CN110652498A - 一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型，由活性成分磷酸西他列汀、药学上可接受的赋形剂、助溶剂、右泛醇、pH值为4.0～5.5的缓冲溶液按照10～50：10～100：0.5～1：40～100：500～1000(g:g:g:g:ml)配制比例。本发明还公开了一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型的制备方法，调节pH值为4.5～5.5，加入活性炭搅拌均匀，在温度30℃以下吸附20‑30分钟；脱碳，滤液经双级0.2‑0.22微米的微孔滤膜过滤后灌装于经>350℃、>5分钟灭菌的棕色西林瓶中，半压塞后真空冷冻干燥。本发明的磷酸西他列汀新的注射剂型稳定性好，不易分解，使用方便，耐受性好，久放稳定。

Description

一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型。
本发明还涉及一种药物剂型的制备方法，具体涉及一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型的制备方法。
背景技术
2型糖尿病是成人发病型糖尿病，多在35-40岁之后发病，占糖尿病患者90％以上。病友体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素是一种相对缺乏。
2型糖尿病有更强的遗传性和环境因素，并呈显著的异质性。目前认为发病原因是胰岛素抵抗(主要表现为高胰岛素血症，葡萄糖利用率降低)和胰岛素分泌不足的合并存在，其表现是不均一的，有的以胰岛素抵抗为主，伴有胰岛素分泌不足，有的则是以胰岛素分泌不足，伴有或不伴有胰岛素抵抗。胰岛素是人体胰腺B细胞分泌的身体内唯一的降血糖激素。胰岛素抵抗是指体内周围组织对胰岛素的敏感性降低，外周组织如肌肉、脂肪对胰岛素促进葡萄糖的吸收、转化、利用发生了抵抗。
临床观察胰岛素抵抗普遍存在于2型糖尿病中，高达90％左右。糖尿病可导致感染、心脏病变、脑血管病变、肾功能衰竭、双目失明、下肢坏疽等而成为致死致残的主要原因。糖尿病高渗综合症是糖尿病的严重急性并发症，初始阶段可表现为多尿、多饮、倦怠乏力、反应迟钝等。随着机体失水量的增加病情急剧发展，出现嗜睡、定向障碍、癫痫样抽搐，偏瘫等类似脑卒中的症状，甚至昏迷。
西他列汀是美国默克公司研发的第一个用于治疗2型糖尿病的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类药物，2006年10月17日美国食品药品管理局已批准其磷酸盐上市，临床上作为二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类药物用来治疗2型糖尿病。美国专利US6699871中已公开西他列汀，美国申请专利US2005/0032804中公开了磷酸西他列汀。磷酸西他列汀是首个被批准上市的二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂类药物，通过保护内源性肠降血糖素和增强其作用而控制血糖水平。本药抑制肠降血糖素经DPP-4的降解，故能增强GLP-1和GIP的功能，增加胰岛素释放并降低循环中胰高血糖素水平(此作用呈葡萄糖依赖性)。本药选择性抑制DPP-4，对DPP-8或DPP-9无抑制活性。磷酸西他列汀具有疗效高，不良反应小等优点，具有良好的应用前景。
治疗2型糖尿病的注射剂型中的活性成分是磷酸西他列汀，分子式：C16H15F6N5O·H3PO4·H2O,分子量：523.32,其化学结构式是：
Figure BDA0002285773780000021
