CN116829172A - 一种稳定利拉鲁肽药物制剂的处理方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种制备利拉鲁肽药物制剂的加热处理方法，能够有效去除分子筛液相色谱检测过程中出现的聚合物杂质，降低利拉鲁肽高分子蛋白和有关物质的含量，提高利拉鲁肽药物制剂的稳定性。

Description

一种稳定利拉鲁肽药物制剂的处理方法 技术领域
本发明涉及多肽药物制剂领域，更具体地说本发明涉及一种稳定利拉鲁肽药物制剂的处理方法。
背景技术
人体天然GLP-1是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，它通过与GLP-1受体相结合，刺激胰岛素的分泌，并且抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。但是天然GLP-1的半衰期很短，它会迅速被二肽基肽酶-4(DPP-4)降解和被肾脏排出，静脉注射GLP-1的半衰期只有1-2分钟。
为延长GLP-1药物半衰期，已采用多种工艺对GLP-1多肽进行修饰，利拉鲁肽(liraglutide)化学名Arg 34，Lys 26(N ε-(γ-Glu(N α-十六烷酰基)))GLP-1(7-37)，是脂肪酸修饰的GLP-1多肽类似物，修饰后的药物经皮下给药后血浆半衰期延长为13小时。利拉鲁肽作为GLP-1类似物，因与GLP-1高度同源而具有以下药理学作用：(1)血糖浓度依赖性促胰岛素分泌作用；(2)抑制餐后胰高血糖素分泌；(3)降低食欲，减缓胃排空。此外，利拉鲁肽可促进B细胞增殖、分化，调节B细胞凋亡基因相关表达，抑制其凋亡，增加体内胰岛B细胞数量。研究表明，利拉鲁肽能恢复人胰岛B细胞对血糖的敏感性，具有延缓糖尿病进展的潜力。大量临床试验表明，利拉鲁肽对心血管系统有一定的保护作用，使其可以减少糖尿病心血管并发症的发生。另外，利拉鲁肽有明显的降低体重的作用，适用于需要减轻体重及有严重低血糖风险的患者。利拉鲁肽独特的药理学作用使其在糖尿病治疗中具有广阔的前景。
但是，GLP-1产品仍然面临着制剂稳定性的问题，在制备过程中容易受其所处环境中温度、光、氧化、搅拌等应力因素的影响，其理化、生物学性质会发生变化。例如人体GLP-1在溶液中形成聚集和淀粉样纤维是一种普遍存在的现象，而在这里聚集(Aggregation)与纤维化则是我们在使用液体制剂时不希望出现的 状态，不仅会增加使用的难度，而且还会影响药物的生物利用度。Karolina L.Zapadka等人发现(J.Am.Chem.Soc.,2016,Dec 21；138(50):16259-16265)，在pH7.5溶液中GLP-1会形成一种利于on-路径纤维形成的低聚物，形成的聚集/纤维较短且不稳定，在pH8.0及8.5溶液中则形成一种利于off-路径纤维形成的低聚物，形成的纤维长而扭曲且相对稳定，这表明GLP-1在溶液中的低聚体状态与其聚集/纤维化形成密切相关。
利拉鲁肽是经脂肪酸链修饰后的GLP-1类似物，但其溶液中的聚体状态与GLP-1相似，表现出了独特的pH及浓度依赖的聚集/纤维化特性。Tine M.Frederiksen等人(Biophysical Journal，，2015，109(6)：1202-1213)通过实验及模拟得到利拉鲁肽在溶液中以七聚体形式存在，进一步的试验表明脂肪酸链引起了利拉鲁肽的低聚化反应。Ying Wang等人对GLP-1类似物pH诱导低聚体状态转化的机理进行了进一步研究，发现利拉鲁肽在磷酸钠缓冲溶液中，pH低于6.3时聚集(Aggregation)现象很快发生。当pH小于6.9时，聚体会从8mer转化为12mer，同时低聚物的尺寸及肽的二级结构会发生改变。除了pH诱导的低聚体结构转化，溶剂及辅料的加入同样可以导致低聚体状态的转化。利拉鲁肽的低聚体状态对聚集/纤维的形成有较大影响，同样会对稳定性及生物活性产生一定影响。因此，利拉鲁肽药物在生产过程中，为提高药物制剂的稳定性，对制备工艺参数要求比较高，如：配液顺序、配制温度、搅拌速度及溶液pH等。为消除利拉鲁肽药物制剂溶液在长期保持时易形成原纤维的缺点，CN200580038571.3通过加热方法处理来消除利拉鲁肽溶液中原纤维的形成，该方法通过加热含利拉鲁肽的溶液，其使温度在50℃和80℃之间，pH范围8.0-10.0，加热时间为3分钟到120分钟，以说明提高了利拉鲁肽制剂的稳定性，然而，所述专利说明书中仅提供了溶液2与未知配方的溶液1混合后测定稳定性，而且，制剂的稳定性显然不仅仅跟纤维、聚集相关，有关物质、高分子杂质、聚合物杂质等都是影响产品稳定性的关键因素，例如，本发明意外地发现长时间加热利拉鲁肽制剂溶液会使利拉鲁肽降解，从而使样品的高分子杂质和有关物质增加，药物纯度下降。特别是在高pH和高温度时利拉鲁肽的降解特别明显。
