KR20120028939A - 메틸 (R)-7-(3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조(1,5-a)피라진-1-카복실레이트의 염 - Google Patents
메틸 (R)-7-(3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조(1,5-a)피라진-1-카복실레이트의 염 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20120028939A KR20120028939A KR1020117030941A KR20117030941A KR20120028939A KR 20120028939 A KR20120028939 A KR 20120028939A KR 1020117030941 A KR1020117030941 A KR 1020117030941A KR 20117030941 A KR20117030941 A KR 20117030941A KR 20120028939 A KR20120028939 A KR 20120028939A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- salts
- salt
- compound
- butyryl
- pyrazine
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 40
- WIIAMRXFUJLYEF-SNVBAGLBSA-N methyl 7-[(3r)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butanoyl]-3-(trifluoromethyl)-6,8-dihydro-5h-imidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylate Chemical class C([C@@H](N)CC(=O)N1CCN2C(=NC(=C2C1)C(=O)OC)C(F)(F)F)C1=CC(F)=C(F)C=C1F WIIAMRXFUJLYEF-SNVBAGLBSA-N 0.000 title description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 21
- -1 2, 4, 5-trifluoro-phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 6
- SPHPDQLTIQBHOY-UHFFFAOYSA-N methyl 2H-pyrazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CC=NC=C1 SPHPDQLTIQBHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical class OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N ethyl (2s,5s)-5-methylpyrrolidine-2-carboxylate;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.CCOC(=O)[C@@H]1CC[C@H](C)N1 VFRSADQPWYCXDG-LEUCUCNGSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002467 phosphate group Chemical class [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 abstract description 50
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 50
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- ACFNKMMICIVVBI-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylic acid Chemical class C1=CN=CC2=C(C(=O)O)N=CN21 ACFNKMMICIVVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 19
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 12
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 11
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 9
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 8
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 8
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 6
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 102100036968 Dipeptidyl peptidase 8 Human genes 0.000 description 3
- 102100036969 Dipeptidyl peptidase 9 Human genes 0.000 description 3
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 3
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 3
- 101000804947 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 8 Proteins 0.000 description 3
- 101000804945 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 9 Proteins 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 238000009938 salting Methods 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- XRVIMAJVULDINH-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyrazine-1-carboxylic acid Chemical class C1(NCN2C1=CN=CC2)C(=O)O XRVIMAJVULDINH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YDCNECXDBVLHLS-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;azane Chemical compound N.CC#N YDCNECXDBVLHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N dabrafenib mesylate Chemical compound CS(O)(=O)=O.S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 YKGMKSIHIVVYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940082150 encore Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003538 oral antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 229940127209 oral hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
메틸 (R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염, 그의 제조 방법, 및 당뇨병 치료 약제의 제조를 위한 그의 용도를 개시한다.
화합물 A
화합물 A
Description
본 발명은 메틸 (R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실레이트의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그의 제조 방법, 및 당뇨병 치료 약제의 제조를 위한 그의 용도에 관한 것이다.
WHO로부터의 관련 데이터는 당뇨병의 이환율, 장애율, 사망률 및 당뇨병 환자의 전체적인 건강 수준이 이미 비감염성 질병들 중에서 3위를 차지하였으며 당뇨병이 종양 및 심혈관 질병과 함께 인간 건강을 위협하는 3대 주요 질병임을 나타내었다. 당뇨병은 대개 1형 및 2형으로 분류되며, 2억 4천만 명이 넘는 당뇨병 환자가 존재하고, 이중 90%는 2형 당뇨병을 앓고 있으며, 이는 또한 매년 1%의 성장률을 갖고 있어, 상기 2형 당뇨병은 당뇨병 약물 시장의 주요한 신규 성장점이 될 것이다. 중국에서 당뇨병의 발병률은 약 5%이며, 상기 환자의 수는 세계에서 인도의 바로 뒤를 쫓아 2위를 차지한다. 많은 당뇨병 치료 약물들, 전형적으로 인슐린 주사, 메트포르민, 로시글리타존, 피오글리타존이 시중에 나와있다. 그러나, 단독으로 장기간 동안 2형 당뇨병 환자의 HbAlc 수준을 목적하는 범위 내에서 유지시킬 수 있는 약물은 없다. 병용한다 하더라도, 상기 약물들의 효과는 3 내지 4년 후에는 해가 갈수록 내려갈 것이다. 많은 혈당강하제의 문제들 중 하나는 부작용이고, 여기에서 의사들이 가장 걱정하는 것은 치명적인 저혈당증이며; 두 번째로, 많은 경구용 혈당강하제들, 예를 들어 설포닐유레아, α-글리코시다제 억제제 및 티아졸리딘디온은 모두 환자들에게 체중 증가를 유발시킬 수 있고, 상기 약물들 중 일부는 심혈관 질병을 또한 유발시킬 수 있다.
