BR112021006968A2

BR112021006968A2 - avexitide para o tratamento da hipoglicemia hiperinsulinêmica

Info

Publication number: BR112021006968A2
Application number: BR112021006968-2A
Authority: BR
Inventors: Colleen M. Craig; Lisa Porter
Original assignee: Eiger Biopharmaceuticals, Inc
Priority date: 2018-10-15
Filing date: 2019-10-15
Publication date: 2021-07-27
Also published as: CN112867730A; WO2020081534A1; US20210338780A1; EP4233842A2; JP2022513351A; IL282059A; CL2021000892A1; CA3115527A1; AU2019359807A1; EP3867266A4; EP4233842A3; EP3867266A1

Abstract

AVEXITIDE PARA O TRATAMENTO DA HIPOGLICEMIA HIPERINSULINÊMICA. Métodos de tratamento de hipoglicemia hiperinsulinêmica (HH), incluindo hipoglicemia pós-bariátrica (PBH) são fornecidos. Em algumas modalidades, o método compreende administrar a um indivíduo com HH de uma composição de formulação líquida tamponada.

Description

“AVEXITIDE PARA O TRATAMENTO DA HIPOGLICEMIA HIPERINSULINÊMICA” REFERÊNCIA REMISSIVA

[0001] Este pedido reivindica o benefício da prioridade para o pedido provisório nº 62/745.915 (depositado em 15 de outubro de 2018), pedido provisório nº 62/746.229 (depositado em 16 de outubro de 2018) e pedido provisório nº 62/823.493 (depositado em 25 de março de 2019), cada um dos quais é incorporado pelo presente documento por referência.

REFERÊNCIA A UMA LISTAGEM DE SEQUÊNCIAS SUBMETIDA COMO UM ARQUIVO DE TEXTO VIA EFS-WEB

[0002] A cópia oficial da listagem de sequências é submetida eletronicamente por meio de EFS-Web como uma listagem de sequência formatada em ASCII com um arquivo chamado 1152075-002410PC_SL.TXT, criado em sexta- feira, 11 de outubro de 2019, com 735 e depositado simultaneamente com o relatório descritivo. A listagem de sequência contida neste documento formatado em ASCII faz parte do relatório descritivo e é incorporada neste documento por referência em sua totalidade.

ANTECEDENTES

[0003] A insulina é um hormônio secretado para controlar níveis altos de glicose sanguínea. Os aumentos anormais em secreção de insulina podem levar à hipoglicemia profunda que pode resultar em convulsões, dano cerebral e morte. O peptídeo similar a glucagon 1 (GLP-1) é um hormônio gastrointestinal que é liberado de maneira pós-prandial a partir de células L intestinais e se liga a receptores de GLP-1 em células beta do pâncreas, intensificando, assim, a liberação de insulina.

[0004] Hipoglicemia pós-bariátrica (PBH), uma forma de hipoglicemia hiperinsulinêmica (HH), é uma doença rara sem farmacoterapia aprovada, que se acredita ser mediada principalmente por secreção pós-prandial exagerada e/ou ação de GLP-1 devido ao trânsito de nutrientes alterado após cirurgia bariátrica. PBH se manifesta como hipoglicemia pós-prandial sintomática frequente que pode levar a consequências neuroglicopênicas com risco de vida, como perda de consciência, convulsões, disfunção cognitiva e morte. A qualidade de vida pode ser gravemente diminuída e muitos pacientes não conseguem cuidar de si próprios ou de outras pessoas, trabalhar, dirigir ou ser deixados sozinhos. Até o momento, não há farmacoterapias aprovadas para PBH.

[0005] Aproximadamente 200.000 a 250.000 procedimentos cirúrgicos bariátricos são realizados nos Estados Unidos a cada ano. À medida que o número de cirurgias bariátricas para tratar obesidade severa tem aumentado, também aumentou o número de indivíduos que experimentam PBH. Consequentemente, existe uma necessidade não atendida crescente por uma terapia que mitiga de maneira segura e eficaz a hipoglicemia hiperinsulinêmica e PBH.

SUMÁRIO

[0006] Em um aspecto, métodos de tratamento de hipoglicemia hiperinsulinêmica(HH), incluindo hipoglicemia pós-bariátrica (PBH) são fornecidos. Em algumas modalidades, o método compreende administração subcutânea a um indivíduo com PBH de uma formulação líquida tamponada compreendendo avexitide a uma concentração de pelo menos 30 mg/mL.

[0007] Em algumas modalidades, o avexitide é administrado em uma dose diária total de cerca de 40 mg a cerca de 90 mg ou de 30 mg a cerca de 120 mg/dia. Em algumas modalidades, o avexitide é administrado em uma dose diária total de cerca de 60 mg ou 120 mg. Em algumas modalidades, o avexitide é administrado em uma dose de cerca de 45 mg BID ou cerca de 35-55 mg BID. Em algumas modalidades, o avexitide é administrado em uma dose diária total de cerca de 90 mg QD, ou cerca de 60 a 120 mg/dia. Em algumas modalidades, o avexitide é administrado uma vez ao dia (QD) ou duas vezes ao dia (BID).

[0008] Em algumas modalidades, o avexitide é administrado em uma dose de 45 mg BID. Em algumas modalidades, o regime de dosagem BID compreende administrar uma dose matinal e uma dose noturna e a dose noturna é administrada pelo menos cerca de 12 horas após a dose matinal. Em algumas modalidades, a dose matinal é administrada pelo menos cerca de 60 minutos antes de uma refeição. Em certas modalidades, o avexitide é administrado a 45 mg BID. Em certas modalidades, é administrado avexitide a um indivíduo entre cerca de 30 mg a cerca de 90 mg BID e em que o indivíduo não é obrigado a jejuar após a dosagem ou não é obrigado a atrasar a primeira refeição do dia, o que inclui ter uma primeira refeição a noite.

[0009] Um benefício da dosagem BID é que o indivíduo não é obrigado a jejuar após a dosagem (ou atrasar a primeira refeição do dia), uma vez que as concentrações mínimas estão tipicamente dentro da faixa do limite de concentração (por exemplo, EC50) acima do qual a resposta terapêutica é ótima.

[0010] Em certas modalidades, o avexitide é administrado em 45 mg - 120 QD. Em certas modalidades, é administrado avexitide a um indivíduo entre cerca de 50 mg a cerca de 100 mg QD e em que o indivíduo deve jejuar após a dosagem ou atrasar a primeira refeição do dia. Em uma modalidade, um indivíduo deve jejuar durante a noite antes da dose matinal. Em uma modalidade, o indivíduo deve jejuar por aproximadamente 45 - 90 minutos após a dose matinal. Em uma modalidade, um indivíduo deve jejuar durante a noite antes da dose matinal e por aproximadamente 45-90 minutos após a dose matinal. O atraso na refeição pode ser de cerca de 30 minutos a cerca de 1,5 horas. Em algumas modalidades, o atraso é de 60 minutos ou de 45 a 60 minutos.

[0011] Em algumas modalidades, o avexitide é administrado em uma dose de 90 - 120 mg QD. Em algumas modalidades, o regime de dosagem QD compreende a administração de avexitide pela manhã. Em algumas modalidades, o avexitide é administrado cerca de 60 minutos antes de uma refeição, por exemplo, a primeira refeição do dia. Em algumas modalidades, o avexitide é administrado entre cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos antes de uma refeição. Em certas modalidades, o avexitide é administrado em 45 mg QD.

[0012] Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide a uma concentração de 30 mg/mL a 180 mg/mL. Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide a uma concentração de 30 mg/mL. Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide a uma concentração de 90 mg/mL. Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide a uma concentração de 100 - 120 mg/mL. Em algumas modalidades, a formulação tem um pH de cerca de 5,5. Em algumas modalidades, a formulação compreende o tampão acetato de sódio. Em algumas modalidades, a formulação compreende um modificador de tonicidade. Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade compreende manitol.

[0013] Em algumas modalidades, o indivíduo já fez uma cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux. Em algumas modalidades, o indivíduo já teve gastrectomia vertical (VSG) ou desvio biliopancreático (BPD) ou outro procedimento gastrointestinal superior, como gastrectomia +/- revisão de RYGB, esofagectomia, fundoplicatura de Nissen.

[0014] Em algumas modalidades, avexitide é administrado por pelo menos 30 dias. Em algumas modalidades, avexitide é administrado para uso agudo por menos de 30 dias. Em algumas modalidades, o avexitide é administrado por menos de 30 dias e até que um ou mais dos níveis de glicose e insulina estejam estabilizados. Em algumas modalidades, avexitide é administrado por pelo menos

45 dias, ou pelo menos 90 dias, ou pelo menos 180 dias. Em algumas modalidades, avexitide é administrada por entre 30 dias a 5 anos.

[0015] Em algumas modalidades, o tratamento reduz o número e/ou a gravidade dos sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais no indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento melhora o nadir de glicose pós-prandial. Em algumas modalidades, o tratamento reduz o pico de insulina pós-prandial. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a taxa de hipoglicemia no indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a taxa de hipoglicemia grave no indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a "hipoglicemia grave" (conforme definido pelo ADA - requer assistência de terceiros). Em outras modalidades, o tratamento reduz a "taxa de comprometimento do CNS induzida por hipoglicemia". Em algumas modalidades, a administração de avexitide fornece melhora clinicamente significativa em um ou mais da taxa de comprometimento do CNS induzida por hipoglicemia, hipoglicemia grave, pico de insulina pós-prandial, taxa de hipoglicemia grave ou nadir de glicose pós-prandial.

[0016] Outros aspectos e modalidades são divulgadas infra.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0017] A divulgação é descrita em detalhes abaixo com referência aos desenhos anexos.

[0018] A FIG. 1. Diagrama do desenho do estudo clínico avexitide, de acordo com aspectos desta divulgação.

[0019] A FIG. 2. Concentrações de glicose médias (± desvio padrão) durante 180 minutos MMTT para grupos de tratamento com placebo, avexitide 30 mg BID e avexitide 60 mg QD, de acordo com aspectos desta divulgação. A barra sombreada na parte inferior do gráfico reflete o resgate glicêmico com glicose ≤50 mg/dL + neuroglicopenia ou glicose ≤40 mg/dL +/- neuroglicopenia.

[0020] A FIG. 3. Concentrações de insulina médias (± desvio padrão) durante 180 minutos MMTT para grupos de tratamento com placebo, avexitide 30 mg BID e avexitide 60 mg QD, de acordo com aspectos desta divulgação.

[0021] A FIG. 4. Eventos adversos observados para grupos de tratamento com placebo, avexitide 30 mg BID e avexitide 60 mg QD e eventos adversos gerais observados, de acordo com aspectos desta divulgação.

[0022] A FIG. 5. Demonstra que há uma redução significativa na hipoglicemia hiperinsulinêmica e uma necessidade reduzida de resgate nas doses de 30 mg BID e 60 mg QD, de acordo com aspectos desta divulgação.

[0023] A FIG. 6. Demonstra melhoras glicêmicas no ambiente ambulatorial, mostrando que há uma redução no tempo percentual diurno e no número de episódios <70 e <55 mg/dL conforme medido por CGM de acordo com aspectos desta divulgação. Em ambos os gráficos, para cada um dos episódios <70 e <55 mg/dL, a barra de dados esquerda é o placebo, a barra de dados do meio é 30 mg BID e a barra de dados direita é 60 mg QD.

DESCRIÇÃO DETALHADA Introdução

[0024] Avexitide é um peptídeo de 31 aminoácidos que visa e bloqueia seletivamente os receptores de GLP-1, normalizando a secreção de insulina pelo pâncreas e, assim, reduzindo a hipoglicemia pós-prandial. O tratamento com avexitide reduz não apenas a hipoglicemia pós-prandial (induzida por proteínas), mas também a hipoglicemia hiperinsulinêmica em jejum. Avexitide também pode ser usado para tratar insulinoma e hipoglicemia/NIPHS. Conforme divulgado neste documento, em um estudo clínico que investigou a segurança e durabilidade do efeito da dosagem de 28 dias de avexitide subcutânea em indivíduos com hipoglicemia pós-bariátrica severa refratária, verificou-se que os regimes de dosagem uma vez ao dia e duas vezes ao dia de avexitide melhoraram o nadir de glicose pós-prandial, com menos pacientes necessitando de resgate glicêmico em comparação com a dosagem de placebo. Além disso, os regimes de dosagem uma vez ao dia e duas vezes ao dia resultaram em melhoras metabólicas e clínicas nos pacientes, como um número reduzido de episódios de hipoglicemia. Definições

[0025] A terminologia usada no presente documento tem o propósito de descrever modalidades particulares apenas e não tem a intenção de ser limitante. A menos que seja definido o contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado como comumente compreendido por um indivíduo de habilidade comum na técnica a qual esta invenção pertence. Neste relatório descritivo e nas reivindicações que se seguem, será feita referência a vários termos que devem ser definidos como tendo os mesmos significados, exceto quando uma intenção contrária ficar evidente. Em alguns casos, os termos com significados comumente compreendidos são definidos no presente documento para maior clareza e/ou para referência imediata, e a inclusão de tais definições no presente documento não devem ser interpretada como representando uma diferença substancial em relação à definição do termo conforme geralmente compreendido na técnica.

[0026] Embora quaisquer métodos e materiais similares ou equivalentes àqueles descritos aqui possam ser usados na prática ou teste da presente invenção, os métodos e materiais preferidos são descritos agora. Todas as publicações de patente e técnicas citadas no presente documento estão incorporadas ao presente documento a título de referência, em sua totalidade.

[0027] Todas as designações numéricas, por exemplo, pH, temperatura, tempo, concentração e peso molecular, incluindo faixas, são aproximações que são variadas (+) ou (-) por incrementos de 0,1 ou 1,0, conforme for adequado (por exemplo, pH 5,4 ou 5,5). Deve-se compreender, embora nem sempre explicitamente declarado, que todas as designações numéricas são precedidas pelo termo "cerca de". As referências a faixas incluem os pontos finais, exceto onde indicado em contrário. Por exemplo, a administração de avexitide a uma concentração de 30 mg/mL a 180 mg/mL inclui a administração de 30 mg/mL ou 180 mg/mL .

[0028] As formas singulares “um”, “uma”, “o” e “a” incluem referentes plurais a menos que o contexto declare claramente de outro modo. Dessa forma, por exemplo, a referência a “um composto” inclui uma pluralidade de compostos.

[0029] O termo “compreender” se destina a significar que os compostos, composições e métodos incluem os elementos citados, mas não excluindo outros. “Consistir essencialmente em”, quando usado para definir compostos, composições e métodos, significa que exclui outros elementos que substancialmente afetariam as características básicas e inovadoras da invenção reivindicada. “Consistir em” significa que exclui qualquer elemento, etapa ou ingrediente não especificado na reivindicação. As modalidades definidas por cada um desses termos de transição estão dentro do escopo desta invenção.

[0030] "Avexitide,” que também é referida como “Exendina (9-39)” se refere a um peptídeo de aminoácido 31 com uma fórmula empírica de C149H234N40O47S e um peso molecular de 3.369,8 Daltons. Avexitide compreende resíduos 9-39 do agonista do receptor de GLP-1 exendina-4 e é um antagonista do receptor de GLP-1 com propriedades agonistas reversas. Consultar, Montrose- Rafizadeh et al., Journal de Biological Chemistry, 272:21.201 a 21.206 (1997). A sequência de aminoácidos para avexitide é mostrada conforme exposto a seguir: H-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu- Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 1). Avexitide tem um ponto isoelétrico previsto de 4,69 e tem uma carga líquida de -1 em pH 6 que aumenta para uma carga líquida de +4 em pH 3,0. Como usado no presente documento, o termo “Avexitide” abrange também sais farmaceuticamente aceitáveis de Avexitide (exendina (9-39)), incluindo, porém sem limitação, sais de sulfato, cloridrato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, ciclo- hexilsulfamato e quinato. Em algumas modalidades, avexitide está na forma de um sal acetato ou trifluoroacetato. Onde não especificado em contrário no presente documento, o acetato de avexitide é usado. O avexitide e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo são comercialmente disponíveis (por exemplo, Bachem).

[0031] O termo “formulação” ou “formulação farmacêutica”, como usado no presente documento, se refere a uma composição adequada para administração a um indivíduo. Uma formulação farmacêutica também poder ser estéril e, preferencialmente, isenta de contaminantes que têm capacidade para elicitar uma resposta indesejável dentro do indivíduo (por exemplo, os compostos na formulação farmacêutica são de grau farmacêutico). As formulações farmacêuticas podem ser projetadas para administração a indivíduos ou pacientes que necessitam das mesmas através de várias vias de administração diferentes, incluindo oral, intravenosa, bucal, retal, parenteral, intraperitoneal, intradérmica, intramuscular, subcutânea, inalatória e similares. Em algumas modalidades, uma formulação farmacêutica, conforme descrito no presente documento, é formulada para administração subcutânea.

[0032] Como usado no presente documento, uma “quantidade terapeuticamente eficaz” é uma quantidade de um ingrediente ativo (por exemplo, avexitide ou seu sal farmaceuticamente aceitável) que elimina, melhora, alivia ou fornece alívio dos sintomas ou resultados clínicos para quais a mesma é administrada.

[0033] Os termos "tratamento", "tratando" e "tratar", conforme usado neste documento em referência à administração de avexitide para tratar HH, por exemplo, hipoglicemia pós-bariátrica, hipoglicemia hiperinsulinêmica em jejum, insulinoma e hipoglicemia/NIPHS, e abrange qualquer tratamento do doença em um indivíduo humano, e inclui (a) reduzir o risco, frequência ou gravidade de episódios hipoglicêmicos em pacientes com um histórico de hipoglicemia pós-bariátrica, (b) reduzir o risco de ocorrência de hipoglicemia pós-bariátrica em um indivíduo determinado como sendo predisposto à doença, como uma pessoa que tem realizado cirurgia pós-bariátrica, mas ainda não diagnosticado como tendo a doença, (c) impedir o desenvolvimento da doença; e/ou (d) aliviar a doença, isto é, causar a regressão da doença e/ou aliviar um ou mais sintomas da doença.

[0034] Os termos “administrar”, “administrando” e “administração”, como usado no presente documento, se referem à introdução de um composto (por exemplo, avexitide), uma composição ou um agente em um indivíduo ou paciente, como um ser humano. Como usado no presente documento, os termos abrangem tanto a administração direta (por exemplo, autoadministração ou administração a um paciente por um profissional médico) como a administração indireta (por exemplo, a ação de prescrever um composto ou composição para um indivíduo).

[0035] “QD” e “BID” têm os seus significados usuais de administração de uma composição (por exemplo, formulação líquida tamponada de avexitide) uma vez por dia ou duas vezes por dia, respectivamente. Em algumas modalidades, a administração uma vez por dia (QD) significa que pelo menos 20 horas, pelo menos 22 horas ou cerca de 24 horas decorreram entre as administrações. Em algumas modalidades, a administração uma vez por dia significa a administração cerca de cada 24 horas. Em algumas modalidades, a administração duas vezes por dia (BID) significa que pelo menos 4 horas, pelo menos 6 horas, pelo menos 8 horas, pelo menos 10 horas, pelo menos 11 horas ou cerca de 12 horas decorreram entre as administrações. Em algumas modalidades, a administração duas vezes por dia significa a administração cerca de cada 12 horas.

[0036] Conforme usado neste documento, os termos "paciente" e "indivíduo" referem-se indistintamente a um indivíduo (por exemplo, um humano ou um mamífero não humano). Em algumas modalidades, um paciente ou indivíduo tem hipoglicemia pós-bariátrica. Em algumas modalidades, um paciente ou indivíduo já passou por um procedimento bariátrico (por exemplo, cirurgia de bypass gástrico, gastrectomia vertical, desvio biliopancreático). Em algumas modalidades, um indivíduo teve anteriormente um procedimento gastrointestinal superior diferente (por exemplo, gastrectomia, esofagectomia, fundoplicatura de Nissen). Em algumas modalidades, um paciente ou indivíduo teve vagotomia +/- piloroplastia, bilroth, microgastria congênita. Em outras modalidades, um indivíduo tem uma condição que acelera o trânsito para o íleo (exposição precoce de nutrientes às células L). Em algumas modalidades, o indivíduo tem hipoglicemia hiperinsulinêmica em jejum. Em algumas modalidades, o indivíduo tem insulinoma. Em algumas modalidades, o indivíduo tem hipoglicemia reativa/NIPHS. Métodos Terapêuticos

[0037] Em um aspecto, são fornecidos métodos para tratar ou prevenir hipoglicemia pós-bariátrica (PBH). Em algumas modalidades, o método compreende a administração subcutânea a um indivíduo com PBH de uma composição compreendendo avexitide (por exemplo, uma formulação líquida tamponada conforme divulgado na Seção IV abaixo) a uma concentração de pelo menos 30 mg/mL. Conforme descrito neste documento, em algumas modalidades, o tratamento com avexitide previne ou reduz um ou mais sintomas, resultados metabólicos e/ou resultados clínicos de hipoglicemia pós-bariátrica. População de Pacientes

[0038] Em algumas modalidades, um indivíduo a ser tratado de acordo com os métodos descritos neste documento é um indivíduo com hipoglicemia pós- bariátrica (PBH) que já passou por um procedimento bariátrico e/ou metabólico relacionado. Os procedimentos bariátricos e/ou metabólicos relacionados incluem, porém sem limitação, derivação gástrica em Roux-en-Y, gastrectomia em manga vertical, colocação de um dispositivo de endo-manga, como o sistema de revestimento gastrointestinal EndoBarrier, também chamado de um “revestimento endoluminal”, revitalização de mucosa duodenal (também mencionada como ablação duodenal), desvio biliopancreático com com interruptor duodenal, derivação parcial do duodeno, envolvendo anastomose duodeno-ileal ou duodeno-jejunal, bloqueio do nervo vagal e/ou piloroplastia.