因此，本发明旨在对利拉鲁肽稳定药物制剂的方法进行进一步研究，对现有工艺步骤进行优化，以更好地提高利拉鲁肽药物制剂稳定性。
发明内容
本申请发明人通过大量的制剂制备工艺试验，意外地发现通过调整工艺步骤、及个别参数，获得了一种特别优化的制备稳定利拉鲁肽药物制剂的处理方法，其不仅能够有效去除分子筛液相色谱检测过程中出现的聚合物杂质。而且，通过反相高效液相色谱对利拉鲁肽药物制剂中的高分子杂质和有关物质进行检测，发现新工艺能有效降低利拉鲁肽高分子杂质和有关物质的含量，进一步提高利拉鲁肽药物制剂的稳定性。
一方面，本发明提供了一种制备利拉鲁肽稳定药物制剂的加热处理方法，所述方法包括如下的步骤：
(1)将缓冲剂溶解于注射用水中制得缓冲溶液，先加热至60℃～75℃，然后加入利拉鲁肽原粉溶解并将pH范围调节至7.5～7.9后，在此温度下保温10min～30min，保温结束后降至室温，制得溶液1；
(2)将防腐剂溶解于注射用水中，再加入等渗剂丙二醇溶解，将pH调节至7.7～8.1，制得溶液2；
(3)将溶液1和溶液2混合，将pH调节至8.1-8.5，即得包含利拉鲁肽的药物制剂，其中所述丙二醇以1mg/ml-100mg/ml的终浓度存在于所述制剂中，所述防腐剂的终浓度为0.1mg/ml-20mg/ml，所述利拉鲁肽的终浓度为1mg/ml-10mg/ml。
在本发明另一实施方案中，所述的缓冲剂为能够维持制剂在水溶液状态下pH值为7.5-7.9的任何一种缓冲剂，可任选自磷酸缓冲剂、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲剂、TRIS、甘氨酰甘氨酸、N-二(羟乙基)甘氨酸、磷酸二氢钠缓冲剂、磷酸氢二钠缓冲剂、醋酸钠缓冲剂、碳酸钠缓冲剂、磷酸钠缓冲剂、L-组氨酸、Hepes、赖氨酸缓冲剂、精氨酸缓冲剂或其组合，优选的缓冲剂为甘氨酰甘氨酸，L-组氨酸，Hepes，N-二(羟乙基)甘氨酸或和磷酸氢二钠缓冲剂。缓冲剂的浓度为5-100mmol/L，优选10-30mmol/L。优选为磷酸氢二钠缓冲液,浓度为5-100mmol/L，pH范围在7.5-7.9之间；更优选磷酸氢二钠缓冲液浓度为10-30mmol/L,pH范围为7.5-7.9。
在本发明另一实施方案中，所述的该防腐剂选自苯酚、间-甲酚、对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、对-羟基苯甲酸丁酯、2-苯乙醇、苯甲醇、氯代丁醇和硫柳汞或其混合物。在本发明的优选实施方案中，防腐剂是 苯酚或间-甲酚。
在本发明另一实施方案中，所述方法步骤(1)中，将缓冲剂溶解于注射用水中制得缓冲溶液，先加热至65℃～70℃，然后再加入利拉鲁肽原粉溶解并将pH范围调节至7.5～7.9后，接着在此温度下保温15min～25min，保温结束后降至室温，制得溶液1。
在本发明另一实施方案中，所述方法步骤(1)中，利拉鲁肽原粉溶解于缓冲溶液后的浓度范围为10mg/ml-100mg/ml，更优选为10mg/ml-30mg/ml。
在本发明另一实施方案中，所述方法步骤(2)中，将防腐剂苯酚溶解于注射用水中，再加入等渗剂丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH7.7～8.1，制得溶液2。
在本发明另一实施方案中，所述方法步骤(3)中，制备得到包含利拉鲁肽的药物制剂，其中所述丙二醇以1mg/ml-50mg/ml的终浓度存在于所述制剂中。在进一步的实施方案中，所述丙二醇以5mg/ml-25mg/ml的终浓度存在于所述制剂中。在进一步的实施方案中，所述丙二醇以8mg/ml-16mg/ml的终浓度存在于所述制剂中。
在本发明另一实施方案中，所述方法步骤(3)中，制备得到包含利拉鲁肽的药物制剂，其中所述防腐剂的终浓度为约1mg/ml-10mg/ml。在进一步的实施方案中，其中所述防腐剂的终浓度为约4mg/ml-6mg/ml。在最优选的实施方案中，其中所述防腐剂为苯酚，终浓度为约4mg/ml-6mg/ml。
在本发明另一实施方案中，所述方法步骤(3)中，制备得到包含利拉鲁肽的药物制剂，其中所述利拉鲁肽的终浓度为3mg/ml-8mg/ml。在进一步的实施方案中，其中所述利拉鲁肽的终浓度为5mg/ml-7mg/ml。
