WO2017147783A1 - 一种药物组合物及其制备方法 - Google Patents

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liraglutide
pharmaceutical composition
water
acid
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PCT/CN2016/075172
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戴荣欢
张雷
覃亮政
陶安进
袁建成
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深圳翰宇药业股份有限公司
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Definitions

  • the invention relates to the field of polypeptides, in particular to a pharmaceutical composition and a preparation method thereof.
  • Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) is a peptide hormone encoded by the human glucagon gene and secreted by intestinal L cells. It has the following physiological effects: glucose-dependent Acts on islet ⁇ cells, promotes insulin gene transcription, increases insulin biosynthesis and secretion; stimulates ⁇ cell proliferation and differentiation, inhibits ⁇ cell apoptosis, thereby increasing islet ⁇ cell number, inhibiting glucagon secretion, inhibiting Appetite and food intake, delaying the emptying of stomach contents. These features help to reduce postprandial blood glucose and maintain blood sugar at a constant level.
  • GLP-1 analogues are generally peptide compounds formed by peptide chain linkages, which have an amino acid difference compared to the native GLP-1 molecular structure and add a 16-carbon palmitoyl fatty acid side chain with 95% of native GLP-1. % homology. And due to the presence of fatty acid side chains, its molecules are not easily degraded by DPP-IV (dipeptidyl peptidase IV), and can bind to albumin and thus have high metabolic stability, t 1/2 up to 12-14 hours .
  • DPP-IV dipeptidyl peptidase IV
  • GLP-1 analogs have a secondary structure like proteins.
  • the secondary structure mainly has ⁇ -helix, ⁇ -sheet, and ⁇ -turn. Common secondary structures are alpha-helices and beta-sheets.
  • the secondary structure is maintained by a hydrogen bond formed between the carbonyl group and the amide group on the backbone, and the hydrogen bond is the main force for stabilizing the secondary structure.
  • the diverse functions of polypeptide compounds are closely related to their specific spatial conformation.
  • the spatial conformation of a polypeptide is the basis of its functional activity, its conformation changes, and its functional activity changes. When the protein is denatured, its spatial conformation is destroyed, causing loss of functional activity.
  • an allosteric effect In the production process of an organism or a polypeptide preparation, when a substance specifically binds to a certain part of a polypeptide chain, triggering a certain change in the conformation of the polypeptide, thereby causing a change in its functional activity, which is called an allosteric effect. . Allosteric effects are ubiquitous in organisms, which are important for the regulation of substance metabolism and for changes in certain physiological functions.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition and a process for the preparation thereof.
  • the invention adopts infrared spectroscopy to carry out identification and structural analysis of the compound, and investigates the secondary structure of the sample under different preparation process condition parameters, and determines the optimal preparation method.
  • the present invention provides the following technical solutions:
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising liraglutide, which is prepared by mixing liraglutide with an adjuvant in a solvent, stirring to uniformity at 500 to 1100 rpm, and adjusting the pH to 7.5 to 9.5.
  • a step of filtering is also included, the filtration pressure being between 0.05 and 0.18 MPa.
  • the agitation speed in the pharmaceutical composition is from 700 to 1000 rpm.
  • the agitation speed in the pharmaceutical composition is from 800 to 900 rpm.
  • the pH is 7.7 to 9.2 in the pharmaceutical composition.
  • the pH is 8.0 to 9.0 in the pharmaceutical composition.
  • the filtration pressure in the pharmaceutical composition is from 0.07 to 0.15 MPa.
  • the filtration pressure in the pharmaceutical composition is from 0.1 to 0.12 MPa.
  • the excipient in the pharmaceutical composition includes a mixture of one or more of a buffer, a stabilizer, a preservative, or an acid-base regulator;
  • the mass ratio of the liraglutide, the buffer, the stabilizer, the preservative or the acid-base regulator is 6: (1.3 to 1.5): (12.5 to 16): (5 to 6): (0.15 to 0.32).
  • the liraglutide, buffer, stabilizer, preservative or acid-base regulator in the pharmaceutical composition has a mass ratio of 6: 1.42: 14: 5.5:24.
  • the pharmaceutical composition is prepared by:
  • Step 1 taking a buffer and a stabilizer mixed with water to prepare a first solution
  • Step 2 taking liraglutide and mixing with the first solution, stirring to uniformity at 500 to 1100 rpm to obtain a second solution;
  • Step 3 taking a preservative and mixing with water to prepare a third solution
  • Step 4 taking the second solution, the third solution is mixed with water, and adjusting the pH to 7.5-9.5 with an acid-base regulator;
  • Step 5 Filter with a 0.2 ⁇ m polyethersulfone filter at a pressure of 0.05 to 0.18 mPa.