[0039] Um procedimento bariátrico (isto é, cirurgia bariátrica) tipicamente envolve qualquer um dentre os seguintes: derivar parcial ou completamente o duodeno e/ou diminuir exposição de nutriente ao duodeno, aumentar a rapidez da transição de nutriente para a parte inferior dos intestinos (especificamente o íleo) e/ou de outro modo aumentar a exposição de nutriente ileal. A cirurgia bariátrica pode ser destinada à perda de peso ou benefício metabólico (como resolução de diabetes), ou ambos. Tal perda de peso ou procedimentos metabólicos, mencionados no presente documento como “procedimentos bariátricos”, podem intensificar a secreção de GLP-1 do intestino delgado distal, especialmente o íleo, levando à secreção de insulina elevada, e em alguns indivíduos hipoglicemia. Em algumas modalidades, o indivíduo pode ser mencionado como um indivíduo de “pós-cirurgia bariátrica”.

[0040] Em uma outra modalidade, o indivíduo a ser tratado foi submetido anteriormente a um procedimento relacionado. Como um exemplo, em uma modalidade, o indivíduo a ser tratado se submeteu anteriormente a um procedimento cirúrgico não bariátrico que envolve o sistema gastrointestinal (incluindo, porém sem limitação, esofagectomia, por exemplo, para tratamento de câncer de esôfago, fundoplicadura Nissen, por exemplo, para tratamento de refluxo gastroesofágico ou gastrectomia, por exemplo, para tratamento ou prevenção de câncer gástrico) e assim pode ser mencionado no presente documento como “pós- cirurgia gastrointestinal”.

[0041] Em algumas modalidades, o indivíduo com hipoglicemia hiperinsulinêmica teve anteriormente uma cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux (RYGB) ou gastrectomia vertical (VSG). Em algumas modalidades, o indivíduo a ser tratado anteriormente teve um procedimento bariátrico ou metabólico relacionado (por exemplo, RYGB ou VSG) pelo menos um ano antes do início do tratamento.

[0042] Os indivíduos com PBH podem ser identificados por meio de qualquer método adequado. Em algumas modalidades, PBH é diagnosticado em um paciente pós-bariátrico como a presença de hipoglicemia pós-prandial sintomática associada a insulina inadequadamente elevada (≥ 3 µU/mL) ou peptídeo C (> 0,6 ng/mL) no momento da hipoglicemia (< Glicose 54 mg/dL). Em algumas modalidades, PBH é diagnosticada pela presença de tríade de Whipple, em um paciente pós-bariátrico, que tem os seguintes critérios: (1) a ocorrência de sintomas hipoglicêmicos (por exemplo, sintomas neuroglicopênicos, como alterações comportamentais, confusão ou função cognitiva prejudicada, convulsão, perda de consciência); (2) nível baixo de glicose no sangue documentado no momento dos sintomas (por exemplo, <54 mg/dL ; < 70 mg/dL); e (3) resolução dos sintomas após o aumento da glicemia (por exemplo, em poucos minutos). Em algumas modalidades, a PBH é diagnosticada por um teste provocativo positivo, por exemplo, um teste de tolerância à glicose oral (OGTT) ou um teste de tolerância à refeição misto (MMTT). Os critérios de diagnóstico para PBH também são divulgados em Salehi et al., The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2018, 103: 2815–2826.

[0043] Em algumas modalidades, o indivíduo tem PBH refratário. Conforme usado neste documento, um indivíduo ou paciente com "PBH refratário" refere-se a um paciente com PBH que está passando por tratamento convencional,

por exemplo, modificação da dieta ou o uso de glucagon de resgate que ainda experimenta (1) hipoglicemia que interfere nas atividades diárias do paciente, e/ou (2) episódios hipoglicêmicos graves.

[0044] Em algumas modalidades, o indivíduo tem PBH severa. Conforme usado neste documento, um indivíduo ou paciente com "PBH grave" refere-se a um paciente com PBH que experimenta hipoglicemia grave. "Hipoglicemia grave", conforme usado neste documento, é definido como sintomas hipoglicêmicos confirmados por auto monitoramento de glicose no sangue (SBGM) glicose ≤ 54 mg/dL (ver IHSG 2017). Conforme usado neste documento, a hipoglicemia grave também pode ser um evento grave caracterizado por alteração do funcionamento mental e/ou físico que requer assistência de outra pessoa para recuperação. (ADA, Diabetes Care 2019; 42 (Suplemento 1): S61 – S70). Em uma modalidade, a taxa de episódios de hipoglicemia grave (por exemplo, comprometimento do CNS induzida por hipoglicemia) é reduzida. Se o SBGM não for obtido no momento dos sintomas ou se o paciente não apresentar sintomas devido ao desconhecimento da hipoglicemia, a hipoglicemia grave pode ser documentada com base em um monitor de glicose contínuo correspondente (CGM) medida ≤ 54 e/ou recuperação neurológica após o retorno de glicose ao normal. “Hipoglicemia grave” também pode se referir a um episódio de hipoglicemia que requer a assistência de outra pessoa para administrar a terapia de resgate (ver Seaquist 2013).

[0045] As populações de pacientes e métodos para identificar pacientes também são descritas no pedido de patente PCT no PCT/US2016/033837 e PCT/US2017/062838, incorporados ao presente documento a título de referência.

[0046] Em algumas modalidades, o paciente é um paciente humano. Em algumas modalidades, o paciente é um adulto. Em algumas modalidades, o paciente é um jovem.

Regimes de dosagem

[0047] Em algumas modalidades, avexitide é administrado em uma dose diária total na faixa de cerca de 40 mg a cerca de 90 mg. Para PBH e outros tipos de HH de GI superior, a dosagem em adultos será de cerca de 45 mg BID, ou de 30 mg BID-60 mg BID, ou de 60 mg QD-120 mg QD., Por exemplo, uma dose diária total de avexitide de cerca de 40 mg a cerca de 75 mg, de cerca de 40 mg a cerca de 60 mg, de cerca de 50 mg a cerca de 90 mg, de cerca de 45 mg a cerca de 75 mg, de cerca de 60 mg a cerca de 90 mg ou de cerca de 60 mg a cerca de 75 mg. Em algumas modalidades, avexitide é administrado em uma dose diária total de pelo menos cerca de 40 mg, por exemplo, pelo menos cerca de 45 mg, pelo menos cerca de 50 mg, pelo menos cerca de 60 mg ou pelo menos cerca de 75 mg. Em algumas modalidades, avexitide é administrado em uma dose diária total de cerca de 40 mg, cerca de 45 mg, cerca de 50 mg, cerca de 55 mg, cerca de 60 mg, cerca de 65 mg, cerca de 70 mg, cerca de 75 mg, cerca de 80 mg, cerca de 85 mg ou cerca de 90 mg.

[0048] Em algumas modalidades, os indivíduos receberão 0,375 mg/kg/dose ou 0,75 mg/kg/dia. Em algumas modalidades, os indivíduos receberão cerca de 0,56 mg/kg/dose ou cerca de 1,125 mg/kg/dia.

[0049] Em algumas modalidades, os indivíduos receberão 0,3 - 1,6 mg/kg/dose de avexitide BID.

[0050] Em algumas modalidades, os indivíduos receberão cerca de 0,6-3,2 mg/kg/dia BID ou cerca de 0,2 -1,2 mg/kg/dose, ou cerca de 0,6-3,6 mg/kg/dia BID ou TID. Em algumas modalidades, os indivíduos são administrados com 0,6-3,6 mg/kg/dia TID.

[0051] Em algumas modalidades, o avexitide será administrado por infusão IV e será administrado de cerca de 0,1 a 1,0 mg/kg/hr, ou de cerca de 0,2 a 0,6 mg/kg/hr.

[0052] A formulação de infusão de avexitide também pode incluir albumina para evitar que o peptídeo grude no tubo/saco e pode ser diluído em, por exemplo, solução salina normal ou outro diluente; pode incluir tubo e bolsa de baixa absorção.

[0053] As faixas de dosagens descritas acima são doses de adulto, neonato e criança exemplificadoras e podem variar dependendo da idade e do peso do paciente, conforme seria conhecido por aqueles versados nas técnicas farmacêuticas. Ficará evidente que, em algumas modalidades, a dosagem pode ser aumentada ou diminuída durante o curso de tratamento. Por exemplo, alguns médicos podem desejar tratar com uma dose baixa ou inicial (de partida), escalonar para uma dose aumentada se a dose inicial não fornecer benefício terapêutico suficiente e manter a dose inicial se a dose inicial fornecer benefício terapêutico suficiente.

[0054] Em algumas modalidades, uma quantidade terapeuticamente eficaz de avexitide(ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo) é administrada uma vez ao dia (QD). A administração QD é bem conhecida nas técnicas médicas. Em algumas modalidades, as doses QD são administradas (por exemplo, autoadministrada) em intervalos de cerca de 24 horas (por exemplo, 7 da manhã em dias sucessivos). Entretanto, intervalos mais curtos (por exemplo, 8 da manhã e 6 da manhã em dias sucessivos) ou mais longos (por exemplo, 7 da manhã e 9 da manhã em dias sucessivos) entre a administração são fornecidos, desde que as administrações sejam pelo menos cerca de 18 horas separadas. Preferencialmente, as administrações são pelo menos cerca de 20 horas, 21 horas, 22 horas, 23 horas ou 24 horas separadas. Preferencialmente, as administrações são não mais que 30 horas separadas. Embora a administração uma vez ao dia seja preferencial, a dosagem administrada pode ocorrer mais frequentemente (por exemplo, duas vezes ao dia) ou menos frequentemente (por exemplo, uma vez em dias alternados).

[0055] Em algumas modalidades, o avexitide é administrado duas vezes ao dia (BID). A administração BID (duas vezes por dia) é bem conhecida nas técnicas médicas. A formulação pode ser administrada em pontos específicos no dia ou cronograma de um indivíduo, por exemplo, manhã, tarde, fim de tarde, noite, antes, durante ou após refeições, antes da hora de dormir, etc. Em algumas modalidades, a formulação é administrada cerca de uma vez a cada 12 horas. Em algumas modalidades, as doses BID são administradas (por exemplo, autoadministradas) em intervalos de cerca de 12 horas (por exemplo, 7 da manhã e 7 da noite). Entretanto, os intervalos mais curtos (por exemplo, 8 da manhã e 6 da tarde) ou mais longos (por exemplo, 7 da manhã e 10 da noite) entre administrações são possíveis. Em algumas modalidades, as administrações são pelo menos cerca de 4 horas, 6 horas, 7 horas, 8 horas, 9 horas, 10 horas ou 11 horas separadas. Preferencialmente, as administrações são não mais que cerca de 15 horas separadas. Os métodos para temporização da administração de dosagem BID são descritos, por exemplo, no pedido de patente PCT no PCT/US2016/033837, incorporado ao presente documento a título de referência.

[0056] Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada (por exemplo, por infusão subcutânea ou i.v. ou s.c., administrada) a uma dose de cerca de 20-65 mg BID ou de 20-45 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 20 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 25 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 30 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 35 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 40 mg BID. Em algumas modalidades,

a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 45 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 50 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 55 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 60 mg BID. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 65 mg BID. Em algumas modalidades, uma formulação que compreende e avexitide em uma concentração de 30 mg/mL ou maior é administrada em uma dosagem de cerca de 20 a 65 mg BID, por exemplo, em uma dosagem de cerca de 30 mg BID. Em algumas modalidades, uma formulação compreendendo avexitide a uma concentração entre cerca de 15 mg/mL e 100 mg/mL ou entre cerca de 2 mg/mL a cerca de 100 mg/mL. Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide a uma concentração de 90 mg/mL .

[0057] Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada (por exemplo, administração subcutânea) em uma dose diária total de 40-60 mg ou de 100 ou 120 mg e é administrada BID. Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 40 mg e é administrada BID (ou seja, 20 mg BID). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 50 mg e é administrada BID (ou seja, 25 mg BID). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 60 mg e é administrada BID (isto é, 30 mg BID); a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 120 mg e é administrada BID (ou seja, 60 mg BID)

[0058] Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada (por exemplo, administrada por via subcutânea) a uma dose de cerca de 40-90 mg QD, por exemplo, cerca de 60-90 mg QD ou cerca de 45-75 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 40 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 50 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 60 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 75 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 90 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 100 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 110 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 120 mg QD. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada em uma dose de 125 mg QD. Em algumas modalidades, uma formulação compreendendo avexitide a uma concentração de 30 mg/mL ou maior é administrada a uma dose de cerca de 45-90 mg QD, por exemplo, uma dose de cerca de 60 mg QD, cerca de 75 mg QD, cerca de 80 QD, cerca de 85 QD, cerca de 90 QD, cerca de 100 QD, cerca de 110 QD ou cerca de 120 QD ou de cerca de 45 QD a cerca de 120 QD.

[0059] Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada (por exemplo, administrada por via subcutânea) em uma dose diária total de 60-90 mg e é administrada QD. Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 60 mg e é administrada QD (ou seja, 60 mg QD). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 70 mg e é administrada QD (ou seja, 70 mg QD). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 75 mg e é administrada QD (ou seja, 75 mg QD). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 80 mg e é administrada QD (ou seja, 80 mg QD). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 90 mg e é administrada QD (ou seja, 90 mg QD). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 120 mg e é administrada QD (ou seja, 120 mg QD).

[0060] Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada (por exemplo, administrada por via subcutânea) em uma dose diária total de 60-90 mg e é administrada BID ou QD. Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 60 mg e é administrada QD (ou seja, 60 mg QD). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 60 mg e é administrada BID (ou seja, 30 mg BID). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 70 mg e é administrada QD (ou seja, 70 mg QD). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 70 mg e é administrada BID (ou seja, 35 mg BID). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 80 mg e é administrada QD (ou seja, 80 mg QD). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 80 mg e é administrada BID (ou seja, 40 mg BID). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 90 mg e é administrada QD (ou seja, 90 mg QD). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 90 mg e é administrada BID (ou seja, 45 mg BID). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 120 mg e é administrada QD (ou seja, 120 mg QD). Em algumas modalidades, a formulação avexitide é administrada em uma dose diária total de 90 mg e é administrada BID (ou seja, 60 mg BID).

[0061] Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada (por exemplo, administrada por via subcutânea) duas vezes ao dia (BID) dentro de cerca de 60 minutos antes das refeições matinal e noturna (ou antes de duas refeições do dia). Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrado pelo menos cerca de 60 minutos antes de uma refeição (por exemplo, pelo menos 60 minutos antes de uma refeição matinal e/ou pelo menos 60 minutos antes de uma refeição noturna). Em algumas modalidades, as administrações antes das refeições matinal e noturna (ou antes de duas refeições principais do dia) são pelo menos cerca de 6 horas separadas. Em algumas modalidades, a administração da formulação não é limitada a refeições.

[0062] Em algumas modalidades, avexitide é administrado (por exemplo, administrada por via subcutânea) uma vez ao dia (QD) pela manhã ou à noite para abranger ao máximo as refeições matinal e noturna. Por exemplo, em algumas modalidades, a formulação é administrada à noite após a refeição noturna ou antecipadamente pela manhã antes da refeição matinal (por exemplo, pelo menos 60 minutos antes da refeição matinal). Vias de Administração

[0063] Em algumas modalidades, uma composição compreendendo avexitide (por exemplo, uma formulação líquida tamponada conforme divulgada na Seção IV abaixo) é administrada a um indivíduo por administração subcutânea (por exemplo, injeção subcutânea). Os locais de injeção ou a administração inclui, porém sem limitação, injeção na coxa, abdome, região de braço superior ou região das nádegas superior.

[0064] Em algumas modalidades, uma composição compreendendo avexitide (por exemplo, uma formulação líquida tamponada conforme divulgada na Seção IV abaixo) é formulada para administração subcutânea. Em uma modalidade, a composição de avexitide é formulada para administração subcutânea, de acordo com um regime de uma vez ao dia (QD) ou duas vezes ao dia (BID). Formulações de Avexitide

[0065] Em algumas modalidades, os métodos terapêuticos divulgados neste documento compreendem a administração de uma formulação líquida tamponada compreendendo avexitide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide a uma concentração de pelo menos 30 mg/mL .

[0066] Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide a uma concentração de cerca de 2-180 mg/mL, cerca de 2-90 mg/mL, cerca de 2- 20 mg/mL, cerca de 2-29 mg/mL, cerca de 1-20 mg/mL, cerca de 30-150 mg/mL, cerca de 30-120 mg/mL, cerca de 30-90 mg/mL, cerca de 30-60 mg/mL, cerca de 30-70 mg/mL, cerca de 40-180 mg/mL, cerca de 40-120 mg/mL, cerca de 45-90 mg/mL, cerca de 45-75 mg/mL, cerca de 60-180 mg/mL, cerca de 60-120 mg/mL, cerca de 60-90 mg/mL ou cerca de 30-70 mg/mL (por exemplo, cerca de 30 mg/mL, cerca de 35 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 45 mg/mL, cerca de 50 mg/mL, cerca de 55 mg/mL, cerca de 60 mg/mL, cerca de 65 mg/mL, cerca de 70 mg/mL, cerca de 75 mg/mL, cerca de 80 mg/mL, cerca de 85 mg/mL, cerca de 90 mg/mL, cerca de 95 mg/mL, cerca de 100 mg/mL, cerca de 110 mg/mL, cerca de 120 mg/mL, cerca de 130 mg/mL, cerca de 140 mg/mL, cerca de 150 mg/mL, cerca de 160 mg/mL, cerca de 170 mg/mL ou cerca de 180 mg/mL ). Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide em uma concentração de cerca de 30 mg/mL. Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide em uma concentração na faixa de cerca de 25 mg/mL a cerca de 35 mg/mL. Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide a uma concentração de cerca de 45 mg/mL. Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide em uma concentração na faixa de cerca de 30 mg/mL a cerca de 60 mg/mL. Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide em uma concentração na faixa de cerca de 30 mg/mL a cerca de 90 mg/mL. Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide em uma concentração na faixa de cerca de 45 mg/mL a cerca de 90 mg/mL. Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide a uma concentração de cerca de 60 mg/mL. Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide a uma concentração de cerca de 75 mg/mL. Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide a uma concentração de cerca de 90 mg/mL. Duração do tratamento e pontos finais do tratamento

[0067] Os indivíduos podem receber terapia com avexitide por um tempo predeterminado, um tempo indefinido ou até que um ponto final seja alcançado. O tratamento pode ser continuado em uma base semanal ou diária contínua por pelo menos dois a três meses, seis meses, um ano ou mais. Em algumas modalidades, a terapia é para pelo menos 30 dias, pelo menos 60 dias, pelo menos 90 dias, pelo menos 120 dias, pelo menos 150 dias ou pelo menos 180 dias. Em algumas modalidades, o tratamento é continuado por pelo menos 6 meses, pelo menos 7 meses, pelo menos 8 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 10 meses, pelo menos 11 meses ou pelo menos um ano. Em algumas modalidades, o tratamento é continuado pelo resto da vida do paciente ou até que a administração não seja mais eficaz para fornecer benefício terapêutico significativo.

[0068] Em uma modalidade, o indivíduo será tratado por menos de 30 dias para estabilizar os níveis de glicose e insulina.

[0069] Em algumas modalidades, o tratamento com terapia com avexitide, conforme divulgado neste documento, resulta em uma melhora na hipoglicemia pós-prandial. Por exemplo, em algumas modalidades, o tratamento com terapia com avexitide resulta em um aumento no nadir da glicose de plasma pós-prandial no indivíduo em comparação com a linha de base (por exemplo, em comparação com o nadir da glicose de plasma pós-prandial do indivíduo antes do início do tratamento, por exemplo, conforme medido durante MMTT). Em algumas modalidades, o tratamento com terapia com avexitide, conforme divulgado neste documento, resulta em uma melhora nos sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais ou sintomas hipoglicêmicos.

