CN102190659A - 一种苯基吡嗪类化合物及其制备方法和药物用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种苯基吡嗪类化合物及其制备方法和用途，本发明的苯基吡嗪类化合物为一种能够选择性地靶向二肽酰肽酶-4的抑制剂，并具有预防或治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征(微血管心绞痛)、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病的药物应用。
Description
技术领域
本发明涉及用以治疗糖尿病的化合物，更具体的说，本发明涉及一种系列苯基吡嗪类化合物，及其制备方法。本发明的苯基吡嗪类化合物为一种能够选择性地靶向二肽酰肽酶-4(dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)的抑制剂，并具有预防或治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征(微血管心绞痛)、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病的药物应用。
背景技术
糖尿病(diabetes mellitus)是由多种环境因素和遗传因素相互作用而导致的一种以血糖代谢紊乱为主要特点的内分泌系统疾病。糖尿病在临床表现上以高血糖为主要标志，常见症状有多饮、多尿、多食以及消瘦等，即“三多一少”症状。
糖尿病可分为三种主要类型：即I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿病；其中I型和II型糖尿病属于原发性糖尿病，是最常见的两种形式。虽然每种类型的糖尿病的症状都是相似甚至相同的，但是导致疾病的原因和它们在不同人群中的分布却不同。不同类型的糖尿病都会导致胰腺细胞不能产生足量的胰岛素以降低血糖的浓度，引起高血糖症的发生。I型糖尿病一般是由于自体免疫系统破坏产生胰岛素的β细胞导致的，约占糖尿病患者总数的5％；其发病年龄较早，多见于儿童和青少年。II型糖尿病是由于组织细胞的胰岛素抵抗(就是细胞不再同胰岛素结合，使得能进入细胞内部参与生成热量的葡萄糖减少，而留在血液中的葡萄糖增多)、β细胞功能衰退或其他多种原因引起的，是由遗传和环境因素共同作用的结果，约占糖尿病总人数的90％以上；多见于体型超重或肥胖的中、老年人。妊娠期糖尿病则与II型糖尿病相似，也是源于细胞的胰岛素抵抗，不过其胰岛素抵抗是由于怀孕期间雌激素、孕激素等拮抗胰岛素的激素分泌增加，从而导致胰岛素绝对或相对不足所致。
肠促胰岛素(incretins)是一种肠道激素，它主要包括两个葡萄糖依赖性的激素：肠促胰岛素主要包括葡萄糖依赖性促胰岛素分泌多肽(glucose-dependent insulinotropic polypeptide or gastricinhibitory peptide，GIP)和胰高血糖素样肽-1(glucagon-likepeptide-1，GLP-1)。肠促胰岛素能通过许多途径和机制增加摄食后的血浆胰岛素，这种作用称为肠促胰岛素效应。口服(非经静脉内给予)葡萄糖后，因进食而刺激了胃肠道，可使胰岛素分泌增加，这部分可占到胰岛素分泌总量的80％。
GIP主要由存在于近端肠道的K细胞分泌。而GLP-1主要由远端肠道的L细胞分泌。GIP可促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素，即此种促进胰岛素释放的作用在血糖水平升高时非常明显，而当血糖水平恢复正常时则消失。GLP-1不仅可促进β细胞葡萄糖依赖性地释放胰岛素，还可通过葡萄糖依赖模式抑制α细胞分泌胰高糖素，从而抑制肝脏葡萄糖产生。GLP-1通过属于G蛋白偶联受体家族的受体发挥作用。GLP-1受体(GLP-1R)在胰岛、肾脏、心脏、胃、肺和周围及中枢神经系统区域等都有表达，通过GLP-1R刺激细胞内通路起促进或抑制作用。GLP-1对许多组织和胰腺内分泌有多种作用，其主要作用是增强葡萄糖介导的胰岛素分泌。
II型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者的GIP和GLP-1活性和水平具有异常的表现。在健康个体中，大约60％％餐后胰岛素分泌反应(肠促胰岛效应)与GLP-1和GIP相关。2型糖尿病患者肠促胰岛效应仍存在，但与健康个体相比显著减低，尤其是GLP-1的分泌水平显著下降。肠促胰岛效应取决于患者肠促胰岛素的水平和活性。在非糖尿病患者，无论摄入多少葡萄糖，肠促胰岛素效应都能保证血糖水平稳定在生理水平。然而，在T2DM患者中，肠促胰岛素效应明显降低或甚至丧失；肠促胰岛素效应的这种变化提示机体对吸收的碳水化合物的胰岛素反应性下降从而导致血糖水平升高。研究表明T2DM患者的肠促胰岛素效应降低是由于GLP-1分泌减少以及机体对GIP和GLP-1的反应均减弱所致。同时，研究也发现虽然糖尿病患者GIP分泌正常，但其促胰岛素分泌效应存在缺陷，因此不适于药物研发。而糖尿病患者GLP-1分泌减少，但其促胰岛素分泌效应仍然存在。
