DK160806B - Stabil, vandig syreoploesning af cis-platin egnet til injektion og fremgangsmaade til fremstilling heraf - Google Patents

Description

-1 -

DK 160806 B

Opfindelsen angår en stabil, vandig, saltsyreholdig opløsning af cis-platin (kemisk navn for cis-dichlorodiammin-platin), egnet til injektion, samt en fremgangsmåde til fremstilling heraf.

En sådan opløsning er kendt fra hollandsk patentansøgning 7901283 5 (GB-offentliggørelsesskrift 2.021.946). Ifølge denne patentansøgning justeres pH for opløsningen til en værdi i området mellem 2,0 og 3,0, fortrinsvis 2,3 - 2,7. Skønt beskyttelsesomfanget i denne patentansøgning ikke er blevet begrænset hertil, fremgår det af de specifikke eksempler, at der i en sådan opløsning også forefindes mannitol. Dette er 10 også logisk, for den angivne fremgangsmåde udgør en forbedring af den fremstilling, som hidtil havde været sædvanlig, hvorhos cis-platin blev leveret som et hvidt lyofi 1 i seret pulver i kombination med natriumchlo-rid, mannitol og saltsyre, hvilket pulver skulle opløses med sterilt vand. Endvidere skulle disse sammensætninger lagres køligt, og opløs-15 ningen var selvfølgelig et møjsommeligt arbejde, og de opløste forbindelser havde kun en anvendelig levetid på omkring 20 timer ved 22°C.

Det er af denne grund, at der ifølge patentansøgningen 7901283 tilvejebringes en stabil, steril vandig opløsning af cis-platin med den ovennævnte lave pH, fordi forbindelsen ifølge denne patentansøgning kun da 20 udviser tilstrækkelig stabilitet. Bivirkningerne af anti-tumormidler er allerede ganske alvorlige, og en pH i et så stærkt syreområde gør ikke injektionerne mere behagelige.

For øvrigt er indholdet af den hollandske patentansøgning 7901283 1 overensstemmelse med en artikel 1 Journal of the Parenteral Drug As-25 sociation, maj/juni 1979, siderne 107-115. Denne artikel diskuterer stabiliteten af cis-platin 1 et vandigt medium egnet til parenteral administration. Det fremgår af denne artikel, at stabiliteten af cis-platin her sædvanligvis måles 1 timer, og at nedbrydningen af cis-platinet fremmes af en pH større end 7 (se side 113), hvorimod fx. opløsninger 30 af almindelig salt, dextrose og mannitol sædvanligvis har pH-værdier 1 området mellem 4 og 6 som resultat af absorberet carbondioxid o.lign., således at de ikke udviser en yderligere acceleration af nedbrydningen.

For øvrigt forekommer det, at en pH på 4 for en sådan neutral opløsning ville være en ekstremt lav værdi, som normalt ikke vil opnås, og det 35 fremgår ej heller af artiklen, at eksperimenterne er udført ved en så - 2 -

DK 160806 B

lav pH.

US-patentskrift 4 310 515, som er en udskilt ansøgning af den til den hollandske patentansøgning 7901283 svarende US-ansøgning, angiver yderligere i den specielle del af beskrivelsen resultatet af sammenlig-5 ningsforsøg med mannitolholdige opløsninger med varierende pH-værdier, af hvilke forsøg det fremgår, at en sådan cis-platinopløsning med en pH på 3,5 er utilstrækkeligt stabil. Endvidere angiver US-patentskriftet forsøg med cis-platinopløsninger, som ikke indeholder mannitol, hvor der imidlertid kun blev undersøgt opløsninger med pH på 2,3 og 2,4. Den 10 opfattelse, at opløsninger uden mannitol men med større pH kunne anvendes, er følgelig fejlagtig i dette US-patentskrift.