[0070] Em algumas modalidades, o tratamento reduz o número e/ou a gravidade dos sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais no indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento melhora o nadir de glicose pós-prandial. Em algumas modalidades, o tratamento reduz o pico de insulina pós-prandial. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a taxa de hipoglicemia no indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a taxa de hipoglicemia grave no indivíduo. Em algumas modalidades, o tratamento reduz a "hipoglicemia grave" (conforme definido pelo ADA - requer assistência de terceiros). Em outras modalidades, o tratamento reduz a "taxa de comprometimento do CNS induzida por hipoglicemia". Em algumas modalidades, a administração de avexitide fornece melhora clinicamente significativa em um ou mais da taxa de comprometimento do CNS induzida por hipoglicemia, hipoglicemia grave, pico de insulina pós-prandial, taxa de hipoglicemia grave ou nadir de glicose pós-prandial.

[0071] Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrada (por exemplo, administrada por via subcutânea) duas vezes ao dia (BID) dentro de cerca de 60 minutos antes das refeições matinal e noturna (ou antes de duas refeições do dia). Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é administrado pelo menos cerca de 60 minutos antes de uma refeição (por exemplo, pelo menos 60 minutos antes de uma refeição matinal e/ou pelo menos 60 minutos antes de uma refeição noturna). Em algumas modalidades, as administrações antes das refeições matinal e noturna (ou antes de duas refeições principais do dia) são pelo menos cerca de 6 horas separadas. Em algumas modalidades, a administração da formulação não é limitada a refeições.

[0072] Em algumas modalidades, avexitide é administrado (por exemplo, administrada por via subcutânea) uma vez ao dia (QD) pela manhã ou à noite para abranger ao máximo as refeições matinal e noturna. Por exemplo, em algumas modalidades, a formulação é administrada à noite após a refeição noturna ou antecipadamente pela manhã antes da refeição matinal (por exemplo, pelo menos 60 minutos antes da refeição matinal).

[0073] Por exemplo, em algumas modalidades, o tratamento com terapia com avexitide resulta em uma redução no número e/ou gravidade dos sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais em comparação com a linha de base (por exemplo, em comparação com o número e/ou gravidade dos sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais no indivíduo antes ao início do tratamento, por exemplo, conforme medido durante o MMTT). Em algumas modalidades, o tratamento com terapia com avexitide, conforme divulgado neste documento, resulta em uma melhora na resposta à insulina pós-prandial. Por exemplo, em algumas modalidades, o tratamento com terapia com avexitide resulta em uma diminuição na concentração de insulina pós-prandial de pico em comparação com a linha de base (por exemplo, em comparação com a concentração de insulina pós- prandial de pico do indivíduo antes do início do tratamento, por exemplo, conforme medido durante MMTT). Em algumas modalidades, o tratamento com terapia com avexitide, conforme divulgado neste documento, resulta em uma melhora na taxa de hipoglicemia do paciente e/ou taxa de hipoglicemia grave. Por exemplo, em algumas modalidades, o tratamento com terapia com avexitide resulta em uma redução na taxa de hipoglicemia e/ou uma redução na taxa de hipoglicemia grave em comparação com a linha de base ou placebo ou outro controle (por exemplo, em comparação com a taxa do indivíduo de hipoglicemia e/ou taxa de hipoglicemia grave, por exemplo, medida por auto-monitoramento de glicose no sangue ou monitoramento contínuo de glicose). Os pontos finais de tratamento e métodos de medição dos pontos finais de tratamento também são descritos na seção de Exemplos abaixo, por exemplo, na Tabela 1.

Tampões fisiologicamente aceitáveis

[0074] Em algumas modalidades, a formulação compreende avexitide ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em um tampão fisiologicamente aceitável que tem um pH na faixa de cerca de 5 a cerca de 6. Em algumas modalidades, o tampão é compatível com administração subcutânea. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável é um tampão que resulta em uma formulação líquida que tem um pH fisiológico ou pH aproximadamente fisiológico ou dentro de uma faixa de pH relativamente estreita de pH quase fisiológico (por exemplo, entre cerca de 5,0 a cerca de 8,0). Em uma modalidade, a formulação líquida tamponada compreende um tampão fisiologicamente aceitável que tem um pH acima de 5,0 e até cerca de 6. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável tem um pH acima de 5,0 e até cerca de 5,5. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável tem um pH na faixa de 5,2 a 5,8 (por exemplo, 5,2, 5,3, 5,4, 5,5, 5,6, 5,7 ou 5,8). Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável tem um pH na faixa de 5,0 a 5,5 (por exemplo, 5,1, 5,2, 5,3, 5,4 ou 5,5). Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável tem um pH na faixa de cerca de 5,5 a cerca de 6. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável tem um pH de cerca de 5,5.

[0075] Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um tampão de acetato, um tampão de citrato, um tampão de fosfato, um tampão de histidina ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende acetato de sódio, acetato de potássio, citrato de trissódio, citrato de magnésio, citrato de potássio, fosfato de potássio ou uma mistura dos mesmos. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um agente tampão (por exemplo, acetato de sódio) em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 30 mM, cerca de 10 mM a cerca de 30 mM, cerca de 15 mM a cerca de 30 mM, cerca de 20 mM a cerca de

30 mM ou cerca de 25 mM a cerca de 30 mM (por exemplo, cerca de 5 mM, cerca de 8 mM, cerca de 10 mM, cerca de 12 mM, cerca de 15 mM, cerca de 18 mM, cerca de 20 mM, cerca de 22 mM, cerca de 25 mM, cerca de 28 mM ou cerca de 30 mM). Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende o agente tampão (por exemplo, acetato de sódio) em uma concentração de pelo menos 10 mM.

[0076] Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um tampão de acetato. Em algumas modalidades, o agente tampão é acetato de sódio. Em algumas modalidades, o agente tampão é acetato de potássio. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um tampão de acetato (por exemplo, acetato de sódio ou acetato de potássio) em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 30 mM, por exemplo, cerca de 10 mM a cerca de 20 mM. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um tampão de acetato (por exemplo, acetato de sódio ou acetato de potássio) em uma concentração de cerca de 10 mM.

[0077] Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um tampão de citrato. Em algumas modalidades, o agente tampão é citrato de trissódio. Em algumas modalidades, o agente tampão é citrato de magnésio. Em algumas modalidades, o agente tampão é citrato de potássio. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende o tampão de citrato (por exemplo, citrato de sódio, citrato de magnésio ou citrato de potássio) em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 30 mM, por exemplo, cerca de 10 mM a cerca de 20 mM. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende o tampão de citrato (por exemplo, citrato de sódio, citrato de magnésio ou citrato de potássio) em uma concentração de cerca de 10 mM.

[0078] Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende um tampão de fosfato. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende fosfato de potássio. Em uma modalidade, o tampão fisiologicamente aceitável compreende fosfato de potássio em uma concentração de cerca de 5 mM a cerca de 30 mM, por exemplo, cerca de 10 mM a cerca de 20 mM. Em algumas modalidades, o tampão fisiologicamente aceitável compreende o tampão de fosfato (por exemplo, fosfato de potássio) em uma concentração de cerca de 10 mM. Modificadores de tonicidade

[0079] Em algumas modalidades, a formulação tamponada compreende um modificador de tonicidade. Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade é manitol, dextrose, glicerina, lactose, sacarose, trealose ou uma mistura dos mesmos. Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade é manitol. O uso de modificadores de tonicidade é bem conhecido nas técnicas medicinais, e um versado na técnica pode usar um ou mais modificadores de tonicidade revelados no presente documento para fornecer uma formulação farmacêutica líquida adequada para administração subcutânea. Consultar, por exemplo, Pramanick et al., Pharma Times, Vol 45, nº. 3, (2013); consultar também, Formulating Poorly Water Soluble Drugs, Williams, Watts, e Miller, eds., Springer Science and Business Media (2011).

[0080] Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade ou combinação de modificadores de tonicidade está presente na formulação em uma concentração de cerca de 20 a 75 mg/mL, cerca de 20 a 60 mg/mL, cerca de 25 a 55 mg/mL, cerca de 30 a 75 mg/mL, cerca de 30 a 50 mg/mL, cerca de 35 a 45 mg/mL, cerca de 40 a 45 mg/mL, cerca de 45 a 75 mg/mL ou cerca de 45 a 60 mg/mL (por exemplo, cerca de 20 mg/mL, cerca de 22 mg/mL, cerca de 25 mg/mL, cerca de 28 mg/mL, cerca de 30 mg/mL, cerca de 32 mg/mL, cerca de 35 mg/mL, cerca de 38 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 42 mg/mL, cerca de 45 mg/mL, cerca de 48 mg/mL, cerca de 50 mg/mL, cerca de 52 mg/mL, cerca de 55 mg/mL,

cerca de 58 mg/mL, cerca de 60 mg/mL, cerca de 65 mg/mL, cerca de 70 mg/mL ou cerca de 75 mg/mL). Em algumas modalidades, a formulação compreende o modificador de tonicidade em uma faixa de concentração de cerca de 30 mg/mL a cerca de 60 mg/mL .

[0081] Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade compreende manitol. Em algumas modalidades, o manitol está presente em uma concentração de cerca de 40 a 50 mg/mL. Em algumas modalidades, o manitol está presente em uma concentração na faixa de cerca de 40 mg/mL a cerca de 45 mg/mL. Em algumas modalidades, o manitol está presente em uma concentração de cerca de 45 mg/mL. Em algumas modalidades, o manitol está presente em uma concentração de pelo menos 45 mg/mL .

[0082] Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade compreende dextrose. Em uma modalidade, o modificador de tonicidade compreende dextrose. Em uma modalidade, a dextrose está presente em uma concentração de cerca de 20 mg/mL a cerca de 60 mg/mL (por exemplo, cerca de 20 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 45 mg/mL ou cerca de 60 mg/mL ).

[0083] Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade compreende glicerina. Em uma modalidade, o modificador de tonicidade compreende glicerina. Em algumas modalidades, a glicerina está presente em uma concentração de cerca de 20 mg/mL a cerca de 60 mg/mL (por exemplo, cerca de 20 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 45 mg/mL ou cerca de 60 mg/mL).

[0084] Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade compreende lactose. Em uma modalidade, o modificador de tonicidade compreende lactose. Em um aspecto, a lactose está presente em uma concentração de cerca de 20 mg/mL a cerca de 60 mg/mL (por exemplo, cerca de 20 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 45 mg/mL ou cerca de 60 mg/mL ).

[0085] Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade compreende sucrose. Em uma modalidade, o modificador de tonicidade compreende sacarose. Em algumas modalidades, a sacarose está presente em uma concentração de cerca de 20 mg/mL a cerca de 60 mg/mL (por exemplo, cerca de 20 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 45 mg/mL ou cerca de 60 mg/mL ).

[0086] Em algumas modalidades, o modificador de tonicidade compreende trealose. Em uma modalidade, o modificador de tonicidade compreende trealose. Em um aspecto, a trealose está presente em uma concentração de cerca de 20 mg/mL a cerca de 60 mg/mL (por exemplo, cerca de 20 mg/mL, cerca de 40 mg/mL, cerca de 45 mg/mL ou cerca de 60 mg/mL ).

[0087] Em algumas modalidades, a formulação tamponada compreende dois ou mais modificadores de tonicidade. Em algumas modalidades, a formulação tamponada compreende dois ou mais modificadores de tonicidade selecionados do grupo que consiste em manitol, dextrose, glicerina, lactose, sacarose e trealose. Em algumas modalidades, a formulação tamponada compreende manitol e pelo menos um outro modificador de tonicidade. Excipientes adicionais

[0088] Em algumas modalidades, a formulação compreende adicionalmente um ou mais excipientes adicionais como conservantes, tensoativos (por exemplo, um polissorbato ou um poloxâmero) ou corantes (por exemplo, corantes farmaceuticamente aceitáveis, pigmentos inorgânicos e corantes naturais). Uma ampla variedade de excipientes farmaceuticamente aceitáveis é conhecida na técnica. Os excipientes farmaceuticamente aceitáveis foram amplamente descritos em uma variedade de publicações incluindo, por exemplo, A. Gennaro (2000) “Remington: The Science and Practice de Pharmacy,” 20a edição, Lippincott, Williams, & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7a ed., Lippincott, Williams, & Wilkins; e Handbook de

Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3a ed. Pharmaceutical Assoc., cada uma das quais está incorporada ao presente documento a título de referência.

[0089] Em algumas modalidades, o avexitide é formulado como divulgado na Publicação do Pedido Internacional No. WO 2018/094404, incorporado neste documento por referência. Formulações injetáveis

[0090] Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é fornecida com uma seringa pré-preenchida de uso único, por exemplo, em um kit que compreende múltiplas seringas pré-preenchidas de uso único (por exemplo, 10, 20, 30, 40, 50 ou 60 seringas pré-preenchidas). Em algumas modalidades, a seringa pré-preenchida de uso único compreende uma formulação de avexitide compreendendo avexitide a uma concentração de pelo menos 30 mg/mL, um modificador de tonicidade e um tampão com um pH na faixa de 5,0 a 6,0. Em algumas modalidades, a seringa pré-preenchida de uso único compreende avexitide em uma quantidade de pelo menos 20 mg (por exemplo, 20-90 mg, 30-75 mg, 30- 60 mg, 40-90 mg ou 60-90 mg, por exemplo, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg ou 90 mg). Em algumas modalidades, a seringa pré- preenchida de uso único compreende avexitide em uma quantidade de pelo menos 30 mg. Em algumas modalidades, a formulação avexitide opcionalmente compreende ainda um conservante.

[0091] Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é fornecida em um dispositivo injetor de caneta. Em algumas modalidades, o dispositivo injetor de caneta é um dispositivo de vidro (por exemplo, um dispositivo injetor de caneta de cartucho de vidro). Em algumas modalidades, o dispositivo injetor de caneta é um dispositivo de uso único. Em algumas modalidades, o dispositivo injetor de caneta compreende uma formulação de avexitide compreendendo avexitide a uma concentração de pelo menos 30 mg/mL, um modificador de tonicidade e um tampão com um pH na faixa de 5,0 a 6,0. Em algumas modalidades, o dispositivo injetor de caneta compreende avexitide em uma quantidade de pelo menos 20 mg (por exemplo, 20-90 mg, 30-75 mg, 30-60 mg, 40- 90 mg ou 60-90 mg, por exemplo, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg ou 90 mg). Em algumas modalidades, o dispositivo injetor de caneta compreende avexitide em uma quantidade de pelo menos 30 mg. Como um exemplo não limitativo, o dispositivo injetor de caneta compreende uma formulação que compreende cerca de 30-75 mg de avexitide (por exemplo, cerca de 30 mg ou cerca de 60 mg de avexitide), um modificador de tonicidade e um tampão com um pH na faixa de cerca de 5,0 a 6,0. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide opcionalmente compreende ainda um conservante.

[0092] Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é fornecida em uma unidade ou frasco ou ampola de vidro multidose para administração com o uso de uma seringa, similar a um kit de emergência de glucagon. Em algumas modalidades, a formulação de avexitide é fornecida como uma solução injetável em uma bandeja de dose única que contém um frasco de uma formulação de avexitide, conforme descrito no presente documento (por exemplo, uma formulação que compreende cerca de 5 a 75 mg de exendina (4060), um modificador de tonicidade e um tampão que tem um pH de cerca de 6,0, e opcionalmente um volume adequado de um conservante antimicrobiano), um conector de frasco, uma seringa e uma ou mais agulhas.

[0093] Em algumas modalidades, cada dose é administrada em um volume total que varia de 0,25-2 ml de injetável. Em algumas modalidades, cada dose é administrada em um volume total variando de cerca de 0,1 mL ou mesmo 0,05 ml, com a maioria dos indivíduos administrando um volume de injeção variando de 0,25-1,5 mL, ou de 0,5-1 mL, ou de 0,7-1 mL, ou de 0,1 mL ou mesmo 0,05 ml.

[0094] Conforme usado abaixo, qualquer referência a uma série de modalidades deve ser entendida como uma referência a cada uma dessas modalidades disjuntivamente (por exemplo, "Modalidades 1 a 4" deve ser entendida como "Modalidades 1, 2, 3 ou 4").

[0095] A Modalidade 1 é um método de tratamento de um ou mais dentre hipoglicemia hiperinsulinêmica (HH), hipoglicemia hiperinsulinêmica em jejum, insulinoma ou hipoglicemia/NIPHS, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração subcutânea ao indivíduo de uma formulação líquida tamponada compreendendo avexitide a uma concentração entre 2 - 90 mg/mL.

[0096] A modalidade 2 é um método, de acordo com a modalidade 1, em que o avexitide é administrado em menos de 30 dias.

[0097] A modalidade 3 é o método de acordo com as modalidades 1 e 2, em que o avexitide é administrado até que um ou ambos os níveis de glicose e de insulina estejam estabilizados.

[0098] A modalidade 4 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que HH compreende hipoglicemia pós-bariátrica (PBH).

[0099] A Modalidade 5 é o método, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 4, em que o indivíduo teve previamente uma ou mais dentre cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux, gastrectomia vertical (VSG), desvio biliopancreático (BPD), procedimento GI superior, gastrectomia, esofagectomia, fundoplicatura de Nissen, cirurgia de bypass gástrico, vagotomia com piloroplastia, vagotomia sem piloroplastia ou operação de bilroth.

[0100] A modalidade 6 é o método, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 3, em que o indivíduo tem microgastria congênita ou uma condição que acelera o trânsito para o íleo.

[0101] A modalidade 7 é o método, de acordo com a modalidade 1, em que o avexitide é administrado em uma dose diária total de cerca de 40 mg a cerca de 90 mg.

[0102] A modalidade 8 é o método, de acordo com a modalidade 1, em que o avexitide é administrado em uma dose diária total de cerca de 40 mg a cerca de 120 mg; ou de 30 mg - 60 mg BID, ou de 60 mg - 120 mg QD; ou de cerca de 45 mg BID, ou cerca de 35-55 mg BID.

[0103] A modalidade 9 é o método, de acordo com a modalidade 1, em que o avexitide é administrado em uma dose diária total de cerca de 90 mg; ou cerca de 90 mg QD, ou cerca de 60 a 120 mg/dia.

[0104] A modalidade 10 é o método, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6, em que o indivíduo é administrado 0,375 mg/kg/dose ou 0,56 mg/kg/dose ou 0,75 mg/kg/dia ou cerca de 1,125 mg/kg/dia, ou cerca de 0,3 - 1,6 mg/kg/dose de avexitide BID; ou cerca de 0,6-3,2 mg/kg/dia BID ou cerca de 0,2 - 1,2 mg/kg/dose, ou cerca de 0,6-3,6 mg/kg/dia BID; ou cerca de 0,6-3,6 mg/kg/dia TID.

[0105] A modalidade 11 é o método, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 10, em que o avexitide é administrado por infusão IV a cerca de 0,1 a 1,0 mg/kg/hr, ou a cerca de 0,2 a 0,6 mg/kg/hr.

[0106] A modalidade 12 é o método, de acordo com qualquer uma das modalidades 2 a 11, em que o avexitide é administrado em uma dose diária total de cerca de 60 cerca de 120 mg.

[0107] A modalidade 13 é o método, de acordo com qualquer uma das modalidades 3 a 11, em que o avexitide é administrado uma vez ao dia (QD) ou duas vezes ao dia (BID).

[0108] A modalidade 14 é o método, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6, 9 a 11 e/ou 13 em que o indivíduo é administrado o avexitide em cerca de 30 mg a cerca de 90 mg BID, e em que o indivíduo é livre de jejuar após a dosagem ou é livre para atrasar uma primeira refeição do dia.

[0109] A modalidade 15 é o método, de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6, 8, 10, 11, e/ou 13 em que o indivíduo é administrado o em cerca de 45 mg a cerca de 120 mg BID, e em que o indivíduo é livre de jejuar após a dosagem ou é livre para atrasar uma primeira refeição do dia.

[0110] A modalidade 16 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 15, em que o atraso é de cerca de 30 minutos a cerca de 1,5 horas.

[0111] A modalidade 17 é o método, de acordo com a(s) modalidade(s) 15 e/ou 16, em que o indivíduo deve jejuar durante a noite antes de uma dose matinal.

[0112] A modalidade 18 é o método da(s) modalidade(s) 15 a 17, em que o indivíduo deve jejuar por cerca de 45 - 90 minutos após uma dose matinal.

[0113] A modalidade 19 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 15 a 18, em que o indivíduo deve jejuar durante a noite antes de uma dose matinal e por aproximadamente 45-90 minutos após a dose matinal.

[0114] A modalidade 20 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6, em que o avexitide é administrado a uma dose de 30 mg BID ou 45 mg BID.

[0115] A modalidade 21 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 20, em que o método compreende administrar uma dose matinal e uma dose noturna, e em que a dose noturna é administrada cerca de 12 horas após a dose matinal.

[0116] A modalidade 22 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 21, em que a dose matinal é administrada pelo menos cerca de 30 minutos a cerca de 60 minutos antes de uma refeição.

[0117] A modalidade 23 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 6, em que o avexitide é administrado em uma dose de 60 mg QD. A modalidade 24 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 23, em que o avexitide é administrado pela manhã.