따라서, 완전히 새로운 작용 기전, 보다 높은 안전성 및 유효성의 신규 유형의 혈당강하제를 개발하는 것은 과학자들이 신속하게 완성시켜야 할 중요한 임무이다.
새로운 방법을 꾸준히 찾는 과정에서, 내분비 호르몬이 2형 당뇨병의 병리학 및 생리학에서 중요한 역할을 함을 발견하였다. 다이펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV)는 당뇨병과 관련된 중요한 효소이며, 2형 당뇨병을 치료하기 위해서 상기 효소의 작용을 억제하는 것이 새로운 유망한 방법이다. DPP-IV 억제제는 인슐린의 분비를 간접적으로 자극할 수 있으며, 상기 억제제의 작용은 DPP-IV를 억제하여 내분비 호르몬, 예를 들어 인크레틴 호르몬, 글루카곤-유사-펩타이드-1(GLP-1) 및 글루코스-의존성 인슐린생산 자극 펩타이드(GIP)를 안정화시킴으로써 발생한다.
GLP-1은 식후 글루카곤 원유전자에 의해 발현되고 주로 장 점막 L-세포에 의해 분비되는 생성물이며, 혈당의 안정성에 중요한 역할을 하는 췌장 β-세포에 의한 인슐린의 분비를 자극할 수 있다. 실험들은 GLP-1이 하기와 같은 생리학적 작용들을 가짐, 즉 글루코스-의존적인 방식으로 췌장 β-세포 상에서 작용, 인슐린 유전자의 전사를 촉진함, 인슐린의 생합성 및 분비를 증가시킴, β-세포의 증식 및 분화를 자극함, 췌장 β-세포의 수를 증가시키기 위해 β-세포의 세포사멸을 억제함; 글루카곤의 분비를 억제함; 식욕 및 음식물 섭취를 억제함; 위 내용물의 배출을 지연시킴 등을 입증하였으며, 이들 작용은 모두 음식물 섭취 후 혈당을 감소시키고 혈당을 일정한 수준 내에서 유지시키는데 도움이 된다. 또한, 상기는 중증 저혈당증의 위험을 유발시키지 않을 것이다. GLP-1은 2형 당뇨병 동물 모델 및 환자의 혈당을 다수의 기전들에 의해 잘 조절하였다. 그러나, GLP-1은 DPP-IV에 의한 급속한 분해를 통해 생물 활성을 상실할 수도 있으며, 그의 반감기는 2 분 보다 더 짧아, GLP-1의 임상적인 사용을 완전히 제한한다. 연구에서 DPP-IV 억제제는 내생적인 및 심지어 외래 GLP-1을 DPP-IV에 의한 불활성화로부터 전적으로 보호할 수 있고, 활성화된 GLP-1 수준을 개선할 수 있으며 GLP-1 대사산물의 길항 효과를 감소시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, DPP-IV 억제제는 또한 췌장 β-세포의 재생을 자극하고 글루코스 허용성 및 인슐린 민감성을 개선시킴으로써 당뇨병의 발병을 지연시킬 수 있다.
다이펩티딜 펩티다제-IV(DPP-IV) 억제제는 2형 당뇨병 환자에게서 혈당 조절의 치료 또는 개선을 위해 개발 중인 신규 부류의 작용제를 나타낸다. 2형 당뇨병의 치료를 위한 DPP-IV 억제제의 용도에 대한 고찰을 위해, 하기의 공보들을 참조한다: (1) H.-U. Demuth. et al. "다이펩티딜 펩티다제 IV 억제제에 의한 2형 당뇨병 치료법", Biochim. Biophvs. Acta. 1751:33-44(2005) 및 (2) K. Augustyns. et al. "프롤린-특이적 다이펩티딜 펩티다제의 억제제: 2형 당뇨병의 치료를 위한 새로운 접근법으로서 DPP4 억제제", Expert Opin. Ther. Patents, 15:1387-1407(2005).
현재, 양호한 억제 활성 및 선택성을 나타내었고 2006년까지 시판된, 머크(Merck) 사에 의해 제조된 DPP-IV 억제제로서 MK-0431을 포함하여, 일부 DPP-IV 억제제들이 개시되었다(US5462928, US5543396, WO9515309, WO2003004498, WO2003082817, WO2004032836, WO2004085661).
하기 화학식의 (R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터는 하기 화합물 A(그의 코드는 SP2086이다)이다.
화합물 A(SP2086)
본 발명의 목적으로 안정성, 당뇨병 치료 활성 및 약동학에 있어서 더 유리한 상기 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염 화합물과 상기 화합물의 제조방법, 그리고 상기 화합물을 포함한 약학 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명은 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염을 그 특징으로 한다.
또한 본 발명은 화합물 A를 상응하는 산으로 염화(salifying)시킴을 포함하는 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법을 그 특징으로 한다.
또한 본 발명은 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학 조성물을 그 특징으로 한다.