  • the buffering agent comprises a mixture of one or more of disodium hydrogen phosphate dihydrate, sodium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium phosphate, sodium citrate;
  • the stabilizer includes one or a mixture of two or more of propylene glycol, glycerin, mannitol, glycine, tromethamine;
  • the preservative comprises a mixture of one or more of phenol, benzoic acid, sodium benzoate, sorbic acid, potassium sorbate, calcium propionate;
  • the acid-base regulator is sodium hydroxide and the solvent is water.
  • the method of preparing the pharmaceutical composition comprises the step of adding water in a stepwise amount of 60% (v/v), and in step 3, the amount of water added is 20% (v/v) of the prescription amount, In step 4, water is added to 90% (v/v) of the fixed capacity.
  • the invention also provides a preparation method of the pharmaceutical composition, wherein the liraglutide is mixed with the auxiliary material in a solvent, stirred at 500 to 1100 rpm until uniform, and the pH is adjusted to 7.5-9.5.
  • the step of filtering is further included, and the filtration pressure is 0.05 to 0.18 MPa.
  • the agitation speed in the method of preparation is from 700 to 1000 rpm.
  • the agitation speed in the method of preparation is from 800 to 900 rpm.
  • the pH is 7.7 to 9.2 in the method of preparation.
  • the pH is 8.0 to 9.0 in the method of preparation.
  • the filtration pressure in the preparation process is from 0.07 to 0.15 MPa.
  • the filtration pressure in the preparation process is from 0.1 to 0.12 MPa.
  • the excipient in the preparation method includes a mixture of one or more of a buffer, a stabilizer, a preservative, or an acid-base regulator;
  • the mass ratio of the liraglutide, the acid-base regulator, the acid-base regulator, the preservative or the acid-base regulator is 6: (1.3 to 1.5): (12.5 to 16): (5 to 6): (0.15) ⁇ 0.32).
  • the mass ratio of the liraglutide, buffer, stabilizer, preservative or acid-base agent in the method of preparing the pharmaceutical composition is 6: 1.42: 14: 5.5: 24 .
  • the method of preparation comprises the steps of:
  • Step 1 taking a stabilizer and a stabilizer mixed with water to prepare a first solution
  • Step 2 taking liraglutide and mixing with the first solution, stirring to uniformity at 500 to 1100 rpm to obtain a second solution;
  • Step 3 taking a preservative and mixing with water to prepare a third solution
  • Step 4 taking the second solution, the third solution is mixed with water, and adjusting the pH to 7.5-9.5 with an acid-base regulator;
  • Step 5 Filter with a 0.2 ⁇ m polyethersulfone filter at a pressure of 0.05 to 0.18 mPa.
  • the buffering agent comprises a mixture of one or more of disodium hydrogen phosphate dihydrate, sodium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium phosphate, sodium citrate;
  • the stabilizer includes one or a mixture of two or more of propylene glycol, glycerin, mannitol, glycine, tromethamine;
  • the preservative comprises a mixture of one or more of phenol, benzoic acid, sodium benzoate, sorbic acid, potassium sorbate, calcium propionate;
  • the acid-base regulator is sodium hydroxide and the solvent is water.
  • the amount of water added in step 1 is 60% (v/v) of the prescription amount, and the amount of water added in step 3 is 20% (v/v) of the prescription amount, and water is added to the step 4 90% of capacity (v/v).
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • liraglutide which is prepared by mixing liraglutide with an adjuvant in a solvent, stirring to uniformity at 500 to 1100 rpm, and adjusting the pH to 7.5 to 9.5.
  • the process parameters have an effect on the stability of liraglutide, and the oligomers, the largest single impurities, and the total impurities have obvious trends.
  • the chromatogram of the self-made preparation measured by ATR (attenuated total reflection technique) after the liquid sample was processed showed that the amide I band (about 1645 nm-1) has strong absorption and the peak shape is basically the same, and the amide I band It can reflect the presence of an alpha-helical structure.
  • the invention controls the parameter screening during preparation of the preparation from the secondary structure of the polypeptide, and significantly (P ⁇ 0.05) improves the stability of the polypeptide drug and maintains its pharmaceutically active activity.
  • Figure 1 shows an infrared spectrum chromatogram of the pharmaceutical composition prepared in Example 1;
  • Example 2 shows an infrared spectrum chromatogram of the pharmaceutical composition prepared in Example 2;
  • Figure 3 is a graph showing the infrared spectrum of the pharmaceutical composition prepared in Example 3.
  • Figure 4 is a graph showing the infrared spectrum of the pharmaceutical composition prepared in Example 4.
  • Figure 5 is a graph showing the infrared spectrum of the pharmaceutical composition prepared in Example 5;
  • Figure 6 shows an infrared spectrum chromatogram of the pharmaceutical composition prepared in Example 6
  • Figure 7 shows an infrared spectrum chromatogram of the pharmaceutical composition prepared in Example 7;
  • Figure 8 is a graph showing the infrared spectrum of the pharmaceutical composition prepared in Example 8.