[0118] A modalidade 25 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 23 e/ou 24, em que o avexitide é administrado pelo menos cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos antes de uma primeira refeição de um dia.

[0119] A modalidade 26 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 25, em que a formulação compreende avexitide a uma concentração de 30 mg/mL a 180 mg/mL ; ou de 2 mg/mL a 29 mg/mL.

[0120] A modalidade 27 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 25, em que a formulação compreende avexitide a uma concentração entre 45 mg/mL e 90 mg/mL .

[0121] A modalidade 28 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 26, em que a formulação compreende avexitide a uma concentração de 30 mg/mL.

[0122] A modalidade 29 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 26, em que a formulação compreende avexitide a uma concentração de 90 mg/mL .

[0123] A modalidade 30 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 29, em que a formulação tem um pH de cerca de 5,5.

[0124] A modalidade 31 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 30, em que a formulação compreende um tampão de acetato de sódio.

[0125] A modalidade 32 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 31, em que a formulação compreende um modificador de tonicidade.

[0126] A modalidade 33 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 32, em que o modificador de tonicidade compreende manitol.

[0127] A modalidade 34 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1-33, em que avexitide é administrado por 30 dias ou menos ou pelo menos 30 dias.

[0128] A modalidade 35 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 34, em que o tratamento reduz o número e/ou a gravidade dos sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais no indivíduo.

[0129] A modalidade 36 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 35, em que o tratamento melhora o nadir de glicose pós-prandial para o indivíduo.

[0130] A modalidade 37 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 36, em que o tratamento reduz o pico de insulina pós-prandial para o indivíduo.

[0131] A modalidade 38 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 37, em que o tratamento reduz a taxa de hipoglicemia no indivíduo.

[0132] A modalidade 39 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 1, em que a administração reduz o número e/ou gravidade dos sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais no indivíduo.

[0133] A modalidade 40 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1ª 6, em que a administração melhora o nadir de glicose pós-prandial para o indivíduo.

[0134] A modalidade 41 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 40, em que há um aumento significativo no nadir de glicose do teste de tolerância de refeição mista ("MMTT") para o indivíduo.

[0135] A modalidade 42 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 41, em que o nadir da glicose de plasma médio durante a provocação por MMTT aumenta em 21% - 25% para o indivíduo em comparação com um controle.

[0136] A modalidade 43 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 40, em que o indivíduo requer menos resgates glicêmicos após o tratamento em comparação com um controle.

[0137] A modalidade 44 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 39, em que os valores de pico de glicose pós-prandial no indivíduo aumentam e em que isso corresponde a um tempo significativamente acelerado para atingir o pico de glicose durante a administração de avexitide.

[0138] A modalidade 45 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 44, em que a administração reduz o pico de insulina pós-prandial no indivíduo.

[0139] A modalidade 46 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 45, em que o pico de insulina pós-prandial médio durante uma provocação por MMTT é reduzido a partir de cerca de 21% a 23% no indivíduo em comparação com um controle.

[0140] A modalidade 47 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 46, em que os níveis de pico de GLP-1 e de glucagon são mais elevados no indivíduo em comparação com um controle.

[0141] A modalidade 48 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 47, em que os valores de GLP-1 e AUC do glucagon são maiores durante o MMTT no indivíduo em comparação com um controle.

[0142] A modalidade 49 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 48, em que o indivíduo experimenta episódios hipoglicêmicos menos frequentes durante o tratamento com avexitide em comparação com um controle.

[0143] A modalidade 50 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 49, em que a administração reduz a taxa de hipoglicemia no indivíduo.

[0144] A modalidade 51 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 50, em que a administração reduz a taxa de hipoglicemia grave no indivíduo.

[0145] A modalidade 52 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 51, em que a administração reduz a hipoglicemia grave no indivíduo.

[0146] A modalidade 53 é o método de acordo com qualquer uma da(s) modalidade(s) 52, em que a hipoglicemia grave compreende sintomas que requerem que o indivíduo receba assistência de terceiros.

[0147] A modalidade 54 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 53, em que a administração reduz a taxa de comprometimento do CNS induzida por hipoglicemia no indivíduo.

[0148] A modalidade 55 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 54, em que a administração fornece melhora clinicamente significativa no indivíduo em um ou mais da taxa de comprometimento do CNS induzida por hipoglicemia, hipoglicemia grave, pico de insulina pós-prandial, taxa de hipoglicemia grave, ou nadir de glicose pós-prandial.

[0149] A modalidade 56 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 55, em que a administração resulta em uma melhora na hipoglicemia pós-prandial no indivíduo.

[0150] A modalidade 57 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 56, em que a administração resulta em um aumento no nadir da glicose de plasma pós-prandial no indivíduo em comparação com a linha de base ou um controle.

[0151] A modalidade 58 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 58, em que a administração resulta em uma melhora nos sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais ou sintomas hipoglicêmicos no indivíduo.

[0152] A modalidade 59 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 59, em que o avexitide é administrado duas vezes ao dia (BID) em cerca de 60 minutos antes das refeições matinal e noturna, ou antes das duas refeições principais do dia para o indivíduo.

[0153] A modalidade 60 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 60, em que o avexitide é administrado BID e com pelo menos cerca de 6 horas de intervalo.

[0154] A modalidade 61 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 61, em que o avexitide é administrado em um volume total que varia de 0,25-2,0 mL; ou em um volume total que varia de cerca de 0,05-0,1 mL; ou em um volume de injeção que varia de 0,25-1,5 mL, ou de 0,5-1 mL, ou de 0,7-1 mL, ou de 0,05-0,1 mL.

[0155] A modalidade 62 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 61, em que o tratamento reduz a taxa de hipoglicemia grave no indivíduo.

[0156] A modalidade 63 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 63, em que o tratamento reduz a taxa de comprometimento do CNS induzida por hipoglicemia no indivíduo.

[0157] A modalidade 64 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 63, em que o comprometimento do CNS induzida por hipoglicemia inclui um ou mais dentre os seguintes sinais ou sintomas: deterioração cognitiva, mentação anormal, julgamento prejudicado, mudança de personalidade/comportamento, comportamento bizarro, labilidade emocional, confusão, amnésia, delírio, alteração da visão, visão turva, visão dupla, dificuldade de falar, fala arrastada, fala sem sentido, dificuldades de coordenação, ataxia, déficit motor focal ou geral, sonolência excessiva (sonolência), estupor, pré-síncope, perda de consciência, convulsões, convulsões generalizadas ou focais ou coma.

[0158] A modalidade 65 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 63, em que os sinais e sintomas associados às concentrações mais baixas de glicose no sangue compreendem um ou mais de perda de consciência (LOC), fala arrastada, mudanças visuais (visão turva, visão dupla), comportamento bizarro, confusão e dificuldades de coordenação.

[0159] A modalidade 66 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 65, em que o indivíduo é refratário ao tratamento dietético.

[0160] A Modalidade 67 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 66, em que o avexitide é administrado a uma dose de 45 mg BID.

[0161] A modalidade 68 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 17 a 19 e 21, em que a dose matinal é administrada entre cerca de 30 minutos a cerca de 90 minutos antes de uma refeição.

[0162] A Modalidade 69 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 68, em que o tratamento reduz a taxa de resgate necessária ao indivíduo.

[0163] A modalidade 70 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 69, em que o resgate compreende a administração de glucagon ao indivíduo no início de glicose ≤ 50 mg/dL + neuroglicopenia ou glicose ≤ 40 mg/dL +/- neuroglicopenia.

[0164] A modalidade 71 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 69 e/ou 70, em que o indivíduo está experimentando sintomas diários ou semanais de hipoglicemia.

[0165] A Modalidade 72 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 71, em que o percentual de tempo em Hipoglicemia por limiar de CGM para o indivíduo é reduzido após a administração.

[0166] A modalidade 73 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 72, em que o número de episódios hipoglicêmicos por limiar de CGM para o indivíduo é reduzido após a administração.

[0167] A modalidade 74 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 73, em que houve menos interrupções nas atividades diárias do indivíduo em comparação com um controle.

[0168] A modalidade 75 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 74, em que as taxas médias de hipoglicemia no indivíduo são reduzidas entre cerca de 30% - 60% para avexitide em comparação com um controle.

[0169] A Modalidade 76 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 75, em que as taxas de hipoglicemia são um nível de glicose SBGM <70 mg/dL.

[0170] A modalidade 77 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 76, em que as taxas médias de hipoglicemia clinicamente importante no indivíduo são reduzidas entre cerca de 40% - 59% em comparação com um controle.

[0171] A modalidade 78 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 77, em que a hipoglicemia clinicamente importante são quaisquer sinais/sintomas neuroglicopênicos confirmados pelo nível de glicose SBGM <55 mg/dL ou como um episódio de hipoglicemia que exigiu a assistência de outra pessoa para administrar a terapia de resgate.

[0172] A modalidade 79 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 78, em que as taxas de resgate com ingestão oral ou tubo G para o indivíduo são substancialmente reduzidas.

[0173] A modalidade 80 é o método de acordo cok qualquer uma das modalidades 1 a 79, em que o tempo percentual médio gasto em hipoglicemia durante o dia (8h-meia-noite) para o indivíduo é substancialmente reduzido em comparação com um controle.

[0174] A Modalidade 81 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 80, em que o tempo percentual médio com valores de glicose <70 mg/dL, <55 mg/dL e <40 mg/dL para o indivíduo é reduzido em cerca de 4 - 57% em comparação com um controle.

[0175] A Modalidade 82 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 80 e/ou 81, em que o tempo percentual médio com valores de glicose <70 mg/dL, <55 mg/dL e <40 mg/dL para o indivíduo é reduzido em cerca de 36 - 57% em comparação com um controle.

[0176] A Modalidade 83 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 80 e/ou 81, em que o tempo percentual médio com valores de glicose <70 mg/dL, <55 mg/dL e <40 mg/dL para o indivíduo é reduzido em cerca de 4 - 26% em comparação com um controle

[0177] A modalidade 84 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 83, em que o número médio de episódios hipoglicêmicos sustentados por pelo menos 10 minutos durante o dia (8h-meia-noite) para o indivíduo é substancialmente reduzido em comparação com um controle.

[0178] A Modalidade 85 é o método de acordo com a(s) modalidade(s) 84, em que o número médio de episódios hipoglicêmicos (valores CGM sustentados por pelo menos 10 minutos dentro de um período de 3 horas) <70 mg/dL, <55 mg/dL e <40 mg/dL para o indivíduo é reduzido em cerca de 28% - 53% ou em cerca de 23% - 29% em comparação com um controle.

[0179] A modalidade 86 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 42, 43, 46 a 49, 57, 74, 75, 77 e 81-86, em que o controle compreende uma comparação com o nadir da glicose de plasma pós-prandial do indivíduo antes do início tratamento ou medido durante o MMTT.

[0180] Modalidade 87 é o método de acordo com qualquer uma das modalidades 42, 43, 46 a 49, 57, 74, 75, 77 e 81-86, em que o controle compreende uma comparação com um indivíduo de controle que não recebe o líquido tamponado formulação. Exemplos

[0181] Os exemplos a seguir são fornecidos para ilustrar, mas não limitar, a invenção reivindicada. EXAMPLO 1: Protocolo de estudo clínico para tratar pacientes com PBH

[0182] Este exemplo descreve um protocolo clínico de Fase 2 para estudar a eficácia, segurança e efeito farmacodinâmico de avexitide em pacientes com hipoglicemia pós-bariátrica (PBH). Em particular, o protocolo é um estudo cruzado de Fase 2, multicêntrico, randomizado, cego, controlado por placebo para avaliar a eficácia e segurança de avexitide em pacientes com hipoglicemia pós- bariátrica.

[0183] Avexitide foi estudado para o tratamento da hipoglicemia associada à cirurgia bariátrica (por exemplo, hipoglicemia pós-bariátrica (“PBH”)). Consulte os Exemplos infra para obter mais resultados dos estudos descritos neste Exemplo 1.

[0184] Um objetivo de eficácia foi avaliar o efeito da adição de avexitide ao tratamento dietético na hipoglicemia pós-prandial em pacientes com PBH. Foi também um objetivo avaliar a segurança e tolerabilidade do avexitide.

Outros objetivos incluíram a avaliação do efeito da adição de avexitide ao tratamento dietético nos sinais e sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais; a avaliação do efeito da adição de avexitide ao tratamento dietético na hiperinsulinemia pós-prandial; a avaliação da taxa de hipoglicemia; a avaliação da taxa de hipoglicemia grave; a avaliação da taxa de prevenção/resgate de hipoglicemia com glucagon; a avaliação da taxa de prevenção/resgate de hipoglicemia com ingestão de tubo oral/gastrostomia; a avaliação da glicemia pós- prandial, incluindo a duração da hipoglicemia e a duração da hiperglicemia; a avaliação da glicemia noturna; a avaliação dos níveis pós-prandiais de GLP-1 e glucagon; a avaliação da qualidade de vida (QV)/Performance Status; a avaliação do desenvolvimento de anticorpos anti-exendina (ADA); e a avaliação da relação exposição/resposta farmacocinética ao avexitide.

[0185] Este foi um estudo cruzado de Fase 2, randomizado, simples- cego, controlado por placebo de avexitide em pacientes com PBH refratário. Os participantes elegíveis tiveram um diagnóstico confirmado de PBH e pelo menos 2 episódios hipoglicêmicos grave durante a triagem na Fase Run-In de 2 semanas: sintomas hipoglicêmicos confirmados por monitoramento de glicose no sangue (SBGM) glicose ≤ 54 mg/dL (IHSG 2017) (se SBGM não é obtido no momento dos sintomas, hipoglicemia grave pode ser documentada com base em um monitor de glicose contínuo correspondente (CGM) (medida≤54 e/ou recuperação neurológica após o retorno da glicose ao normal). Além disso, um episódio de hipoglicemia que requer assistência de outra pessoa para administrar terapia de resgate foi considerado hipoglicemia grave (Seaquist 2013).

[0186] Os participantes foram randomizados e designados em uma razão de 1: 1 para receber inicialmente uma das seguintes doses autoadministradas por meio de injeção subcutânea (SC): (1) placebo seguido por avexitide, 30 mg q12 hrs, ou (2) placebo seguido por avexitide, 60 mg qAM.

[0187] Após 14 dias de tratamento com fármacos ativos, os pacientes que tomaram 30 mg q12 passaram para 60 mg qAM e os pacientes que tomaram 60 mg qAM passaram para 30 mg q12.

[0188] Nos dias 15, 29 e 43, os participantes foram submetidos ao teste de tolerância à refeição mista na clínica (MMTT) provocação com coletas de sangue concomitantes e avaliações de sintomas.

[0189] Os pacientes foram submetidos a triagem dentro de 4 semanas de randomização e inscrição, durante o qual a elegibilidade foi confirmada com base na frequência de episódios hipoglicêmicos. Após a confirmação de elegibilidade com base na visita de triagem inicial, a fase de run-in de 2 semanas pode ocorrer a qualquer momento dentro do período de triagem de 28 dias.

[0190] O estudo consistiu em três períodos de tratamento de 14 dias, para um total de 42 dias (ver Figura 1). Após a randomização, os pacientes administraram placebo por 14 dias seguido de avexitide por 28 dias. Todos os pacientes receberam placebo e tratamento ativo. Os pacientes serão informados de que receberão placebo por um dos três períodos de tratamento de 14 dias, mas não serão informados em qual deles [simples-cego]. Além disso, os pacientes receberão instruções dietéticas e deverão aderir às diretrizes de tratamento dietético atualmente aceitas para PBH em todos os períodos de tratamento. Os pacientes retornarão ao local do estudo 30 dias após a última dose do medicamento do estudo para uma visita de acompanhamento de segurança. O tempo máximo previsto de participação de um paciente no estudo será de aproximadamente 100 dias.

[0191] Os critérios de inclusão incluídos, capacidade de compreender o propósito e os riscos do estudo; disposto e capaz de aderir às visitas agendadas, planos de tratamento, testes laboratoriais, procedimentos relacionados ao uso do dispositivo CGM e outras avaliações e procedimentos do estudo, e fornecer consentimento informado por escrito; 18–65 anos; índice de massa corporal (IMC)

de até 40 kg/m2; um peso corporal estável, ou seja, não variando em> 5% por pelo menos 4 meses; uma cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux (RYGB) documentada realizada ≥ 12 meses antes do início da triagem; diagnóstico de PBH documentado no prontuário médico e definido como: presença de hipoglicemia pós- prandial sintomática associada a insulina inadequadamente elevada (≥3 µU/mL) ou peptídeo C (> 0,6 ng/mL) no momento da hipoglicemia (≤54 mg/dL glicose); e pelo menos 2 episódios durante a triagem Fase inicial de 2 semanas de hipoglicemia grave: sintomas de hipoglicemia confirmados por glicose SBGM ≤54 mg/dL (IHSG 2017) (se SBGM não for obtido no momento dos sintomas, hipoglicemia grave pode ser documentada com base em uma medida CGM correspondente ≤ 54 e/ou recuperação neurológica após o retorno da glicose ao normal). Além disso, um episódio de hipoglicemia que requer assistência de outra pessoa para administrar terapia de resgate foi considerado hipoglicemia grave (Seaquist 2013).

[0192] Os pacientes que atenderam a qualquer um dos seguintes critérios foram excluídos do estudo: • Participação em outro estudo clínico de intervenção no prazo de 30 dias antes da triagem. • Doação ou perda de> 500 mL de sangue ou hemoderivado dentro de 56 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. • Hipoglicemia anterior à cirurgia de BGYR, com exceção da hipoglicemia resultante do uso prévio de medicamentos anti-hiperglicêmicos. • História de insulinoma atual ou outra causa de hiperinsulinismo endógeno diferente de PBH (por exemplo, hipoglicemia autoimune com insulina). • Infecção ativa clinicamente significativa dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. • História de qualquer anormalidade clinicamente relevante aguda ou crônica psiquiátrica, renal, hepática, pancreática, cardiovascular, neurológica,

hematológica ou gastrointestinal (por exemplo, doença inflamatória do intestino) ou malignidade anterior da qual o paciente esteja livre da doença por ˂5 anos, com exceção de adequadamente câncer de pele de células basais ou escamosas tratado ou câncer cervical in situ. • Cirurgia de grande porte 6 meses antes da randomização. • História de outro procedimento cirúrgico metabólico ou bariátrico (por exemplo, gastrectomia vertical, banda gástrica). • História de cirurgia do trato gastrointestinal superior sem RYGB (por exemplo, esofagectomia, gastrectomia, tubo de gastrostomia). Função hepática anormal, definida como níveis de transaminases (alanina transaminase [ALT], aspartato transaminase [AST])> 2 × limite superior do normal (ULN) e/ou nível de bilirrubina> 2 × ULN na triagem. • Função renal anormal, definida como uma taxa de filtração glomerular (GFR) <60 mL/min/1,73 m2 (calculada usando a equação Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)) na triagem. • Concentrações de eletrólitos anormais, incluindo potássio, magnésio, fósforo e sódio. • Uso de agentes que podem interferir no metabolismo da glicose em 5 meias-vidas, como segue: o Agentes anti-hiperglicêmicos (por exemplo, insulina, sulfonilureias, meglitinidas, metformina, tiazolidinedionas [TZDs], inibidores da dipeptidil-peptidase [DPP-4], inibidores do transportador ligado à glicose de sódio 2 [SGLT2], agonistas de GLP-1); o Álcool (por exemplo, cerveja, vinho, bebidas contendo bebidas destiladas); o Pentamidina; o Lítio;

o Antibióticos de fluoroquinolona (por exemplo, ciprofloxacina, gemifloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, norfloxacina, ofloxacina); o Tramadol (o uso crônico de outros opioides é permitido, desde que a dose permaneça estável durante o estudo); o Uso atual de acarbose, verapamil, diazóxido e/ou análogos de somatostatina (por exemplo, octreotida, pasirotida, lanreotida) o Glicocorticóides sistêmicos ou inalados (por exemplo, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, beclometasona, betametasona, dexametasona, hidrocortisona, triancinolona) com exceção de esteróides administrados por via nasal ou tópica; ou o paracetamol.

[0193] Injeção de avexitide, 30 mg/mL é uma solução estéril, límpida e incolor e é fornecida em frascos de 2 mL para uso único contendo 1 mL de solução. A composição do medicamento consiste em 30 mg/mL de avexitide (ingrediente ativo) em um tampão de acetato de sódio contendo manitol modificador de tonicidade. Um total de 1 mL de solução pode ser extraído do frasco para injeção subcutânea (SC).

[0194] A injeção de Avexitide é administrada por via subcutânea na face anterolateral da coxa.

[0195] Se o paciente exibir sintomas neuroglicopênicos e tiver uma glicose no sangue ≤ 50 mg/dL, uma amostra final de glicose/sangue hormonal é coletada e medidas de resgate glicêmico são tomadas para aumentar a glicose no sangue. Se o paciente permanecer assintomático, as coletas de sangue continuarão até o primeiro entre (1) o paciente desenvolver sintomas neuroglicopênicos ou (2) a glicose no sangue cair para 40 mg/dL, momento em que uma amostra final de glicose/sangue hormonal é coletada e as medidas são tomados para aumentar a glicose no sangue, independentemente da presença de sintomas.