본 발명의 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염은 안정성, 당뇨병 치료 활성 및 약동학에 있어서 더 유리한 효과를 나타낼 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그의 제조 방법에 관한 것이며, 바람직하게는 다른 염들에 대한, 안정성, 당뇨병 치료 활성 및 약동학에 있어서 화합물 A의 포스페이트 또는 하이드로클로라이드의 이점에 관한 것이다.
본 발명의 하나의 태양은 (R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이며, 여기에서 상기 염은 당해 분야의 통상적인 무기 염 또는 유기 염들이었고, 또한 상기 무기 염은 하이드로클로라이드 염, 하이드로브로마이드 염, 설페이트 염, 나이트레이트 염 및 포스페이트 염, 바람직하게는 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염 및 포스페이트 염, 가장 바람직하게는 하이드로클로라이드 염 및 포스페이트 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고; 상기 유기 염은 메실레이트 염, 말리에이트 염, 타르트레이트 염, 숙시네이트 염, 아세테이트 염, 트라이플루오로아세테이트 염, 퓨마레이트 염, 시트레이트 염, 벤젠 설포네이트 염, 벤조에이트 염, 나프탈렌설포네이트 염, 락테이트 염 및 말레이트 염, 바람직하게는 말레이트 염, 메실레이트 염 및 말리에이트 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 특히 바람직한 약학적으로 허용 가능한 염은 다른 염들에 비해 안정성, 당뇨병 치료 활성 및 약동학에 있어서 더 유리한 하이드로클로라이드 염 및 포스페이트 염이다.
본 발명의 또 다른 태양은 (R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터의 약학적으로 허용 가능한 염의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 화합물은 당해 분야에 통상적인 염화(salification) 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명은 또한 치료 유효량의 (R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터의 약학적으로 허용 가능한 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 당뇨병 치료제의 제조에 있어서 (R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터의 약학적으로 허용 가능한 염 및 그의 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
상기 화합물 A의 하이드로클로라이드 염 및 포스페이트 염은 안정성, 당뇨병 치료 활성 및 약동학에 있어서 화합물 A 자체 및 그의 다른 염들보다 우수하다.
본 발명의 결정적인 물질인 SM2086-15의 합성 방법
(R)-7-[3-t-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터의 합성 방법은 PCT/CN2008/001936의 실시예 1에 개시된 제조 방법을 참조하며, 상기 공보의 내용은 본 발명에 참고로 인용된다.
발명의 상세한 설명
실시예 1. 화합물 A의 하이드로클로라이드(SP2086-HCL)의 제조
(R)-7-[3-t-부톡시카보닐아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터(SM2086-15)(1.35 ㎏, 2.40 mol), HCL-에틸 아세테이트(2M 초과)(12.3 ㎏)를 100 L 반응 용기에 가하고 교반하여 용해시켰다. 상기 혼합물을 통상의 온도에서 2 시간 넘게 반응시켰다. TLC가 반응이 완료되었음을 검출한 후에 증발시키고 오일 펌프로 펌핑 건조시켜 [α]D 20 -28.0 내지 -33.0°(C = 1, 메탄올)을 갖는 백색 내지 밝은 황색 고체 생성물 1.15 내지 1.20 ㎏(수율 96.0 내지 100%)을 제공하였다. 상기 생성물은 (R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터(SP2086-HCL)의 하이드로클로라이드였다(TLC 검출: 실리카젤 GF254 플레이트; 전개 시약: 클로로폼:메탄올:암모니아 = 40:1:0.1; 원료 물질 15: Rf = 0.80, 생성물 1: Rf = 0.50; 자외선 가시화).
실시예 2. 화합물 A의 포스페이트(SP2086-H3PO4)의 제조
SP2086-HCL(1.20 ㎏, 2.40 mol)을 100 L 반응 용기에 가하고, 다이클로로메탄(15.2 ㎏)에 용해시키고, 이어서 포화된 중탄산 나트륨 용액(5.8 ㎏)으로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(6.0 ㎏)으로 1 회 추출하였다. 유기층들을 합하고 물(5 ㎏)로 1 회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 감압 하에 40 ℃에서 농축 건조시켜 오일 1.12 ㎏을 제공하였다. 상기 오일을 교반하고 30 배 량의 아이소프로판올(26.0 ㎏)로 용해시켰다. 아이소프로판올(1.22 ㎏) 중의 85% 인산(305.2 g, 2.65 mol)의 용액을 오일이 완전히 용해된 직후에 가하였다. 상기 고체를 분리시키고, 2 시간 동안 교반한 후에 여과하고 저온 아이소프로판올로 세척하였다. 습윤 생성물을 감압 하에 40 ℃에서 건조시켜 백색 내지 밝은 황색 고체 1.16 내지 1.24 ㎏(수율 86.0 내지 92.0%)을 제공하였다(상기 습윤 생성물을 건조 없이 아이소프로판올에 직접 현탁시킬 수 있다).