在本发明另一实施方案中，所述方法步骤(3)中，将溶液1和溶液2混合，将pH调节至8.1-8.5，即得包含利拉鲁肽的药物制剂，其中所述丙二醇以8mg/ml-16mg/ml的终浓度存在于所述制剂中，所述防腐剂苯酚的终浓度为约4mg/ml-6mg/ml，所述利拉鲁肽的终浓度为5mg/ml-7mg/ml。
在本发明另一实施方案中，本发明提供了一种制备利拉鲁肽稳定药物制剂的加热处理方法，所述方法包括如下的步骤：
(1)将缓冲剂溶解于注射用水中制得缓冲溶液，先加热至60℃～75℃，然后加入利拉鲁肽原粉溶解并将pH范围调节至7.5～7.9后，接着在此温度下保温10min～30min，保温结束后降至室温，制得溶液1；
(2)将防腐剂溶解于注射用水中，再加入等渗剂丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH7.7～8.1，制得溶液2；
(3)将溶液1和溶液2混合，将pH调节至8.1-8.5，即得包含利拉鲁肽的药物制剂，其中所述丙二醇以5mg/ml-25mg/ml的终浓度存在于所述制剂中，所述防腐剂的终浓度为1mg/ml-10mg/ml，所述利拉鲁肽的终浓度为3mg/ml-8mg/ml。
在本发明另一实施方案中，本发明提供了一种制备利拉鲁肽稳定药物制剂的加热处理方法，所述方法包括如下的步骤：
(1)将缓冲剂磷酸氢二钠溶解于注射用水中制得缓冲溶液，先加热至60℃～75℃，然后加入利拉鲁肽原粉溶解并将pH范围调节至7.5～7.9后，接着在此温度下保温15min～25min，保温结束后降至室温，制得溶液1；
(2)将防腐剂苯酚溶解于注射用水中，再加入等渗剂丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH7.7～8.1，制得溶液2；
(3)将溶液1和溶液2混合，将pH调节至8.1-8.5，即得包含利拉鲁肽的药物制剂，其中所述丙二醇以8mg/ml-16mg/ml的终浓度存在于所述制剂中，所述防腐剂的终浓度为4mg/ml-6mg/ml，所述利拉鲁肽的终浓度为5mg/ml-7mg/ml。
在本发明所述实施方案中，进一步可将步骤(3)制备得到包含利拉鲁肽的药物制剂溶液过滤，无菌分装，即得利拉鲁肽药物制剂终产品，可装入最终的输送系统用于临床使用。所述的输送系统包括一次性或多次重复使用的注射笔。
虽然CN200580038571.3公开了可通过加热方法处理来消除利拉鲁肽溶液中原纤维的形成，但是，如前所述，所述专利说明书中仅提供了溶液2与未知配方的溶液1混合后测定稳定性，而且，制剂的稳定性显然不仅仅跟纤维、聚集相关，有关物质、高分子杂质、聚合物杂质等都是影响产品稳定性的关键因素，本发明意外地发现，按照CN200580038571.3公开的方法，长时间加热利拉鲁肽制剂溶液会使利拉鲁肽降解，从而使样品的高分子杂质和有关物质增加，药物纯度下降。特别是在高pH和高温度时利拉鲁肽的降解特别明显。在重复试验中(实施例一)，发明人发现所述方法制备得到的利拉鲁肽制剂样品的有关物质极高，总杂质含量超过10％，已不符合药品制剂的临床使用标准，本申请发明人首先意外地发现CN200580038571.3公开的方法难以有效控制总杂。
进一步地，本发明人意外发现，根据本发明优化后的工艺方案，即先加热缓冲体系，然后再溶解利拉鲁肽原粉，适当降低溶解后的pH，并控制加热过程中 的pH条件为7.5-7.9，不仅可以有效去除由于脂肪酸链引起的利拉鲁肽低聚化反应(即所谓的纤维化聚集)，而且可以进一步减少有关物质和高分子杂质的产生。
本发明使用磷酸氢二钠缓冲体系溶解利拉鲁肽原粉，将利拉鲁肽稳定在偏碱且较温和的pH7.5-7.9，加热可以有效去除聚合物杂质，并提高利拉鲁肽药物的稳定性。发明人通过实验意外发现，在加热过程中pH和温度及时间的控制范围对于利拉鲁肽制剂的聚合物杂质、高分子杂质和有关物质的含量影响是非常关键的。例如，实施例五和七表明在加热溶解利拉鲁肽API时，pH控制在7.5至7.9时，能有效去除聚合物杂质，有关物质和高分子杂质增长缓慢，制备的利拉鲁肽制剂稳定，纯度高。
实施例六表明加热时间最佳控制在3～30min，不宜超过60min，制备的利拉鲁肽制剂稳定，纯度高。实施例七表明在pH7.5～7.9，加热温度60～75℃，加热时间10～30min这一最优制备条件下，制备的利拉鲁肽制剂稳定，纯度高。
使用分子筛液相色谱、反相高效液相色谱对利拉鲁肽药物的高分子杂质和有关物质进行检测，结果显示使用磷酸氢二钠缓冲体系溶解利拉鲁肽原粉药物质量优于直接使用注射用水溶解利拉鲁肽原粉制备的药物质量，并且最终药物制剂的在高分子杂质和有关物质等指标方面显著优于CN200580038571.3中公开的方法，可将利拉鲁肽药物的质量标准控制在一个比较高的标准，提高利拉鲁肽药物的稳定性和存放时间，这些技术效果是现有技术无法预期的，对于药物临床的安全使用具有显著的价值。