GIP与GLP-1在体内分泌后会被二肽酰肽酶-4(dipeptidylpeptidase-4，DPP-4)快速分解而失去其生物学效应。GIP与GLP-1在体内的血浆半衰期约为2至7分钟。GLP-1较GIP具有更强的促胰岛素分泌作用，同时具有抑制餐后胰高血糖素分泌、延缓胃排空、抑制摄食等GIP所不具备的生理作用。另有研究显示，2型糖尿病患者餐后GIP水平与健康人相当，但GLP-1的水平显著低于健康人，表明这些患者存在GLP-1缺乏。目前研究普遍认为，GLP-1的降糖机理涉及促进胰岛素释放、增加胰岛素的合成和分泌、抑制胰高血糖素释放以及影响胰岛细胞凋亡、增殖和再生等几个方面。除作用于胰岛以外，GLP-1受体还分布在与食欲调节关系密切的下丘脑室旁核、垂体等处。因而，一旦受体被激活，可抑制食欲，减慢胃排空，增加患者的饱腹感和减慢食物吸收，进而减轻体重和降低餐后血糖。
二肽酰肽酶-4(DPP-4)是一种涉及多种生物学功能的细胞表面蛋白酶，负责GLP-1和GIP的体内代谢，在调节体内葡萄糖中具有重要的作用。DPP-4的酶活性可以被抑制剂所高效抑制，从而阻断GLP-1和GIP的快速降解，使GLP-1和GIP完整肽类分子结构保持的时间及内源性GLP-1和GIP的血浆半衰期得以延长，进而升高了内源性肠促胰岛素的水平，充分发挥其在血糖调节中的有益作用。DPP-4抑制剂与过去的传统降糖药相比自有它独到的优势，它能通过双重机制来获得降低血糖的作用，在抑制了肝糖原产生葡萄糖总量的同时它还能促进胰腺分泌更多的胰岛素。
本发明涉及的苯基吡嗪类化合物对于二肽酰肽酶-4(DPP-4)具有较高的抑制活性和选择性，通过抑制DPP-4，延长内源性GLP-1和GIP的半衰期，进而升高了内源性肠促胰岛素的水平，充分发挥其在血糖调节中的有益作用，从而达到相应的药理作用。本发明涉及的苯基吡嗪类化合物可用于预防或治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征(微血管心绞痛)、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病。
发明内容
本发明一方面所要解决的技术问题是为了克服现有技术的不足，提供一种改进的苯基吡嗪类化合物。
本发明另一方面还要提供一种上述苯基吡嗪化合物的制备方法。
本发明的再一方面是提供上述苯基吡嗪化合物具有预防或治疗糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖症、X综合征(微血管心绞痛)、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病中的药物应用。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案是：一种改进的苯基吡嗪类化合物，为具有通式(I)的化合物：
(I)
其中，R02、R05、R06、R07、R08、R09、R10、R11、R12、R13、R14、R15独立地为氢或氘；
R01、R03、R04、R16、R17、R18独立地为氢、F、Cl或Br；
R20为CnH2n+1、OCnH2n+1、OCnH2nCOORx、CnH2nOP(O)(ORx)2、CnH2nOC(O)CnH2nN(Rx)2、CnH2nN(Rx)CnH2nCOORx、CnH2nOCOORx、C(O)CnH2nOP(O)(ORx)2、C(O)OCnH2nOP(O)(ORx)2、C(O)CnH2nN(Rx)2或C(O)N(Rx)CnH2nCOORx；其中Rx为氢或CnH2n+1。
本发明中，所述的氘代物代表了化合物中全部或部分氢为其同位素氘(D)的化合物，例如-CH2-的氘代物为-CD2-。
根据本发明化合物的一个方面，R02、R05、R06、R07、R08、R09、R10、R11、R12、R13、R14、R15均为氘。
根据本发明化合物的一个优选方案：所述通式中，R01、R03、R04、R16、R17、R18为F；Rx为氢；R20为CnH2nOP(O)(ORx)2，或C(O)N(Rx)CnH2nCOORx。
本发明采取的另一技术方案是：一种式(I)表示的化合物的制备方法，其采取如下合成路线：
上述合成路线给出了制备式(I)表示的化合物的一般路线，本领域技术人员应当了解如何根据具体的目标化合物，来选择各步骤的具体工艺条件。
由于采取上述技术方案，本发明与现有技术相比具有下列优点：
1、以氘原子替换苯基吡嗪类化合物中代谢不稳定的甲基和乙基基团的氢原子，这样氘原子替换后的苯基吡嗪类化合物就会降低它的氧化代谢，以此提高苯基吡嗪类化合物的有效生物利用度；
2、本发明的前体药物苯基吡嗪类化合物应用了亲水的极性基团，一方面，可使化合物具有更高的水溶解度，从而便于制备其制剂并提高苯基吡嗪类化合物的有效生物利用度；另一方面，前体药物可在体内能非常容易地转化为有效药物成分，使其在氧化代谢上减少对代谢同动酶的依赖性，从而减少因CYP3A4抑制剂或诱导剂的存在而药物相互作用的敏感性。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式进行说明，但不限于这些实施例。