실시예 3. 화합물 A의 메실레이트의 제조
(R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터의 하이드로클로라이드(SP2086-HCL)(1.20 ㎏, 2.40 mol)를 100 L 반응 용기에 가하고, 다이클로로메탄(15.2 ㎏)에 용해시키고, 이어서 포화된 중탄산 나트륨 용액(5.8 ㎏)으로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(6.0 ㎏)으로 1 회 추출하였다. 유기층들을 합하고 물(5 ㎏)로 1 회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 감압 하에 40 ℃에서 농축 건조시켜 오일 1.12 ㎏을 제공하였다. 상기 오일을 교반하고 30 배 량의 아이소프로판올(26.0 ㎏)로 용해시켰다. 아이소프로판올(1.22 ㎏) 중의 메탄설폰산(254.7 g, 2.65 mol)의 용액을 오일이 완전히 용해된 직후에 가하였다. 상기 고체를 분리시키고, 2 시간 동안 교반한 후에 여과하고 저온 아이소프로판올로 세척하였다. 습윤 생성물을 감압 하에 40 ℃에서 건조시켜 백색 내지 밝은 황색 고체 1.08 내지 1.21 ㎏(수율 79.5 내지 89.3%)을 제공하였다.
실시예 4. 화합물 A의 설페이트의 제조
(R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터의 하이드로클로라이드(SP2086-HCL)(1.20 ㎏, 2.40 mol)를 100 L 반응 용기에 가하고, 다이클로로메탄(15.2 ㎏)에 용해시키고, 이어서 포화된 중탄산 나트륨 용액(5.8 ㎏)으로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(6.0 ㎏)으로 1 회 추출하였다. 유기층들을 합하고 물(5 ㎏)로 1 회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 감압 하에 40 ℃에서 농축 건조시켜 오일 1.12 ㎏을 제공하였다. 상기 오일을 교반하고 30 배 량의 아이소프로판올(26.0 ㎏)로 용해시켰다. 아이소프로판올(1.22 ㎏) 중의 98% 황산(265.0 g, 2.65 mol)의 용액을 오일이 완전히 용해된 직후에 가하였다. 상기 고체를 분리시키고, 2 시간 동안 교반한 후에 여과하고 저온 아이소프로판올로 세척하였다. 습윤 생성물을 감압 하에 40 ℃에서 건조시켜 백색 내지 밝은 황색 고체 물질 1.14 내지 1.25 ㎏(수율 85.5 내지 93.0%)을 제공하였다(상기 습윤 생성물을 건조 없이 아이소프로판올에 직접 현탁시킬 수 있다).
실시예 5. 화합물 A의 말레이트의 제조
(R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터의 하이드로클로라이드(SP2086-HCL)(1.20 ㎏, 2.40 mol)를 100 L 반응 용기에 가하고, 다이클로로메탄(15.2 ㎏)에 용해시키고, 이어서 포화된 중탄산 나트륨 용액(5.8 ㎏)으로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(6.0 ㎏)으로 1 회 추출하였다. 유기층들을 합하고 물(5 ㎏)로 1 회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 감압 하에 40 ℃에서 농축 건조시켜 오일 1.12 ㎏을 제공하였다. 상기 오일을 교반하고 30 배 량의 아이소프로판올(26.0 ㎏)로 용해시켰다. 아이소프로판올(1.22 ㎏) 중의 L-말산(355.34 g, 2.65 mol)의 용액을 오일이 완전히 용해된 직후에 가하였다. 상기 고체를 분리시키고, 2 시간 동안 교반한 후에 여과하고 저온 아이소프로판올로 세척하였다. 습윤 생성물을 감압 하에 40 ℃에서 건조시켜 백색 내지 밝은 황색 고체 물질 1.19 내지 1.32 ㎏(수율 87.5 내지 92.0%)을 제공하였다(상기 습윤 생성물을 건조 없이 아이소프로판올에 직접 현탁시킬 수 있다).
실시예 6. 화합물 A의 말리에이트의 제조
(R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터의 하이드로클로라이드(SP2086-HCL)(1.20 ㎏, 2.40 mol)를 100 L 반응 용기에 가하고, 다이클로로메탄(15.2 ㎏)에 용해시키고, 이어서 포화된 중탄산 나트륨 용액(5.8 ㎏)으로 세척하였다. 수성층을 다이클로로메탄(6.0 ㎏)으로 1 회 추출하였다. 유기층들을 합하고 물(5 ㎏)로 1 회 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 상기 혼합물을 여과하고 감압 하에 40 ℃에서 농축 건조시켜 오일 1.12 ㎏을 제공하였다. 상기 오일을 교반하고 30 배 량의 아이소프로판올(26.0 ㎏)로 용해시켰다. 아이소프로판올(1.22 ㎏) 중의 말레산(307.59 g, 2.65 mol)의 용액을 오일이 완전히 용해된 직후에 가하였다. 상기 고체를 분리시키고, 2 시간 동안 교반한 후에 여과하고 저온 아이소프로판올로 세척하였다. 습윤 생성물을 감압 하에 40 ℃에서 건조시켜 백색 내지 밝은 황색 고체 물질 1.19 내지 1.32 ㎏(수율 87.5 내지 92.0%)을 제공하였다(상기 습윤 생성물을 건조 없이 아이소프로판올에 직접 현탁시킬 수 있다).