该化合物有良好的降血糖能力，可抑制二肽基肽酶-4(DPP-4)活性，提高人体自身降低过高血糖水平的能力，但该化合物极不稳定，在常温或普通储藏条件下极易转化成其他多形体，如果按照一般的制剂制备方法其稳定性很难达到制剂标准，其制备工艺不适用于工业化生产，这是我们亟待解决的问题。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型。该剂型增加了磷酸西他列汀的储藏稳定性，不易分解，使用方便，耐受性好，并且易于保存和运输。
本发明还提供一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型的制备方法。
本发明提供如下技术方案：
一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型，由活性成分磷酸西他列汀、药学上可接受的赋形剂、助溶剂、右泛醇、pH值为4.0～5.5的缓冲溶液配制而成，磷酸西他列汀、药学上可接受的赋形剂、助溶剂、右泛醇、pH值为4.0～5.5的缓冲溶液按照10～50：10～100：0.5～1：40～100：500～1000(g:g:g:g:ml)配制比例。
一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型的制备方法，包括如下步骤：
以下步骤均在避光环境下操作，
(1)按照磷酸西他列汀、药学上可接受的赋形剂、助溶剂、右泛醇、pH值为4.0～5.5的缓冲溶液10～50：10～100：0.5～1：40～100：500～1000(g:g:g:g:ml)配制比例，将赋形剂、助溶剂、右泛醇加入缓冲溶液并保持温度在30℃以下搅拌溶解，溶解后缓慢均匀地加入磷酸西他列汀使其充分溶解；
(2)调节pH值为4.5～5.5，加入0.1-0.2％(w/v)活性炭搅拌均匀，在温度30℃以下吸附20-30分钟；
(3)脱碳，滤液经双级0.2-0.22微米的微孔滤膜过滤后灌装于经>350℃、>5分钟灭菌的棕色西林瓶中，半压塞后真空冷冻干燥。
步骤(1)加入的pH值为4.0～5.5的缓冲溶液为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、醋酸盐-醋酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸－醋酸铵缓冲液、枸橼酸-磷酸二氢钠缓冲液的一种。
步骤(1)加入的赋形剂为甘露醇。
步骤(1)加入的助溶剂为吐温80。
真空冷冻干燥包括预冻、升华干燥、解析干燥。
先将搁板温度降至0～-5℃，放入制品后以8～10℃/h的速率降至-45℃，在-45℃时预冻2h～5h；然后以5～10℃/h升温至-15℃左右升华干燥；解析干燥以1～3℃/h升温至-5℃±3℃，1～3℃/h升温至20℃±3℃，再以2～3℃/h升温至25℃±2℃，保温8h～15h。
本发明在研究过程中发现在配置磷酸西他列汀溶液过程中加入右泛醇，冷冻干燥后做加速实验，发现磷酸西他列汀的含量较不加右泛醇时高，用缓冲液配制的溶液冷冻干燥后，其磷酸西他列汀的含量在加速实验6个月后检测，含量高达97％，并且有关物质几乎没有增加，在0.3％左右。
其可能原因是，由于右泛醇的加入，在配制过程中，右泛醇的交联在溶液体系起到一个包和作用，将磷酸西他列汀包合其中，形成一个包合体，缓冲液的使用使得这一包合体在一个PH相对稳定的体系内保持稳定，减小了磷酸西他列汀的外接触，使其在一个稳定的体系内保持结构的稳定性。
在真空冷冻干燥过程中，需要先对被干燥的制品进行预冻，以保证制品完全冻结，否则在抽真空升华时会膨胀起泡。在制品预冻阶段，要严格控制预冻温度(通常比药品的共熔点低几度)，如果预冻温度不够低，则药品可能没有完全冻结，若预冻温度太低，则会增加不必要的能量消耗。在严格控制预冻温度的同时，预冻的速率也会影响到制品冰晶大小的形成，而冰晶大小会影响到干燥速率和干燥后制品的溶解性，因此，必须通过控制对制品预冻速率来控制冰晶体的形成，经过反复实验，配制的磷酸西他列汀溶液经过预冻速率控制在5℃/h时，形成的冰晶升华快，而且干燥后的制品溶解性也较好。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)采用磷酸西他列汀、药学上可接受的赋形剂、助溶剂、右泛醇、pH值为4.0～5.5的缓冲溶液制备用于治疗2型糖尿病的药物剂型，处方科学、工艺先进、安全有效；
