JP5756798B2 - メチル（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸塩 - Google Patents
メチル（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸塩 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5756798B2 JP5756798B2 JP2012512185A JP2012512185A JP5756798B2 JP 5756798 B2 JP5756798 B2 JP 5756798B2 JP 2012512185 A JP2012512185 A JP 2012512185A JP 2012512185 A JP2012512185 A JP 2012512185A JP 5756798 B2 JP5756798 B2 JP 5756798B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- trifluorophenyl
- butyryl
- imidazo
- pyrazine
- tetrahydro
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- -1 2,4,5-trifluorophenyl Chemical group 0.000 title claims description 16
- NECMIXDTENBWRG-UHFFFAOYSA-N 2h-pyrazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CC=NC=C1 NECMIXDTENBWRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 43
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 14
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 14
- SPHPDQLTIQBHOY-UHFFFAOYSA-N methyl 2H-pyrazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1CC=NC=C1 SPHPDQLTIQBHOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims 2
- QJOJMYKIMQNYNH-UHFFFAOYSA-N P(=O)(O)(O)O.COC(=O)N1CC=NC=C1 Chemical compound P(=O)(O)(O)O.COC(=O)N1CC=NC=C1 QJOJMYKIMQNYNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 30
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 16
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 10
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 5
- SDQFCHGGYPHPRH-UHFFFAOYSA-N methyl 2H-pyrazine-1-carboxylate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)N1CC=NC=C1 SDQFCHGGYPHPRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 4
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 4
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 3
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 3
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007446 glucose tolerance test Methods 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 3
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 2
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 2
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000012088 reference solution Substances 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 0 C[C@@](CC(CN1Cc2nnc(C(F)(F)F)[n]2CC1)=O)Cc(cc(c(F)c1)F)*1F Chemical compound C[C@@](CC(CN1Cc2nnc(C(F)(F)F)[n]2CC1)=O)Cc(cc(c(F)c1)F)*1F 0.000 description 1
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 229940124213 Dipeptidyl peptidase 4 (DPP IV) inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100036968 Dipeptidyl peptidase 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100036969 Dipeptidyl peptidase 9 Human genes 0.000 description 1
- 102000003779 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108090000194 Dipeptidyl-peptidases and tripeptidyl-peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010004460 Gastric Inhibitory Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 101000804947 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000804945 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000886868 Homo sapiens Gastric inhibitory polypeptide Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031662 Noncommunicable disease Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- YDCNECXDBVLHLS-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;azane Chemical compound N.CC#N YDCNECXDBVLHLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000003603 dipeptidyl peptidase IV inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(C)=O MVEAAGBEUOMFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 229940116298 l- malic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