실시예 7. 화합물 A 및 그의 염들의 안정성
(1) 함량 측정 방법
증량제로서 옥타데실 염수 화학적으로 결합된 실리카 및 이동 상으로서 암모니아-아세토나이트릴(65:35)의 0.1% 수용액과 함께 230 ㎚의 검출 파장에서 구배 방식으로 용출시켰다. 적합한 양의 시험 샘플 및 기준 용액을 취하고, 이어서 물을 가하여 상기를 용해시켜 매 1 ㎖ 마다 각각 0.2 ㎎의 상기를 함유하는 용액들을 형성시켰다. 상기 시험 샘플 용액 및 기준 용액 10 ㎕를 각각 취하고 액체 크로마토그래프에 주입하였다. 크로마토그래프 표를 기록하고, 외부 표준 방법에 따라 피크 면적에 의해 계산하였다.
(2) 측정 결과
상이한 조건 하에서 화합물 A의 상이한 유형의 약학적으로 허용 가능한 염들의 안정성
(원료 물질 순도: 98.6%, HPLC를 사용하여 그의 함량을 측정한다)
결론: 상기 안정성 시험 결과는 화합물 A의 하이드로클로라이드 및 포스페이트가 가장 안정하며, 특히 상기 화합물 A의 포스페이트의 안정성 및 상기 언급한 2 개 염의 안정성은 상기 화합물 A 자체보다 더 양호함을 나타내었다.
실시예 8: 화합물 A의 약학적으로 허용 가능한 염의 관련된 생물 활성 연구
시험 실시예 1: 화합물 A, MK-0431 시험관 내 활성 및 선택성 연구
방법: 해동된 DPP4-Glo.를 완충하고 실온으로 균형을 맞추고, 저온보존된 플루오레세인 시험제를 사용 전에 완충시켰다. DPP4-Glo.를 기질에 현탁하고 초순수를 가하고, 상기 혼합물을 균일하게 가볍게 혼합하여 1 mM의 기질을 제공하였다. 상기 플루오레세인 시험제를 암갈색 병에 넣고, DPP4-Glo.를 가하였다. 상기 플루오레세인 시험제를 1 분간 용해시켜야 한다. 상기 시험 화합물을 DMSO로 최종 처리 농도의 50 배까지 용해시켰다. 50 배 농도의 시험 화합물 2 ㎕를 각 시험 튜브에 가하고, DMSO 2 ㎕를 음성 대조군 및 블랭크 대조군에 가하였다. 트리스 완충제 용액 46 ㎕를 각 시험 튜브에 가하고, 트리스 완충제 48 ㎕를 블랭크 대조군에 가하였다. DPP4 효소 2 ㎕를 음성 대조군 및 시험 샘플의 각 시험 튜브에 가하고, 상기 시험 튜브들을 진탕 및 혼합하고, 이어서 원심분리시켰다. 상기 시험 튜브 중의 물질을 전부 96-웰 플레이트로 옮기고, 상기 기질 및 DPP4-Glo.를 1:49의 비로 혼합하였다. 상기 혼합물을 적합하게 진탕 및 혼합하였다. 실온에서 30 내지 60 분간 정치 후에 상기 DPP4-Glo.와 기질의 혼합물 50 ㎕를 각각의 96-웰 플레이트 웰에 가하고 상기 플레이트를 필름으로 밀봉하였다. 상기 96 웰 중의 물질들을 300 내지 500 rpm/30 s에서 플레이트 진동기로 서서히 혼합하였다. 30 분 내지 3 시간 동안 실온에서 배양 후, 상기 화학발광 값을 노보스타(NOVOstar) 다기능 미세플레이트 판독기로 측정하였다.
시험된 화합물 | DPP4 | DPP8 | DPP9 | ||
IC50(M) | IC50(M) | 선택성 비 (DPP8/DPP4) |
IC50(M) | 선택성 비 (DPP9/DPP4) |
|
화합물 A | 0.008 | 26.1 | 3263 | 75.5 | 9438 |
MK-0431 | 0.019 | 25.8 | 1358 | 92.7 | 4879 |
결과: 화합물 A의 DPP4에 대한 억제 활성은 대조용 약물 MK-0431보다 강하며, 그의 선택성 또한 MK-0431보다 더 높다. 보다 높은 DPP8/DPPIV 및 DPP9/DPPIV 값은 보다 양호한 활성을 의미한다.