[0196] Os pacientes permanecerão em jejum durante o MMTT até o momento de 180 minutos ou o momento do resgate, se antes, após o qual o paciente pode comer um lanche/refeição com baixo teor de carboidratos. Pontos finais de eficácia

[0197] Um ponto final de eficácia é a magnitude da hipoglicemia pós- prandial, definida como o nadir da glicose de plasma que ocorre dentro de 3 horas da provocação do MMTT. O nadir da glicose de plasma obtido após 14 dias de avexitide mais tratamento dietético (Períodos de Tratamento 2 e 3) será comparado com 14 dias após a administração de placebo mais tratamento dietético (Período de Tratamento 1). Particularmente, o nadir da glicose de plasma ajustado por placebo será calculado para cada paciente e avaliado.

[0198] A variabilidade inter-indivíduo e intra-indivíduo será derivada para o ponto final de eficácia. Pontos finais de segurança

[0199] Os pontos finais de segurança primários incluem avaliação de eventos adversos (por exemplo, incidência de eventos adversos emergentes do tratamento [TEAEs], eventos adversos graves [SAEs], TEAEs que levam à descontinuação) e outras avaliações de segurança (por exemplo, resultados de laboratório clínico, medições de sinais vitais). Outros Pontos Finais Sinais e sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais

[0200] A gravidade dos sintomas neuroglicopênicos em resposta à provocação de refeição por MMTT será avaliada com base em uma versão modificada do questionário EHSS (MEHSS), que contém EHSS com grau de gravidade com escala de avaliação numérica de 11 pontos (NRS) (0 = ausente, 10 = pior possível). Os sintomas neuroglicopênicos são aqueles definidos pela EHSS (Hepburn 1991, Deary 1993).

[0201] O questionário MEHSS será preenchido pelos pacientes aproximadamente a cada 30 minutos durante cada MMTT de 180 minutos (ou imediatamente antes da administração da terapia de resgate, se antes de 180 minutos) nos dias 15 (período de tratamento 1), 29 (período de tratamento 2) e 43 (Período de tratamento 3). A pontuação mais alta com graduação de gravidade registrada para cada sintoma entre o pico de glicose de plasma observada e o final do MMTT (ou antes do resgate) será somada para gerar a pontuação total, que será usada para classificar a presença e gravidade dos sintomas neuroglicopênicos agudos em cada período de tratamento. Pico de insulina pós-prandial de resposta

[0202] A concentração do pico de insulina pós-prandial ajustado por placebo em resposta à provocação da refeição por MMTT após 14 dias de tratamento ativo mais tratamento dietético (Períodos de Tratamento 2 e 3) será calculado e avaliado. Requisito para resgate glicêmico durante MMTT Taxa de hipoglicemia

[0203] Quaisquer sintomas hipoglicêmicos confirmados por glicose SBGM <70 mg/dL; ou se a SBGM não for obtida no momento dos sintomas, a hipoglicemia pode ser confirmada com base em uma medida CGM correspondente <70 mg/dL.

[0204] A taxa é calculada como o número de episódios hipoglicêmicos distintos dividido pelo número de dias para um período de tratamento determinado, então normalizada para a duração de 2 semanas se o período de tratamento não for exatamente de 14 dias. Taxa de hipoglicemia grave

[0205] Quaisquer sinais/sintomas neuroglicopênicos confirmados por glicose SBGM ≤54 mg/dL (IHSG 2017); se SBGM não for obtido no momento dos sintomas neuroglicopênicos, hipoglicemia grave pode ser documentada com base em uma medida CGM correspondente ≤ 54 e/ou recuperação neurológica após o retorno da glicose ao normal. Além disso, um episódio de hipoglicemia que requer assistência de outra pessoa para administrar terapia de resgate foi considerado hipoglicemia grave (Seaquist 2013).

[0206] Similarmente, a taxa é calculada como o número total de episódios hipoglicêmicos grave distintos dividido pelo número de dias para um período de tratamento determinado, então normalizada para a duração de 2 semanas se o período de tratamento não for exatamente de 14 dias. Percentagem de tempo com medidas de glicose pós-prandial <70 mg/dL conforme medido por CGM

[0207] A porcentagem de tempo é calculada como o número total de pontos de dados CGM que são <70 mg/dL dividido pelo número total de pontos de dados CGM obtidos para um determinado período de tratamento. Percentagem de tempo com medidas de glicose pós-prandial ≤54 mg/dL conforme medido por CGM

[0208] A porcentagem de tempo é calculada como o número total de pontos de dados CGM que são ≤54 mg/dL dividido pelo número total de pontos de dados CGM obtidos para um determinado período de tratamento. Percentagem de tempo com medidas de glicose pós-prandial ≤40 mg/dL conforme medido por CGM

[0209] A porcentagem de tempo é calculada como o número total de pontos de dados CGM que são ≤40 mg/dL dividido pelo número total de pontos de dados CGM obtidos para um determinado período de tratamento.

Média de Glicose ponderada (MWG) entre 1 e 3 horas, 1 e 2 horas e 2 e 3 horas após as refeições, conforme medido por CGM

[0210] A MWG1-3 hr, MWG1-2 hr e MWG2-3 hr serão calculadas como a área total sob a curva de concentração-tempo dos níveis de glicose coletados por CGM no período de tempo correspondente, dividido pelo intervalo de tempo real em horas. O método trapezoidal linear para cima/para baixo será usado para o cálculo da área sob a curva. • Amplitude média da excursão glicêmica (MAGE) entre 1 e 3 horas após as refeições, medida por CGM • A MAGE é definida como a média da diferença do nadir ao pico para aquelas diferenças que excedem o desvio padrão das avaliações de CGM ao longo de 3 horas. Será calculado usando o método descrito no artigo original (Service 1970). • Porcentagem de tempo com medidas de glicose> 180 mg/dL e o 250 mg/dL conforme medido por CGM • A porcentagem de tempo é calculada como o número total de pontos de dados de CGM que estão dentro da faixa de> 180 mg/dL e o 250 mg/dL, dividido pelo número total de pontos de dados de CGM obtidos para um determinado período de tratamento. • Percentagem de tempo com medidas de glicose >250 mg/dL conforme medido por CGM • A porcentagem de tempo é calculada como o número total de pontos de dados CGM que são >250 mg/dL dividido pelo número total de pontos de dados CGM obtidos para um determinado período de tratamento. • Porcentagem de tempo com medidas de glicose <70 mg/dL entre as horas da meia-noite e 6 da manhã, conforme medido por CGM

• A porcentagem de tempo é calculada como o número total de pontos de dados de CGM, coletados entre 12h e 6h, que são <70 mg/dL, dividido pelo número total de pontos de dados CGM obtidos entre 12h e 6h para um determinado período de tratamento. • Porcentagem de tempo com medidas de glicose ≤54 mg/dL entre as horas da meia-noite e 6 da manhã, conforme medido por CGM • A porcentagem de tempo é calculada como o número total de pontos de dados de CGM, coletados entre 12h e 6h, que são ≤54 mg/dL, dividido pelo número total de pontos de dados CGM obtidos entre 12h e 6h para um determinado período de tratamento. • Porcentagem de tempo com medidas de glicose ≤40 mg/dL entre as horas da meia-noite e 6 da manhã, conforme medido por CGM • A porcentagem de tempo é calculada como o número total de pontos de dados de CGM, coletados entre 12h e 6h, que são ≤40 mg/dL, dividido pelo número total de pontos de dados CGM obtidos entre 12h e 6h para um determinado período de tratamento. • Taxa de prevenção/resgate de hipoglicemia com glucagon • A taxa é calculada como o número de episódios de prevenção/resgate de hipoglicemia distintos dividido pelo número de dias para um período de tratamento determinado, então normalizada para a duração de 2 semanas se o período de tratamento não for exatamente de 14 dias. • Taxa de prevenção/resgate de hipoglicemia com ingestão oral/tubo G

[0211] A taxa é calculada como o número de episódios de prevenção/resgate de hipoglicemia distintos dividido pelo número de dias para um período de tratamento determinado, então normalizada para a duração de 2 semanas se o período de tratamento não for exatamente de 14 dias.. Os episódios distintos de prevenção/resgate de hipoglicemia podem ser devido, por exemplo, a um ou mais dentre os seguintes: • Níveis pós-prandiais de GLP-1 e glucagon durante o MMTT • QOL medida por NSS, NOS, HSIS, HIS e SF-36v2 • Status de desempenho de Karnofsky • Desenvolvimento de anticorpos anti-exendina (ADA) • Relação exposição/resposta farmacocinética Avexitide

[0212] Os resultados incluem, mas não estão limitados a, melhora nos níveis de nadir da glicose de plasma, redução nas concentrações de pico de insulina e a necessidade de resgate durante a provocação com MMTT. Em algumas modalidades, um paciente exibe uma melhora na hipoglicemia pós-prandial, por exemplo, um aumento no nadir da glicose de plasma pós-prandial em comparação com a linha de base. Em algumas modalidades, um paciente exibe uma melhora nos sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais, por exemplo, uma redução no número e/ou gravidade dos sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais em comparação com a linha de base. Em algumas modalidades, um paciente exibe uma melhora na resposta de insulina pós-prandial, por exemplo, uma diminuição na concentração de pico de insulina pós-prandial em comparação com a linha de base. EXAMPLO 2: PREVENT Ensaios clínicos de fase 2 para tratar pacientes com PBH

[0213] Este exemplo descreve os resultados de um ensaio clínico de Fase 2 (PREVENT) avaliando a eficácia e segurança da dosagem de 28 dias de avexitide em pacientes com PBH, conduzido de acordo com o protocolo divulgado no Exemplo 1 acima.

[0214] Dezoito pacientes com PBH refratário grave foram inscritos em cinco centros acadêmicos e dosados como pacientes ambulatoriais no estudo PREVENT. Todos os pacientes receberam injeções subcutâneas de placebo (SC)

por 14 dias de uma forma cego único seguido por formulação SC de avexitide 30 mg (como descrito acima) duas vezes ao dia (BID) injeções por 14 dias e 60 mg uma vez ao dia (QD) injeções por 14 dias, para um total de 28 dias de dosagem ativa, em um estudo duplo-cego para a dose, cruzado.

[0215] Conforme mostrado na Tabela 1 abaixo e na FIG. 5, o ponto final de eficácia primário do nadir de glicose pós-prandial melhorado durante o teste de tolerância à refeição mista (MMTT) foi alcançado com significância estatística com avexitide 30 mg BID (57,1 em função de 47,1 mg/dL; p = 0,001) e 60 mg QD (59,2 em função de 47,1 mg/dL; p = 0,0002), com menos participantes exigindo resgate glicêmico durante cada um dos regimes de dosagem ativa do que durante a dosagem de placebo. As medições de glicose para cada grupo de tratamento foram feitas em pontos de tempo específicos durante o MMTT, conforme descrito no Exemplo 1; os níveis médios de glicose nos diferentes pontos de tempo são mostrados na FIG. 2.

[0216] Um ponto final de pico de insulina pós-prandial reduzido durante MMTT também foi estatisticamente significativo com avexitide 30 mg BID (349,5 em função de 454,5 µIU/mL; p <0,03) e 60 mg QD (357,2 em função de 454,5 µIU/mL; p = 0,04) (ver Tabela 1 abaixo e a FIG. 5). As medições de insulina para cada grupo de tratamento foram feitas em pontos de tempo específicos durante o MMTT, conforme descrito no Exemplo 1; os níveis médios de insulina nos diferentes pontos de tempo são mostrados na FIG. 3. Tabela 1. Nadir de glicose pós-prandial e pico de insulina pós-prandial durante MMTT Placebo 30 mg BID 60 mg BID Pval 30 mg Pval 60 mg QD

BID Nadir de Glicose 47,1 57,1 59,2 0,0011 0,0002 (mg/dL) Pico de insulina 454,5 349,5 357,2 0,0288 0,0417 (µIU/mL)

Resgate 6 (35,3) 4 (23,5) 2 (11,8) administrado (%)

[0217] O estado metabólico e clínico dos pacientes ambulatoriais durante todos os períodos de tratamento foi avaliado por meio do uso de diários eletrônicos (eDiary) e monitoramento contínuo da glicose (CGM). Os participantes foram treinados pelo pessoal do local sobre o uso de um eDiary no início do período de teste de triagem (Visita 2a) e mantiveram o eDiary durante os Período de tratamento 3. Todos os episódios de sinais/sintomas de hipoglicemia deveriam ser registrados no eDiary, juntamente com as seguintes informações sobre cada episódio de hipoglicemia: sintomas/sinais específicos experimentados; leitura do monitor de glicose no sangue (SBGM); medidas tomadas para tratar ou prevenir o episódio (ingestão oral, glucagon, etc.); e se a ajuda de outro indivíduo era necessária; se comeram ou beberam algo dentro de 3 horas do episódio. A taxa de hipoglicemia foi avaliada e definida como qualquer sintoma hipoglicêmico confirmado por glicose SBGM <70 mg/dL. A taxa foi calculada como o número de episódios hipoglicêmicos distintos dividido pelo número de dias para um período de tratamento determinado, então normalizada para a duração de 2 semanas se o período de tratamento não for exatamente de 14 dias. A taxa de hipoglicemia grave foi avaliada e definida como quaisquer sintomas/sinais neuroglicopênicos confirmados por glicose SBGM <55 mg/dL (IHSG 2017). Além disso, um episódio de hipoglicemia que requer assistência de outra pessoa para administrar terapia de resgate foi considerado hipoglicemia grave (Seaquist 2013). Similarmente, a taxa foi calculada como o número total de episódios hipoglicêmicos grave distintos dividido pelo número de dias para um período de tratamento determinado, então normalizada para a duração de 2 semanas se o período de tratamento não for exatamente de 14 dias.

[0218] Melhoras metabólicas e clínicas foram observadas durante a dosagem de avexitide em comparação com a dosagem de placebo, conforme demonstrado pela redução nas taxas de hipoglicemia, hipoglicemia grave e resgate (Tabelas 3-5). A taxa de resgate, conforme usado neste documento, é o número de episódios distintos de prevenção/resgate de hipoglicemia, incluindo aqueles fornecidos pela assistência de terceiros, dividido pelo número de dias para um determinado período de tratamento, então normalizado para a duração de 2 semanas se o período de tratamento não foi exatamente 14 dias.

Os pacientes experimentaram menos episódios hipoglicêmicos (sintomas de hipoglicemia confirmados por monitor de glicose no sangue (SBGM) concentrações de <70 mg/dL) e hipoglicemia grave (sintomas neuroglicopênicos confirmados por concentrações de SBGM <55 mg/dL) durante ambos os regimes de dosagem de avexitide como em comparação com o placebo (Tabela 2). Esses resultados foram corroborados pelos dados de CGM (Tabela 3). Como mostrado na Tabela 4, a taxa ajustada por placebo de hipoglicemia grave foi significativamente reduzida durante a dosagem de avexitide 30 mg BID de (-0,89 +/- 0,36 episódios/14 dias, p = 0,0267) e dosagem de 60 mg QD (-1,35 +/- 0,36 episódios/14 dias, p = 0,0020). Além disso, foram avaliados episódios hipoglicêmicos e hipoglicemia grave que foram confirmados como de natureza pós-prandial, conforme definido como ocorrendo dentro de 3 horas após a ingestão.

A taxa ajustada por placebo de hipoglicemia pós- prandial e hipoglicemia grave foi significativamente menor durante ambos os regimes de dosagem de avexitide em comparação com o placebo.

Em particular, a taxa ajustada por placebo de hipoglicemia pós-prandial grave foi significativamente reduzida durante a dosagem de avexitide 30 mg BID (-0,94 episódios/14 dias, p = 0,0172) e dosagem de 60 mg QD (-1,2 episódios/14 dias, p = 0,0038 ) (Tabela 4). Conforme mostrado na Tabela 4, as taxas de resgate de hipoglicemia com base em registros eDiary foram substancialmente reduzidas durante o tratamento com avexitide: Taxa média combinada de resgate da hipoglicemia por próprio ou por terceiros durante o placebo, 4,87; avexitide 30 mg BID, 3,34 (p = 0,0614); e avexitide

60 mg QD 1,83 (p = 0,0013); Taxa média combinada de resgate da hipoglicemia por terceiros durante o placebo, 0,63; avexitide 30 mg BID, 0,28 (p = 0,1194); e avexitide 60 mg QD, 0,24 (p = 0,0856). A maioria dos resgates foram autoadministrados sem assistência de terceiros. Consequentemente, as taxas de resgate de terceiros foram baixas em geral. No entanto, os resultados sugerem uma necessidade reduzida de resgate de terceiros com tratamento com avexitide.

[0219] Conforme mostrado na Tabela 3, esses resultados captados pelo eDiary do paciente também foram corroborados pelos resultados de CGM, que mostraram reduções no percentual de tempo de hipoglicemia e no número de episódios hipoglicêmicos durante o período diurno (8h à meia-noite). Tabela 2. eDiary Redução nas taxas1 de hipoglicemia, hipoglicemia grave e resgate conforme coletado por SBGM + eDiary Número de episódios em um período de 14 dias Placebo 30 mg BID 60 mg BID Taxa de hipoglicemia2 4,03 2,81 1,56 Mudar de Placebo N/D -1,24 (p=0,0720) -2,51 (p=0,0014) Taxa de hipoglicemia grave3 2,36 1,45 0,99 N/D -0,89 (p=0,0267) -1,35 (p=0,0020) Taxa de hipoglicemia pós-prandial 3,46 2,24 1,27 Taxa de hipoglicemia pós-prandial grave 1,91 0,94 0,69 Taxa de resgate4 4,87 3,34 1,83 N/D -1,60 (p=0,0614) -3,13 (p=0,0013) Taxa de resgate por terceiros 0,63 0,28 0,24 -0,34 (p=0,1194) -0,38 (p=0,0856) 1 Taxa é definida como o número de episódios em um período de 14 dias 2 Hipoglicemia é definida como sintomas de hipoglicemia confirmados por concentrações de SBGM de <70 mg/dL 3 Hipoglicemia grave é definida como sintomas neuroglicopênicos confirmados por concentrações de SBGM <55 mg/dL 4 Resgate é definido como a necessidade de administração própria ou de terceiros de ingestão oral ou de tubo g para prevenir ou tratar a hipoglicemia

Tabela 3 CGM Placebo 30 mg BID 60 mg BID Tempo percentual <70 diurno 7,810 4,971 5,787 Tempo percentual <55 diurno 2,119 1,073 1,611 Tempo percentual <40 diurno 0,541 0,234 0,522 nº Episódios <70 por 10 min Diurno 18,8 13,0 13,8 nº Episódios <55 por 10 min Diurno 6,1 3,4 4,1 nº Episódios <40 por 10 min Diurno 1,6 0,7 1,1 nº Episódios <70 por 30 min Diurno 10,8 6,2 7,8 nº Episódios <55 por 30 min Diurno 2,7 1,8 1,9 nº Episódios <40 por 30 min Diurno 0,6 0,2 0,5 nº Episódios <70 por 60 min Diurno 3,4 2,2 2,2 nº Episódios <55 por 60 min Diurno 0,7 0,2 0,5 nº Episódios <40 por 60 min Diurno 0,1 0,1 0,2 Tabela 4 Taxa de hipoglicemia e taxa de hipoglicemia grave coletadas pelo e-diário (análise estatística de modelo misto) Parâmetro PK Avexitide Estimativa Erro Valor P Mais Mais Em Padrão baixo alto Tratamento Taxa de hipoglicemia 30 mg a cada -1,2444 0,6430 0,0720 -2,6149 0,1260 12 horas Taxa de hipoglicemia 60 mg qAM -2,5076 0,6430 0,0014 -3,8781 -1,1372 Taxa de hipoglicemia 30 mg a cada -1,2444 0,6337 0,0684 -2,5951 0,1062 que ocorreu dentro de 3 12 horas horas de refeição/lanche Taxa de hipoglicemia 60 mg qAM -2,2521 0,6337 0,0029 -3,6027 -0,9015 que ocorreu dentro de 3 horas de refeição/lanche Taxa de hipoglicemia 30 mg a cada -0,8917 0,3629 0,0267 -1,6651 -0,1182 grave 12 horas Taxa de hipoglicemia 60 mg qAM -1,3528 0,3629 0,0020 -2,1262 -0,5793 grave Taxa de hipoglicemia 30 mg a cada -0,9417 0,3515 0,0172 -1,6908 -0,1925 grave que ocorreu dentro 12 horas de 3 horas de refeição/lanche Taxa de hipoglicemia 60 mg qAM -1,2028 0,3515 0,0038 -1,9519 -0,4536 grave que ocorreu dentro de 3 horas de refeição/lanche