本発明は、メチル（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸の製薬学的に許容される塩、その製造方法及び抗糖尿病薬の製造のためのその使用に関する。
WHO（世界保健機関）の関連データによると、糖尿病は、腫瘍や循環器病とともにヒトの健康を脅かす３大疾病のひとつであり、糖尿病の罹患率、身体障害率及び死亡率、並びに糖尿病患者の全般的な健康状態は、非感染性疾患においてすでに第３位にランクされていることが示されている。糖尿病は通常１型と２型に分類され、２億４千万人を上回る糖尿病患者がいる。この９０％は２型糖尿病を患っており、毎年１％の増加を示している。従って２型糖尿病は、糖尿病医薬品マーケットの主要な新成長点になる。中国における糖尿病発生率は約５％であり、この患者数は世界において第２位にランクされ、インドに次ぐものである。市場には数多くの抗糖尿病薬があり、代表的なものとしてインスリン注射、メトホルミン、ロシグリタゾン及びピオグリタゾンがある。しかしながら２型糖尿病患者のHbAlcレベルを、単独で長期に目標範囲内に維持することのできる薬剤はない。併用する場合であっても、３〜４年後には薬物効果は年々低下する。副作用は多くの血糖降下薬の問題のひとつであり、臨床医は致死的な低血糖を最も懸念する。次に、スルホニル尿素、α−グリコシダーゼ阻害剤及びチアゾリジンジオンなどの多くの経口血糖降下薬は、すべてが患者の体重増加を誘導する可能性があり、いくつかの薬物は循環器疾患を誘発する可能性もある。従って、特徴のある新たな作用機序や高い安全性と有効性を有する新型血糖降下薬の開発は、科学者が速やかに完了すべき重要な課題である。
新たな方法を絶え間なく探索する過程で、２型糖尿病の病態と生理においては内分泌性ホルモンが重要な役割を果たすことが見出された。ジペプチジルぺプチダーゼ−IV（DPP-IV）は糖尿病に関連する重要な酵素であり、その作用を阻害して２型糖尿病を治療することは有望な新たな方法である。DPP-IV阻害剤はインスリン分泌を間接的に促進することができ、その作用は、DPP-IVを阻害することにより、インクレチンホルモン、グルカゴン様ペプチド−１（GLP-1）及びグルコース依存性インスリン分泌刺激ペプチド（GIP）などの内分泌性ホルモンを安定化することで生み出される。
GLP-1は、食後にグルカゴン始原遺伝子によって発現される産物であり、主に腸管粘膜Ｌ細胞により分泌される。GLP-1は、膵臓のβ細胞によるインスリン分泌を促進することができ、血糖の安定性に需要な役割を果たしている。GLP-1は下記の生理作用を有することが実験により証明されている：すなわち、グルコース依存的に膵β細胞に作用する；インスリン遺伝子の転写を促進する；インスリンの生合成と分泌を増加させる；β細胞の増殖と分化を促進する；β細胞のアポトーシスを阻害し膵β細胞数を増加させる；グルカゴン分泌を阻害する；食欲と食物摂取を抑制する；胃内容物の排出を遅延させるなどである。これらの作用のすべては、食物摂取後の血糖を低下させ、血糖を一定レベルに維持することに役立つ。さらに、GLP-1は重篤な底血糖の危険をもたらすことはない。GLP-1は複数の機序により、２型糖尿病の動物モデルや患者の血糖をうまく制御した。しかしながらGLP-1は、DPP-IVによる迅速な分解のために生物活性を失う可能性があり、GLP-1の半減期は２分より短く、これがGLP-1の臨床的な使用を完全に限定している。いくつかの研究によりDPP-IV阻害剤は、内因性GLP-1や外来のGLP-1でさえもDPP-IVによる不活化から完全に保護し、活性化GLP-1レベルを改善し、かつGLP-1代謝産物の拮抗作用を減少させることができる。さらにDPP-IV阻害剤は、膵β細胞の再生を促進し、また耐糖能やインスリン感受性を改善することにより、糖尿病の発生を遅らせることもできる。
ジペプチジルぺプチダーゼ−IV（DPP-IV）阻害剤は、２型糖尿病患者の治療と血糖コントロールの改善を目的として開発されている新しい種類の薬剤である。２型糖尿病の治療に対するDPP-IV阻害剤の適用に関する報告として、下記の公表文献を参照することができる。（１）H.-U.
Demuth他、「２型糖尿病−ジペプチジルぺプチダーゼ−IV阻害剤による治療」、Biochim.
Biophvs. Acta. 1751 : 33-44 (2005) 、及び（２）K.
Augustyns他、「プロリン特異的ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤：２型糖尿病の治療への新たなアプローチとしてのDPP4阻害剤」、Expert
Opin. Ther. Patents, 15 : 1387-1407 (2005)。
Demuth他、「２型糖尿病−ジペプチジルぺプチダーゼ−IV阻害剤による治療」、Biochim.
Biophvs. Acta. 1751 : 33-44 (2005) 、及び（２）K.
Augustyns他、「プロリン特異的ジペプチジルぺプチダーゼ阻害剤：２型糖尿病の治療への新たなアプローチとしてのDPP4阻害剤」、Expert
Opin. Ther. Patents, 15 : 1387-1407 (2005)。
現在のところ、MK-0431を含むいくつかのDPP-IV阻害剤が開示されている（米国特許第5462928号明細書（特許文献１）、米国特許第5543396号明細書（特許文献２）、国際公開第95/15309号パンフレット（特許文献３）、国際公開第2003/004498号パンフレット（特許文献４）、国際公開第2003/082817号パンフレット（特許文献５）、国際公開第2004/032836号パンフレット（特許文献６）及び国際公開第2004/085661号パンフレット（特許文献７）を参照）。MK-0431はメルク社により創製されたDPP-IV阻害剤であり、優れた阻害活性と選択性を示し、2006年までに発売された。
下記式の（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルは、SP2086の番号が付された化合物Ａである。
本発明は、化合物Ａの製薬学的に許容される塩及びその製造方法に関する。本発明は、好ましくは、安定性、抗糖尿病活性及び薬物動態において、その他の塩に比較して有用な化合物Ａのリン酸塩又は塩酸塩に関する。