시험 실시예 2: 당뇨병이 있는 유전적으로 비만한 위스타 래트에 있어서 화합물 A의 6 개 염들의 효과
14 내지 19 주된 살찐 수컷 위스타 래트를, 각 그룹에 5 내지 6 마리씩 5 개의 그룹으로 나누고, 이들에게 각각 14일간 5 ppm의 비로 상업적인 사료에 혼합된 화합물 A의 6 개의 염(각각 10 ㎎/㎏ 중량/일, p.o.)을 투여하였다. 꼬리 정맥으로부터 채혈하고, 상업적인 키트(NC-ROPET, Nippon Chemiphar CO.)를 사용하여 효소적인 방법에 의해 혈장 글루코스 및 헤모글로빈 A1을 측정하였다. 결과를 각 그룹(n=5)의 평균값 ± 표준 편차로서 나타내고 듄네트의 시험에 의해 분석하여 표 2에 나타내었다. 1%의 유의수준을 사용하였다.
혈장 글루코스 | 헤모글로빈 | |
대조용 그룹 | 352±32 | 5.9±0.5 |
화합물 A의 포스페이트 | 158±24* | 4.3±0.6* |
화합물 A의 설페이트 | 327±46 | 5.4±0.6 |
화합물 A의 하이드로클로라이드 | 165±13* | 4.5±0.5* |
화합물 A의 말리에이트 | 294±51* | 5.3±0.3 |
화합물 A의 말레이트 | 295±42 | 5.2±0.6 |
화합물 A의 메실레이트 | 287±34 | 5.8±0.4 |
*: 대조용 그룹과 비교, p<0.01 |
표 2에서, 화합물 A의 하이드로클로라이드 및 포스페이트는 혈액 글루코스 및 헤모글로빈의 농도를 명백히 감소시키며, 이는 다른 것들보다 더 강하다. 가장 바람직한 것은 포스페이트였다.
시험 실시예 3: 당뇨병이 있는 유전적으로 비만한 위스타 래트에 있어서 화합물 A의 다양한 염들의 글루코스 허용성 연구
13 내지 14 주된 살찐 수컷 래트를, 각 그룹에 5 마리씩 5 개의 그룹으로 나누었다. 이들에게 각각 7 일간 화합물 A의 6 개의 염(각각 30 ㎎/㎏/일, p.o.)을 투여하였다. 밤새 금식 후. 경구 글루코스 허용성 시험을 바로 수행하였다(2 g 글루코스/㎏/5 ㎖, p.o.). 상기 글루코스 허용성 시험 전 및 시험 후 120 분 및 240 분째에, 꼬리 정맥으로부터 채혈하고, 효소적인 방법(Encore Chemical System; Baker)에 의해 혈장 글루코스를 분석하였다. 결과를 각 그룹(n=5)의 평균값 ± 표준 편차로서 나타내고 듄네트의 시험에 의해 분석하여 표 3에 나타내었다.
혈장 글루코스(mg/dl) | |||
0분 | 120분 | 240분 | |
대조용 그룹 | 121±8 | 243±60 | 139±20 |
화합물 A의 포스페이트 | 107±3 | 95±10* | 68±5* |
화합물 A의 설페이트 | 120±12 | 224±62 | 117±21 |
화합물 A의 하이드로클로라이드 | 109±5 | 116±7* | 106±3* |
화합물 A의 말리에이트 | 103±11 | 137±17* | 102±9* |
화합물 A의 말레이트 | 110±9 | 114±12* | 95±6* |
화합물 A의 메실레이트 | 108±8 | 115±9* | 92±7* |
*: 대조용 그룹과 비교, p<0.01 |
표 3은 화합물 A의 하이드로클로라이드 및 포스페이트가 글루코스 허용성 시험 후 혈당의 증가를 현저하게 억제하였으며, 이는 다른 것들보다 더 강함을 명백히 나타내었다. 화합물 A의 포스페이트가 특히 바람직하다.
시험 실시예 4: 래트에서의 화합물 A의 상이한 염들의 흡수 시험
투여량 섭생:
체중 200 내지 220 g의 16 마리의 건강한 수컷 래트를 랜덤하게 4 개의 그룹으로 나누었다. 6.0 ㎎/㎏(베이스 기준)의 화합물 A의 포스페이트 염(A), 하이드로클로라이드 염(B), 말리에이트 염(C), 메탄설포네이트 염(D)(투여 부피는 0.5% CMC-Na와 함께 제조된 현탁액 0.60 ㎎/㎖(베이스 기준)의 형태로 각각 10 ㎖/㎏이었다)를 위관 영양에 의해 제공하였으며, 투여 전 12 시간 동안 금식시켰고 물은 자유롭게 마시게 하였다. 상기 투여 전 및 투여 후 0.167, 0.333, 0.50, 1.0, 2.0, 3.0, 4.0, 5.0, 6.0, 8.0 및 12 시간째에 상기 래트의 눈 뒤 정맥총으로부터 정맥 혈 0.3 ㎖을 각각 채혈하고, 혈액을 헤파린 처리된 튜브에 넣고, 3500 rpm에서 10 분간 원심분리시켰다. 혈장을 분리시키고, 시험 동안 -20 ℃에서 보존하였다. 상기 혈액 농도를 HPLC-직렬 질량 스펙트럼에 의해 시험하였다.