(2)缓冲液的使用使得这一包合体在一个PH相对稳定的体系内保持稳定，pH值稳定并与人体生理pH接近，耐受性好；
(3)采用冻干工艺生产的产品外观均匀、溶解性好；
(4)稳定性好，质量稳定，易于保存和运输；
(5)适合临床的大范围推广。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1)100mg注射用磷酸西他列汀的制备
处方组成(1000支处方量)
Figure BDA0002285773780000051
2)制备过程：
(1)量取处方量80％的pH值为4.5的磷酸盐缓冲溶液降温至25℃±5℃；
(2)加入处方量的右泛醇、甘露醇、吐温80使搅拌溶解，然后缓慢均匀地加入处方量的磷酸西他列汀使搅拌充分溶解；
(3)调节pH值为5.06，加入0.1％(w/v)活性炭搅拌均匀，保持温度25℃±5℃,吸附30分钟；
(4)脱碳，补pH值为4.5的磷酸盐缓冲溶液至处方量，滤液经双级0.22微米的微孔滤膜过滤后灌装于经>350℃、>5分钟灭菌的棕色西林瓶中，半压塞后真空冷冻干燥。
真空冷冻干燥包括预冻、升华干燥、解析干燥：
预冻：先将搁板温度降至-4℃，放入制品后以8℃/h的速率降至-45℃，在-45℃时预冻3h；
升华干燥：抽真空，以5℃/h升温至-15℃左右升华干燥；
解析干燥：以1.5℃/h升温至-5℃±3℃；1.5℃/h升温至20℃±3℃，再以2℃/h升温至25℃±2℃，保温10h。
(5)全压塞，轧盖，得制品。
实施例2
1)80mg注射用磷酸西他列汀的制备
处方组成(1000支处方量)
Figure BDA0002285773780000061
2)制备过程：
(1)量取处方量80％的pH值为4.8的磷酸盐缓冲溶液降温至25℃±5℃；
(2)加入处方量的右泛醇、甘露醇、吐温80使搅拌溶解，然后缓慢均匀地加入处方量的磷酸西他列汀使搅拌充分溶解；
(3)调节pH值为5.09，加入0.2％(w/v)活性炭搅拌均匀，保持温度25℃±5℃,吸附30分钟；
(4)脱碳，补pH值为4.8的磷酸盐缓冲溶液至处方量，滤液经双级0.2微米的微孔滤膜过滤后灌装于经>350℃、>5分钟灭菌的棕色西林瓶中，半压塞后真空冷冻干燥。
真空冷冻干燥包括预冻、升华干燥、解析干燥：
预冻：先将搁板温度降至-2℃，放入制品后以8℃/h的速率降至-45℃，在-45℃时预冻3h；
升华干燥：抽真空，以5℃/h升温至-15℃左右升华干燥；
解析干燥：以1.5℃/h升温至-5℃±3℃；1.5℃/h升温至20℃±3℃，再以2℃/h升温至25℃±2℃，保温10h。
(5)全压塞，轧盖，得制品。
实施例3
1)120mg注射用磷酸西他列汀的制备
处方组成(1000支处方量)
Figure BDA0002285773780000071
2)制备过程：
(1)量取处方量80％的pH值为5.0的磷酸盐缓冲溶液降温至25℃±5℃；
(2)加入处方量的右泛醇、甘露醇、吐温80使搅拌溶解，然后缓慢均匀地加入处方量的磷酸西他列汀使搅拌充分溶解；
(3)调节pH值为5.12，加入0.15％(w/v)活性炭搅拌均匀，保持温度25℃±5℃,吸附30分钟；
(4)脱碳，补pH值为5.0的磷酸盐缓冲溶液至处方量，滤液经双级0.21微米的微孔滤膜过滤后灌装于经>350℃、>5分钟灭菌的棕色西林瓶中，半压塞后真空冷冻干燥。
真空冷冻干燥包括预冻、升华干燥、解析干燥：
预冻：先将搁板温度降至-4℃，放入制品后以8℃/h的速率降至-45℃，在-45℃时预冻3h；
升华干燥：抽真空，以5℃/h升温至-15℃左右升华干燥；
解析干燥：以1.5℃/h升温至-5℃±3℃；1.5℃/h升温至20℃±3℃，再以2℃/h升温至25℃±2℃，保温10h。
(5)全压塞，轧盖，得制品。
比较例1
1)100mg注射用磷酸西他列汀的制备
处方组成(1000支处方量)