本発明の一態様は、（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの製薬学的に許容される塩に関する。ここで、当該塩は当技術分野で慣用の無機塩又は有機塩である。さらに当該無機塩は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩及びリン酸塩からなる群より選ばれ、好ましくは塩酸塩、硫酸塩又はリン酸塩であり、より好ましくは塩酸塩又はリン酸塩である。前記有機塩は、メシル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、乳酸塩及びリンゴ酸塩からなる群より選ばれ、好ましくはリンゴ酸塩、メシル酸塩又はマレイン酸塩である。特に好ましい製薬学的に許容される塩は、塩酸塩及びリン酸塩であり、これらはその他の塩に比較して安定性、抗糖尿病活性及び薬物動態においてより有用である。
本発明の他の態様は、（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの製薬学的に許容される塩の製造方法に関する。当該塩は、当技術分野で慣用の造塩方法に従って製造することができる。
さらに本発明は、治療的有効量の（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの製薬学的に許容される塩及び製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物に関する。
また本発明は、抗糖尿病薬の製造における、（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの製薬学的に許容される塩とその医薬組成物の使用に関する。
化合物Ａの塩酸塩及びリン酸塩は、安定性、抗糖尿病活性及び薬物動態において、化合物Ａそのもの及びその他の塩より優れている。
本発明における重要材料であるSM2086−15の合成方法
（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの合成方法は、PCT/CN2008/001936の実施例１に記載された合成方法を参照しており、その全記載内容を本明細書の記載として援用する。
（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの合成方法は、PCT/CN2008/001936の実施例１に記載された合成方法を参照しており、その全記載内容を本明細書の記載として援用する。
化合物Ａの塩酸塩（SP2086−HCL）の製造
（Ｒ）−７−［３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル（SM2086−15）（1.35
kg、2.40 mol）及び塩酸−酢酸エチル（2 Mより大）（12.3 kg）を100 L容反応釜に入れ、撹拌して溶解させた。この混合物を、常温で２時間を超えて反応させた。反応が完結したことをTLCで検知した後、オイルポンプで蒸発及び吸引乾固させ、［α］Ｄ ２０
−28.0〜−33.0°（C=1、メタノール）である白色〜淡黄色の固体生成物1.15〜1.20
kgを収率96.0〜100％で得た。当該生成物は、（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩（SP2086−HCL）である。（TLC検出：シリカゲルGF２５４プレート；展開試薬：クロロホルム：メタノール：アンモニア＝40：1：0.1；原材料15：Rf=0.80、生成物1：Rf=0.50；紫外線による視覚化）
（Ｒ）−７−［３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル（SM2086−15）（1.35
kg、2.40 mol）及び塩酸−酢酸エチル（2 Mより大）（12.3 kg）を100 L容反応釜に入れ、撹拌して溶解させた。この混合物を、常温で２時間を超えて反応させた。反応が完結したことをTLCで検知した後、オイルポンプで蒸発及び吸引乾固させ、［α］Ｄ ２０
−28.0〜−33.0°（C=1、メタノール）である白色〜淡黄色の固体生成物1.15〜1.20
kgを収率96.0〜100％で得た。当該生成物は、（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩（SP2086−HCL）である。（TLC検出：シリカゲルGF２５４プレート；展開試薬：クロロホルム：メタノール：アンモニア＝40：1：0.1；原材料15：Rf=0.80、生成物1：Rf=0.50；紫外線による視覚化）
化合物Ａのリン酸塩（SP2086−H3PO4）の製造
SP2086−HCL（1.20 kg、2.40 mol）を100
L容反応釜に入れ、ジクロロメタン（15.2 kg）に溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5.8 kg）で洗浄した。この水層をジクロロメタン（6.0 kg）で１回抽出した。この有機層を合わせ、水（5 kg）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をろ過し、40℃で減圧濃縮乾固して1.12 kgのオイルを得た。このオイルを、３０倍量のイソプロパノール（26.0 kg）で撹拌し、溶解した。このオイルが完全に溶解した後、直ちに85％リン酸（305.2 g、2.65 mol）のイソプロパノール（1.22 kg）溶液を添加した。２時間撹拌した後、固形物を取り出し、ろ過し、冷イソプロパノールで洗浄した。湿った生成物は40℃で減圧乾燥し、白色〜淡黄色の固体1.16〜1.24 kgを収率86.0〜92.0％で得た（この湿った生成物は、乾燥させることなく直接イソプロパノール中に懸濁することができる。）。
SP2086−HCL（1.20 kg、2.40 mol）を100
L容反応釜に入れ、ジクロロメタン（15.2 kg）に溶解した後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5.8 kg）で洗浄した。この水層をジクロロメタン（6.0 kg）で１回抽出した。この有機層を合わせ、水（5 kg）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をろ過し、40℃で減圧濃縮乾固して1.12 kgのオイルを得た。このオイルを、３０倍量のイソプロパノール（26.0 kg）で撹拌し、溶解した。このオイルが完全に溶解した後、直ちに85％リン酸（305.2 g、2.65 mol）のイソプロパノール（1.22 kg）溶液を添加した。２時間撹拌した後、固形物を取り出し、ろ過し、冷イソプロパノールで洗浄した。湿った生成物は40℃で減圧乾燥し、白色〜淡黄色の固体1.16〜1.24 kgを収率86.0〜92.0％で得た（この湿った生成物は、乾燥させることなく直接イソプロパノール中に懸濁することができる。）。
化合物Ａのメシル酸塩の製造
（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩（SP2086−HCL）（1.20 kg、2.40 mol）を100 L容反応釜に入れ、ジクロロメタン（15.2 kg）に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5.8 kg）で洗浄した。この水層をジクロロメタン（6.0 kg）で１回抽出した。この有機層を合わせ、水（5 kg）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をろ過し、40℃で減圧濃縮乾固して1.12 kgのオイルを得た。このオイルを、３０倍量のイソプロパノール（26.0 kg）で撹拌し、溶解した。このオイルが完全に溶解した後、直ちにメタンスルホン酸（254.7 g、2.65 mol）のイソプロパノール（1.22 kg）溶液を添加した。２時間撹拌した後、固形物を取り出し、ろ過し、冷イソプロパノールで洗浄した。湿った生成物は40℃で減圧乾燥し、白色〜淡黄色の固体1.08〜1.21 kgを収率79.5〜89.3％で得た。