附图说明
图1利拉鲁肽样品0时高分子杂质检测图谱叠加图。显示了在不同pH值条件下加热溶解利拉鲁肽制备的制剂溶液的高分子杂质检测图谱叠加图，高分子杂质检测可以检测出高分子蛋白和聚合物杂质含量百分比。其中上图为轮廓图，下图为局部放大图。
图2在pH7.5下溶解的利拉鲁肽样品0天有关物质结果。显示了在加热至约70℃，pH7.5时，加热利拉鲁肽溶液不同时间制备的制剂有关物质含量变化。
图3在pH7.5下溶解的样品0天高分子蛋白结果。显示了在加热至约70℃，pH7.5时，加热利拉鲁肽溶液不同时间制备的制剂高分子蛋白含量变化。
具体实施方式
定义：
有关物质：有关物质是指利拉鲁肽产品制备过程中产生的与产品结构类似的物质或在存贮过程中产生的降解产物，有关物质影响药品的安全和有效性，是产品的关键质量属性，本处特指通过反相高效液相色谱法检测的除主峰之外的所有物质。
高分子杂质：高分子杂质是指利拉鲁肽产品单体通过共价或非共价作用产生的聚合体，包括高分子蛋白和聚合物杂质，一般来说，10个或10个以下单体相互作用产生的聚合体称为高分子蛋白，10个以上单体产生的聚合体称为聚合物杂质。高分子杂质可通过电泳法或分子排阻法检测，本处所称高分子杂质特指通过高效液相色谱分子排阻法检测，出峰时间在主峰之前的物质的通称。其中0.8<相对保留时间<1.0的物质(主峰相对保留时间1.0)称为高分子蛋白，相对保留时间小于0.8(主峰相对保留时间1.0)的物质称为聚合物杂质。
聚合物杂质：一般指利拉鲁肽产品单体通过共价或非共价作用产生的10个以上单体的聚合体。本处聚合物杂质特指通过高效液相色谱分子排阻法检测，相对保留时间小于0.8(主峰相对保留时间1.0)的物质的通称。
实施例一 参考CN200580038571.3公开的条件进行的制剂稳定性考察
试验条件参考CN200580038571.3公开的条件进行。用3/5最终体积的注射用水溶解利拉鲁肽原粉，然后用氢氧化钠溶液将pH调节至所需的pH，溶解完全后，加热至设定温度，保温约120min，最后降至室温，制得溶液1。
将缓冲剂磷酸氢二钠和防腐剂苯酚溶解于1/5最终体积的注射用水中，再加入丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH 7.7～8.1，制得溶液2；
将溶液1和溶液2混合，将pH调节至所需的pH 8.15，定容，最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤，分装于无菌小瓶中，既得制剂产品。由不同加热及pH条件下溶解的利拉鲁肽制备的样品见表1。
制剂的组成如下：
表1不同加热及pH条件下溶解的利拉鲁肽制备的样品
表2有关物质和高分子杂质检测结果汇总(％)
编号 有关物质 高分子杂质 聚合物杂质
1 14.1 0.20 ND
2 30.1 0.16 ND
从表2可以看出，参考CN200580038571.3公开的条件制备的利拉鲁肽制剂样品的初始有关物质极高，总杂质含量超过10％，已不符合药品制剂的临床使用标准。
实施例二 利拉鲁肽采用加热工艺与不加热工艺制备的制剂对比
将缓冲剂磷酸氢二钠溶解于3/5最终体积的注射用水中，边缓慢搅拌边将利拉鲁肽原粉溶于上述缓冲溶液中，然后用氢氧化钠溶液将pH调节至8.15，溶解完全后，将上述溶液加热至60℃～75℃，保温约10～30min，最后降至室温备用。
另外同样采用磷酸氢二钠溶液溶解利拉鲁肽原粉，用氢氧化钠溶液将pH调节至所需的pH8.15，溶解完全后备用，这样加热与不加热制备的利拉鲁肽溶液1制备完成。
将防腐剂苯酚溶解于1/5最终体积的注射用水中，再加入丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH 7.7～8.1，制得溶液2。
将备用的两种溶液1和溶液2混合，将pH调节至所需的pH8.15，定容，最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤，分装于无菌小瓶中，既得制剂产品。采用加热工艺与不加热工艺制备的样品见表3。
制剂的组成如下：
表3不同温度和pH条件下溶解的利拉鲁肽制备的样品
编号 是否加热，加热温度时间
1 否
2 是，70℃/10min
表4有关物质和高分子杂质检测结果汇总(％)
编号 有关物质 高分子蛋白 聚合物杂质
1 0 0.37 0.46
2 0 0.25 0
从表4可以看出，使用磷酸氢二钠溶液加热溶解利拉鲁肽能够使高分子检测时的聚合物杂质及高分子蛋白含量减小，而不加热溶解的利拉鲁肽有明显的聚合物杂质，因此有必要在制剂制备过程中引进加热处理步骤。