Figure BDA0002285773780000081
2)制备过程：
(1)量取处方量80％的pH值为4.5的磷酸盐缓冲溶液降温至25℃±5℃；
(2)加入处方量的甘露醇、吐温80使搅拌溶解，然后缓慢均匀地加入处方量的磷酸西他列汀使搅拌充分溶解；
(3)调节pH值为5.12，加入0.1％(w/v)活性炭搅拌均匀，保持温度25℃±5℃吸附30分钟；
(4)脱碳，补pH值为4.5的磷酸盐缓冲溶液至处方量，滤液经双级0.22微米的微孔滤膜过滤后灌装于经>350℃、>5分钟灭菌的棕色西林瓶中，半压塞后真空冷冻干燥。
真空冷冻干燥包括预冻、升华干燥、解析干燥：
预冻：先将搁板温度降至-4℃，放入制品后以8℃/h的速率降至-45℃，在-45℃时预冻3h；
升华干燥：抽真空，以5℃/h升温至-15℃左右升华干燥；
解析干燥：以1.5℃/h升温至-5℃±3℃；1.5℃/h升温至20℃±3℃，再以2℃/h升温至25℃±2℃，保温10h。
(5)全压塞，轧盖，得制品。
比较例2
1)100mg注射用磷酸西他列汀的制备
处方组成(1000支处方量)
Figure BDA0002285773780000091
2)制备过程：
(1)量取处方量80％的注射用水，降温至25℃±5℃；
(2)加入处方量的右泛醇、甘露醇、吐温80使搅拌溶解，然后缓慢均匀地加入处方量的磷酸西他列汀使搅拌充分溶解；
(3)调节pH值为4.93，加入0.1％(w/v)活性炭搅拌均匀，保持温度25℃±5℃吸附30分钟；
(4)脱碳，补水至处方量，滤液经双级0.22微米的微孔滤膜过滤后灌装于经>350℃、>5分钟灭菌的棕色西林瓶中，半压塞后真空冷冻干燥。
真空冷冻干燥包括预冻、升华干燥、解析干燥：
预冻：先将搁板温度降至-4℃，放入制品后以8℃/h的速率降至-45℃，在-45℃时预冻3h；
升华干燥：抽真空，以5℃/h升温至-15℃左右升华干燥；
解析干燥：以1.5℃/h升温至-5℃±3℃；1.5℃/h升温至20℃±3℃，再以2℃/h升温至25℃±2℃，保温10h。
(5)全压塞，轧盖，得制品。
实验例1：
将实施例1、比较例1、比较例2的药品置于温度40℃、相对湿度75％的加速试验箱中放置6个月，分别于1月、2月、3月和6月取样检测。结果见表1
表1
Figure BDA0002285773780000101
实验例2：
光照实验：取实施例1的样品置于有日光灯的光照箱中(4500LX)放置10天，分别于5天、10天取样检验，结果见表2
表2光照实验结果
Figure BDA0002285773780000102
由上述结果可以看出：样品在光照条件下放置10天，所考察项目无明显变化。
实验例3
加速试验：取实施例1的样品置于温度40℃、相对湿度75％的加速试验箱中放置6个月，分别于1月、2月、3月和6月取样测定，与0月比较，结果见表3
表3加速实验结果
Figure BDA0002285773780000111
由上述结果可以看出：样品在加速试验箱放置6个月，所考察项目无明显变化。
本方法制备的磷酸西他列汀新的注射剂型，处方科学、工艺先进、安全有效；pH值稳定并与人体生理pH接近，耐受性好；采用冻干工艺生产的产品外观均匀、溶解性好；稳定性好，质量稳定，易于保存和运输；适合临床的大范围推广。

Claims (10)

1.一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型，其特征在于：由活性成分磷酸西他列汀、药学上可接受的赋形剂、助溶剂、右泛醇、pH值为4.0～5.5的缓冲溶液配制而成，磷酸西他列汀、药学上可接受的赋形剂、助溶剂、右泛醇、pH值为4.0～5.5的缓冲溶液按照10～50：10～100：0.5～1：40～100：500～1000(g:g:g:g:ml)配制比例。