화합물 A의 상이한 염들 6.0 ㎎/㎏을 위관 영양에 의해 상기 래트들에게 투여한 후 평균 약동학 매개변수들
결론: 화합물 A의 포스페이트의 약동학 프로파일이 가장 좋았다.
Claims (9)
- (R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터의 약학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,
무기 염인 염. - 제 2 항에 있어서,
상기 무기 염이 포스페이트 염, 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염, 나이트레이트 염 및 하이드로브로마이드 염, 바람직하게는 하이드로클로라이드 염, 설페이트 염 및 포스페이트 염, 가장 바람직하게는 포스페이트 염 및 하이드로클로라이드 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 염. - 제 1 항에 있어서,
유기 염인 염. - 제 1 항에 있어서,
상기 유기 염이 메실레이트 염, 말리에이트 염, 타르트레이트 염, 숙시네이트 염, 아세테이트 염, 트라이플루오로아세테이트 염, 퓨마레이트 염, 시트레이트 염, 벤젠 설포네이트 염, 벤조에이트 염, 나프탈렌설포네이트 염, 락테이트 염 및 말레이트 염, 바람직하게는 말레이트 염, 메실레이트 염 및 말리에이트 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 염. - (R)-7-[3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴]-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조[1,5-a]피라진-1-카복실산 메틸 에스터를 상응하는 산으로 염화(salifying)시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 염의 제조 방법.
- 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 염의 용도.
- 치료 유효량의 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 따른 염 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 당뇨병의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서 제 8 항에 따른 약학 조성물의 용도.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN200910145237.8 | 2009-05-27 | ||
CN2009101452378A CN101899048B (zh) | 2009-05-27 | 2009-05-27 | (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐 |
PCT/CN2010/072319 WO2010135944A1 (zh) | 2009-05-27 | 2010-04-29 | (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20120028939A true KR20120028939A (ko) | 2012-03-23 |
KR101769775B1 KR101769775B1 (ko) | 2017-08-21 |
Family
ID=43222148
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020117030941A KR101769775B1 (ko) | 2009-05-27 | 2010-04-29 | 메틸 (R)-7-(3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조(1,5-a)피라진-1-카복실레이트의 염 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8618104B2 (ko) |
EP (1) | EP2436684B1 (ko) |
JP (1) | JP5756798B2 (ko) |
KR (1) | KR101769775B1 (ko) |
CN (1) | CN101899048B (ko) |
AU (1) | AU2010252508B2 (ko) |
BR (1) | BRPI1013254A2 (ko) |
CA (1) | CA2762917C (ko) |
ES (1) | ES2535806T3 (ko) |
HK (1) | HK1147758A1 (ko) |
MX (1) | MX2011012557A (ko) |
RU (1) | RU2528233C2 (ko) |
UA (1) | UA105928C2 (ko) |
WO (1) | WO2010135944A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201108032B (ko) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI494313B (zh) * | 2010-12-29 | 2015-08-01 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | 治療包括人類之哺乳動物中第2型糖尿病的醫藥組成物 |
CN106892926B (zh) * | 2012-10-16 | 2019-09-06 | 江苏盛迪医药有限公司 | 一种dpp-iv抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备dpp-iv抑制剂的方法 |
CN103664962A (zh) * | 2013-12-20 | 2014-03-26 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 哌嗪类衍生物 |
CN103910734B (zh) * | 2014-03-28 | 2016-01-13 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 一种具有哌嗪结构的dpp-4抑制剂 |
CN108236611A (zh) * | 2016-12-27 | 2018-07-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 两种化合物联合在制备治疗糖尿病药物中的用途 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5462928A (en) | 1990-04-14 | 1995-10-31 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
US5543396A (en) | 1994-04-28 | 1996-08-06 | Georgia Tech Research Corp. | Proline phosphonate derivatives |
GB0115517D0 (en) * | 2001-06-25 | 2001-08-15 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
UA74912C2 (en) * | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
DE60316416T2 (de) | 2002-03-25 | 2008-06-26 | Merck & Co., Inc. | Heterocyclische beta-aminoverbindungen als inhibitoren der dipeptidylpeptidase zur behandlung bzw. prävention von diabetes |
AU2003275404A1 (en) | 2002-10-07 | 2004-05-04 | Merck & Co., Inc. | Antidiabetic beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors |
CA2508947A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-15 | Merck & Co., Inc. | 3-amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
WO2004085661A2 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Merck & Co., Inc | Process to chiral beta-amino acid derivatives |
JO2625B1 (en) * | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
JP5165582B2 (ja) * | 2005-12-16 | 2013-03-21 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | ジペプチジルペプチダーゼ−4インヒビターとメトホルミンとを組み合わせた医薬組成物 |