实施例三 考察加热时的缓冲体系不同对最终利拉鲁肽产品质量的影响
实验方案1：将缓冲剂磷酸氢二钠溶解于3/5最终体积的注射用水中，边缓慢搅拌边将利拉鲁肽原粉溶于上述缓冲溶液中，然后用氢氧化钠将pH调节至所需的pH 8.15，溶解完全后，加热至50℃或80℃，保温3min或120min，制得在磷酸氢二钠溶液室温溶解后加热的溶液1。将防腐剂苯酚溶解于1/5最终体积的注射用水中，再加入丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH 7.7～8.1，制得溶液2。最后将不同溶液溶解利拉鲁肽原粉制备的溶液1和对应的溶液2混合，将pH调节至所需的pH8.15，定容，最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤，分装于无菌小瓶中，得到制剂产品。
实验方案2：另外采用3/5最终体积的注射用水溶解利拉鲁肽原粉，然后用氢氧化钠将pH调节至所需的pH 8.15，溶解完全后，加热至50℃或80℃，保温3min或120min，制得在注射用水室温溶解后加热的溶液1。将缓冲剂磷酸氢二钠和防腐剂苯酚溶解于1/5最终体积的注射用水中，再加入丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH 7.7～8.1，制得溶液2。最后将不同溶液溶解利拉鲁肽原粉制备的溶液1和对应的溶液2混合，将pH调节至所需的pH8.15，定容，最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤，分装于无菌小瓶中，得到制剂产品。
由加热时不同的利拉鲁肽溶液制备的样品见表5。
制剂的组成如下：
表5加热时不同的利拉鲁肽溶液制得的样品
表6有关物质和高分子杂质0天检测结果汇总(％)
编号 有关物质 高分子蛋白 聚合物杂质
1 0.2 0 ND
2 0.2 0 ND
3 0.2 0 ND
4 0.3 0.17 ND
5 0.3 0.28 ND
6 0.3 0.16 ND
从表6可以看出，采用磷酸二氢钠溶液溶解利拉鲁肽并加热制备的制剂质量显著优于采用注射用水溶解利拉鲁肽并加热制备的制剂，提示利拉鲁肽制剂制备过程中优先考虑用微碱性缓冲液溶解利拉鲁肽原料药。
实施例四 不同浓度的利拉鲁肽加热制备的制剂考察
将缓冲剂磷酸氢二钠溶解于3/5最终体积的注射用水中，边缓慢搅拌边将利拉鲁肽原粉溶于上述缓冲溶液中，配制成含不同浓度的利拉鲁肽，然后用氢氧化钠溶液将pH调节至8.15，溶解完全后，加热到约70℃，保温10～30min，最后降至室温，制得溶液1。
将防腐剂苯酚溶解于1/5最终体积的注射用水中，再加入丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH 7.7～8.1，制得溶液2。
将溶液1和溶液2混合，将pH调节至所需的pH 8.15，定容，最后将上述制剂 溶液用0.22μm滤器过滤，分装于无菌小瓶中，既得制剂产品。由不同浓度制得的利拉鲁肽制剂样品见表7。
制剂的组成如下：
表7不同浓度制得的利拉鲁肽制剂样品
编号 加热时利拉鲁肽浓度(mg/ml)
1 10
2 50
3 75
4 100
表8有关物质和高分子杂质检测结果汇总(％)
编号 有关物质 高分子蛋白 聚合物杂质
1 0.3 0.15 ND
2 0.4 0.15 ND
3 0.3 0.10 ND
4 0.3 0.10 ND
从表8可以看出，加热时利拉鲁肽浓度为10～100mg/ml制备的制剂稳定，纯度高。
实施例五 考察在不同pH值和加热顺序加热溶解利拉鲁肽原粉制备的制剂溶液的质量和稳定性
实验方案1：将缓冲剂磷酸氢二钠溶解于3/5最终体积的注射用水中，然后加热至约70℃，边缓慢搅拌边将利拉鲁肽原粉溶于上述缓冲溶液中(溶解过程约5分钟)，然后用氢氧化钠溶液将pH调节至所需的pH7.3、7.5、7.7、7.9、8.0、8.2、10.0，溶解完全后继续加热15min，最后降至室温，制得溶液1。将防腐剂苯酚溶解于1/5最终体积的注射用水中，再加入丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH 7.7～8.1，制得溶液2。将溶液1和溶液2混合，将pH调节至所需的pH 8.15，定容，最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤，分装于无菌小瓶中，得到制剂产品(编 号1-7)。