  • Figure 9 shows an infrared spectrum chromatogram of the pharmaceutical composition prepared in Comparative Example 1;
  • Figure 10 is a chart showing the infrared spectrum of the pharmaceutical composition prepared in Comparative Example 2;
  • Figure 11 is a chart showing the infrared spectrum of the pharmaceutical composition prepared in Comparative Example 3.
  • Figure 12 shows an infrared spectrum chromatogram of the pharmaceutical composition prepared in Comparative Example 4.
  • the invention discloses a pharmaceutical composition and a preparation method thereof, and those skilled in the art can learn from the contents of the paper and appropriately improve the process parameters. It is to be understood that all such alternatives and modifications are obvious to those skilled in the art and are considered to be included in the present invention.
  • the method and the application of the present invention have been described by the preferred embodiments, and it is obvious that the method and application described herein may be modified or appropriately modified and combined without departing from the scope of the present invention. The technique of the present invention is applied.
  • Stirring speed 500 to 1100 rpm, preferably 700 to 1000 rpm, further preferably 800 to 900 rpm;
  • the filtration pressure is 0.05 to 0.18 mPa, preferably 0.07 to 0.15 mPa, and more preferably 0.1 to 0.12 mPa.
  • the present invention provides an alternative to the excipient:
  • Disodium hydrogen phosphate dihydrate sodium dihydrogen phosphate, dipotassium hydrogen phosphate, potassium dihydrogen phosphate, sodium phosphate, sodium citrate;
  • Propylene glycol glycerol, mannitol, glycine, tromethamine
  • Phenol benzoic acid, sodium benzoate, sorbic acid, potassium sorbate, calcium propionate.
  • the amount of water added in step 1 is 60% (v/v) of the prescription amount
  • the amount of water added in step 3 is 20% (v/v) of the prescription amount
  • the water in step 4 is added to 90% of the fixed capacity (v/ v).
  • Instrument parameters scanning range: 4000 ⁇ 650nm -1 ; resolution: 4nm -1 ;
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • liraglutide which is prepared by mixing liraglutide with an adjuvant in a solvent, stirring to uniformity at 500 to 1100 rpm, and adjusting the pH to 7.5 to 9.5.
  • the process parameters have an effect on the stability of liraglutide, and the oligomers, the largest single impurities, and the total impurities have obvious trends.