ES2439255T3 (es) * | 2007-06-21 | 2014-01-22 | Cara Therapeutics, Inc. | Imidazoheterociclos sustituidos |
CN101417999A (zh) | 2007-10-25 | 2009-04-29 | 上海恒瑞医药有限公司 | 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用 |
CN101468988A (zh) * | 2007-12-26 | 2009-07-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用 |
CN101824036A (zh) * | 2009-03-05 | 2010-09-08 | 上海恒瑞医药有限公司 | 四氢咪唑并[1,5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 |
EP2402342B1 (en) * | 2010-03-08 | 2014-08-06 | Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. | Pharmaceutical composition for treatment of 2 type diabetes |
-
2009
- 2009-05-27 CN CN2009101452378A patent/CN101899048B/zh active Active
-
2010
- 2010-04-29 CA CA2762917A patent/CA2762917C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-29 JP JP2012512185A patent/JP5756798B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-29 WO PCT/CN2010/072319 patent/WO2010135944A1/zh active Application Filing
- 2010-04-29 AU AU2010252508A patent/AU2010252508B2/en not_active Ceased
- 2010-04-29 BR BRPI1013254A patent/BRPI1013254A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-04-29 US US13/322,142 patent/US8618104B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-29 EP EP10780026.0A patent/EP2436684B1/en not_active Not-in-force
- 2010-04-29 KR KR1020117030941A patent/KR101769775B1/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-04-29 MX MX2011012557A patent/MX2011012557A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-04-29 ES ES10780026.0T patent/ES2535806T3/es active Active
- 2010-04-29 RU RU2011149160/04A patent/RU2528233C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-29 UA UAA201113931A patent/UA105928C2/uk unknown
-
2011
- 2011-02-28 HK HK11101956.7A patent/HK1147758A1/xx unknown
- 2011-11-02 ZA ZA2011/08032A patent/ZA201108032B/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU2010252508A2 (en) | 2012-06-07 |
MX2011012557A (es) | 2011-12-14 |
WO2010135944A1 (zh) | 2010-12-02 |
US8618104B2 (en) | 2013-12-31 |
EP2436684A4 (en) | 2012-12-19 |
UA105928C2 (uk) | 2014-07-10 |
RU2528233C2 (ru) | 2014-09-10 |
CA2762917C (en) | 2017-05-23 |
JP2012528082A (ja) | 2012-11-12 |
ES2535806T3 (es) | 2015-05-18 |
KR101769775B1 (ko) | 2017-08-21 |
HK1147758A1 (ko) | 2011-08-19 |
CN101899048B (zh) | 2013-04-17 |
AU2010252508B2 (en) | 2015-08-20 |
AU2010252508A1 (en) | 2012-01-19 |
RU2011149160A (ru) | 2013-07-10 |
JP5756798B2 (ja) | 2015-07-29 |
EP2436684B1 (en) | 2015-03-04 |
BRPI1013254A2 (pt) | 2016-04-05 |
EP2436684A1 (en) | 2012-04-04 |
US20120122875A1 (en) | 2012-05-17 |
CA2762917A1 (en) | 2010-12-02 |
ZA201108032B (en) | 2012-07-25 |
CN101899048A (zh) | 2010-12-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2550508C2 (ru) | Аминотетрагидропираны в качестве ингибиторов дипептидилпептидазы-iv для лечения или предупреждения диабета | |
KR102240240B1 (ko) | 다파글리플로진 l-프롤린과 항당뇨병제를 포함하는 약제학적 복합 제제 | |
EP2786998B1 (en) | Thienyl [3, 2-d]pyrimidin-4-one compounds, preparation method, pharmaceutical compositions and use thereof | |
KR101769775B1 (ko) | 메틸 (R)-7-(3-아미노-4-(2,4,5-트라이플루오로-페닐)-부티릴)-3-트라이플루오로메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-이미다조(1,5-a)피라진-1-카복실레이트의 염 | |
US9266859B2 (en) | Azetidinyloxyphenylpyrrolidine compounds | |
Li et al. | Rapid generation of novel benzoic acid–based xanthine derivatives as highly potent, selective and long acting DPP-4 inhibitors: scaffold-hopping and prodrug study | |
US8785477B2 (en) | Hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof | |
CN109641902B (zh) | 可用作人pde1抑制剂的三唑并吡嗪酮衍生物 | |
RU2533560C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения диабета 2 типа | |
TWI513699B (zh) | (R)-7-[3-胺基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁醯]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氫-咪唑並[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的鹽 | |
JP6742345B2 (ja) | キサンチン誘導体 | |
CN115246816B (zh) | 一种双靶点阿格列汀衍生物 | |
CN112826821B (zh) | 别嘌呤醇类衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途 | |
CN115087643B (zh) | 稠和杂环类化合物及其制备方法和医药用途 | |
CN114099497B (zh) | 4-肉桂基-3-羟基吡咯酮类化合物在制备糖尿病治疗药物中的应用 | |
CN110256420B (zh) | 四氢吡啶并嘧啶衍生物及其制备方法和用途 | |
CN102190659A (zh) | 一种苯基吡嗪类化合物及其制备方法和药物用途 | |
Tawati | Development of DPP-IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal |