FI78837B - Foerfarande foer framstaellning av en foer injektionsadministration laemplig, stabil och saltsyrahaltig vattenloesning av cis-platina. - Google Patents

Description

78837

MENETELMÄ RUISKEINA ANNETTAVAKSI SOPIVAN STABIILIN, SUOLAHAP-POPITOISEN CIS-PLATINAN VESILIUOKSEN VALMISTAMISEKSI - FÖRFA-RANDE FÖR FRAMSTÄLLNING AV EN FÖR INJEKTIONSADMINISTRATION LÄMPLIG, STABIL OCH SALTSYRAHALTIG VATTENLÖSNING AV CIS-PLA-TINA

Keksintö koskee menetelmää ruiskeina annettaviksi soveltuvien stabiilien, suolahappopitoisten cis-platinan (kemiallinen nimi on cis-diklooridiamiinip1 atina) vesiliuosten valmistamiseksi .

Tällainen liuos tunnetaan hollantilaisesta patenttihakemuksesta no. 7901283. Tuon patenttihakemuksen mukaan liuoksen pH säädetään alueelle 2,0 - 3,0, mielellään välille 2,3 - 2,7. Annetuista esimerkeistä ilmenee, että kyseiseen liuokseen on sisällytetty myös mannitolia, vaikka patenttivaatimuksia ei olekaan rajoitettu tätä tarkoittaen. Tämä on myös loogista, koska tuossa hakemuksessa 'selostettu menetelmä liittyy ennen tavallisessa käytössä olleeseen valmistemuotoon, jossa cis-platina oli saatavissa lyofi1isoituna jauheena, joka sisälsi natriumkloridia, mannitolia ja suolahappoa, ja joka piti liuottaa steriiliin veteen. Lisäksi näitä seoksia piti varastoida viileässä ja liuottaminen oli työläs toimenpide ja 1iuosmuodossa olevien seosten säilyvyys 22°C:ssa oli vain noin 20 tuntia. Juuri tuosta syystä patenttihakemuksessa 7901283 tarjotaan stabiili, steriili cis-platinan vesiliuos, jolla on alhainen pH, sillä patenttihakemuksen mukaan seos osoittaa riittävää stabii1isuutta vain tästä tapauksessa. Kuitenkin kasvainlääkkeiden sivuvaikutukset ovat jo sinänsä melko vakavia eikä noin happamalla alueella oleva pH tee ruiskeesta ainakaan paremmin siedettyä.

Muulta osin hollantilaisen patenttihakemuksen no. 7901283 selostus on sopusoinnussa artikkelin kanssa, joka on ilmestynyt julkaisussa Journal of the Parenteral Drug Association, May/June 1979, ss. 107 - 115. Tuossa artikkelissa selostetaan parenteraalisesti annettavaksi so- 2 78837 pivan cis-platinan stabiilisuutta vesipitoisessa väliaineessa. Artikkelista käy ilmi, että siinä cis-platinan säilyvyys on tavallisesti mitattavissa tunneissa ja arvon 7 yläpuolella oleva pH edesauttaa cis-platinan hajoamista (ks. sivu 113), kun taas natrium-kloridia, dekstroosia ja mannitolia sisältävien liuosten pH-arvot ovat tavallisesti alueella 4-6 absorboituneen hiilidioksidin tms. vuoksi, joten ne eivät kiihdytä hajoamista enempää. Muutoin on ilmeistä, että pH 4 on erittäin matala arvo tuollaiselle neutraalille liuokselle, ja sitä ei normaalisti saavuteta, eikä mainitusta artikkelista käy ilmi, olisiko kokeita suoritettu noin matalassa pHrssa.

Luonteeltaan erilainen ehdotus löytyy hollantilaisesta patenttihakemuksesta no. 8101531. Tuon patenttihakemuksen mukaan käytetään liuottimena seosta, jossa on 30 - 95 % polyetyleeniglykolia tai metoksipolyety-leeniglykolia ja 70 - 5 % vettä, ja liuos sisältää myös kloridi-ionilähteen. Mielellään liuotin on seos, jossa on noin 80 - 95 % polyetyleeniglykolia tai metoksipoly-etyleeniglykolia ja noin 5 - 20 % vettä. Selostuksesta ja esimerkeistä ilmenee, ettei liuoksen välttämättä tarvitse sisältää suolahappoa, vaikka useissa esimerkeissä se sisältää. pH-arvosta ei ole mitään mainintaa eikä pH tietysti olekaan niin tärkeä seoksessa, joka on pääosin muuta kuin vettä. Mainittu ehdotus todella johtaa stabiiliin, väkevään liuokseen, mutta haittana on poly-etyleeniglykolin (tai metoksipolyetyleeniglykolin) läsnäolo. Yleensä lääkärit ovat sitä mieltä, että annettavan cis-platinaseoksen pitäisi sisältää niin vähän vieraita aineita kuin mahdollista. Koska tällä syöpälääkkeellä on voimakkaat sivuvaikutukset, jotka vaihtelevat eri potilailla, on yksilöllinen apuaineiden annostus erittäin suositeltava ja tästä syystä nämä apuaineet annetaan erikseen. Lisäksi hoito cis-platinan haitallisia sivuvaikutuksia vähentävillä aineilla pitäisi usein suo-

II

3 78837 rittaa yrityksen ja erehdyksien menetelmällä. Näin ollen on edelleen olemassa tarve saada kehitetyksi stabiili cis-plati-naliuos, joka sisältää mahdollisimman vähän muita aineita eikä ole kovin hapan.

Nyt on yllättäen havaittu, että ongelma voidaan ratkaista valmistamalla liuos, joka sisältää vain cis-platinaa, nat-riumkloridia ja suolahappoa. Tätä tarkoitusta varten keksintö tarjoaa menetelmän ruiskeina annettavaksi soveltuvan stabiilin, suolahappoa sisältävän cis-platinan vesiliuoksen valmistamiseksi, jolle on ominaista se, että laimeaan suolahappoon liuotetaan korkeintaan 1,0 mg/ml cis-platinaa ja 0,4-1 % nat-riumkloridia niin, että saatava liuos koostuu oleellisesti yksinomaan mainituista aineosista ja sen pH-arvo on välillä 3,2 - 5,0.

Sanonnalla "oleellisesti yksinomaan mainituista aineosista" tarkoitetaan sitä, että liuos ei mielellään sisällä mitään muita aineosia, mutta tarvittaessa voidaan lääkärien yksilöllisiä toivomuksia noudattaen lisätä pieni määrä apuaineita edellyttäen, että määrä ei ylitä liuoksessa olevaa cis-plati-namäärä.

Liuoksen pH on mielellään välillä 3,2 - 3,5. Lisäksi on edullista, että liuoksen natriumkloridipitoisuus vastaa fysiologisen suolaliuoksen väkevyyttä mahdollisimman tarkasti.

Liuos voidaan keksinnön mukaan valmistaa millä tahansa halutulla tavalla. Käytännöllinen tapa on liuottaa cis-platina halutussa väkevyydessä liuokseen, jossa on natriumkloridi ja osa vedestä, jonka jälkeen liuoksen pH säädetään haluttuun arvoon suolahapolla ja lopuksi liuos laimennetaan vedellä haluttuun väkevyyteen.

Jos cis-platinapitoisuus on yli 0,6 ml/ml, voi cis-platina kiteytyä alle 20°C:ssa. Näin ollen on edullista, jos cis-pla-tinapitoisuus on korkeintaan 0,6 mg/ml ja erityisesti korkeintaan 0,5 mg/ml. Kuitenkin, jos kuljetuksen ja varastoinnin aikana ei ole odotettavissa alle 20°C lämpötiloja voidaan käyttää aina 1,0 mg/ml asti ulottuvia väkevyyksiä.

4 78837

Seuraavaksi esitetään valmistusesimerkki: 450 g natriumkloridia liuotetaan 25 litraan tislattua, pyrogeenitöntä vettä. Sitten näin saatuun liuokseen liuotetaan 25 g cis-platinaa (pitoisuus 100 %). Seuraavaksi lisätään 60 ml 10-prosenttista suolahappoa, jolloin pH-arvoksi tulee 3,2 - 3,5. Sitten liuokseen lisätään tislattua, pyrogeenintöntä vettä niin, että tilavuudeksi tulee 50 1. Lopuksi koko seos suodatetaan aseptisesti steriilin kalvosuotimen (0,22 um) läpi ste-riileihin säiliöihin.

Näin saatu steriili liuos voidaan laittaa tavalliseen tapaan steriileihin lääkepulloihin tai ampulleihin ruiskeina tapahtuvaa antoa varten. Nämä lääkepullot tai ampullit voivat sisältää esim. 10, 25 tai 50 mg vaikuttavaa ainetta.

Lisäksi huomattakoon, että tällä hetkellä pidetään edullisena sitä, ettei seos sisällä muita aineosia, mutta, kuten edellä on mainittu, voi pieniä lisäaine-määriä olla läsnä, jos varsinkin tulevaisuudessa jotkut lääkärit omaksuvat tätä koskevan kannan.

Näin saatujen liuosten stabiilisuus tutkittiin HPLC:llä samalla tavalla kuin on kuvattu artikkelissa, joka on ilmestynyt julkaisussa Journal of the Parenteral Drug Association, ss. 108 - 109. Analyyttiseen tutkimukseen valmistauduttaessa kuitenkin havaittiin, ettei ollut tarpeen käyttää sekä kationinvaihto- että anionin-vaihtopylvästä, vaan artikkelissa mainitun Whatman Partisil-10 SAX-anioninvaihtopylvään käyttö riitti. Tämä todettiin valmistamalla lukuisia koeliuoksia ja tutkimalla ne molemmilla menetelmillä. Ilmeni, että cis-platinapitoisuuden määrittäminen yksinkertaisemmalla menetelmällä antoi tulokset, jotka olivat täysin verrattavissa kahdella pylväällä saatuihin tuloksiin.

Yhden pylvään menetelmään liittyy yksinkertaisuuden lisäksi se etu, että regenerointi on paljon jelpompaa. Liikkuvaksi faasiksi valittiin sama seos kuin artikkelissa eli seos, jossa oli 30 % etikkahappo/natriumasetaat- 5 78837 tipuskuria (pH 5,6, 0,01 M) ja 70 % metanolia. Eluointi-nopeus oli 1,2 ml minuutissa ja injektoitu tilavuus 100 μ1 Ilmaisu suoritettiin 303 nm:ssä. Laskennassa käytettiin apuna Spectrum-Physics-integraattoria. Tässä kro-matografiässä seostuotteet ja trans-platina erottuvat cis-platinasta ja elutoituvat liuotinrintamassa.

Cis-platinan hajoamista seurattiin tällä tavalla eri lämpötiloissa ja eri pH-arvoissa. Tässä on esitetty tyypilliset tulokset, jotka on saatu pH-arvossa 4,0. Kokeet suoritettiin 10 ml:n ja 50 ml:n annoksilla. Kaikkien kokeiden aikana liokset pysyivat kirkkaina ja väri-arvo oli <G6.

Aika, 10 ml 50ml viikkoa pH pitoisuus,% pH pitoisuus,%

Huoneenlämpötila 0 4,0 101,7 4,0 101,7 4 4,0 101,2 21 4,1 100,0 4,1 100,1 29 4,0 99,9 4,0 99,6 40°C 3 4,1 99,0 12 4,4 98,4 50°C 4 4,6 99,6

Claims (4)

6 78837

1. Menetelmä ruiskeina annettavaksi sopivan stabiilin, suolahappopa to i sen cis-platinan vesiliuoksen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että laimeaan suolahappoon liuotetaan korkeintaan 1,0 mg/ml cis-platinaa ja 0,4-1 % natriumklori-dia niin, että saatava liuos koostuu oleellisesti yksinomaan mainituista aineosista ja sen pH-arvo on välillä 3,2-5,0.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuoksen pH-arvo säädetään välille 3,2-3,5.

3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että natriumkloridia käytetään konsentraa-tiossa, joka vastaa oleellisesti fysiologisen suolaliuoksen väkevyyttä. *

4. Jonkin patenttivaatimuksista 1-3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että liuotetaan cis-platina liuokseen, jossa on natriumkloridi ja osa vedestä, säädetään tämän liuoksen pH-arvo haluttuun arvoon suolahapolla ja sen jälkeen laimennetaan liuos vedellä haluttuun väkevyyteen. li