实验方案2：另外将缓冲剂磷酸氢二钠溶解于3/5最终体积的注射用水中，边缓慢搅拌边将利拉鲁肽原粉溶于上述缓冲溶液中，然后用氢氧化钠将pH调节至所需的pH 8.15，溶解完全后，加热至约70℃，保温约20min，制得在室温溶解后加热的溶液1。将防腐剂苯酚溶解于1/5最终体积的注射用水中，再加入丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH 7.7～8.1，制得溶液2。将溶液1和溶液2混合，将pH调节至所需的pH 8.15，定容，最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤，分装于无菌小瓶中，既得制剂产品(编号8)。
由不同pH条件下磷酸二氢钠溶液溶解及加热顺序不同的利拉鲁肽制备的样品见表9。
制剂的组成如下：
表9不同温度和pH条件下溶解的利拉鲁肽制备的样品
编号 溶解pH 溶解温度
1 7.3 70℃
2 7.5 70℃
3 7.7 70℃
4 7.9 70℃
5 8.0 70℃
6 8.2 70℃
7 10.0 70℃
8 8.15 室温
将上述制剂分别放入40℃、25℃进行稳定性考察，用HPLC法检测样品的高分子杂质和有关物质。具体结果如下：
表10 40℃条件下高分子杂质检测考察结果(％)
表11 40℃条件下有关物质检测考察结果(％)
表12 25℃条件下高分子杂质检测考察结果(％)
表13 25℃条件下有关物质检测考察结果(％)
从以上结果和附图1可以看出，在pH10.0下制备的样品初始有关物质高，40℃条件下3个月，pH8.0，pH8.2，pH10.0下制备的样品的高分子蛋白和有关物质均高于pH7.5，pH7.7，pH7.9下制备的样品。25℃条件下6个月，pH8.0，pH8.2，pH10.0下制备的样品的高分子蛋白和有关物质均高于pH7.5，pH7.7，pH7.9下制备的样品。综合评价来看，本发明意外地发现在加热至约70℃，加热时间20分钟，pH7.5，pH7.7，pH7.9下溶解的利拉鲁肽原粉制备的制剂溶液质量与稳定性要优于室温、pH8.15下溶解的利拉鲁肽原粉再加20分钟热制备的制剂溶液质量与稳定性。
实施例六 考察利拉鲁肽原粉在不同加热时间下制备的制剂溶液的质量和稳定性
实验方案1：将缓冲剂磷酸氢二钠溶解于3/5最终体积的注射用水中，然后加热至约70℃，边缓慢搅拌边将利拉鲁肽原粉溶于上述缓冲溶液中，然后用氢氧化钠溶液将pH调节至所需的pH7.5，溶解完全后继续加热一段时间，最后降至室温，制得溶液1。将防腐剂苯酚溶解于1/5最终体积的注射用水中，再加入丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH 7.7～8.1，制得溶液2。将溶液1和溶液2混合，将pH调节至所需的pH 8.1～8.2，定容，最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤，分装于无菌小瓶中，得到制剂产品(编号1-5)。
实验方案2：将缓冲剂磷酸氢二钠溶解于3/5最终体积的注射用水中，边缓慢搅拌边将利拉鲁肽原粉溶于上述缓冲溶液中，然后用氢氧化钠将pH调节至所需的pH 8.1～8.2，溶解完全后，加热至约70℃，保温约20min，制得在室温溶解加热后的溶液1。将防腐剂苯酚溶解于1/5最终体积的注射用水中，再加入丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH 7.7～8.1，制得溶液2。将溶液1和溶液2混合，将pH调节至所需的pH 8.1～8.2，定容，最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤，分装于无菌小瓶中，得到制剂产品(编号6)。
不同加热时间下制得的样品见表14。
制剂的组成如下：
表14不同加热时间下溶解的利拉鲁肽制备的样品
编号 溶解pH 溶解温度 加热时间
1 7.5 70℃ 10min
2 7.5 70℃ 30min
3 7.5 70℃ 60min
4 7.5 70℃ 120min
5 7.5 70℃ 180min
6 8.15 室温 20min
将上述制剂分别放入25℃进行稳定性考察，用HPLC法检测样品的高分子和有关物质。具体结果如下：
表15 25℃条件下高分子杂质检测考察结果(％)
表16 25℃条件下有关物质检测考察结果(％)
从以上结果和附图2、3可以看出，在加热溶解pH7.5时，随着加热时间的延长，高分子蛋白和有关物质的含量增长，在加热时间控制在10～30min时利拉鲁肽制剂中有关物质和高分子蛋白含量要优于pH8.15条件下室温溶解再加热20分钟制备的利拉鲁肽样品。