（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩（SP2086−HCL）（1.20 kg、2.40 mol）を100 L容反応釜に入れ、ジクロロメタン（15.2 kg）に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5.8 kg）で洗浄した。この水層をジクロロメタン（6.0 kg）で１回抽出した。この有機層を合わせ、水（5 kg）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をろ過し、40℃で減圧濃縮乾固して1.12 kgのオイルを得た。このオイルを、３０倍量のイソプロパノール（26.0 kg）で撹拌し、溶解した。このオイルが完全に溶解した後、直ちにメタンスルホン酸（254.7 g、2.65 mol）のイソプロパノール（1.22 kg）溶液を添加した。２時間撹拌した後、固形物を取り出し、ろ過し、冷イソプロパノールで洗浄した。湿った生成物は40℃で減圧乾燥し、白色〜淡黄色の固体1.08〜1.21 kgを収率79.5〜89.3％で得た。
化合物Ａの硫酸塩の製造
（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩（SP2086−HCL）（1.20 kg、2.40 mol）を100 L容反応釜に入れ、ジクロロメタン（15.2 kg）に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5.8 kg）で洗浄した。この水層をジクロロメタン（6.0 kg）で１回抽出した。この有機層を合わせ、水（5 kg）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をろ過し、40℃で減圧濃縮乾固して1.12 kgのオイルを得た。このオイルを、３０倍量のイソプロパノール（26.0 kg）で撹拌し、溶解した。このオイルが完全に溶解した後、直ちに98％硫酸（265.0 g、2.65 mol）のイソプロパノール（1.22 kg）溶液を添加した。２時間撹拌した後、固形物を取り出し、ろ過し、冷イソプロパノールで洗浄した。湿った生成物は40℃で減圧乾燥し、白色〜淡黄色の固形物1.14〜1.25 kgを収率85.5〜93.0％で得た（この湿った生成物は、乾燥させることなく直接イソプロパノール中に懸濁することができる。）。
（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩（SP2086−HCL）（1.20 kg、2.40 mol）を100 L容反応釜に入れ、ジクロロメタン（15.2 kg）に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5.8 kg）で洗浄した。この水層をジクロロメタン（6.0 kg）で１回抽出した。この有機層を合わせ、水（5 kg）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をろ過し、40℃で減圧濃縮乾固して1.12 kgのオイルを得た。このオイルを、３０倍量のイソプロパノール（26.0 kg）で撹拌し、溶解した。このオイルが完全に溶解した後、直ちに98％硫酸（265.0 g、2.65 mol）のイソプロパノール（1.22 kg）溶液を添加した。２時間撹拌した後、固形物を取り出し、ろ過し、冷イソプロパノールで洗浄した。湿った生成物は40℃で減圧乾燥し、白色〜淡黄色の固形物1.14〜1.25 kgを収率85.5〜93.0％で得た（この湿った生成物は、乾燥させることなく直接イソプロパノール中に懸濁することができる。）。
化合物Ａのリンゴ酸塩の製造
（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩（SP2086−HCL）（1.20 kg、2.40 mol）を100 L容反応釜に入れ、ジクロロメタン（15.2 kg）に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5.8 kg）で洗浄した。この水層をジクロロメタン（6.0 kg）で１回抽出した。この有機層を合わせ、水（5 kg）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をろ過し、40℃で減圧濃縮乾固して1.12 kgのオイルを得た。このオイルを、３０倍量のイソプロパノール（26.0 kg）で撹拌し、溶解した。このオイルが完全に溶解した後、直ちにL−リンゴ酸（355.34 g、2.65 mol）のイソプロパノール（1.22 kg）溶液を添加した。２時間撹拌した後、固形物を取り出し、ろ過し、冷イソプロパノールで洗浄した。湿った生成物は40℃で減圧乾燥し、白色〜淡黄色の固形物1.19〜1.32 kgを収率87.5〜92.0％で得た（この湿った生成物は、乾燥させることなく直接イソプロパノール中に懸濁することができる。）。
（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩（SP2086−HCL）（1.20 kg、2.40 mol）を100 L容反応釜に入れ、ジクロロメタン（15.2 kg）に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5.8 kg）で洗浄した。この水層をジクロロメタン（6.0 kg）で１回抽出した。この有機層を合わせ、水（5 kg）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をろ過し、40℃で減圧濃縮乾固して1.12 kgのオイルを得た。このオイルを、３０倍量のイソプロパノール（26.0 kg）で撹拌し、溶解した。このオイルが完全に溶解した後、直ちにL−リンゴ酸（355.34 g、2.65 mol）のイソプロパノール（1.22 kg）溶液を添加した。２時間撹拌した後、固形物を取り出し、ろ過し、冷イソプロパノールで洗浄した。湿った生成物は40℃で減圧乾燥し、白色〜淡黄色の固形物1.19〜1.32 kgを収率87.5〜92.0％で得た（この湿った生成物は、乾燥させることなく直接イソプロパノール中に懸濁することができる。）。
化合物Ａのマレイン酸塩の製造
（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩（SP2086−HCL）（1.20 kg、2.40 mol）を100 L容反応釜に入れ、ジクロロメタン（15.2 kg）に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5.8 kg）で洗浄した。この水層をジクロロメタン（6.0 kg）で１回抽出した。この有機層を合わせ、水（5 kg）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をろ過し、40℃で減圧濃縮乾固して1.12 kgのオイルを得た。このオイルを、３０倍量のイソプロパノール（26.0 kg）で撹拌し、溶解した。このオイルが完全に溶解した後、直ちにマレイン酸（307.59 g、2.65 mol）のイソプロパノール（1.22 kg）溶液を添加した。２時間撹拌した後、固形物を取り出し、ろ過し、冷イソプロパノールで洗浄した。湿った生成物は40℃で減圧乾燥し、白色〜淡黄色の固形物1.19〜1.32 kgを収率87.5〜92.0％で得た（この湿った生成物は、乾燥させることなく直接イソプロパノール中に懸濁することができる。）。