2.根据权利要求1所述的一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型，其特征在于：pH值为4.0～5.5的缓冲溶液为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、醋酸盐-醋酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸－醋酸铵缓冲液、枸橼酸-磷酸二氢钠缓冲液中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型，其特征在于：所述赋形剂为甘露醇。
4.根据权利要求1所述的一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型，其特征在于：助溶剂为吐温80。
5.根据权利要求1所述的一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
以下步骤均在避光环境下操作，
(1)按照磷酸西他列汀、药学上可接受的赋形剂、助溶剂、右泛醇、pH值为4.0～5.5的缓冲溶液10～50：10～100：0.5～1：40～100：500～1000(g:g:g:g:ml)配制比例，将赋形剂、助溶剂、右泛醇加入缓冲溶液并保持温度在30℃以下搅拌溶解，溶解后缓慢均匀地加入磷酸西他列汀使其充分溶解；
(2)调节pH值为4.5～5.5，加入0.1-0.2％(w/v)活性炭搅拌均匀，在温度30℃以下吸附20-30分钟；
(3)脱碳，滤液经双级0.2-0.22微米的微孔滤膜过滤后灌装于经>350℃、>5分钟灭菌的棕色西林瓶中，半压塞后真空冷冻干燥。
6.根据权利要求5所述的一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型的制备方法，其特征在于：步骤(1)加入的pH值为4.0～5.5的缓冲溶液为磷酸氢二钠-磷酸二氢钠缓冲液、醋酸盐-醋酸钠缓冲液、磷酸盐缓冲液、醋酸－醋酸铵缓冲液、枸橼酸-磷酸二氢钠缓冲液的一种。
7.根据权利要求5所述的一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型的制备方法，其特征在于：步骤(1)加入的赋形剂为甘露醇。
8.根据权利要求5所述的一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型的制备方法，其特征在于：步骤(1)加入的助溶剂为吐温80。
9.根据权利要求5所述的一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型的制备方法，其特征在于：真空冷冻干燥包括预冻、升华干燥、解析干燥。
10.根据权利要求9所述的一种用于治疗2型糖尿病的药物剂型的制备方法，其特征在于：先将搁板温度降至0～-5℃，放入制品后以8～10℃/h的速率降至-45℃，在-45℃时预冻2h～5h；然后以5～10℃/h升温至-15℃左右升华干燥；解析干燥以1～3℃/h升温至-5℃±3℃，1～3℃/h升温至20℃±3℃，再以2～3℃/h升温至25℃±2℃，保温8h～15h。
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US20100074950A1 (en) * 2008-03-14 2010-03-25 Nectid Inc. Anti-diabetic combinations
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CN106177958A (zh) * 2009-02-13 2016-12-07 勃林格殷格翰国际有限公司 包含dpp‑4抑制剂(利拉列汀)任选地组合其它抗糖尿病药的抗糖尿病药物

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刘玉溥: "西格列汀片联合地特胰岛素注射液治疗老年2型糖尿病的临床研究", 《中国临床药理学杂志》 *

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