实施例1
一种苯基吡嗪烷类化合物，化学名称为叔丁基[[(1R)-3-[5，5，6，6，8，8-六氘代-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]丙基]氨基]碳酸甲酯，其结构式如下：
上述的化合物可通过如下步骤制备：
(1)、合成8-氯-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(中间体1-1)：
室温下，向2，3-二氯吡嗪和二氯甲烷的搅拌混和液中充溢加入联氨。搅拌反应1小时，浓缩得到粗产品。室温下，向粗产品和多磷酸的搅拌混和液中加入三氟乙酸，加热至120℃并搅拌反应1小时，冷却至室温，将反应液稀释于乙酸乙酯中，依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体1-1。
(2)、由中间体1-1合成5，5，6，6，8，8-六氘代-3-(三氟甲基)-7H-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪(中间体1-2)：
室温下，加钯碳(10％)到入中间体1-1和氧化氘的搅拌混和液中。加热至180℃，在氢气环境下搅拌反应15小时。冷却至室温，然后用硅藻土过滤反应液，浓缩得到粗产品。室温下，向粗产品和乙酸乙酯的搅拌混和液中加入氧化铂。在氘气环境下搅拌反应3小时，然后用硅藻土过滤反应液，稀释于乙酸乙酯中，依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体1-2。
(3)、由中间体1-2合成(3R)-3-氨基-1-[5，5，6，6，8，8-六氘代-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-4-(2，4，5-三氟苯基)丁-1-酮(中间体1-3)：
室温下，向中间体3和(3R)-3-叔丁氧羰基-氨基-4-(2，4，5-三氟苯基)丁酸及乙腈的搅拌混和液中加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐。搅拌反应3小时，加水于反应液中，然后用乙酸乙酯稀释，依次用水，稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩到粗产品。向粗产品和甲醇的搅拌混和液中加入浓盐酸，搅拌反应1小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析分离得到中间体1-3。
(4)、由中间体1-3制备所述的吡咯烷类化合物：向氯甲酸氯甲酯和二氯甲烷的搅拌混和液中加入叔丁醇，搅拌反应1小时，浓缩至干。将残余物溶于无水丙酮中，然后加入中间体1-3和无水碳酸钾及无水丙酮中，搅拌反应2小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用水，稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶纯化得到本实施例的产物。
实施例2
一种苯基吡嗪类化合物，化学名称为[[(1R)-3-[5，5，6，6，8，8-六氘代-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]丙基]氨基]丙氨酸甲酯，其结构式如下：
上述的化合物可通过如下步骤制备：
(1)、制备中间体2-1(方法同实施例1)。
2-1
(2)、由中间体2-1制备所述的苯基吡嗪类化合物：室温下，将氯溴甲烷滴加入中间体2-1和无水碳酸钾及丙酮的搅拌混和液中。搅拌反应4小时，将反应液稀释于乙酸乙酯中，依次用水，稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。向粗品的三乙胺及乙腈搅拌混和液中加入2-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸，搅拌反应4小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和硫酸钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。0℃下，向粗品的乙腈搅拌混和液中加入三氟乙酸，搅拌反应4小时，浓缩至干。反应液升温至室温，搅拌1小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶分离得到目标产物。
实施例3
一种苯基吡嗪类化合物，化学名称为2-((3-氯-4-氟苯基)-(6-(1，1，2，2，3，3-六氘代-3-(2，2，3，3，5，5，6，6-八氘代吗啉-4-丙基)-7-甲氧基喹唑啉-4-氨基甲酰)丙酸，其结构式如下：
上述化合物可通过如下步骤制备：
(1)、制备中间体3-1(方法同实施例1)。
(2)、由中间体3-1制备所述的苯基吡嗪类化合物：室温下，将氯溴甲烷滴加入中间体3-1和无水碳酸钾及丙酮的搅拌混和液中。搅拌反应4小时，将反应液稀释于乙酸乙酯中，依次用水，稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。室温下将粗品溶于三乙胺及乙腈，加入85％磷酸。室温下搅拌反应4小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和硫酸钠溶液，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶分离得到目标产物。
实施例4
一种苯基吡嗪类化合物，化学名称为2-[[(1R)-3-[5，5，6，6，8，8-六氘代-3-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7-基]-3-氧代-1-[(2，4，5-三氟苯基)甲基]丙基]氨基]丙酸，其结构式如下：
(1)、制备中间体4-1(方法同实施例1)。
(2)、由中间体4-1制备所述的苯基吡嗪类化合物：室温下，向中间体4-1和无水碳酸钾的丙酮混和液中加入氯甲酰氯。搅拌反应4小时，将反应液稀释于乙酸乙酯中，依次用水，稀盐酸(1M)，饱和碳酸氢钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。向粗品的丙酮碳酸钾搅拌混和液中加入丙氨酸甲酯，搅拌反应3小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和硫酸钠溶液，饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品。向粗品的甲醇搅拌混和液中加入碳酸钾，搅拌反应2小时，浓缩至干。将残余物溶于乙酸乙酯中，依次用稀盐酸(1M)，饱和硫酸钠溶液，水和饱和食盐水洗涤。无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，重结晶分离得到目标产物。
以上对本发明做了详尽的描述，其目的在于让熟悉此领域技术的人士能够了解本发明的内容并加以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明的精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围内。
Claims (6)
1.一种苯基吡嗪类化合物，其特征是：是具有通式(I)的化合物：
其中，R02、R05、R06、R07、R08、R09、R10、R11、R12、R13、R14、R15独立地为氢或氘；
R01、R03、R04、R16、R17、R18独立地为氢、F、Cl或Br；
R20为CnH2n+1、OCnH2n+1、OCnH2nCOORx、CnH2nOP(O)(ORx)2、CnH2nOC(O)CnH2nN(Rx)2、CnH2nN(RX)CnH2nCOORx、CnH2nOCOORx、C(O)CnH2nOP(O)(ORx)2、C(O)OCnH2nOP(O)(ORx)2、C(O)CnH2nN(Rx)2或C(O)N(Rx)CnH2nCOORx；其中Rx为氢或CnH2n+1。
2.根据权利要求1所述的苯基吡嗪类化合物及其可药用盐，其特征在于：R02、R05、R06、R07、R08、R09、R10、R11、R12、R13、R14、R15均为氘。
3.根据权利要求1所述的苯基吡嗪类化合物及其可药用盐，其特征在于：R01、R03、R04、R16、R17、R18为氢、F、Cl或Br。
4.根据权利要求1所述的苯基吡嗪类化合物及其可药用盐，其特征在于：R20为CnH2n+1或OCnH2n+1、OCnH2nCOORx、CnH2nOP(O)(ORx)2、CnH2nOC(O)CnH2nN(Rx)2、CnH2nN(Rx)CnH2nCOORx、CnH2nOCOORx、C(O)CnH2nOP(O)(ORx)2、C(O)OCnH2nOP(O)(ORx)2、C(O)CnH2nN(Rx)2或C(O)N(Rx)CnH2nCOORx；其中Rx为氢或CnH2n+1。
5.一种权利要求1所述苯基吡嗪类化合物的制备方法，其特征在于：该制备方法采取如下合成路线：
6.一种苯基吡嗪类化合物及其可药用盐在制备预防或治疗糖尿病、高血糖症、X综合征、高胰岛素血症、肥胖症、动脉粥样硬化以及各种免疫调节性疾病的药物中的应用。
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|---|---|---|---|---|
| CN114891004A (zh) * | 2017-12-23 | 2022-08-12 | 浙江九洲药业股份有限公司 | 一种西格列汀中间体化合物的制备方法 |
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2010
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