（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルの塩酸塩（SP2086−HCL）（1.20 kg、2.40 mol）を100 L容反応釜に入れ、ジクロロメタン（15.2 kg）に溶解後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（5.8 kg）で洗浄した。この水層をジクロロメタン（6.0 kg）で１回抽出した。この有機層を合わせ、水（5 kg）で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をろ過し、40℃で減圧濃縮乾固して1.12 kgのオイルを得た。このオイルを、３０倍量のイソプロパノール（26.0 kg）で撹拌し、溶解した。このオイルが完全に溶解した後、直ちにマレイン酸（307.59 g、2.65 mol）のイソプロパノール（1.22 kg）溶液を添加した。２時間撹拌した後、固形物を取り出し、ろ過し、冷イソプロパノールで洗浄した。湿った生成物は40℃で減圧乾燥し、白色〜淡黄色の固形物1.19〜1.32 kgを収率87.5〜92.0％で得た（この湿った生成物は、乾燥させることなく直接イソプロパノール中に懸濁することができる。）。
化合物Ａ及びその塩の安定性
（１）含有量定量法
充填剤としてオクタデシルシランを化学的に結合させたシリカ及び移動相として0.1％アンモニア水溶液−アセトニトリル（65：35）を用いて、230 nmの検出波長で勾配モードにより溶出した。適当量の試験サンプル及び基準溶液を取り、次に水を加えて溶解し、それぞれ0.2 mgを含む1 mLの溶液を調製した。試験サンプル溶液及び基準溶液をそれぞれ10 μL取り、液体クロマトグラフに注入した。クロマトグラフ図を記録し、外部標準法に従ってピークエリアにより算出した。
（１）含有量定量法
充填剤としてオクタデシルシランを化学的に結合させたシリカ及び移動相として0.1％アンモニア水溶液−アセトニトリル（65：35）を用いて、230 nmの検出波長で勾配モードにより溶出した。適当量の試験サンプル及び基準溶液を取り、次に水を加えて溶解し、それぞれ0.2 mgを含む1 mLの溶液を調製した。試験サンプル溶液及び基準溶液をそれぞれ10 μL取り、液体クロマトグラフに注入した。クロマトグラフ図を記録し、外部標準法に従ってピークエリアにより算出した。
（２）測定結果
化合物Ａの異なる種類の製薬学的に許容される塩の異なる条件下での安定性
（原材料純度：98.6％、この含有量測定にはHPLCを使用）
化合物Ａの異なる種類の製薬学的に許容される塩の異なる条件下での安定性
（原材料純度：98.6％、この含有量測定にはHPLCを使用）
結論：安定性試験の結果より、化合物Ａの塩酸塩及びリン酸塩が最も満足できるものであり、特に化合物Ａのリン酸塩の安定性が満足できるものであった。また上記２種の塩の安定性は、化合物Ａそのものより優れていた。
化合物Ａの製薬学的に許容される塩の関連する生物活性研究
化合物Ａ及びMK-0431のインビトロ活性及び選択性の研究
方法：融解させたDPP4-Glo.を緩衝させ、室温まで平衡化させた。また、凍結保存させたフルオレセイン検査薬を使用前に緩衝させた。DPP4-Glo.を基質に懸濁し、超純水を加え、この混合物を均一となるよう少し混合し、1 mMの基質を得た。フルオレセイン検査薬を黄色瓶に入れ、DPP4-Glo.を加えた。フルオレセイン検査薬は１分間で溶解する必要があった。試験化合物はDMSOに溶解し、最終処理濃度の50倍とした。この50倍濃度の試験化合物2 μLを各試験管に加え、陰性対照群及びブランク対照群には2 μLのDMSOを添加した。46 μLのトリス緩衝溶液を各試験管に添加し、ブランク対照群には48 μLのトリス緩衝溶液を添加した。2 μLのDPP4酵素を陰性対照群と試験サンプル群の各試験管に添加し、この試験管を振盪し混合させた後、遠心分離した。試験管の物質をすべて96ウェルプレートに移し、基質とDPP4-Glo.を1：49の割合で混合した。この混合物を振盪し、十分に混合した。DDP4-Glo.と基質との混合物50 μLを室温で３０〜６０分間静置した後、各96ウェルプレートに添加し、プレートをフィルムで密封した。96ウェル中の物質は、プレート振動器により300〜500 rpmで３０秒間、ゆっくりと混合した。室温で３０分間〜３時間放置した後、化学発光値をノボスター（NOVOstar）多機能マイクロプレートリーダーにより測定した。
方法：融解させたDPP4-Glo.を緩衝させ、室温まで平衡化させた。また、凍結保存させたフルオレセイン検査薬を使用前に緩衝させた。DPP4-Glo.を基質に懸濁し、超純水を加え、この混合物を均一となるよう少し混合し、1 mMの基質を得た。フルオレセイン検査薬を黄色瓶に入れ、DPP4-Glo.を加えた。フルオレセイン検査薬は１分間で溶解する必要があった。試験化合物はDMSOに溶解し、最終処理濃度の50倍とした。この50倍濃度の試験化合物2 μLを各試験管に加え、陰性対照群及びブランク対照群には2 μLのDMSOを添加した。46 μLのトリス緩衝溶液を各試験管に添加し、ブランク対照群には48 μLのトリス緩衝溶液を添加した。2 μLのDPP4酵素を陰性対照群と試験サンプル群の各試験管に添加し、この試験管を振盪し混合させた後、遠心分離した。試験管の物質をすべて96ウェルプレートに移し、基質とDPP4-Glo.を1：49の割合で混合した。この混合物を振盪し、十分に混合した。DDP4-Glo.と基質との混合物50 μLを室温で３０〜６０分間静置した後、各96ウェルプレートに添加し、プレートをフィルムで密封した。96ウェル中の物質は、プレート振動器により300〜500 rpmで３０秒間、ゆっくりと混合した。室温で３０分間〜３時間放置した後、化学発光値をノボスター（NOVOstar）多機能マイクロプレートリーダーにより測定した。
結果：DPP4に対する化合物Ａの阻害活性は、対照薬であるMK-0431より強力であり、化合物Ａの選択性もMK-0431より高かった。DPP8／DPP4及びDPP9／DPP4が高値であることは、優れた活性であることを意味する。
化合物Ａの６種の塩の遺伝性肥満糖尿病ウィスター（Wistar）ラットに対する効果
14〜19週齢の雄性肥満ウィスターラットを各群5〜6匹の５群に分け、化合物Ａの６種の塩を市販飼料中に5 ppmの割合で混合し、それぞれに１４日間投与した（各10 mg／kg体重／日、経口）。血液を尾静脈より採取し、血漿グルコース及びヘモグロビンA1を市販のキット（NC-ROPET、日本ケミファ社）で酵素法により測定した。結果は、各群（n=５〜６）の平均値±標準偏差で表わし、ダネット検定（Dunnett’s
test）で分析して表４に示した。危険率１％未満を有意とした。
14〜19週齢の雄性肥満ウィスターラットを各群5〜6匹の５群に分け、化合物Ａの６種の塩を市販飼料中に5 ppmの割合で混合し、それぞれに１４日間投与した（各10 mg／kg体重／日、経口）。血液を尾静脈より採取し、血漿グルコース及びヘモグロビンA1を市販のキット（NC-ROPET、日本ケミファ社）で酵素法により測定した。結果は、各群（n=５〜６）の平均値±標準偏差で表わし、ダネット検定（Dunnett’s
test）で分析して表４に示した。危険率１％未満を有意とした。
表４より、化合物Ａの塩酸塩及びリン酸塩は、血中グルコース及びヘモグロビン濃度を明らかに減少させ、その作用は他の塩より強力であった。最も好ましくはリン酸塩であった。