  • the chromatogram of the self-made preparation measured by ATR (attenuated total reflection technique) after the liquid sample was processed showed that the amide I band (about 1645 nm-1) has strong absorption and the peak shape is basically the same, and the amide I band It can reflect the presence of the ⁇ -helical structure, indicating that the secondary structure of the liraglutide secondary structure is the same in solution.
  • the invention controls the parameter screening during preparation of the preparation from the secondary structure of the polypeptide, and significantly (P ⁇ 0.05) improves the stability of the polypeptide drug and maintains its pharmaceutically active activity.
  • the raw materials and reagents used in a pharmaceutical composition and a preparation method thereof provided by the present invention are commercially available.
  • the oligomers, the largest single impurities, and the total impurities of Comparative Examples 1 to 4 outside the protection range have a significant influence.
  • Example Amide I band absorption wavelength (nm -1 ) Example 1 1654
  • Example 2 1652
  • Example 3 1641
  • Example 4 1640
  • Example 5 1642

Abstract

本发明涉及多肽领域，具体地提供了一种药物组合物及其制备方法。该药物组合物包括利拉鲁肽，其制备方法为：在溶剂中，取利拉鲁肽与辅料混合，以500~1100rpm搅拌至均匀，调节pH值至7.5~9.5。工艺参数对利拉鲁肽的稳定性有影响，寡聚体、最大单个杂质、总杂质有明显的变化趋势。从红外光谱色谱图可以看出，在酰胺I带（约1645nm-1）具有强吸收，且峰形基本一致，酰胺I带可以反映α-螺旋结构的存在。本发明从多肽的二级结构考察来控制制剂制备过程中的参数筛选。

Description

一种药物组合物及其制备方法 技术领域
本发明涉及多肽领域，特别涉及一种药物组合物及其制备方法。
背景技术
胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide1，GLP-1)是由人胰高血糖素基因编码，并由肠道L细胞分泌的一种肽类激素，具有以下生理作用：以葡萄糖依赖方式作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录，增加胰岛素的生物合成和分泌；刺激β细胞的增殖和分化，抑制β细胞凋亡，从而增加胰岛β细胞数量，抑制胰高血糖素的分泌，抑制食欲及摄食，延缓胃内容物排空等。这些功能都有利于降低餐后血糖并使血糖维持在恒定水平。
GLP-1类似物一般为氨基酸以肽链连接形成的多肽化合物，与天然GLP-1分子结构相比有一个氨基酸差异，并增加了一个16碳棕榈酰脂肪酸侧链，与天然GLP-1有95％同源性。并且由于脂肪酸侧链的存在，其分子不易被DPP-IV(二肽基肽酶IV)降解，并能与白蛋白结合因而有较高的代谢稳定性，t1/2长达12-14小时。
GLP-1类似物同蛋白质一样，具有二级结构。二级结构主要有α-螺旋、β-折叠、β-转角。常见的二级结构有α-螺旋和β-折叠。二级结构是通过骨架上的羰基和酰胺基团之间形成的氢键维持的，氢键是稳定二级结构的主要作用力。
多肽化合物多种多样的功能与其特定的空间构象密切相关，多肽的空间构象是其功能活性的基础，构象发生变化，其功能活性也随之改变。蛋白质变性时，由于其空间构象被破坏，故引起功能活性丧失。在生物体内或多肽制剂的生产过程中，当某种物质特异地与多肽链的某个部位结合，触发该多肽构象发生一定变化，从而导致其功能活性的变化，这种现象称为别构效应。别构效应在生物体内普遍存在，这对物质代谢的调节和某些生理功能的变化都是十分重要的。
多肽注射液在制备过程中，溶解搅拌、酸碱调节、过滤等步骤过程可能会对其二级结构造成破坏而造成活性丧失。目前多数企业或实验室在实际的制剂研发和生产过程中仅仅只对一级结构进行了质量控制，并未对二级结构的控制进行考察，所做出的制剂药学活性判断并不十分准确。此外，也未有任何关于对利拉鲁肽制剂二级结构控制的报道。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种药物组合物及其制备方法。本发明通过红外光谱法来进行化合物的鉴定和结构分析，考察在不同的制备工艺条件参数下得到样品的二级结构情况，确定最优的制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了一种药物组合物，包括利拉鲁肽，其制备方法为：在溶剂中，取利拉鲁肽与辅料混合，以500～1100rpm搅拌至均匀，调节pH值至7.5～9.5。
在本发明的一些具体实施方案中，药物组合物中调节pH至7.5～9.5后，还包括过滤的步骤，所述过滤的压力为0.05～0.18Mpa。
在本发明的一些具体实施方案中，药物组合物中所述搅拌的速度为700～1000rpm。
在本发明的一些具体实施方案中，药物组合物中所述搅拌的速度为800～900rpm。
在本发明的一些具体实施方案中，药物组合物中所述pH值为7.7～9.2。
在本发明的一些具体实施方案中，药物组合物中所述pH值为8.0～9.0。
在本发明的一些具体实施方案中，药物组合物中所述过滤的压力为0.07～0.15Mpa。
在本发明的一些具体实施方案中，药物组合物中所述过滤的压力为0.1～0.12Mpa。
在本发明的一些具体实施方案中，药物组合物中所述辅料包括缓冲剂、稳定剂、防腐剂或酸碱调节剂中的一种或两者以上的混合物；
所述利拉鲁肽、缓冲剂、稳定剂、防腐剂或酸碱调节剂的质量比为6:(1.3～1.5):(12.5～16):(5～6):(0.15～0.32)。
在本发明的一些具体实施方案中，药物组合物中所述利拉鲁肽、缓冲剂、稳定剂、防腐剂或酸碱调节剂的质量比为6:1.42:14:5.5:24。
在本发明的一些具体实施方案中，药物组合物的制备方法为：
步骤1：取缓冲剂和稳定剂与水混合，制得第一溶液；
步骤2：取利拉鲁肽与所述第一溶液混合，以500～1100rpm搅拌至均匀，获得第二溶液；
步骤3：取防腐剂与水混合制备第三溶液；
步骤4：取所述第二溶液、所述第三溶液与水混合，用酸碱调节剂调节pH至7.5～9.5；
步骤5：采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.05～0.18mpa过滤。
在本发明的一些具体实施方案中，药物组合物中，
所述缓冲剂包括二水合磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、枸橼酸钠中的一种或两者以上的混合物；
所述稳定剂包括丙二醇、丙三醇，甘露醇、甘氨酸、氨基丁三醇中的一种或两者以上的混合物；
所述防腐剂包括苯酚、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙中的一种或两者以上的混合物；
所述酸碱调节剂为氢氧化钠所述溶剂为水。
在本发明的一些具体实施方案中，药物组合物的制备方法步骤1中加水量为处方量的60％(v/v)，步骤3中加水量为处方量的20％(v/v)，步骤4中加水至定容量的90％(v/v)。
本发明还提供了一种药物组合物的制备方法，在溶剂中，取利拉鲁肽与辅料混合，以500～1100rpm搅拌至均匀，调节pH值至7.5～9.5。
在本发明的一些具体实施方案中，制备方法中调节pH至7.5～9.5后，还包括过滤的步骤，所述过滤的压力为0.05～0.18Mpa。
在本发明的一些具体实施方案中，制备方法中所述搅拌的速度为700～1000rpm。
在本发明的一些具体实施方案中，制备方法中所述搅拌的速度为800～900rpm。
在本发明的一些具体实施方案中，制备方法中所述pH值为7.7～9.2。
在本发明的一些具体实施方案中，制备方法中所述pH值为8.0～9.0。
在本发明的一些具体实施方案中，制备方法中所述过滤的压力为0.07～0.15Mpa。
在本发明的一些具体实施方案中，制备方法中所述过滤的压力为0.1～0.12Mpa。
在本发明的一些具体实施方案中，制备方法中所述辅料包括缓冲剂、稳定剂、防腐剂或酸碱调节剂中的一种或两者以上的混合物；
所述利拉鲁肽、酸碱调节剂、酸碱调节剂、防腐剂或酸碱调节剂的质量比为6:(1.3～1.5):(12.5～16):(5～6):(0.15～0.32)。
在本发明的一些具体实施方案中，药物组合物的制备方法中所述利拉鲁肽、缓冲剂、稳定剂、防腐剂或酸碱调剂节的质量比为6:1.42:14:5.5:24。
在本发明的一些具体实施方案中，制备方法包括如下步骤：
步骤1：取稳定剂和稳定剂与水混合，制得第一溶液；
步骤2：取利拉鲁肽与所述第一溶液混合，以500～1100rpm搅拌至均匀，获得第二溶液；
步骤3：取防腐剂与水混合制备第三溶液；
步骤4：取所述第二溶液、所述第三溶液与水混合，用酸碱调节剂调节pH至7.5～9.5；
步骤5：采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.05～0.18mpa过滤。
在本发明的一些具体实施方案中，制备方法中，
所述缓冲剂包括二水合磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、枸橼酸钠中的一种或两者以上的混合物；
所述稳定剂包括丙二醇、丙三醇，甘露醇、甘氨酸、氨基丁三醇中的一种或两者以上的混合物；
所述防腐剂包括苯酚、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙中的一种或两者以上的混合物；
所述酸碱调节剂为氢氧化钠所述溶剂为水。
在本发明的一些具体实施方案中，步骤1中加水量为处方量的60％(v/v)，步骤3中加水量为处方量的20％(v/v)，步骤4中加水至定容量的90％(v/v)。
本发明提供了一种药物组合物，包括利拉鲁肽，其制备方法为：在溶剂中，取利拉鲁肽与辅料混合，以500～1100rpm搅拌至均匀，调节pH值至7.5～9.5。工艺参数对利拉鲁肽的稳定性有的影响，寡聚体、最大单个杂质、总杂质有明显的变化趋势。以液体样品经处理后ATR(衰减全反射技术)上样进行测定的自制制剂的色谱图可以看出，在酰胺Ⅰ带(约1645nm-1)具有强吸收，且峰形基本一致，酰胺Ⅰ带可以反映α-螺旋结构的存在。本发明从多肽的二级结构考察来控制制剂制备过程中的参数筛选，显著(P＜0.05)提高了多肽药物的稳定性、保持其药学活性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示实施例1制得的药物组合物的红外光谱色谱图；
图2示实施例2制得的药物组合物的红外光谱色谱图；
图3示实施例3制得的药物组合物的红外光谱色谱图；
图4示实施例4制得的药物组合物的红外光谱色谱图；
图5示实施例5制得的药物组合物的红外光谱色谱图；
图6示实施例6制得的药物组合物的红外光谱色谱图；
图7示实施例7制得的药物组合物的红外光谱色谱图；
图8示实施例8制得的药物组合物的红外光谱色谱图；
图9示对比例1制得的药物组合物的红外光谱色谱图；
图10示对比例2制得的药物组合物的红外光谱色谱图；
图11示对比例3制得的药物组合物的红外光谱色谱图；
图12示对比例4制得的药物组合物的红外光谱色谱图。
具体实施方式
本发明公开了一种药物组合物及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
本发明提供的技术方案包括：
搅拌速度：500～1100rpm，优选700～1000rpm，进一步优选800～900rpm；
pH范围：7.5～9.5，优选7.7～9.2，进一步优选8.0～9.0；
过滤压力：0.05～0.18mpa，优选0.07～0.15mpa，进一步优选0.1～0.12mpa。
配方比：
利拉鲁肽：二水合磷酸氢二钠：丙二醇：苯酚：氢氧化钠＝6：1.3～1.5：12.5～16：5～6：0.15～0.32。
作为优选，本发明提供的辅料的可替代物：
二水合磷酸氢二钠：磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、枸橼酸钠；
丙二醇：丙三醇，甘露醇、甘氨酸、氨基丁三醇；
苯酚：苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙。
作为优选，步骤1中加水量为处方量的60％(v/v)，步骤3中加水量为处方量的20％(v/v)，步骤4中加水至定容量的90％(v/v)。
红外光谱谱图的检测条件：
仪器：NICOLET IS10型FT-IR(Thermo)
仪器参数：扫描范围：4000～650nm-1；分辨率：4nm-1；
上样方式：ATR
方法：按照利拉鲁肽注射液溶液，取1滴(约5ul)样品滴在ATR上， 待液体挥发后，再进行测定。扫描次数：32次。
本发明提供了一种药物组合物，包括利拉鲁肽，其制备方法为：在溶剂中，取利拉鲁肽与辅料混合，以500～1100rpm搅拌至均匀，调节pH值至7.5～9.5。工艺参数对利拉鲁肽的稳定性有的影响，寡聚体、最大单个杂质、总杂质有明显的变化趋势。以液体样品经处理后ATR(衰减全反射技术)上样进行测定的自制制剂的色谱图可以看出，在酰胺Ⅰ带(约1645nm-1)具有强吸收，且峰形基本一致，酰胺Ⅰ带可以反映α-螺旋结构的存在，说明利拉鲁肽的二级结构在溶液中所表现出来的二级结构是相同的。本发明从多肽的二级结构考察来控制制剂制备过程中的参数筛选，显著(P＜0.05)提高了多肽药物的稳定性、保持其药学活性。
本发明提供的一种药物组合物及其制备方法中所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1
Figure PCTCN2016075172-appb-000001
工艺描述：
1)分别称取处方量的磷酸氢二钠和丙二醇置洁净烧杯中，加处方量60％水，搅拌至完全溶解，得辅料溶液A。
2)另称取处方量的利拉鲁肽置洁净烧杯中，加辅料溶液A，以500～1100rpm搅拌至均匀，得溶液①。
3)称取处方量苯酚，加处方量20％水，搅拌至全部溶解，得溶液②。
4)合并溶液①和②，搅拌均匀，加水至90％体积，用氢氧化钠溶液(0.5g→25ml)调pH至7.5～9.5，定容。
5)采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.05～0.18mpa过滤，即得样品溶液。
实施例2
Figure PCTCN2016075172-appb-000002
工艺描述：
1)分别称取处方量的磷酸氢二钠和丙二醇置洁净烧杯中，加处方量60％水，搅拌至完全溶解，得辅料溶液A。
2)另称取处方量的利拉鲁肽置洁净烧杯中，加辅料溶液A，以700～1000rpm搅拌至均匀，得溶液①。
3)称取处方量苯酚，加处方量20％水，搅拌至全部溶解，得溶液②。
4)合并溶液①和②，搅拌均匀，加水至90％体积，用氢氧化钠溶液(0.5g→25ml)调pH至7.5～9.5，定容。
5)采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.05～0.18mpa过滤，即得样品溶液。
实施例3
Figure PCTCN2016075172-appb-000003
工艺描述：
1)分别称取处方量的磷酸氢二钠和丙二醇置洁净烧杯中，加处方量60％水，搅拌至完全溶解，得辅料溶液A。
2)另称取处方量的利拉鲁肽置洁净烧杯中，加辅料溶液A，以800～900rpm搅拌至均匀，得溶液①。
3)称取处方量苯酚，加处方量20％水，搅拌至全部溶解，得溶液②。
4)合并溶液①和②，搅拌均匀，加水至90％体积，用氢氧化钠溶液(0.5g→25ml)调pH至7.5～9.5，定容。
5)采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.05～0.18mpa过滤，即得样品溶液。
实施例4
Figure PCTCN2016075172-appb-000004
工艺描述：
1)分别称取处方量的磷酸氢二钠和丙二醇置洁净烧杯中，加处方量60％水，搅拌至完全溶解，得辅料溶液A。
2)另称取处方量的利拉鲁肽置洁净烧杯中，加辅料溶液A，以800～900rpm搅拌至均匀搅拌至均匀，得溶液①。
3)称取处方量苯酚，加处方量20％水，搅拌至全部溶解，得溶液②。
4)合并溶液①和②，搅拌均匀，加水至90％体积，用氢氧化钠溶液(0.5g→25ml)调pH至7.7～9.2，定容。
5)采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.05～0.18mpa过滤，即得样品溶液。
实施例5
Figure PCTCN2016075172-appb-000005
工艺描述：
1)分别称取处方量的磷酸氢二钠和丙二醇置洁净烧杯中，加处方量60％水，搅拌至完全溶解，得辅料溶液A。
2)另称取处方量的利拉鲁肽置洁净烧杯中，加辅料溶液A，以800～900rpm搅拌至均匀搅拌至均匀，得溶液①。
3)称取处方量苯酚，加处方量20％水，搅拌至全部溶解，得溶液②。
4)合并溶液①和②，搅拌均匀，加水至90％体积，用氢氧化钠溶液(0.5g→25ml)调pH至8.0～9.0，定容。
5)采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.05～0.18mpa过滤，即得样品溶液。
实施例6
Figure PCTCN2016075172-appb-000006
工艺描述：
1)分别称取处方量的磷酸氢二钠和丙二醇置洁净烧杯中，加处方量60％水，搅拌至完全溶解，得辅料溶液A。
2)另称取处方量的利拉鲁肽置洁净烧杯中，加辅料溶液A，以 800～900rpm搅拌至均匀搅拌至均匀，得溶液①。
3)称取处方量苯酚，加处方量20％水，搅拌至全部溶解，得溶液②。
4)合并溶液①和②，搅拌均匀，加水至90％体积，用氢氧化钠溶液(0.5g→25ml)调pH至8.0～9.0，定容。
5)采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.05～0.18mpa过滤，即得样品溶液。
实施例7
Figure PCTCN2016075172-appb-000007
工艺描述：
1)分别称取处方量的磷酸氢二钠和丙二醇置洁净烧杯中，加处方量60％水，搅拌至完全溶解，得辅料溶液A。
2)另称取处方量的利拉鲁肽置洁净烧杯中，加辅料溶液A，以800～900rpm搅拌至均匀搅拌至均匀，得溶液①。
3)称取处方量苯酚，加处方量20％水，搅拌至全部溶解，得溶液②。
4)合并溶液①和②，搅拌均匀，加水至90％体积，用氢氧化钠溶液(0.5g→25ml)调pH至8.0～9.0，定容。
5)采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.07～0.15mpa过滤，即得样品溶液。
实施例8
Figure PCTCN2016075172-appb-000008
Figure PCTCN2016075172-appb-000009
工艺描述：
1)分别称取处方量的磷酸氢二钠和丙二醇置洁净烧杯中，加处方量60％水，搅拌至完全溶解，得辅料溶液A。
2)另称取处方量的利拉鲁肽置洁净烧杯中，加辅料溶液A，以800～900rpm搅拌至均匀搅拌至均匀，得溶液①。
3)称取处方量苯酚，加处方量20％水，搅拌至全部溶解，得溶液②。
4)合并溶液①和②，搅拌均匀，加水至90％体积，用氢氧化钠溶液(0.5g→25ml)调pH至8.0～9.0，定容。
5)采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.1～0.12mpa过滤，即得样品溶液。
对比例1
Figure PCTCN2016075172-appb-000010
工艺描述：
1)分别称取处方量的磷酸氢二钠和丙二醇置洁净烧杯中，加处方量60％水，搅拌至完全溶解，得辅料溶液A。
2)另称取处方量的利拉鲁肽置洁净烧杯中，加辅料溶液A，以800～900rpm搅拌至均匀搅拌至均匀，得溶液①。
3)称取处方量苯酚，加处方量20％水，搅拌至全部溶解，得溶液②。
4)合并溶液①和②，搅拌均匀，加水至90％体积，用氢氧化钠溶液(0.5g→25ml)调pH至8.0～9.0，定容。
5)采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.1～0.12mpa过滤，即得样品溶液。
对比例2
Figure PCTCN2016075172-appb-000011
工艺描述：
1)分别称取处方量的磷酸氢二钠和丙二醇置洁净烧杯中，加处方量60％水，搅拌至完全溶解，得辅料溶液A。
2)另称取处方量的利拉鲁肽置洁净烧杯中，加辅料溶液A，以800～900rpm搅拌至均匀搅拌至均匀，得溶液①。
3)称取处方量苯酚，加处方量20％水，搅拌至全部溶解，得溶液②。
4)合并溶液①和②，搅拌均匀，加水至90％体积，用氢氧化钠溶液(0.5g→25ml)调pH至8.0～9.0，定容。
5)采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.1～0.12mpa过滤，即得样品溶液。
对比例3
Figure PCTCN2016075172-appb-000012
工艺描述：
1)分别称取处方量的磷酸氢二钠和丙二醇置洁净烧杯中，加处方量60％水，搅拌至完全溶解，得辅料溶液A。
2)另称取处方量的利拉鲁肽置洁净烧杯中，加辅料溶液A，以800～900rpm搅拌至均匀搅拌至均匀，得溶液①。
3)称取处方量苯酚，加处方量20％水，搅拌至全部溶解，得溶液②。
4)合并溶液①和②，搅拌均匀，加水至90％体积，用氢氧化钠溶液(0.5g→25ml)调pH至8.0～9.0，定容。
5)采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.1～0.12mpa过滤，即得样品溶液。
对比例4
Figure PCTCN2016075172-appb-000013
工艺描述：
1)分别称取处方量的磷酸氢二钠和丙二醇置洁净烧杯中，加处方量60％水，搅拌至完全溶解，得辅料溶液A。
2)另称取处方量的利拉鲁肽置洁净烧杯中，加辅料溶液A，以800～900rpm搅拌至均匀搅拌至均匀，得溶液①。
3)称取处方量苯酚，加处方量20％水，搅拌至全部溶解，得溶液②。
4)合并溶液①和②，搅拌均匀，加水至90％体积，用氢氧化钠溶液(0.5g→25ml)调pH至6.0～7.4，定容。
5)采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.1～0.12mpa过滤，即得样品溶液。
有关物质对比见表1。
表1  有关物质的对比结果
Figure PCTCN2016075172-appb-000014
由以上数据可知，实施例1～实施例8中，工艺参数对利拉鲁肽的稳定性有的影响，寡聚体、最大单个杂质、总杂质有明显(P＜0.05)的变化趋势。
保护范围之外的对比例1～对比例4的寡聚体、最大单个杂质、总杂质有显著性的影响。
3.2红外图谱对比见表2。
表2  红外光谱谱图的对比结果
实施例 酰胺Ⅰ带吸收波长(nm-1)
实施例1 1654
实施例2 1652
实施例3 1641
实施例4 1640
实施例5 1642
实施例6 1642
实施例7 1644
实施例8 1645
对比例1 1636
对比例2 1655
对比例3 1632
对比例4 1652
以液体样品经处理后ATR(衰减全反射技术)上样进行测定的自制制剂的色谱图(图1至图8)上可以看出，在酰胺Ⅰ带(约1645nm-1)具有强吸收，且峰形基本一致，酰胺Ⅰ带可以反映α-螺旋结构的存在，说明利拉鲁肽的二级结构在溶液中所表现出来的二级结构是相同的。
由以上数据可知，不同的配液工艺对利拉鲁肽的酰胺Ⅰ带的最大吸收位置有明显影响(±2nm以外)，且对最大吸收峰型有一定影响。
表明从多肽的二级结构考察来控制制剂制备过程中的参数筛选，显著(P＜0.05)提高多肽药物的稳定性、保持其药学活性。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
以上对本发明所提供的药物组合物及其制备方法进行了详细介绍。本文应用了具体个例对本发明的原理及实施方式进行了阐述，以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

Claims (10)

  1. 一种药物组合物，其特征在于，包括利拉鲁肽，其制备方法为：在溶剂中，取利拉鲁肽与辅料混合，以500～1100rpm搅拌至均匀，调节pH值至7.5～9.5。
  2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，调节pH至7.5～9.5后，还包括过滤的步骤，所述过滤的压力为0.05～0.18Mpa。
  3. 根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述辅料包括缓冲剂、稳定剂、防腐剂或酸碱调节剂中的一种或两者以上的混合物；
    所述利拉鲁肽、缓冲剂、稳定剂、防腐剂或酸碱调节剂的质量比为6:(1.3～1.5):(12.5～16):(5～6):(0.15～0.32)。
  4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其制备方法为：
    步骤1：取缓冲剂和稳定剂与水混合，制得第一溶液；
    步骤2：取利拉鲁肽与所述第一溶液混合，以500～1100rpm搅拌至均匀，获得第二溶液；
    步骤3：取防腐剂与水混合制备第三溶液；
    步骤4：取所述第二溶液、所述第三溶液与水混合，用酸碱调节剂调节pH至7.5～9.5；
    步骤5：采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.05～0.18mpa过滤。
  5. 根据权利要求1至4任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述缓冲剂包括二水合磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、枸橼酸钠中的一种或两者以上的混合物；
    所述稳定剂包括丙二醇、丙三醇，甘露醇、甘氨酸、氨基丁三醇中的一种或两者以上的混合物；
    所述防腐剂包括苯酚、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙中的一种或两者以上的混合物；
    所述酸碱调节剂为氢氧化钠；
    所述溶剂为水。
  6. 一种药物组合物的制备方法，其特征在于，在溶剂中，取利拉鲁肽与辅料混合，以500～1100rpm搅拌至均匀，调节pH值至7.5～9.5。
  7. 根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，调节pH至7.5～9.5后，还包括过滤的步骤，所述过滤的压力为0.05～0.18Mpa。
  8. 根据权利要求6或7所述的制备方法，其特征在于，所述辅料包括缓冲剂、稳定剂、防腐剂或酸碱调节剂中的一种或两者以上的混合物；
    所述利拉鲁肽、缓冲剂、稳定剂、防腐剂或酸碱调节剂的质量比为6:(1.3～1.5):(12.5～16):(5～6):(0.15～0.32)。
  9. 根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    步骤1：取缓冲剂和稳定剂与水混合，制得第一溶液；
    步骤2：取利拉鲁肽与所述第一溶液混合，以500～1100rpm搅拌至均匀，获得第二溶液；
    步骤3：取防腐剂与水混合制备第三溶液；
    步骤4：取所述第二溶液、所述第三溶液与水混合，用酸碱调节剂调节pH至7.5～9.5；
    步骤5：采用0.2μm聚醚砜滤膜、以压力0.05～0.18mpa过滤。
  10. 根据权利要求6至9任一项所述的制备方法，其特征在于，
    所述缓冲剂包括二水合磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钾、磷酸二氢钾、磷酸钠、枸橼酸钠中的一种或两者以上的混合物；
    所述稳定剂包括丙二醇、丙三醇，甘露醇、甘氨酸、氨基丁三醇中的一种或两者以上的混合物；
    所述防腐剂包括苯酚、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸、山梨酸钾、丙酸钙中的一种或两者以上的混合物；
    所述酸碱调节剂为氢氧化钠；
    所述溶剂为水。
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