[0220] Avexitide foi bem tolerado. Não houve eventos adversos graves liberados para o tratamento e nem retiradas dos participantes. Os eventos adversos foram tipicamente de gravidade leve a moderada. Os eventos adversos mais comuns foram hematomas no local da injeção, náuseas e dor de cabeça, todos ocorrendo com menor frequência durante cada um dos períodos de dosagem de avexitide do que durante o período de dosagem de placebo (Figura 4). EXAMPLO 3: Ensaio clínico de fase 2 para tratar pacientes com PBH

[0221] A Tabela 5 descreve a gravidade do distúrbio dos pacientes inscritos no ensaio clínico de Fase 2 descrito acima. O estudo envolveu pacientes com hipoglicemia pós-bariátrica refratária grave. Quase metade de todos os participantes (44,4%) relatou história de perda de consciência, 11,1% relatou história de convulsão e 16,7% relatou história de hospitalização por HPP. Noventa e cinco por cento dos participantes relataram sintomas diários ou semanais de hipoglicemia. Todos os pacientes eram refratários à intervenção dietética e 83% eram refratários à terapia nutricional médica, com 3 participantes do estudo recorrendo a intervenções cirúrgicas para tratamento de HPP refratária grave. Tabela 5 Características dos indivíduos do estudo Sequência de Tratamento Placebo, Placebo, Avexitide 60 Disposição do Indivíduo Avexitide 30 mg q12h, mg qAM, Geral Avexitide 60 mg qAM a Avexitide 30 (N = 18) (N = 8) mg q12h b (N = 10) Tempo desde a cirurgia RYGB (meses) Média (SD) 88,1 (43,29) 97,8 (63,60) 93,5 (54,20) Mediana 70,5 89 82 Mínimo, máximo 48,173 16,198 16,198 Peso pré-operatório (kg) Média (SD) 124,739 (29,5588) 131,542 128,518 (21,8791) (14,2051) Mediana 133,13 133,355 133,13 Mínimo, máximo 52,62, 145,15 108,41, 154,22 52,62, 154,22

Duração e tempo com PBH (tempo desde o diagnóstico de PBH) (meses) Média (SD) 24,4 (28,91) 16,7 (15,54) 20,1 (22,08) Mediana 11 14,5 14,5 Mínimo, máximo 0, 69 0, 50 0, 69 Tempo desde a cirurgia bariátrica até a primeira experiência de hipoglicemia pós-prandial (meses) Média (SD) 24,1 44,9 (53,42) 35,7 (44,85) (30,69) Mediana 12,5 17,5 14 Mínimo, máximo 2, 96 6, 144 2, 144 Frequência de apreensão Por mês 0 1 (10,0) 1 (5,6) Raramente (ocorreu uma vez ou menos do que 0 1 (10,0) 1 (5,6) anualmente) Nunca 8 8 (80,0) 16 (88,9) (100,0) Frequência dos sintomas de hipoglicemia Semanal1 5 5 (50,0) 10 (55,6) (62,5) Mensal 1 0 1 (10,0) 1 (5,6) História de diabetes tipo 2 antes da cirurgia de RYGB Não 8 10 (100,0) 18 (100,0) (100,0) Hospitalização por hipoglicemia Não 7 8 (80,0) 15 (83,3) (87,5) Sim 1 2 (20,0) 3 (16,7) (12,5) Tratamentos tentados para tratar PBH Sim 8 10 (100,0) 18 (100,0) (100,0) 195% dos indivíduos apresentaram menos sintomas diários ou semanais de hipoglicemia.

[0222] A FIG. 5 demonstra que o tratamento com avexitide 30 mg BID e 60 mg QD resultou em uma redução significativa na hipoglicemia hiperinsulinêmica com uma necessidade reduzida de resgate durante a provocação com MMTT. O ponto final de eficácia primário do estudo PREVENT foi alcançado com significância estatística por cada um dos dois regimes de dosagem avaliados, com nadirs de glicose de plasma pós-prandial médios corrigidos por placebo mais altos durante a provocação por MMTT. Congruente com estes resultados, menos indivíduos necessitaram de resgate glicêmico durante o tratamento com cada um dos regimes de dosagem de avexitide do que durante o placebo.

[0223] Uma redução significativa na hiperinsulinemia pós-prandial também foi observada com ambos os regimes de dosagem, medida como o resposta do pico de insulina pós-prandial ajustado por placebo ao MMTT. A hiperinsulinemia induzida por um efeito exagerado de incretina mediado por GLP-1 em pacientes com PBH foi efetivamente mitigado pelo antagonismo de GLP-1 que demonstra a abordagem terapêutica direcionada de avexitide.

[0224] A FIG. 6 demonstra melhoras glicêmicas no ambiente ambulatorial, mostrando que há uma redução no tempo percentual diurno e no número de episódios <70 e <55 mg/dL conforme medido por CGM. Diurno, conforme usado neste documento, é das 8h à meia-noite. Os episódios ocorrem por um período de 14 dias e são definidos como valores de CGM mantidos abaixo do limite por pelo menos 10 minutos em um período de 3 horas. Esses resultados coletados por CGM cego corroboraram ambos os benefícios glicêmicos observados durante as avaliações de MMTT na clínica, bem como as melhoras clínicas e metabólicas capturadas pelo eDiary do paciente, demonstrando em geral uma redução na hipoglicemia bioquímica e sintomática durante ambos os regimes de dosagem de tratamento com avexitide em comparação com o placebo.

[0225] O estudo demonstrou que houve baixa ocorrência de desenvolvimento de anticorpos antifármacos (ADA). Um dos 18 participantes desenvolveu títulos positivos baixos para ADA. No entanto, não foram observados

AEs associados e não houve diferenças nos pontos finais de avaliação medidos para este participante.

[0226] O tratamento de 28 dias em ambiente ambulatorial demonstrou melhoras clinicamente significativas, incluindo, por exemplo, reduções na magnitude da hipoglicemia hiperinsulinêmica pós-prandial, reduções nas taxas de hipoglicemia e hipoglicemia grave, reduções nas taxas de resgate e reduções na percentagem de tempo em hipoglicemia e número de episódios hipoglicêmicos.

[0227] Em alguns casos, 45 mg BID, uma exposição maior que 60 mg QD, resulta em cobertura diurna potencialmente melhorada, conforme demonstrado pelas reduções mais substanciais na taxa de hipoglicemia, taxa de hipoglicemia grave e taxa de resgate (ver Tabela 3) em comparação com o regime inferior (30 BID). EXAMPLO 4:

[0228] Para o estudo descrito no Exemplo 2, todos os pacientes completaram os tratamentos; 17 foram incluídos nas análises de eficácia. Em comparação com o placebo, ambos os regimes de avexitide aumentaram significativamente o nadir de glicose MMTT: mínimos quadrados (LS) nadir de glicose corrigido por placebo médio foi de 10,10 mg/dL (intervalo de confiança de 95% [CI], 4,770 a 15,438, P = 0,0011) para avexitide q12h e 12,19 mg/dL (95% CI, 6,854 a 17,521; P = 0,0002) para avexitide qAM. O pico de insulina pós-prandial médio de corrigido por placebo LS foi −104,53 μIU/mL (95% CI, −196,689 a −12,380; P = 0,0288) para avexitide q12h e −96,29 μIU/mL (95% CI, −188,446 a −4,137; P = 0,0417) para avexitide qAM. Consistente com os resultados de MMTT, episódios hipoglicêmicos ambulatorial clinicamente importantes ocorreram com menos frequência durante o tratamento com avexitide. Avexitide foi bem tolerado, sem eventos adversos graves relacionados ao tratamento e sem retiradas.

[0229] Conforme mostrado na Tabela 6, os pacientes eram do sexo feminino, relativamente jovens (em média 44,3 anos), a maioria brancos (94,4%) e não hispânicos (88,9%), com um IMC médio pós-BGYR de aproximadamente 30 kg/m2. As características da doença de linha de base do paciente refletiram a natureza grave e refratária de PBH na população do estudo: quase metade dos participantes relatou uma história de perda de consciência induzida por hipoglicemia (44,4%), e quase todos (94,4%) relataram sintomas de hipoglicemia diários ou semanais. Três pacientes (16,7%) foram hospitalizados por hipoglicemia; 2 pacientes (11,1%) relataram história de convulsão induzida por hipoglicemia, dos quais 1 paciente (5,6%) relatou convulsões mensais.

[0230] Durante o período Run-In, todos os pacientes elegíveis foram confirmados como refratários ao tratamento dietético. A maioria dos pacientes (83,3%) recebeu terapia farmacológica com o uso não prescrito de pelo menos um medicamento para tratamento de PBH, e 3 pacientes foram submetidos a procedimentos cirúrgicos adicionais para tratar seu PBH (colocação de tubo de gastrostomia em 2 pacientes; revisão do RYGB em 1 paciente). Tabela 6 Características de linha de base Característica Sequência de Tratamento Total Placebo, Placebo, (N = 18) Avexitide 30 mg q12h, Avexitide 60 mg qAM, Avexitide 30 mg q12h b Avexitide 60 mg qAM a (N = 10) (N = 8) Características Demográficas/Antropomórficas Sexo, n feminino (%) 8 (100,0) 10 (100,0) 18 (100,0) Idade, média (SD), anos 45,5 (7,5) 43,4 (12,0) 44,3 (10,0) Raça, n (%) Asiáticos 1 (12,5) 0 1 (5,6) Branco 7 (87,5) 10 (100,0) 17 (94,4)

Raça, n (%) Hispânico ou Latino 0 2 (20,0) 2 (11,1) Não hispânico ou latino 8 (100,0) 8 (80,0) 16 (88,9) Peso, média (SD), kg 81,6 (7,3) 81,0 (16,1) 81,23 (12,6) IMC, média (DP), kg/m2 30,0 (3,1) 29,3 (4,9) 29,6 (4,1) Linha de base clínica/história Tempo desde RYGB, média (SD), 88,1 (43,3) 97,8 (63,6) 93,5 (54,2) meses Peso pré-RYGB, média (SD), kg 124,7 (29,6) 131,5 (14,2) 128,5 (21,9) Tempo desde RYGB até a primeira 24,1 (30,7) 44,9 (53,4) 35,7 (44,9) experiência de hipoglicemia pós- prandial, média (DP), meses História de LOC devido a PBH, n (%) 3 (37,5) 5 (50,0) 8 (44,4) História de apreensão devido a 0 2 (20,0) 2 (11,1) PBH, n (%) História de hospitalização por PBH, 1 (12,5) 2 (20,0) 3 (16,7) n (%) Frequência dos sintomas de hipoglicemia Diária, n (%) 3 (37,5) 4 (40,0) 7 (38,9) Diária, n (%) 5 (62,5) 5 (50,0) 10 (55,6) Mensal, n (%) 0 1 (10,0) 1 (5,6) História de diabetes tipo 2 antes da 0 0 0 cirurgia RYGB, n (%) Após terapia nutricional médica, n 8 (100) 10 (100) 18 (100) (%) História de farmacoterapia para 5 (63,0) 10 (100,0) 15 (83,0) PBH, n (%) História de cirurgia para PBH, n (%) 1 (5,6) 2 (11,1) 3 (16,7) a Placebo (Período de Tratamento 1), em seguida avexitide 30 mg q12h (Período de Tratamento 2), em seguida avexitide 60 mg qAM (Período de Tratamento 3). b Placebo (Período de Tratamento 1), seguida avexitide 60 mg qAM (Período de Tratamento 2) e avexitide 30 mg q12h (Período de Tratamento 3).

[0231] Conforme mostrado na Tabela 7 e Figura 5, o nadir da glicose de plasma médio durante a provocação por MMTT foi aumentado em mais de 21%

(57 mg/dL em função de 47 mg/dL) e 25% (59 mg/dL em função de 47 mg/dL) durante tratamentos de avexitide 30 mg q12h e avexitide 60 mg qAM, respectivamente, em comparação com o tratamento com placebo, correspondendo a menos participantes que requerem resgate glicêmico durante avexitide em função de provocação por MMTT de placebo. O nadir de placebo verdadeiro é provavelmente menor do que o nadir medido (47 mg/dL) devido a uma taxa maior de resgate glicêmico. Apesar da maior taxa de resgate durante o MMTT com placebo, o nadir da glicose de plasma pós-prandial corrigido com o placebo médio durante a provocação por MMTT demonstrou aumentos estatisticamente significativos no nadir da glicose para avexitide 30 mg q12h (LS médio, 10,10 mg/dL; IC 95%, 4,770 a 15,438; P = 0,0011) e avexitide 60 mg qAM (LS médio, 12,19 mg/dL; IC de 95%, 6,854 a 17,521; P = 0,0002). Assim, o ponto final primário foi atendido. Nem a sequência de tratamento nem o período de tratamento tiveram um efeito estatisticamente significativo (P> 0,2 e P> 0,8, respectivamente). A diferença média de LS entre avexitide 60 mg qAM em função de avexitide 30 mg q12h em função do tratamentos foi pequena (2,08, 95% CI -3,238 a 7,405) e não estatisticamente significativa.

[0232] Como mostrado na Tabela 7, os parâmetros glicêmicos adicionais produziram resultados complementares e foram consistentes com o mecanismo de ação da avexitide. As concentrações de glicose no plasma em jejum permaneceram dentro da faixa normal durante todos os períodos de tratamento, enquanto os valores de pico de glicose pós-prandial aumentaram durante o tratamento com avexitide 60 mg qAM, mas não com avexitide 30 mg q12h, correspondendo a um tempo significativamente acelerado para atingir o pico de glicose durante o tratamento com avexitide 60 mg qAM. A AUC 0-180 min de glicose aumentou significativamente durante ambos os tratamentos com avexitide e foi principalmente atribuível a um aumento nas concentrações tardias de glicose no plasma durante os tratamentos com avexitide em função do tratamento com placebo.

[0233] Conforme mostrado na Tabela 7 e FIGs. 3 e 5, o pico de insulina pós-prandial médio durante a provocação por MMTT foi reduzido em mais de 23% (349,5 µIU/mL em função de 454,5 µIU/mL) e 21% (357,2 µIU/mL em função de 454,5 µIU/mL) durante avexitide 30 mg q12h e avexitide 60 mg qAM tratamentos, respectivamente, em comparação com o tratamento com placebo. O pico de insulina pós-prandial pós-prandial corrigido por placebo médio de LS durante a provocação por MMTT mostrou diminuições estatisticamente significativas no pico de insulina com avexitide 30 mg q12h (LS médio = −104,53 μIU/mL, P = 0,0288) e avexitide 60 mg qAM (LS médio = −96,29 μIU/mL, P = 0,0417). Nem a sequência de tratamento nem o período de tratamento tiveram um efeito estatisticamente significativo (P> 0,7 e > 0,6, respectivamente). A diferença média de LS entre os tratamentos com avexitide 30 mg q12h em função de avexitide 60 mg qAM foi pequena (8,24) e não estatisticamente significativa. GLP-1 e glucagon

[0234] Os níveis de GLP-1 e glucagon em jejum foram similares nos tratamentos com avexitide 30 mg q12h e 60 mg qAM em comparação com o tratamento com placebo. Os níveis de pico de GLP-1 e glucagon foram maiores nos grupos com avexitide, assim como os valores de GLP-1 e AUC de glucagon durante o MMTT (Tabela 7). Sintomas neuroglicopênicos Tabela 7 Respostas metabólicas e clínicas ao teste misto de tolerância a refeições por regime de tratamento Parâmet Valores Médios (SD) Avexitide 30 q12h Avexitide 60 qAM ro (N = 17) (N = 17) (N = 17)

Avexiti Avexiti Valor Valor Placeb de 30 de 60 médio médio o q12h qAM corrigid corrigid 95% Valo 95% Valo o por o por CI r-P CI r-P (N = placeb placeb (N = 17) (N = 17) 17) o LS o LS (SE) (SE) Glicose Jejum 83,8 87,5 84,6 3,8 1,52, 0,00 0,85 -1,38, 0,42 (mg/dL) (5,3) (6) (4,2) (1,1) 5,99 3 (1,05) 3,09 8 Jejum 211,8 218,2 224,5 6,3 -3,85, 0,20 11,87 1,70, 0,02 (mg/dL) (38,5) (45,2) (47,3) (4,8) 16,49 5 (4,77) 22,05 5 Tempo para 39,9 37,9 34,4 -2 -5,99, -5,72 -9,68 0,00 atingir o 0,29 (7,4) -8,3 -6,7 (1,9) 1,92 (1,86) -1,76 8 pico (min) Nadir 47,1 57,1 59,2 10,1 4,77, 0,00 12,19 6,85, 0,00 (mg/dL) (12,7) (16,5) (16,1) (2,5) 15,44 1 (2,50) 17,52 0 Diferenç - a de pico -164,6 -161,1 -165,4 3,8 -8,45, 0,31 0,95 0,52 11,92, a nadir (35,8) (40,1) (43,8) (5,7) 16,02 (5,74) 7 12,55 (mg/dL) Taxa de pico de declínio da -113,7 -105,8 -103,0 8,1 -8,09, 0,30 10,59 -5,57, 0,18 glicose (23,5) (38,8) (28,8) (7,6) 24,24 4 (7,58) 26,76 3 ao nadir (mg/dL/h )

AUC (0- 286,9 320,0 338,1 33,2 10,10, 0,00 50,09 26,96, 0,00 180) (h • (70,1) (89,5) (80,7) (10,9) 56,36 8 (10,85) 73,23 0 mg/dL) AUC (pico: 161,82 192,28 204,58 30,38 4,08, 0,02 41,57 15,27, 0,00 nadir) (h • (56,45) (91,94) (86,25) (12,34) 56,67 6 (12,34) 67,86 4 mg/dL) Resgate glicêmico 6 4 2 0,70 0,22 - - - - necessár (35,3) (23,5) (11,8) 8 a 5a io (n,%) Insulina Jejum 4,5 4,5 4,1 0,03 -0,71, 0,92 -0,43 -1,18, 0,23 (μIU/mL) (2,40) (2,7) (2,6) (0,35) 0,78 2 (0,35) 0,32 8 - - Pico 454,5 349,5 357,2 -104,5 196,6 0,02 -96,29 188,4 0,04 (μIU/mL) (240,1) (156,9) (190,9) (43,2) 9, - 9 (43,24) 5, - 2 12,38 4,14 GLP-1 (pg/mL) Jejum 12,5 12,7 12,71 0,31 -2,31, 0,80 0,28 -2,35, 0,82 (pg/mL) (6,0) (3,4) (4,6) (1,23) 2,94 3 (1,23) 2,91 4 28,40, 12,48, Pico 326,5 413,3 397,1 87,1 0,00 71,20 0,02 145,8 129,9 (pg/mL) (149,4) (193,6) (150,2) (27,6) 6 (27,55) 1 4 2 AUC (0- 36,44, 277,0 330,8 351,1 53,78 15,48, 0,00 74,74 0,00 180) (h • 113,0 (117,0) (140,5) (127,5) (18,0) 92,07 9 (17,97) 1 mg/dL) 3 Glucago n (pg/mL) Jejum 156,3 156,3 156,8 0,00 -0,79, 1,00 0,56 -0,23, 0,15 (pg/mL) (0) (0) (2,2) (0,37) 0,79 0 (0,37) 1,34 3

- Pico 178,5 196,7 182,9 18,3 0,29, 0,04 4,53 0,59 13,43, (pg/mL) (33,3) (49,8) (35,9) (8,4) 36,20 7 (8,42) 9 22,48 - AUC (0- 2,69, 423,5 466,7 484,1 43,6 14,88, 0,13 61,21 0,04 180) (h • 119,7 (108,2) (131,2) (96,7) (27,5) 102,1 3 (27,45) 2 mg/dL) 2 5 Resultad 14,8 14,6 16,5 -0,08 -7,13, 1,69 -5,36, 0,61 o 0,98 (12,55) (11,90) (14,12) (3,31) 6,97 (3,31) 8,74 7

MEHSS Abreviações: AUC0-180, área sob a curva de concentração-tempo de 0 a 180 minutos; avexitide 30 a cada q12h, dose de avexitide 30 mg a cada 12h; avexitide 60 qAM, dose de avexitide 60 mg uma vez por manhã; IC, intervalo de confiança; DP, desvio padrão; SE, erro padrão; MEHSS, Escala de sintomas de hipoglicemia modificada de Edimburgo.Nota: os valores médios são para todos os dados para um determinado tratamento combinado. a Valor-P bilateral em função do placebo (teste exato de Fisher).

[0235] As taxas médias de hipoglicemia (definidas como sintomas hipoglicêmicos confirmados por um nível de glicose SBGM <70 mg/dL) foram reduzidas em mais de 30% e 60% para avexitide 30 mg q12h e avexitide 60 mg qAM, respectivamente, em comparação com o placebo. A taxa média de hipoglicemia corrigida por placebo LS foi substancialmente menor durante o tratamento com avexitide 30 mg q12h, -1,24 (P = 0,0720) e significativamente menor durante o tratamento com avexitide 60 mg qAM, -2,51 (P = 0,0014) (Tabela 8).

[0236] As taxas médias de hipoglicemia clinicamente importante (definida como quaisquer sinais/sintomas neuroglicopênicos confirmados pelo nível de glicose SBGM <55 mg/dL ou como um episódio de hipoglicemia que exigiu a assistência de outra pessoa para administrar terapia de resgate) foram reduzidas em 40% e 59% para avexitide 30 mg q12h e avexitide 60 mg qAM, respectivamente,

em comparação com placebo. A taxa corrigida por placebo média de LS de hipoglicemia grave foi estatisticamente significativamente menor durante ambos os regimes de dosagem de avexitide: avexitide 30 mg q12h, −0,95 (P = 0,0194); avexitide 60 mg qAM, -1,42 (P = 0,0015) (Tabela 8).

[0237] Conforme mostrado na Tabela 8, as taxas de resgate com ingestão oral ou tubo G foram substancialmente reduzidas com avexitide. Por autorresgate, as taxas de resgate corrigidas por placebo médias de LS foram substancialmente menores durante o tratamento com avexitide 30 mg q12h, -1,60 (P = 0,0614) e estatisticamente significativamente menor durante o tratamento com avexitide 60 mg qAM, -3,13 (P = 0,0013). Por assistência de terceiros, as taxas médias de resgate corrigidas por placebo LS foram substancialmente mais baixas com avexitide 30 mg q12h, −0,34 (P = 0,1194) e avexitide 60 mg qAM, −0,38 (P = 0,0856).

[0238] Embora todos os pacientes tenham acesso a um kit de emergência de glucagon, nenhum paciente usou glucagon como meio de prevenção/resgate da hipoglicemia em qualquer momento durante o estudo.

[0239] Conforme mostrado na Figura 6, o tempo percentual médio gasto em hipoglicemia durante as horas do dia (8h-meia-noite) foi substancialmente reduzida durante os tratamentos com avexitide 30 mg q12h e 60 mg qAM em comparação com o tratamento com placebo. Especificamente, o tempo percentual médio com valores de glicose <70, <55 e <40 mg/dL foi reduzido em 36%, 49% e 57%, respectivamente, durante o tratamento com avexitide 30 mg q12h e em 26%, 24% e 4%, respectivamente, durante o tratamento com avexitide 60 mg qAM. Embora o tempo percentual médio gasto com níveis de glicose abaixo dos limiares de CGM entre meia-noite e 8 da manhã não tenha sido substancialmente diferente durante o tratamento com avexitide em função do tratamento com placebo, um pequeno aumento no tempo percentual com níveis de glicose <55 mg/dL foi observado durante o tratamento com avexitide 60 mg qAM de 12h às 4h, sugerindo episódios de ruptura de hipoglicemia pós-prandial nas primeiras horas da manhã, quando as concentrações de plasma de avexitide estavam diminuindo.

[0240] O tempo percentual médio gasto com níveis de glicose> 250 mg/dL foi menor que 1% e similar para todos os três grupos de tratamento. Número de episódios hipoglicêmicos

[0241] O número médio de episódios hipoglicêmicos sustentados por pelo menos 10 minutos durante o dia (8h-meia-noite) foi substancialmente reduzido durante os tratamentos com avexitide 30 mg q12h e 60 mg qAM, em comparação com o tratamento com placebo. Especificamente, o número médio de episódios hipoglicêmicos (valores de CGM sustentados por pelo menos 10 minutos em um período de 3 horas) <70, <55 e <40 mg/dL foi reduzido em 28%, 43% e 53%, respectivamente, durante tratamento com avexitide 30 mg q12h, e 23%, 29% e 24%, respectivamente, durante o tratamento com avexitide 60 mg qAM. Entre a meia- noite e as 8 da manhã, o número médio de episódios não foi substancialmente diferente para os tratamentos com avexitide 30 mg q12h e 60 mg qAM em função do tratamento com placebo (Figura 6). Qualidade de vida

[0242] Os resultados do questionário NOS indicam que os pacientes tratados com avexitide 30 mg q12h e 60 mg qAM em comparação com placebo, respectivamente, tiveram menos casos de perda de consciência, necessitaram de menos assistência de terceiros e tiveram menos interrupções em suas atividades diárias. Tabela 8 Taxa de hipoglicemia, hipoglicemia clinicamente importante e resgate de hipoglicemia Avexitide 30 q12h Avexitide 60 qAM Valores Médios (SD) (N = 17) (N = 17)

Avexiti Avexiti Valor Valor Placeb de 30 de 60 médio médio o q12h qAM corrigid 95% Valor corrigid 95% Valo Parâmetro o por CI -P o por CI r-P (N = 17) (N = 17) (N = 17) placebo placebo LS (SE) LS (SE) - - Taxa de 4,03 1,56 -1,24 -2,51 2,81 2,62 3,878 0,00 hipoglicemia 0,072 a, c (2,13) , - 1 (3,10) (1,27) (0,64) (0,643) 0,13 1,137 Taxa de 2,42 1,45 0,99 -0,95 - -1,42 - hipoglicemia 1,73 2,192 0,00 0,019 clinicamente (1,90) - - 2 (2,05) (1,11) (0,36) (0,364) importante b, c 0,18 0,639 - - 4,87 3,34 1,83 -1,6 -3,13 Taxa de 3,29 4,818 0,00 0,061 resgate , - 1 (3,94) (2,33) (1,62) (0,79) (0,793) 0,09 1,437 - - 0,63 0,28 0,24 -0,34 -0,38 Assistência 0,78 0,818 0,08 0,119 de terceiros , 6 (1,14) (1,14) (0,75) (0,21) (0,206) 0,06 0,10 Abreviações: avexitide 30 q12h, avexitide a 30 mg dose a cada 12 h; avexitide 60 qAM, e avexitide a 60 mg uma vez por a cada manhã; CI, intervalo de confiança; SD, desvio padrão; SE, erro padrão a Hipoglicemia foi definida como sintomas hipoglicêmicos confirmados por um nível de glicose SBGM <70 mg/d. b Hipoglicemia clinicamente importante foi definida como quaisquer sintomas/sinais neuroglicopênicos confirmados pelo nível de glicose SBGM <55 mg/dL ou como um episódio hipoglicêmico que exigiu a assistência de outra pessoa para administrar terapia de resgate. c As taxas de hipoglicemia e hipoglicemia clinicamente importante foram calculadas como o número de episódios distintos dividido pelo número de dias para um determinado período de tratamento, após normalizadas para a duração de 2 semanas se o período de tratamento não fosse exatamente de 14 dias.

Quaisquer eventos de hipoglicemia ocorrendo dentro do mesmo período consecutivo de 3 horas foram contados apenas como um único episódio de hipoglicemia, com o menor valor de glicose naquele período de 3 horas sendo usado. d Resgate é definido como a necessidade de administração própria ou de terceiros de ingestão oral ou de tubo g para prevenir ou tratar a hipoglicemia.

[0243] Os dados capturados pelo questionário NOS (projetado para avaliar o efeito do tratamento com avexitide na ocorrência de desfechos neuroglicopênicos graves por retomada do paciente no final de cada período de tratamento) alinhados bem com os dados eDiary, revelando menos casos de perda de consciência, menos necessidade para assistência de terceiros e menos interrupções nas atividades diárias enquanto os pacientes estavam em tratamento com avexitide em comparação com o tratamento com placebo. Tabela 9 Escala de Resultado de Neuroglicopenia Parâmetro a Número (%) de pacientes Em Tratamento Placebo Avexitide Avexitide (N = 17) 30 mg q12h 60 mg qAM (N = 17) (N = 17) Teve uma convulsão Nunca 17 17 (100,0) 17 (100,0) (100,0) Perda de consciência Nunca 15 17 (100,0) 17 (100,0) (88,2) 1 vez 1 (5,9) 0 0 2 vezes 1 (5,9) 0 0 Ajuda necessária de terceiros Nunca 12 14 (82,4) 13 (76,5) (70,6) 1 vez 1 (5,9) 1 (5,9) 1 (5,9) 2 vezes 0 (0,0) 1 (5,9) 1 (5,9) Três vezes 1 (5,9) 0 1 (5,9)

4 ou mais vezes 3 (17,6) 1 (5,9) 1 (5,9) Assistência Médica Necessária Nunca 17 17 (100,0) 17 (100,0) (100,0) Atividades diárias interrompidas Nunca 2 (11,8) 3 (17,6) 5 (29,4) 1 vez 1 (5,9) 3 (17,6) 0 2 vezes 1 (5,9) 1 (5,9) 3 (17,6) Três vezes 2 (11,8) 3 (17,6) 3 (17,6) 4 ou mais vezes 11 7 (41,2) 6 (35,3) (64,7) a Descreve a experiência do indivíduo nas últimas duas semanas. EXAMPLO 5: Julgamento de Evento

[0244] Em certos aspectos de um estudo com um ponto final medindo eventos de hipoglicemia grave, particularmente nos casos em que a assistência externa foi necessária, mas não recebida, o seguinte delineia procedimentos para a adjudicação de eventos de hipoglicemia grave. Definição/Critérios de Evento de Hipoglicemia Grave

[0245] A American Diabetes Association (ADA) “Standards of Medical Care in Diabetes” recomenda a classificação de hipoglicemia mostrada na Tabela 10 (ADA 2019; Agiostratidou et al 2017). Tabela 10 Classificação de hipoglicemia ADA Nível 1 Uma concentração de glicose mensurável <70 mg/dL (3,9 mmol/L), mas 54 mg/dL (3,0 mmol/L). Uma concentração de glicose no sangue de 70 mg/dL (3,9 mmol/L) foi reconhecida como um limiar para respostas neuroendócrinas à queda de glicose em pessoas sem diabetes. Nível 2 Uma concentração de glicose no sangue <54 mg/dL [3,0 mmol/L]). Este é o limiar no qual os sintomas neuroglicopênicos começam a ocorrer e requer ação imediata para resolver o evento hipoglicêmico.

Nível 3 Um evento grave caracterizado por alteração do funcionamento mental e/ou físico que requer assistência de outra pessoa para recuperação.

[0246] O estudo irá capturar a hipoglicemia de Nível 2 e Nível 3, bem como sinais e sintomas de comprometimento do sistema nervoso central (CNS) induzido por hipoglicemia (sinais/sintomas de neuroglicopenia específicos para disfunção cognitiva/física) principalmente por meio de diários eletrônicos do paciente.

[0247] O nível 3, hipoglicemia grave, é um subconjunto do comprometimento do CNS induzida por hipoglicemia e indica um alto nível de disfunção. É importante observar que, embora os pacientes possam necessitar de assistência, eles nem sempre a recebem (por exemplo, a assistência pode não estar disponível).

[0248] Uma vez que a categorização de um evento de hipoglicemia grave é um tanto subjetivo, particularmente nos casos em que a assistência externa foi necessária, mas não recebida, todos os eventos de hipoglicemia grave em potencial serão julgados de acordo com a definição e os critérios descritos abaixo.

[0249] Critérios para determinar se a assistência de 3º parte foi necessária: • O paciente não consegue obter terapia de resgate de forma independente e requer ajuda de outra pessoa. Isso inclui a preparação, recuperação ou administração de terapia de resgate. • O paciente experimenta qualquer um dos seguintes resultados neuroglicopênicos: convulsão (focal ou generalizada); perda de consciência (LOC); obtundação/coma; sinais ou sintomas similares aos de AVC, incluindo déficit motor e/ou de fala, etc. • O paciente apresenta um resultado neuroglicopênico e requer assistência externa para prevenir lesões.

• O paciente requer resgate da hipoglicemia por profissionais médicos (equipe médica de emergência, etc.). • O paciente experimenta um evento adverso (AE) no qual, após a revisão dos documentos-fonte, a hipoglicemia parece ter contribuído. Os seguintes AEs serão investigados: acidentes, lesões, quedas, perda de consciência/síncope, convulsões, hipoglicemia. • O paciente é hospitalizado por hipoglicemia. • O paciente tem uma concentração medida de BG <40 mg/dL. EXAMPLO 6:

[0250] O estudo descrito no Exemplo 2, um total de 18 pacientes foram inscritos: 8 foram designados randomicamente para a sequência placebo/avexitide 30 mg q12h/avexitide 60 mg qAM e 10 para a sequência placebo/avexitide 60 mg qAM/avexitide 30 mg q12h. Todos os 18 completaram cada período de tratamento e o estudo.

[0251] Todos os pacientes eram mulheres. A maioria era branca (94,4%) e não hispânica ou latina (88,9%). Peso, altura e IMC médios foram 81 kg, 165 cm e 30 kg/m2, respectivamente.

[0252] O tempo médio geral desde a cirurgia de RYGB foi de 93,5 meses (variação de 16 a 198), e o tempo médio geral da cirurgia de RYGB até a primeira experiência de sintomas de hipoglicemia foi de 35,7 meses (variação de 2 a 144 meses). Quase metade dos pacientes tiveram episódios de perda de consciência induzida por hipoglicemia (44,4%). Quase todos os pacientes (94,5%) apresentaram sintomas hipoglicêmicos diários (7, 38,9%) ou semanais (10, 55,6%); 1 paciente (5,6%) relatou sintomas mensais. Três pacientes (16,7%) foram hospitalizados por hipoglicemia; 2 pacientes (11,1%) relataram história de convulsão induzida por hipoglicemia, dos quais 1 paciente (5,6%) relatou convulsões mensais.

[0253] A maioria dos pacientes vinha seguindo terapia nutricional médica (diretriz atualmente aceita para o tratamento de PBH) há anos. Durante o período Run-In, todos os pacientes elegíveis foram confirmados como refratários à terapia nutricional médica; por protocolo, todos os pacientes continuaram o tratamento dietético durante o estudo. A maioria dos pacientes (15, 83,3%) recebeu terapia farmacológica com o uso não prescrito de pelo menos um medicamento para seu PBH, e 3 pacientes foram submetidos a procedimentos cirúrgicos adicionais (colocação de tubo de gastrostomia em 2 pacientes; revisão do RYGB em 1 paciente) para tratar seu PBH. Nenhum dos pacientes tinha histórico de diabetes tipo 2. Extensão da exposição e adesão ao tratamento

[0254] Os tratamentos atribuídos foram administrados durante quase todos os dias dos períodos de tratamento com placebo, avexitide 30 mg q12h e avexitide 60 mg qAM (número médio de dias, 14,3, 13,8 e 14,3, respectivamente). A adesão aos regimes de tratamento do estudo foi alta: média, 96,3%, 99,9% e 98,3%, respectivamente. Análise de Pontos Finais

[0255] Magnitude da hipoglicemia pós-prandial: O ponto final de eficácia primário foi alcançado por ambos os regimes de avexitide. O nadir da glicose de plasma pós-prandial corrigido com placebo médio de LS durante a provocação por MMTT mostrou melhoras estatisticamente significativos no nadir de glicose para ambas avexitide 30 mg q12h (LS médio = 10,10 mg/dL, p = 0,0011) e avexitide 60 mg qAM (LS médio = 12,19 mg/dL, p = 0,0002).

[0256] Resposta do Pico de insulina pós-prandial: O pico de insulina pós-prandial pós-prandial corrigido por placebo médio de LS durante a provocação por MMTT mostrou diminuições estatisticamente significativas no pico de insulina com avexitide 30 mg q12h (LS médio = −104,53 μIU/mL, p = 0,0288) e avexitide 60 mg qAM (LS médio = −96,29 μIU/mL, p = 0,0417).

[0257] Requisito para resgate glicêmico: Uma razão menor de pacientes necessitou de resgate glicêmico em resposta à provocação por MMTT durante os tratamentos com avexitide 30 mg q12h (23,5%) e 60 mg qAM (11,8%) do que durante o tratamento com placebo (35,3%).

[0258] Sinais e sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais: Não houve diferenças estatisticamente significativas na experiência relatada de sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais durante a provocação por MMTT, conforme medido pelo MEHSS.

[0259] Taxa de hipoglicemia: A taxa de hipoglicemia corrigida por placebo média de LS foi substancialmente menor durante o tratamento com avexitide 30 mg q12h, -1,24 (p = 0,0720) e significativamente menor durante o tratamento com avexitide 60 mg qAM, -2,51 (p = 0,0014).

[0260] Taxa de hipoglicemia grave: A taxa corrigida por placebo média de LS de hipoglicemia grave foi estatisticamente significativamente menor durante ambos os regimes de dosagem de avexitide: avexitide 30 mg q12h, −0,95 (P = 0,0194); avexitide 60 mg qAM, -1,42 (P = 0,0015).

[0261] Taxa de prevenção/resgate de hipoglicemia com glucagon: Nenhum paciente usou glucagon como meio de prevenção ou resgate da hipoglicemia em qualquer momento durante o estudo.

[0262] Taxa de prevenção/resgate de hipoglicemia com ingestão oral/tubo G: As taxas de auto-resgate corrigidas por placebo médias de LS foram substancialmente reduzidas com avexitide 30 mg q12h, -1,60 (p = 0,0614), e significativamente reduzidas com avexitide 60 mg qAM, -3,13 (p = 0,0013). As taxas de resgate de assistência de terceiros corrigidas por placebo médias de LS foram substancialmente reduzidas com avexitide 30 mg q12h, −0,34 (p = 0,1194) e avexitide 60 mg qAM, −0,38 (p = 0,0856).

[0263] Percentagem de tempo com medidas de glicose <70 mg/dL, <55 mg/dL ou <40 mg/dL entre 8h e meia-noite e entre meia-noite e 8h, conforme medido por CGM: • Entre 8h e meia-noite, a percentagem média de tempo gasto com níveis de glicose abaixo dos limiares de CGM foi menor durante os tratamentos com avexitide 30 mg q12h e avexitide 60 mg qAM em função do tratamento com placebo, respectivamente: <70 mg/dL, 5,0% e 5,8% em função de 7,8%; <55 mg/dL, 1,1% e 1,6% em função de 2,1%; <40 mg/dL, 0,23% e 0,52% em função de 0,54%. • Entre meia-noite e 8h, o percentual médio de tempo gasto com os níveis de glicose abaixo dos limiares de CGM não foi substancialmente diferente nos tratamentos com avexitide 30 mg q12h e 60 mg qAM em função de tratamento com placebo, respectivamente: <70 mg/dL, 9,0% e 11,9% em função de 9,7%; <55 mg/dL, 2,2% e 3,2% em função de 2,4%; e <40 mg/dL, 0,53% e 0,82% em função de 0,54%.

[0264] Porcentagem de tempo com medidas de glicose> 180 mg/dL e ≤250 mg/dL, ou> 250 mg/dL conforme medido por CGM: O tempo médio percentual com níveis de glicose> 180 mg/dL e ≤250 mg/dL foi maior para avexitide 30 mg q12h (4,0%) e avexitide 60 mg qAM (4,3%) em função de placebo (2,8%). O tempo percentual com níveis de glicose> 250 mg/dL foi menor que 1% e similar durante o tratamento com avexitide e placebo.

[0265] Glicose em jejum, pico de glicose, diferença de pico a nadir na glicose, a taxa de diminuição da glicose de pico a nadir e a glicose AUC durante a provocação por MMTT:

• A glicose em jejum média permaneceu normal durante o tratamento com avexitide 30 mg q12h ID (87,5 mg/dL), avexitide 60 mg qAM (84,6 mg/dL) e placebo (83,8 mg/dL). • O pico da glicose de plasma médio foi similar durante o tratamento com avexitide 30 mg q12h (218,2 mg/dL) e maior durante o tratamento com avexitide 60 mg qAM (224,5 mg/dL) em comparação com o placebo (211,8 mg/dL). • O tempo para atingir o pico de glicose foi similar durante o tratamento com avexitide 30 mg q12h (37,9 min) e mais curto durante o tratamento com avexitide 60 mg qAM (34,4 min) em comparação com o tratamento com placebo (39,9 min). • As diferenças de pico a nadir médias nos níveis de glicose foram similares: ▪ avexitide 30 mg q12h (-161,1 mg/dL); avexitide 60 mg qAM (-165,4 mg/dL); e ▪ placebo (−164,6 mg/dL). • A glicose AUC entre 0 a 3 horas foi maior durante os tratamentos com avexitide 30 mg q12h (319,96 h • mg/dL) e 60 mg qAM (338,06 h • mg/dL) em comparação com o tratamento com placebo (286,89 h • mg/dL).

[0266] Níveis de GLP-1 e glucagon em jejum e pós-prandial durante o MMTT: • Os níveis de GLP-1 em jejum foram similares nos tratamentos com avexitide 30 mg q12h e 60 mg qAM em função do tratamento com placebo (12,7 e 12,7 versus 12,5 pg/mL, respectivamente). Os níveis de pico de GLP-1 foram maiores nos grupos avexitide (413 e 397 versus 326 pg/mL), assim como os valores de AUC de GLP-1 durante o MMTT (0 a 180 minutos, 331 e 351 versus 277 h • pg/mL).