实施例七 考察利拉鲁肽原粉在不同加热及pH值条件下溶解后制备的制剂
实验条件1：将缓冲剂磷酸氢二钠溶解于3/5最终体积的注射用水中，然后加热至设定温度60-75℃，边缓慢搅拌边将利拉鲁肽原粉溶于上述缓冲溶液中，然后用氢氧化钠溶液将pH调节至所需的pH7.4-7.9，溶解完全后，保温约10～30min，最后降至室温，制得溶液1。将防腐剂苯酚溶解于1/5最终体积的注射用水中，再加入丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH 7.7～8.1，制得溶液2。将溶液1和溶液2混合，将pH调节至所需的pH 8.15，定容，最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤，分装于无菌小瓶中，得到制剂产品(编号1-13)。
实验条件2：将缓冲剂磷酸氢二钠溶解于3/5最终体积的注射用水中，边缓慢搅拌边将利拉鲁肽原粉溶于上述缓冲溶液中，然后用氢氧化钠将pH调节至所需的pH 8.1～8.2，溶解完全后，加热至约70℃，保温约20min，制得在室温溶解加热后的溶液1。将防腐剂苯酚溶解于1/5最终体积的注射用水中，再加入丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH 7.7～8.1，制得溶液2。将溶液1和溶液2混合，将pH调节至所需的pH 8.1～8.2，定容，最后将上述制剂溶液用0.22μm滤器过滤，分装于无菌小瓶中，得到制剂产品(编号14)。
由不同加热及pH条件下溶解的利拉鲁肽制备的样品见表17。
制剂的组成如下：
表17不同加热及pH条件下溶解的利拉鲁肽制备的样品
表18有关物质和高分子杂质检测结果汇总(％)
编号 有关物质 高分子蛋白 聚合物杂质
1 0 0.31 0.25
2 0.3 0 ND
3 0.3 0 ND
4 0.3 0 ND
5 0.3 0 ND
6 0.3 0 ND
7 0.3 0.19 ND
8 0.2 0 ND
9 0.2 0 ND
10 0.3 0 ND
11 0.5 0 ND
12 0.3 0.19 ND
13 0.3 0 ND
14 0.6 0.21 ND
从表18可以看出，在设定温度60-75℃加热溶解利拉鲁肽，pH在7.4时，制备的制剂存在聚合物杂质。pH控制在7.5至7.9时，加热温度60-75℃并保温约10～30min，制备的利拉鲁肽制剂稳定，纯度高，制剂中有关物质和高分子蛋白含量要优于pH8.15条件下室温溶解再加热20分钟制备的利拉鲁肽样品。

Claims (32)

  1. 一种制备利拉鲁肽制剂的方法，所述方法包括如下的热处理步骤：缓冲溶液加热至60℃～75℃，加入利拉鲁肽溶解，在pH 7.5～7.9下保温10min～30min，降至室温。
  2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述的缓冲剂的浓度为5-100mmol/L。
  3. 根据权利要求1-2任一所述的方法，其特征在于：所述的缓冲剂浓度为10-30mmol/L。
  4. 根据权利要求1-3任一所述的方法，其特征在于：所述的缓冲剂为能够维持制剂在水溶液状态下pH值为7.5-7.9的任何一种缓冲剂，可任选自磷酸缓冲剂、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲剂、TRIS、甘氨酰甘氨酸、N-二(羟乙基)甘氨酸、磷酸二氢钠缓冲剂、磷酸氢二钠缓冲剂、醋酸钠缓冲剂、碳酸钠缓冲剂、磷酸钠缓冲剂、L-组氨酸、Hepes、赖氨酸缓冲剂、精氨酸缓冲剂或其组合。
  5. 根据权利要求1-4任一所述的方法，其特征在于：所述缓冲剂为甘氨酰甘氨酸，L-组氨酸，Hepes，N-二(羟乙基)甘氨酸或和磷酸氢二钠缓冲剂。
  6. 根据权利要求1-5任一所述的方法，其特征在于：所述的缓冲剂为磷酸氢二钠缓冲液。
  7. 根据权利要求1-6任一所述的方法，其特征在于还包括如下步骤：将防腐剂、等渗剂溶解于注射用水中，将pH调节至7.7～8.1，与热处理步骤所得到的溶液混合，将pH调节至8.1-8.5。
  8. 根据权利要求1-7任一所述的方法，其中所述利拉鲁肽的终浓度为1mg/ml-10mg/ml。
  9. 根据权利要求7-8任一所述的方法，其中等渗剂以1mg/ml-100mg/ml的终浓度存在于所述制剂中。
  10. 根据权利要求7-9任一所述的方法，其中所述防腐剂的终浓度为0.1mg/ml-20mg/ml。
  11. 根据权利要求7-10任一所述的方法，其特征在于：所述的防腐剂选自苯酚、间-甲酚、对-羟基苯甲酸甲酯、对-羟基苯甲酸丙酯、2-苯氧乙醇、对-羟基苯甲酸丁酯、2-苯乙醇、苯甲醇、氯代丁醇和硫柳汞或其混合物。
  12. 根据权利要求7-11任一所述的方法，其特征在于：所述的防腐剂是苯酚或间 -甲酚。
  13. 根据权利要求7-12任一所述的方法，其特征在于：所述的等渗剂为丙二醇或丙三醇。
  14. 根据权利要求1-13任一所述的方法，其特征在于：热处理步骤中加热至65℃～70℃，保温15min～25min。
  15. 根据权利要求1-14任一所述的方法，其特征在于：热处理步骤中，利拉鲁肽溶解后浓度范围为10mg/ml-100mg/ml。
  16. 根据权利要求1-15任一所述的方法，其特征在于：热处理步骤中，利拉鲁肽溶解后浓度范围为10mg/ml-30mg/ml。
  17. 根据权利要求1-16任一所述的方法，其特征在于包含以下步骤，将防腐剂苯酚溶解于注射用水中，再加入等渗剂丙二醇溶解，将pH调节至的pH7.7～8.1。
  18. 根据权利要求1-17任一所述的方法，其特征在于：制剂中丙二醇的终浓度为1mg/ml-50mg/ml。
  19. 根据权利要求1-18任一所述的方法，其特征在于：制剂中丙二醇的终浓度为5mg/ml-25mg/ml。
  20. 根据权利要求1-19任一所述的方法，其特征在于：制剂中丙二醇的终浓度为8mg/ml-16mg/ml。
  21. 根据权利要求1-20任一所述的方法，其特征在于：制剂中防腐剂的终浓度为1mg/ml-10mg/ml。
  22. 根据权利要求1-21任一所述的方法，其特征在于：制剂中防腐剂的终浓度为4mg/ml-6mg/ml。
  23. 根据权利要求1-22任一所述的方法，其特征在于：制剂中防腐剂为苯酚，终浓度为4mg/ml-6mg/ml。
  24. 根据权利要求1-23任一所述的方法，其特征在于：制剂中利拉鲁肽的终浓度为3mg/ml-8mg/ml。
  25. 根据权利要求1-24任一所述的方法，其特征在于：制剂中利拉鲁肽的终浓度为5mg/ml-7mg/ml。
  26. 根据权利要求1-25任一所述的方法，其特征在于：制剂中丙二醇浓度为8mg/ml-16mg/ml，苯酚的终浓度为4mg/ml-6mg/ml，利拉鲁肽的终浓度为5mg/ml-7mg/ml，pH值为8.1-8.5。
  27. 一种制备利拉鲁肽稳定药物制剂的方法，所述方法包括如下的步骤：
    (1)将缓冲剂溶解于注射用水中制得缓冲溶液，加热至60℃～75℃，加入利拉鲁肽原粉溶解并将pH范围调节至7.5～7.9后，在此温度下保温10min～30min，保温结束后降至室温，制得溶液1；
    (2)将防腐剂溶解于注射用水中，再加入等渗剂丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH7.7～8.1，制得溶液2；
    (3)将溶液1和溶液2混合，将pH调节至8.1-8.5，即得包含利拉鲁肽的药物制剂，其中所述丙二醇以5mg/ml-25mg/ml的终浓度存在于所述制剂中，所述防腐剂的终浓度为1mg/ml-10mg/ml，所述利拉鲁肽的终浓度为3mg/ml-8mg/ml。
  28. 一种制备利拉鲁肽稳定药物制剂的加热处理方法，所述方法包括如下的步骤：
    (1)将缓冲剂磷酸氢二钠溶解于注射用水中制得缓冲溶液，加热至60℃～75℃，加入利拉鲁肽原粉溶解并将pH范围调节至7.5～7.9后，在此温度下保温15min～25min，保温结束后降至室温，制得溶液1；
    (2)将防腐剂苯酚溶解于注射用水中，再加入等渗剂丙二醇溶解，将pH调节至所需的pH7.7～8.1，制得溶液2；
    (3)将溶液1和溶液2混合，将pH调节至8.1-8.5，即得包含利拉鲁肽的药物制剂，其中所述丙二醇以8mg/ml-16mg/ml的终浓度存在于所述制剂中，所述防腐剂的终浓度为4mg/ml-6mg/ml，所述利拉鲁肽的终浓度为5mg/ml-7mg/ml。
  29. 根据权利要求1-28任一项所述的方法，其特征在于：所述的方法包括热处理步骤和制备包含等渗剂和防腐剂的步骤，两个步骤可同时或以任何顺序先后进行。
  30. 根据权利要求1-29任一项所述的方法，其特征在于：所述的方法进一步包括将利拉鲁肽的药物制剂过滤、无菌分装和装入最终的输送系统的步骤。
  31. 根据权利要求30所述的方法，其特征在于：所述的输送系统包括一次性或多次重复使用的注射笔。
  32. 根据权利要求1-31任一项所述的方法所制备的包含利拉鲁肽的药物制剂。
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