遺伝性肥満糖尿病ウィスター（Wistar）ラットにおける化合物Ａの種々の塩のグルコース負荷試験
13〜14週齢の雄性肥満ラットを各群5匹の５群に分けた。それぞれに、化合物Ａの６種の塩を７日間投与した（各30 mg／kg／日、経口）。経口グルコース負荷試験（2 gグルコース／kg／5 mL、経口）は、一晩絶食後直ちに行った。グルコース負荷試験前並びに120分及び240分後に尾静脈より血液を採取し、血漿グルコースを酵素法（アンコールケミカルシステム；ベーカー社）により測定した。結果は、各群（n=5〜6）の平均値±標準偏差で表わし、ダネット検定（Dunnett’s
test）により分析して表５に示した。
13〜14週齢の雄性肥満ラットを各群5匹の５群に分けた。それぞれに、化合物Ａの６種の塩を７日間投与した（各30 mg／kg／日、経口）。経口グルコース負荷試験（2 gグルコース／kg／5 mL、経口）は、一晩絶食後直ちに行った。グルコース負荷試験前並びに120分及び240分後に尾静脈より血液を採取し、血漿グルコースを酵素法（アンコールケミカルシステム；ベーカー社）により測定した。結果は、各群（n=5〜6）の平均値±標準偏差で表わし、ダネット検定（Dunnett’s
test）により分析して表５に示した。
表５から明確に示されるが、化合物Ａの塩酸塩及びリン酸塩は、グルコース負荷試験後の血糖上昇を顕著に阻害し、その作用は他の塩より強力であった。化合物Ａのリン酸塩が特に好ましい。
ラットにおける化合物Ａの異なる塩の吸収性試験
投与計画：体重200〜220 gの雄性ラットを無作為に４群に分けた。6.0 mg／kg（塩基として）の化合物Ａのリン酸塩（Ａ）、塩酸塩（Ｂ）、マレイン酸塩（Ｃ）及びメタンスルホン酸塩（Ｄ）を強制経口投与した（投与量はそれぞれ10 mL／kgとし、0.5％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁して0.60 mg／mL（塩基として）としたものを用いた。）。この投与前12時間は絶食させ、自由飲水とした。投与後0.167、0.333、0.50、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0及び12時間にラットの眼窩静脈叢から0.3 mLの静脈血をそれぞれ採取し、ヘパリン化試験管に入れ、3500 rpmで１０分間遠心分離した。血漿を分離し、分析するまで−20℃で保存した。血中濃度はHPLC−タンデム質量分析計により分析した。
投与計画：体重200〜220 gの雄性ラットを無作為に４群に分けた。6.0 mg／kg（塩基として）の化合物Ａのリン酸塩（Ａ）、塩酸塩（Ｂ）、マレイン酸塩（Ｃ）及びメタンスルホン酸塩（Ｄ）を強制経口投与した（投与量はそれぞれ10 mL／kgとし、0.5％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁して0.60 mg／mL（塩基として）としたものを用いた。）。この投与前12時間は絶食させ、自由飲水とした。投与後0.167、0.333、0.50、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、6.0、8.0及び12時間にラットの眼窩静脈叢から0.3 mLの静脈血をそれぞれ採取し、ヘパリン化試験管に入れ、3500 rpmで１０分間遠心分離した。血漿を分離し、分析するまで−20℃で保存した。血中濃度はHPLC−タンデム質量分析計により分析した。
結論：化合物Ａのリン酸塩の薬物動態特性が最も優れていた。
Claims (5)
- （Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルリン酸塩。
- （Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸メチルエステルをリン酸で造塩することを含んでなる、請求項１に記載の塩の製造方法。
- 抗糖尿病薬の製造における、請求項１に記載のリン酸塩の使用。
- 治療的有効量の請求項１に記載のリン酸塩及び製薬学的に許容される担体を含んでなる医薬組成物。
- 抗糖尿病薬の製造における、請求項４に記載の医薬組成物の使用。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200910145237.8 | 2009-05-27 | ||
| CN2009101452378A CN101899048B (zh) | 2009-05-27 | 2009-05-27 | (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐 |
| PCT/CN2010/072319 WO2010135944A1 (zh) | 2009-05-27 | 2010-04-29 | (R)-7-[3-氨基-4-(2,4,5-三氟-苯基)-丁酰]-3-三氟甲基-5,6,7,8-四氢-咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-羧酸甲酯的盐 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2012528082A JP2012528082A (ja) | 2012-11-12 |
| JP5756798B2 true JP5756798B2 (ja) | 2015-07-29 |
Family
ID=43222148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2012512185A Expired - Fee Related JP5756798B2 (ja) | 2009-05-27 | 2010-04-29 | メチル（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸塩 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8618104B2 (ja) |
| EP (1) | EP2436684B1 (ja) |
| JP (1) | JP5756798B2 (ja) |
| KR (1) | KR101769775B1 (ja) |
| CN (1) | CN101899048B (ja) |
| AU (1) | AU2010252508B2 (ja) |
| BR (1) | BRPI1013254A2 (ja) |
| CA (1) | CA2762917C (ja) |
| ES (1) | ES2535806T3 (ja) |
| HK (1) | HK1147758A1 (ja) |
| MX (1) | MX2011012557A (ja) |
| RU (1) | RU2528233C2 (ja) |
| UA (1) | UA105928C2 (ja) |
| WO (1) | WO2010135944A1 (ja) |
| ZA (1) | ZA201108032B (ja) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI494313B (zh) * | 2010-12-29 | 2015-08-01 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | 治療包括人類之哺乳動物中第２型糖尿病的醫藥組成物 |
| CN106892926B (zh) * | 2012-10-16 | 2019-09-06 | 江苏盛迪医药有限公司 | 一种dpp-iv抑制剂的中间体、其制备方法和通过其制备dpp-iv抑制剂的方法 |
| CN103664962A (zh) * | 2013-12-20 | 2014-03-26 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 哌嗪类衍生物 |
| CN103910734B (zh) * | 2014-03-28 | 2016-01-13 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 一种具有哌嗪结构的dpp-4抑制剂 |
| CN108236611A (zh) * | 2016-12-27 | 2018-07-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 两种化合物联合在制备治疗糖尿病药物中的用途 |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5462928A (en) | 1990-04-14 | 1995-10-31 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Inhibitors of dipeptidyl-aminopeptidase type IV |
| IL111785A0 (en) | 1993-12-03 | 1995-01-24 | Ferring Bv | Dp-iv inhibitors and pharmaceutical compositions containing them |
| US5543396A (en) | 1994-04-28 | 1996-08-06 | Georgia Tech Research Corp. | Proline phosphonate derivatives |
| GB0115517D0 (en) * | 2001-06-25 | 2001-08-15 | Ferring Bv | Novel antidiabetic agents |
| UA74912C2 (en) * | 2001-07-06 | 2006-02-15 | Merck & Co Inc | Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2003082817A2 (en) | 2002-03-25 | 2003-10-09 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| US7390809B2 (en) * | 2002-10-07 | 2008-06-24 | Merck & Co., Inc. | Beta-amino heterocyclic dipeptidyl peptidase inhibitors for diabetes |
| US20060052382A1 (en) * | 2002-12-20 | 2006-03-09 | Duffy Joseph L | 3-Amino-4-phenylbutanoic acid derivatives as dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment or prevention of diabetes |
| WO2004085661A2 (en) | 2003-03-24 | 2004-10-07 | Merck & Co., Inc | Process to chiral beta-amino acid derivatives |
| JO2625B1 (en) | 2003-06-24 | 2011-11-01 | ميرك شارب اند دوم كوربوريشن | Phosphoric acid salts of dipeptidyl betidase inhibitor 4 |
| US8414921B2 (en) * | 2005-12-16 | 2013-04-09 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pharmaceutical compositions of combinations of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors with metformin |
| MY146924A (en) * | 2007-06-21 | 2012-10-15 | Cara Therapeutics Inc | Substituted imidazoheterocycles |
| CN101417999A (zh) * | 2007-10-25 | 2009-04-29 | 上海恒瑞医药有限公司 | 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN101468988A (zh) * | 2007-12-26 | 2009-07-01 | 上海恒瑞医药有限公司 | 哌嗪类衍生物,其制备方法及其在医药上的应用 |
| CN101824036A (zh) * | 2009-03-05 | 2010-09-08 | 上海恒瑞医药有限公司 | 四氢咪唑并[1，5-a]吡嗪衍生物的盐,其制备方法及其在医药上的应用 |
| RU2533560C2 (ru) * | 2010-03-08 | 2014-11-20 | Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. | Фармацевтическая композиция для лечения диабета 2 типа |
-
2009
- 2009-05-27 CN CN2009101452378A patent/CN101899048B/zh active Active
-
2010
- 2010-04-29 EP EP10780026.0A patent/EP2436684B1/en not_active Not-in-force
- 2010-04-29 RU RU2011149160/04A patent/RU2528233C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-29 US US13/322,142 patent/US8618104B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-29 WO PCT/CN2010/072319 patent/WO2010135944A1/zh active Application Filing
- 2010-04-29 ES ES10780026.0T patent/ES2535806T3/es active Active
- 2010-04-29 AU AU2010252508A patent/AU2010252508B2/en not_active Ceased
- 2010-04-29 KR KR1020117030941A patent/KR101769775B1/ko not_active Application Discontinuation
- 2010-04-29 JP JP2012512185A patent/JP5756798B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-29 CA CA2762917A patent/CA2762917C/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-29 MX MX2011012557A patent/MX2011012557A/es not_active Application Discontinuation
- 2010-04-29 BR BRPI1013254A patent/BRPI1013254A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-04-29 UA UAA201113931A patent/UA105928C2/uk unknown
-
2011
- 2011-02-28 HK HK11101956.7A patent/HK1147758A1/xx unknown
- 2011-11-02 ZA ZA2011/08032A patent/ZA201108032B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR101769775B1 (ko) | 2017-08-21 |
| KR20120028939A (ko) | 2012-03-23 |
| BRPI1013254A2 (pt) | 2016-04-05 |
| ES2535806T3 (es) | 2015-05-18 |
| UA105928C2 (uk) | 2014-07-10 |
| CA2762917C (en) | 2017-05-23 |
| MX2011012557A (es) | 2011-12-14 |
| US20120122875A1 (en) | 2012-05-17 |
| RU2011149160A (ru) | 2013-07-10 |
| EP2436684A1 (en) | 2012-04-04 |
| ZA201108032B (en) | 2012-07-25 |
| EP2436684B1 (en) | 2015-03-04 |
| CN101899048B (zh) | 2013-04-17 |
| WO2010135944A1 (zh) | 2010-12-02 |
| CA2762917A1 (en) | 2010-12-02 |
| JP2012528082A (ja) | 2012-11-12 |
| RU2528233C2 (ru) | 2014-09-10 |
| EP2436684A4 (en) | 2012-12-19 |
| US8618104B2 (en) | 2013-12-31 |
| HK1147758A1 (ja) | 2011-08-19 |
| CN101899048A (zh) | 2010-12-01 |
| AU2010252508A1 (en) | 2012-01-19 |
| AU2010252508A2 (en) | 2012-06-07 |
| AU2010252508B2 (en) | 2015-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5756798B2 (ja) | メチル（Ｒ）−７−［３−アミノ−４−（２，４，５−トリフルオロフェニル）−ブチリル］−３−トリフルオロメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−イミダゾ［１，５−α］ピラジン−１−カルボン酸塩 | |
| EP2218721A1 (en) | Novel salts of sitagliptin | |
| EP2786998B1 (en) | Thienyl [3, 2-d]pyrimidin-4-one compounds, preparation method, pharmaceutical compositions and use thereof | |
| JP2007504230A (ja) | ジペプチジルペプチダーゼ−ｉｖ阻害剤のリン酸塩の新規結晶性形態 | |
| ES2869910T3 (es) | Preparación compuesta, que contiene un nuevo derivado de ácido 3-(4-(benciloxi)fenil)hex-4-inoico y otro principio activo, para prevenir o tratar enfermedades metabólicas | |
| US8785477B2 (en) | Hexahydropyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives, preparation methods and pharmaceutical uses thereof | |
| CN1655820A (zh) | Pde5抑制剂与ace抑制剂的药物组合 | |
| TWI513699B (zh) | （Ｒ）－７－［３－胺基－４－（２，４，５－三氟－苯基）－丁醯］－３－三氟甲基－５，６，７，８－四氫－咪唑並［１，５－ａ］吡嗪－１－羧酸甲酯的鹽 | |
| JP6742345B2 (ja) | キサンチン誘導体 | |
| EP3257856B1 (en) | Crystal form a of compound and preparation method thereof | |
| CN112826821B (zh) | 别嘌呤醇类衍生物在制备预防和/或治疗糖尿病的药物中的用途 | |
| CN115304604B (zh) | 一种双靶点西格列汀衍生物 | |
| PATEL et al. | Synthesis, Characterization and Biological Evaluation of Thiazolidine-2, 4-dione Derivative. | |
| RU2732577C1 (ru) | Полиморф малеата ингибитора дипептидилпепдидазы iv(dppiv) и способ его получения | |
| Tawati | Development of DPP-IV inhibitors for the treatment of type 2 diabetes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130411 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140627 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140901 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150209 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150417 |
|
| A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150511 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20150525 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20150601 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5756798 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |