の実施形態では、本明細書に記載する方法に従って治療しようとする対象は、高インスリン性低血糖症(HH)を有する対象である。特定の実施形態では、高インスリン性低血糖症を有する対象は、以前、肥満手術(例えば、Roux−en−Y胃バイパス術)及び/又は関連代謝処置を受けたことがある。特定の実施形態では、対象は、以前、肥満手術(例えば、Roux−en−Y胃バイパス術)及び/又は関連代謝処置を受けたことがあり、高インスリン性低血糖症を発症するリスクを有する。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症を有する対象は、以前、胃切除術又は食道切除術などの上部消化管処置を受けたことがある。
高インスリン性低血糖症を有する対象は、あらゆる好適な方法によって識別され得る。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症は、ウィップルの三徴(Whipple’s triad)の存在によって診断され、これは、下記の基準を有する:(1)低血糖症の症状の発生;(2)症状のタイプについて記録されている低血漿グルコースレベル;及び(3)血漿グルコースが上昇した後の症状の分利。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症は、対象による報告又は医療記録による毎月少なくとも1回の細管グルコース≦50mg/dLの発生によって定義される。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症は、血漿グルコースの自己モニタリング、少なくとも20分間の連続的なグルコースモニタリング、又は血漿グルコースの実験室測定により検出される血漿グルコース濃度<54mg/dLによって定義される。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症は、グルコースが≦55mg/dLであったとき、不適切に上昇した血漿インスリン(≧3uU/mL)若しくはc−ペプチド(>0.3mg/dL)に関連する経口グルコース負荷試験又は食事負荷試験中の血漿グルコース濃度≦55mg/dLによって定義される。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症は、グルコースが≦60mg/dLであったとき、不適切に上昇した血漿インスリン(≧3uU/mL)若しくはc−ペプチド(>0.3mg/dL)に関連する経口グルコース負荷試験又は食事負荷試験中の血漿グルコース濃度≦60mg/dLによって定義される。一部の実施形態では、高インスリン性低血糖症は、誘発試験、例えば、経口グルコース負荷試験(OGTT)又は混合食負荷試験(MMTT)によって診断される。Eisenberg et al.,Surgery for Obesity and Related Diseases,2017,13:371−378;また、Diabetes Care,2016,doi:10.2337/dc16−2215も参照されたい。
一実施形態では、治療しようとする対象は、以前、Roux−en−Y胃バイパス術などの肥満手術及び/又は関連代謝処置を受けたことがある。肥満及び/又は関連代謝処置として、限定されないが、Roux−en−Y胃バイパス術、垂直方向スリーブ胃切除術、エンドスリーブデバイス、例えば、「腔内ライナー」とも呼ばれるEndoBarrier Gastrointestinal Liner Systemの配置、十二指腸アブレーションとも呼ばれる十二指腸粘膜焼灼術、十二指腸−回腸若しくは十二指腸−空腸吻合を伴う十二指腸の部分バイパス、迷走神経遮断及び/又は幽門形成)が挙げられる。
肥満処置(すなわち、肥満手術)は、典型的に、以下:十二指腸の部分的若しくは完全なバイパス形成及び/又は十二指腸に対する栄養素曝露の低減、腸の下部(多くの場合、特に回腸)に対する栄養素輸送の迅速性の増大、及び/又はそれ以外に回腸への栄養素曝露の増加、のいずれかを伴う。肥満手術は、減量若しくは代謝利益(例えば、糖尿病の分利)、又はその両方を目的とし得る。こうした減量若しくは代謝処置は、本明細書で「肥満処置」と呼ばれ、遠位小腸、特に回腸からのGLP−1の分泌を増大し得るが、これは、インスリン分泌の上昇、また、一部の対象においては低血糖症を招く。一部の実施形態では、対象は、「肥満手術後の」患者又は「RYGB後」と呼ぶこともある。
別の実施形態では、治療しようとする対象は、以前、関連代謝処置を受けたことがある。一例に過ぎないが、一実施形態では、治療しようとする対象は、以前、消化管系に関する非肥満手術(限定されないが、例えば、食道癌の治療のための食道切除術、例えば、胃食道逆流症の治療のためのニッセン(Nissen)噴門形成術、又は例えば、胃癌の治療若しくは予防のための胃切除術を含む)を受けたことがあり、従って、本明細書では「消化管手術後」と呼ばれることもある。
別の実施形態では、治療しようとする対象は、前糖尿病及び/又はインスリン耐性であり、食後低血糖症を招く炭水化物の経口摂取に起因する膵臓の過刺激の予防から利益を被り得る。別の実施形態では、治療しようとする対象は、例えば、先天性高インスリン症(又は時として、先天性膵島細胞症とも呼ばれる)などの先天性、後天性、又は誘導型の高インスリン性低血糖症を有する。
一部の実施形態では、各用量は、0.25〜2mlの範囲の注射液の総量で投与され、ほとんどの対象は、0.5〜1.5ml、例えば0.7〜1mlの範囲の注射量を投与する。
治療パラメータ
一部の実施形態では、約5〜約6の範囲のpHを有する生理学的に許容される緩衝液中にエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩及び等張化剤を含む治療有効量の液体医薬製剤を含む組成物が、高インスリン性低血糖症の治療又は予防のために、それが必要な対象に投与される。
一部の実施形態では、約5〜約6の範囲のpHを有する生理学的に許容される緩衝液中にエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩及び等張化剤を含む治療有効量の液体医薬製剤を含む組成物が、高インスリン性低血糖症の治療又は予防のために、それが必要な対象に投与される。
一部の実施形態では、本方法は、約5〜約6の範囲のpHを有する生理学的に許容される緩衝液中の治療有効量のエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩及び等張化剤をそれが必要な対象に投与(例えば、皮下投与)するステップを含む。一部の実施形態では、治療有効量のエキセンディン(9−39)(又はその薬学的に許容される塩)は、約15mg/ml〜約180mg/ml、例えば、約15mg/ml〜約60mg/ml、約18mg/ml〜約50mg/ml、約20mg/ml〜約30mg/ml、約30mg/ml〜約60mg/ml、約30mg/ml〜約45mg/ml、約45mg/ml〜約90mg/ml、約45mg/ml〜約60mg/ml、約30mg/ml〜約180mg/ml、約30mg/ml〜約150mg/ml、約30mg/ml〜約90mg/ml、約30mg/ml〜約120mg/ml、約45mg/ml〜約150mg/ml、又は約60mg/ml〜約180mg/mlの範囲の量である。一部の実施形態では、治療有効量のエキセンディン(9−39)(又はその薬学的に許容される塩)は、約15mg/ml、約18mg/ml、約20mg/ml、約25mg/ml、約30mg/ml、約35mg/ml、約40mg/ml、約42mg/ml、約45mg/ml、約48mg/ml、約50mg/ml、約52mg/ml、約55mg/ml、約58mg/ml、約60mg/ml、約65mg/ml、約70mg/ml、約75mg/ml、約80mg/ml、約85mg/ml、又は約90mg/mlの量である。
一部の実施形態では、緩衝液体製剤を1日2回(BID)投与する。BID(1日2回)投与は、医学分野において公知である。緩衝液体製剤は、1日又は対象のスケジュールの特定の時点で、例えば、午前中、午後、夕方、夜、食前若しくは食中若しくは食後、就寝前などに投与することができる。一部の実施形態では、12時間毎にほぼ1回液体医薬製剤を投与する。一部の実施形態では、BID用量は、約12時間の間隔(例えば、7a.m.及び7p.m.)で投与(例えば、自己投与)する。しかし、より短い(例えば、8a.m.及び6p.m.)又はより長い(例えば、7a.m.及び10p.m.)投与間隔も可能である。一部の実施形態では、投与は、少なくとも約4時間、6時間、7時間、8時間、9時間、10時間又は11時間の間隔をあける。好ましくは、投与は、15時間以下の間隔をあける。BID用量投与の時間設定方法は、例えば、本明細書に参照により組み込まれるPCT特許出願第PCT/US2016/033837号明細書に記載されている。
本明細書に記載のエキセンディン(9−39)を含む緩衝液体製剤が投与される対象は、予定期間、不定期間、又はエンドポイントに達するまで、治療法を受けることができる。治療は、少なくとも2ヶ月〜3ヵ月、6ヵ月、1年、若しくはそれ以上にわたって連続して日若しくは週単位で継続してよい。一部の実施形態では、治療法は、少なくとも30日、少なくとも60日、少なくとも90日、少なくとも120日、少なくとも150日、又は少なくとも180日に及ぶ。一部の実施形態では、治療は、少なくとも6ヵ月、少なくとも7ヵ月、少なくとも8ヵ月、少なくとも9ヵ月、少なくとも10ヵ月、少なくとも11ヵ月、又は少なくとも1年にわたって継続する。一部の実施形態では、治療は、患者の生涯にわたって、又は有意義な治療利益を提供する上で投与がもはや有効ではなくなるまで継続する。
薬物動態特性の向上
一部の実施形態では、約5〜約6の範囲のpHを有する生理学的に許容される緩衝液中のエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩及び等張化剤を含む緩衝液体製剤は、0.9%通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と比較して、エキセンディン(9−39)の吸収プロフィールの向上をもたらす。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、0.9%通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン(9−39)を投与された対象の同じ時間にわたる又は同じ時間のエキセンディン(9−39)の血漿濃度と比較して、対象への投与後約1〜6時間にわたって(例えば、約1時間後、約2時間後、約3時間後、又は約4時間後、1〜4時間にわたって)エキセンディン(9−39)のより高い血漿濃度をもたらす。
一部の実施形態では、約5〜約6の範囲のpHを有する生理学的に許容される緩衝液中のエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩及び等張化剤を含む緩衝液体製剤は、0.9%通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と比較して、エキセンディン(9−39)の吸収プロフィールの向上をもたらす。一部の実施形態では、緩衝液体製剤は、0.9%通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン(9−39)を投与された対象の同じ時間にわたる又は同じ時間のエキセンディン(9−39)の血漿濃度と比較して、対象への投与後約1〜6時間にわたって(例えば、約1時間後、約2時間後、約3時間後、又は約4時間後、1〜4時間にわたって)エキセンディン(9−39)のより高い血漿濃度をもたらす。
一部の実施形態では、本開示の緩衝液体エキセンディン(9−39)製剤は、対象に投与されると、0.9%通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン(9−39)を含む組成物を投与された対象の同じ時間にわたる血漿濃度の増加と比較して、対象への投与後約1〜12時間にわたって(例えば、約1時間後、約2時間後、約3時間後、又は約4時間後、1〜10時間、6〜12時間、1〜8時間、又は4〜12時間にわたって)エキセンディン(9−39)のより大きな血漿濃度の増加をもたらす。一部の実施形態では、エキセンディン(9−39)の血漿濃度の変化は、エキセンディン(9−39)製剤を対象に投与してから約1時間、2時間、3時間、4時間、5時間、又は6時間後に測定する。
実施例4:単一及び複数漸増用量の皮下投与緩衝エキセンディン(9−39)製剤の薬物動態プロフィール
単一及び複数漸増用量のエキセンディン(9−39)の皮下投与緩衝液体製剤の安全性、耐容性、薬物動態及び薬力学プロフィールを調べる第1相試験を実施した。この試験のために、10mM酢酸ナトリウムと45mg/mlマンニトールを含み、pH5.5を有する液体緩衝剤中30mg/mlの濃度で、エキセンディン(9−39)を製剤化した。健常なボランティアによるこの単一施設試験では、32人の対象に、7.5mg〜45mgの範囲の単一漸増用量のエキセンディン(9−39)(24人のボランティア)又はプラセボ(8人のボランティア)のいずれかを皮下投与し(パートA);16人の対象が、3つの漸増用量のうちの1つ(連続した3日間60、75若しくは90mgのエキセンディン(9−39)を1日1回投与)を受けた。
単一及び複数漸増用量のエキセンディン(9−39)の皮下投与緩衝液体製剤の安全性、耐容性、薬物動態及び薬力学プロフィールを調べる第1相試験を実施した。この試験のために、10mM酢酸ナトリウムと45mg/mlマンニトールを含み、pH5.5を有する液体緩衝剤中30mg/mlの濃度で、エキセンディン(9−39)を製剤化した。健常なボランティアによるこの単一施設試験では、32人の対象に、7.5mg〜45mgの範囲の単一漸増用量のエキセンディン(9−39)(24人のボランティア)又はプラセボ(8人のボランティア)のいずれかを皮下投与し(パートA);16人の対象が、3つの漸増用量のうちの1つ(連続した3日間60、75若しくは90mgのエキセンディン(9−39)を1日1回投与)を受けた。
パートAの単一漸増用量群では、32人の健常な対象が、以下の通り各々8人の対象から成る4つの連続したコホートに登録された:6人の対象は、7.5、15、30又は45mgの用量でエキセンディン(9−39)を受け、2人の対象は、各コホートでプラセボを受けた。パートBの複数漸増用量群では、16人の健常な対象が、6、6及び4人の対象から成る3つの連続したコホートに登録され、連続した3日間1日1回投与されるエキセンディン(9−39)の60、75若しくは90mgのそれぞれ3つの用量レベルのうちの1つを受けた。
Claims (28)
- 約5〜約6の範囲のpHを有する生理学的に許容される緩衝液中に、エキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩と等張化剤とを含む液体医薬製剤。
- 前記生理学的に許容される緩衝液が、酢酸緩衝液又はクエン酸緩衝液を含む、請求項1に記載の液体医薬製剤。
- 前記生理学的に許容される緩衝液が、酢酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムを含む、請求項1又は2に記載の液体医薬製剤。
- 前記生理学的に許容される緩衝液が、約5mM〜約30mMの濃度で酢酸ナトリウム又はクエン酸ナトリウムを含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記生理学的に許容される緩衝液が、約10mMの濃度で酢酸ナトリウムを含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記緩衝液が、5.2〜5.8の範囲のpHを有する、請求項1〜5のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記pHが、約5.5である、請求項6に記載の液体医薬製剤。
- 前記等張化剤が、マンニトール、デキストロース、グリセリン、ラクトース、スクロース、又はトレハロースを含む、請求項1〜7のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記等張化剤が、マンニトールを含む、請求項8に記載の液体医薬製剤。
- 前記等張化剤が、約20〜約60mg/mlの量で存在する、請求項8又は9に記載の液体医薬製剤。
- 前記等張化剤が、約290mOsm/kgの浸透圧を達成する量で存在する、請求項10に記載の液体医薬製剤。
- 前記エキセンディン(9−39)の薬学的に許容される塩が、エキセンディン(9−39)酢酸塩又はエキセンディン(9−39)トリフルオロ酢酸塩である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記エキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩が、約10mg/ml〜約120mg/mlの濃度である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記エキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩が、少なくとも15mg/mlの濃度である、請求項13に記載の液体医薬製剤。
- 前記エキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩が、約30mg/mlの濃度である、請求項13に記載の液体医薬製剤。
- 前記エキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩が、約60mg/mlの濃度である、請求項13に記載の液体医薬製剤。
- 前記エキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩が、前記製剤中に検出可能な凝集を呈示しない、請求項1〜16のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 皮下投与のために製剤化される、請求項1〜17のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記液体医薬製剤が、ヒト対象に投与されるとき、0.9%通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩を含む組成物と比較して、向上した薬物動態プロフィールを有する、請求項1〜18のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記液体医薬製剤が、ヒト対象に投与されるとき、0.9%通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩を含む組成物よりも高いエキセンディン(9−39)のCmaxを呈示する、請求項19に記載の液体医薬製剤。
- 前記液体医薬製剤が、ヒト対象に投与されるとき、0.9%通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩を含む組成物よりも高いエキセンディン(9−39)の12時間AUCを呈示する、請求項19に記載の液体医薬製剤。
- 前記液体医薬製剤が、ヒト対象に投与されるとき、0.9%通常生理食塩水中で製剤化された同じ用量のエキセンディン(9−39)又はその薬学的に許容される塩を含む組成物よりも高いエキセンディン(9−39)のトラフ血漿濃度を呈示する、請求項19に記載の液体医薬製剤。
- 対象の高インスリン性低血糖症を治療又は予防するための、請求項1〜22のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- 前記対象が、上部消化管処置を以前受けたことがある、請求項23に記載の液体医薬製剤。
- 前記対象が、肥満処置を以前受けたことがある、請求項24に記載の液体医薬製剤。
- エキセンディン(9−39)を約45mg〜約75mgの用量で1日1回(QD)皮下投与するための、請求項23〜25のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
- エキセンディン(9−39)を約60mgQDの用量で皮下投与するための、請求項26に記載の液体医薬製剤。
- エキセンディン(9−39)を約30mgの用量で1日2回(BID)皮下投与するための、請求項23〜25のいずれか1項に記載の液体医薬製剤。
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