• Os níveis de glucagon em jejum foram similares nos tratamentos com avexitide 30 mg q12h e 60 mg qAM em função do tratamento com placebo (156 e 157 versus 156 pg/mL, respectivamente). Os níveis de pico de glucagon foram maiores nos grupos avexitide (197 e 183 versus 179 pg/mL), assim como os valores de AUC de glucagon durante o MMTT (0 a 180 minutos, 467 e 484 versus 423 h • pg/mL).

[0267] QOL medida por questionários: • Nos questionários NSS, HIS, HSIS e SF-36v2, foram observadas melhoras durante os períodos de tratamento com placebo e avexitide sem diferenças claras observadas. • Os resultados do questionário NOS indicam que os pacientes tratados com avexitide 30 mg q12h e 60 mg qAM em comparação com placebo, respectivamente, tiveram menos casos de perda de consciência, necessitaram de menos assistência de terceiros e tiveram menos interrupções em suas atividades diárias.

[0268] Os valores de KPS foram similares durante os tratamentos avexitide 30 mg q12h e 60 mg qAM em comparação com o tratamento com placebo (83,5 e 87,1 versus 82,4, respectivamente). Farmacocinética (PK)

[0269] Evidências de exposição de plasma sistêmica à avexitide foram observadas em todos os pacientes após doses SC repetidas de avexitide 30 mg q12h e avexitide 60 mg qAM.

[0270] Os níveis de avexitide de plasma pré-dos médios e foram mais altos durante o tratamento com avexitide 30 mg q12h em comparação com o tratamento com avexitide 60 mg qAM.

[0271] Nenhuma diferença clara foi observada nos valores médios de Tmax de avexitide após administração SC de avexitide 30 mg q12h (5,06 h) e avexitide 60 mg qAM (5,88 h).

[0272] A exposição de plasma (Cavg, Cmax, e AUC0-t) após o tratamento com avexitide 60 mg qAM foi consistentemente maior do que a observada após o tratamento com avexitide 30 mg q12h: Os valores de Cmax de plasma médios após o tratamento com avexitide 30 mg q12h e avexitide 60 mg qAM foram 357 versus 613 ng/mL, respectivamente; os valores de AUC0-t de plasma médios após o tratamento com avexitide 30 mg q12h e avexitide 60 mg qAM foram 2.035 em função de 2.854 ng • h/mL, respectivamente. Uma tendência similar foi observada para os valores de Cavg de plasma médios. Segurança

[0273] Todos os TEAEs - uma razão similar de pacientes experimentou TEAEs durante o tratamento com placebo (77,8%) e durante o tratamento com avexitide 60 mg qAM (72,2%), enquanto uma razão menor experimentou TEAEs durante o tratamento com avexitide 30 mg q12h (38,9%). Os EAs mais comuns (relatados em ≥20% dos pacientes) nos regimes de placebo, avexitide 30 mg q12h e avexitide 60 mg qAM, respectivamente, foram hematomas no local da injeção (38,9%, 0 e 5,6%), cefaléia (22,2%), 5,6% e 5,6%) e náuseas (22,2%, 11,1% e 16,7%).

[0274] Intensidade de TEAEs - A intensidade máxima de TEAE foi leve para 33,3% dos pacientes, moderada para 44,4% e grave para 11,1%. Um total de 68 TEAEs foi relatado, e a maioria dos eventos foram leves (43, 63%) ou moderados (23, 34%), com 2 eventos graves (2, 3%), cada um dos quais foi considerado não relacionado ao procedimento ou medicamento do estudo, e cada um resolvido com tratamento.

[0275] Mortes, TEAEs Graves e Significativos:

• Não ocorreram mortes ou TEAEs graves relacionados com o tratamento. • Nenhum paciente interrompeu o estudo como resultado de um TEAE. • Foi relatado um SAE de pré-síncope grave considerado não relacionado ao tratamento ou procedimento do estudo.

[0276] Testes de laboratório clínico e descobertas físicas - Nenhuma alteração clinicamente significativa foi observada nos resultados laboratoriais de química ou hematologia, sinais vitais ou alterações de peso corporal.

[0277] Anticorpos anti-fármacos - Um paciente desenvolveu títulos positivos baixos para anticorpos anti-fármacos; nenhum TEAE foi associado a esta descoberta.

[0278] Avexitide 30 mg q12h por 14 dias e 60 mg qAM por 14 dias em comparação com placebo administrado por 14 dias demonstrou melhoras consistentes em vários parâmetros clínicos e metabólicos, conforme medido no ambiente hospitalar com provocação por MMTT e no ambiente ambulatorial com eDiary, SBGM, e CGM cego. Mais notavelmente, o tratamento com avexitide em comparação com o placebo resultou nas seguintes descobertas clínicas e metabólicas:

[0279] Aumento no nadir de glicose pós-prandial durante a provocação por MMTT .

[0280] Redução do pico de insulina pós-prandial durante a provocação por MMTT .

[0281] Redução da necessidade de resgate durante a provocação por MMTT .

[0282] Redução nas taxas de hipoglicemia e hipoglicemia grave, conforme coletado pelo eDiary.

[0283] Redução nas taxas de resgate de hipoglicemia conforme coletado pelo eDiary.

[0284] Redução no percentual de tempo diurno em hipoglicemia, documentado por CGM.

[0285] Redução no número de episódios hipoglicêmicos diurna, conforme documentado por CGM.

[0286] Embora o perfil PK não possa ser totalmente caracterizado, avexitide 30 mg q12h pareceu conferir exposição plasmática mais sustentada à avexitide com cobertura potencialmente melhorada ao final da noite e início da manhã (pré-dose), enquanto avexitide 60 mg qAM forneceu maior exposição diurna.

[0287] Ambos os regimes de dosagem foram bem tolerados, sem eventos adversos graves relacionados ao tratamento e sem retiradas dos participantes. Os eventos adversos foram tipicamente leves e transitórios, e nenhum sinal de segurança clinicamente significativo foi observado.

[0288] No geral, a força e a consistência dos dados agregados combinados com os dados de tolerabilidade e segurança demonstram um benefício de tratamento claro e robusto e apóiam o desenvolvimento contínuo de avexitide para o tratamento de PBH. EXAMPLO 7:

[0289] Avexitide 90 mg/mL é uma solução estéril, límpida e incolor e é fornecida em frascos de 3 mL para uso único contendo 0,5 mL de solução. A composição do medicamento consiste em 90 mg/mL de avexitide (ingrediente ativo) em um tampão de acetato de sódio contendo manitol como excipiente. Um total de 0,5 mL de solução pode ser extraído do frasco para injeção SC.

[0290] A injeção de Avexitide é administrada por via subcutânea na face anterolateral da coxa.

[0291] Um ponto final será uma redução na taxa de comprometimento do sistema nervoso central (CNS) induzida por hipoglicemia para avexitide em hipoglicemia pós-bariátrica (PBH). Ao contrário de outros tecidos (músculos, fígado, etc.), o CNS requer um suprimento contínuo de glicose. O cérebro pode aumentar sua taxa de transporte de glicose, mas esse mecanismo compensatório pode ser inadequado para manter as concentrações de glicose adequadas no cérebro se o nível de glicose no sangue estiver extremamente baixo.

[0292] Quando o CNS é desprovido de glicose, os seguintes sinais e sintomas podem ocorrer: • Deterioração cognitiva, mentação anormal, julgamento prejudicado • Mudança de personalidade/comportamento, comportamento bizarro, labilidade emocional • Confusão, amnésia, delírio • Mudança de visão, visão turva, visão dupla • Dificuldade para falar, fala arrastada, fala sem sentido • Dificuldades de coordenação, ataxia • Déficit motor focal ou geral • Sonolência excessiva (sonolência), estupor, pré-síncope • Perda de consciência • Convulsões, crises generalizadas ou focais; e/ou • Coma.

[0293] No estudo delineado no Exemplo 2, quando um paciente relatou sintomas de hipoglicemia, uma glicose no sangue correspondente confirmou a hipoglicemia. Um total de 364 episódios sintomáticos foram registrados, dos quais 81% estavam associados a glicemia por picada de dedo <70 mg/dL e 38% estavam associados a Glicemia <54 mg/dL. Os sinais e sintomas mais intimamente associados às concentrações mais baixas de glicose no sangue incluem perda de consciência (LOC), fala arrastada, mudanças visuais (visão turva, visão dupla), comportamento bizarro, confusão e dificuldades de coordenação.

[0294] Todos os eventos de LOC e fala arrastada foram associados a concentrações de BG muito baixas (LOC: 31, 42, 45 e 52 mg/dL; fala arrastada: 45 mg/dL). Concentrações de glicose no sangue <54 mg/dL foram confirmadas em 66% dos eventos quando alterações visuais foram relatadas, 64% quando comportamento bizarro foi relatado, 58% quando confusão foi relatada e 56% quando dificuldades de coordenação foram relatadas. Por outro lado, esses sinais/sintomas foram raramente relatados quando a concentração de BG era> 70 mg/dL (4 - 9%). A concentração média de BG foi de 54mg/dL para eventos em que qualquer um dos seguintes sinais/sintomas foi relatado: fala arrastada; LOC; mudanças visuais; comportamento bizarro; confusão ou dificuldades de coordenação. Quando nenhum destes estava presente, o BG médio foi de 64 mg/dL. Usando esses termos, fomos capazes de identificar 83 (61%) de 137 eventos hipoglicêmicos relatados com BG confirmado <54 mg/dL no estudo do Exemplo 2. Um sumário desses resultados é fornecido na Tabela 11.

Tabela 11 BG Mudanças Comportamento Confusão Dificuldades Assistência Sonolento Tontura/ (mg/dL) Visuais Bizarro de Recebida Tontura coordenação <54 47 7 62 23 31 38 87 (137) evento) 54 e <70 21 3 37 16 13 49 65 (157 evento) 70 3 1 9 2 1 19 11 (70 evento) Episódios =71 =11 =108 =41 =45 =106 =163 totais = 364

[0295] Ponto final de eficácia da redução do comprometimento do CNS induzida por hipoglicemia, onde qualquer um dos seguintes sinais/sintomas denota comprometimento do CNS: • Deterioração cognitiva, mentação anormal, julgamento prejudicado • Mudança de personalidade/comportamento, comportamento bizarro, labilidade emocional • Confusão, amnésia, delírio • Mudança de visão, visão turva, visão dupla • Dificuldade para falar, fala arrastada, fala sem sentido • Dificuldades de coordenação, ataxia • Déficit motor focal ou geral • Sonolência excessiva (sonolência), estupor, pré-síncope • Perda de consciência • Convulsões, crises generalizadas ou focais; e/ou • Coma.

[0296] A redução no número de eventos de hipoglicemia grave também é um ponto final, e todos os eventos de hipoglicemia grave em potencial serão julgados.

[0297] Embora a invenção tenha sido descrita em alguns detalhes a título de ilustração e exemplo para propósitos de clareza de entendimento, um versado na técnica irá observar que muitas modificações e variações desta invenção podem ser feitas sem que se afaste de seu espírito e escopo, conforme ficará evidente aos versados na técnica. As modalidades específicas descritas no presente documento são oferecidas a título de exemplo apenas e não são destinadas a serem limitadoras de forma alguma. Pretende-se que o relatório descritivo e os exemplos sejam considerados como exemplificadores apenas,

sendo que o escopo e espirito verdadeiro da invenção são indicados pelas reivindicações a seguir.

[0298] Todas as publicações, patentes, pedidos de patente ou outros documentos citados no presente documento estão aqui incorporados a título de referência em sua totalidade para todos os propósitos com a mesma abrangência como se cada publicação, patente, pedido de patente ou outro documento individual fosse individualmente indicado como sendo incorporado a título de referência para todos os propósitos.

Claims

REIVINDICAÇÕES EMENDADAS

1. Método de tratamento de hipoglicemia hiperinsulinêmica (HH), o método caracterizado pelo fato de que compreende administração subcutânea a um indivíduo em necessidade de uma formulação líquida tamponada compreendendo avexitide, em que o método reduz a taxa de hipoglicemia no indivíduo.

2. Método de tratamento de HH, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração subcutânea a um indivíduo em necessidade de uma formulação líquida tamponada compreendendo avexitide, em que o percentual de tempo médio gasto em hipoglicemia durante as horas do dia (8h-meia-noite) para o indivíduo é substancialmente reduzido em comparação com um indivíduo controle que não recebe a formulação.

3. Método de tratamento de HH, o método caracterizado pelo fato de que compreende a administração subcutânea a um indivíduo em necessidade de uma formulação líquida tamponada compreendendo avexitide, em que o número médio de episódios hipoglicêmicos para o indivíduo é substancialmente reduzido em comparação com um indivíduo controle que não recebe a formulação.

4. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o tempo percentual médio com valores de glicose <70 mg/dL, <55 mg/dL e <40 mg/dL para o indivíduo é reduzido de 4 a 57% em comparação com um controle que é não administrou a formulação.

5. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o tempo percentual médio com valores de glicose <70 mg/dL, <55 mg/dL e <40 mg/dL para o indivíduo é reduzido de 36 a 57% em comparação com um controle que é não administrou a formulação.

6. Método, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o tempo percentual médio com valores de glicose <70 mg/dL, <55 mg/dL e

<40 mg/dL para o indivíduo é reduzido de 4 a 26% em comparação com um controle que é não administrou a formulação

7. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que um episódio hipoglicêmico é um nível de glicose no sangue mantido por pelo menos 10 minutos abaixo de 70 mg/dL, abaixo de 55 mg/dL ou abaixo de 40 mg/dL.

8. Método, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o número médio de episódios hipoglicêmicos para o indivíduo é reduzido a partir de 28% a 53% ou de 23% a 29% em comparação com um controle ao qual a formulação não é administrada.

9. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende avexitide a uma concentração a partir de 2 mg/mL a 180 mg/mL.

10. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado pelo fato de que a formulação compreende avexitide a uma concentração a partir de 30 mg/mL a 180 mg/mL.

11. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada por 30 dias ou menos.

12. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada até que um ou ambos os níveis de glicose e insulina estejam estabilizados.

13. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que HH compreende hipoglicemia pós-bariátrica (PBH), HH em jejum, insulinoma ou hipogilcemia/NIPHS.

14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado pelo fato de que o indivíduo teve previamente uma ou mais dentre cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux, gastrectomia vertical (VSG), desvio biliopancreático (BPD), procedimento GI superior, gastrectomia, esofagectomia,

fundoplicatura de Nissen, cirurgia de bypass gástrico, vagotomia com piloroplastia, vagotomia sem piloroplastia ou operação de bilroth.

15. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tem microgastria congênita ou uma condição que acelera o trânsito para o íleo.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que o avexitide é administrado em uma dose diária total de cerca de 40 mg a cerca de 120 mg.

17. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada uma vez ao dia (QD) ou duas vezes ao dia (BID).

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, caracterizado pelo fato de que o avexitide é administrado em uma dose de 30 mg a 60 mg BID; de 60 mg a 120 mg QD; ou de 35 mg a 55 mg BID.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, caracterizado pelo fato de que o avexitide é administrado em uma dose de cerca de 90 mg QD ou cerca de 45 mg BID.

20. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, caracterizado pelo fato de que o avexitide é administrado a 0,375 mg/kg/dose, 0,56 mg/kg/dose, 0,75 mg/kg/dia ou 1,125 mg/kg/dia ou avexitide a 0,3-1,6 mg/kg/dose de BID; ou cerca de 0,6-3,2 mg/kg/dia BID ou cerca de 0,2-1,2 mg/kg/dose, ou cerca de 0,6-3,6 mg/kg/dia BID; ou cerca de 0,6-3,6 mg/kg/dia TID.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, caracterizado pelo fato de que o avexitide é administrado por infusão IV a cerca de 0,1 a 1,0 mg/kg/hr, ou a cerca de 0,2 a 0,6 mg/kg/hr.

22. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é administrado com avexitide em uma dose de 30 mg a 90 mg BID, e em que o indivíduo é livre de jejuar após a dosagem ou é livre de atrasar uma primeira refeição do dia.

23. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, caracterizado pelo fato de que o avexitide é administrado em uma dose de 45 mg a 120 mg QD, e em que o indivíduo deve jejuar após a dosagem ou atrasar a primeira refeição do dia.

24. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o atraso é de 30 minutos a 1,5 horas.

25. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o indivíduo deve jejuar durante a noite antes de uma dose matinal.

26. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o indivíduo deve jejuar por 45 minutos a 90 minutos após uma dose matinal.

27. Método, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o indivíduo deve jejuar durante a noite antes de uma dose matinal e por aproximadamente 45minutos a 90 minutos após a dose matinal.

28. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 27, caracterizado pelo fato de que o método compreende a administração de uma dose matinal da formulação e uma dose noturna da formulação, e em que a dose noturna é administrada pelo menos 6 horas após a dose matinal.

29. Método, de acordo com a reivindicação 27, caracterizado pelo fato de que a dose matinal é administrada pelo menos 30 minutos a 90 minutos antes de uma refeição.

30. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 29, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada pela manhã ou próximo a uma primeira refeição do dia.

31. Método, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada pelo menos 30 minutos a 90 minutos antes da primeira refeição de um dia.

32. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 31, caracterizado pelo fato de que o método reduz o número e/ou gravidade dos sintomas neuroglicopênicos pós-prandiais no indivíduo.

33. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 32, caracterizado pelo fato de que o método fornece melhora no indivíduo em um ou mais dentre a taxa de comprometimento do CNS induzida por hipoglicemia, pico de insulina pós-prandial, taxa de hipoglicemia grave ou nadir de glicose pós-prandial.

34. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o método melhora o nadir de glicose pós-prandial para o indivíduo.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que há um aumento significativo no nadir de glicose do teste de tolerância a refeição mista ("MMTT") para o indivíduo.

36. Método, de acordo com a reivindicação 35, caracterizado pelo fato de que o nadir da glicose de plasma médio durante a provocação por MMTT aumenta em 21% - 25% para o indivíduo em comparação com um controle que não é administrado com a formulação.

37. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que o indivíduo requer menos resgates glicêmicos em comparação com um controle que não é administrado com a formulação.

38. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o método reduz o pico de insulina pós-prandial para o indivíduo.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o pico de insulina pós-prandial médio durante uma provocação por MMTT é reduzido de cerca de 21% a 23% no indivíduo em comparação com um controle que não é administrado com a formulação.

40. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 33, caracterizado pelo fato de que o método reduz a taxa de hipoglicemia grave no indivíduo.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que a hipoglicemia grave compreende sintomas que requerem que o indivíduo receba assistência de terceiros.

42. Método, de acordo com a reivindicação 33, caracterizado pelo fato de que o método reduz a taxa de comprometimento do CNS induzida por hipoglicemia no indivíduo.

43. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 42, caracterizado pelo fato de que os níveis de pico de GLP-1 e glucagon são mais elevados no indivíduo em comparação com um controle ao qual a formulação não é administrada.

44. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 43, caracterizado pelo fato de que os valores de GLP-1 e AUC de glucagon são maiores durante o MMTT no indivíduo em comparação com um controle que não é administrado na formulação.

45. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 44, caracterizado pelo fato de que a formulação é administrada em um volume total de 0,25 mL a 2,0 mL; em um volume total de 0,05 mL 0,1 mL; ou em um volume de injeção de 0,25 mL a 1,5 mL, 0,5 mL a 1 mL, 0,7 mL a 1 mL ou 0,05 mL a 0,1 mL.

46. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 45, caracterizado pelo fato de que o indivíduo é refratário ao tratamento dietético.

47. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 46, caracterizado pelo fato de que o método reduz a taxa de resgate necessária ao indivíduo.

48. Método, de acordo com a reivindicação 47, caracterizado pelo fato de que o resgate compreende a administração de glucagon ao indivíduo no início de glicose ≤ 50 mg/dL + neuroglicopenia ou glicose ≤ 40 mg/dL +/- neuroglicopenia.

49. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 48, caracterizado pelo fato de que o tempo percentual em hipoglicemia por limite de CGM para o indivíduo é reduzida após a administração.

50. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 49, caracterizado pelo fato de que o número de episódios de hipoglicemia por limiar de CGM para o indivíduo é reduzido após a administração.

51. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-50, caracterizado pelo fato de que houve menos interrupções nas atividades diárias do indivíduo em comparação com um controle que não é administrado com a formulação.

52. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 51, caracterizado pelo fato de que as taxas médias de hipoglicemia no indivíduo são reduzidas de 30% a 60% para avexitide em comparação com um controle ao qual não é administrada a formulação.

53. Método, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que as taxas de hipoglicemia são um nível de glicose SBGM <70 mg/dL.

54. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 53, caracterizado pelo fato de que as taxas médias de hipoglicemia clinicamente importante no indivíduo são reduzidas de 40% a 59% em comparação com um controle que não é administrado com a formulação.

55. Método, de acordo com a reivindicação 54, caracterizado pelo fato de que a hipoglicemia clinicamente importante são quaisquer sinais/sintomas neuroglicopênicos confirmados pelo nível de glicose SBGM <55 mg/dL ou como um episódio hipoglicêmicos que exigiu a assistência de outra pessoa para administrar a terapia de resgate.