Et forslag af en anden art findes i den hollandske patentansøgning 8101531 (GB-offentliggørelsesskrift 2.074.028). Ifølge denne patentansøgning anvendes en blanding af 30-95% polyethylenglykol eller metoxy-15 polyethylenglykol og 70-5% vand som opløsningsmiddel, og opløsningen indeholder ligeledes en kilde til chloridioner. Opløsningen er fortrinsvis en blanding af omkring 80 - 95% polyethylenglykol eller met-oxy-polyethylenglykol og omkring 5 - 20% vand. Som det fremgår af beskrivelsen og eksemplerne, behøver blandingen ikke nødvendigvis at in-20 deholde saltsyre, skønt dette er tilfældet i mange af eksemplerne. Der nævnes intet om en pH-værdi, og selvfølgelig er pH-værdien ikke så betydningsfuld i en forbindelse, som hovedsagelig er ikke vandig. Forslaget fører faktisk til en stabil koncentreret opløsning, men en ulempe er tilstedeværelsen af polyethylenglykol (eller metoxypolyethylengly-25 kol). I almindelighed foretrækker lægerne, at cis-platin-blandingen, som skal administreres, indeholder så lidt fremmede substanser som muligt. I lyset af de stærke bivirkninger for dette anti-cancermiddel, og som afviger fra patient til patient, foretrækkes en individuel dosering af hjælpestoffer, og af denne grund administreres disse hjælpestoffer 30 fortrinsvis separat. Behandlingen med stoffer, som skulle reducere de skadelige bivirkninger af cis-platinet, skal endvidere ofte udføres på en heuristisk basis.

Følgelig eksisterer problemet stadig med at fremstille en stabil opløsning af cis-platin, som indeholder så lidt andre substanser som 35 muligt, og som ikke er for ekstremt sur.

- 3 -

DK 160806 B

Det er nu på overraskende måde blevet fundet, at dette mål faktisk kan nås ved hjælp af en opløsning, som kun indeholder cis-platin, almindelig salt og saltsyre.

Til dette formål tilvejebringer opfindelsen en stabil, vandig, 5 saltsyreholdig opløsning af cis-platin, egnet til injektion, og som er ejendommelig ved, at opløsningen indeholder højst 1,0 mg/ml cis-platin og natriumchlorid i en mængde på 0,4 - 1%, har en pH på 3,2 - 5 og er i det væsentlige fri for andre stoffer.

Med "i det væsentlige fri for andre stoffer" menes der her, at op-10 løsningen fortrinsvis ikke indeholder andre stoffer, men hvis det er nødvendigt, kan små mængder af hjælpestofferne, som måske ønskes af de enkelte læger, tilsættes under den forudsætning, at mængden ikke er større end mængden af cis-platin i opløsningen.

pH for opløsningen er fortrinsvis 3,2 - 3,5. Endvidere foretrækkes 15 det, at natriumchlorid-koncentrationen for opløsningen svarer nøje til den for en fysiologisk saltopløsning.

Opløsningen ifølge opfindelsen kan fremstilles på enhver ønsket måde. Ifølge opfindelsen er fremgangsmåden ejendommelig ved, at cis-platin opløses i den ønskede koncentration i en opløsning af natrium-20 chlorid i en del af vandet, hvorefter pH for denne opløsning bringes til den ønskede værdi ved hjælp af saltsyren, og derpå fortyndes opløsningen med vand til den ønskede koncentration.

Hvis cis-platinindholdet er større end 0,6 mg/ml, kan cis-platinet krystallisere ved temperaturer under 20°C. Derfor foretrækkes det, at 25 cis-platinindholdet ikke er større end 0,6 mg/ml og især Ikke er større end 0,5 mg/ml. Hvis temperaturer under 20°C ikke ventes under forsendelse og lagring af opløsningen, kan Indhold op til det sædvanlige 1,0 mg/ml imidlertid også anvendes.

Et eksempel for fremstillingen er som følger: 30 450 g natriumchlorid opløses 1 25 1 destilleret og pyrogenfrlt vand. Derpå opløses 25 g cis-platin (indhold 100%) 1 den således tilvejebragte opløsning. Derpå tilsættes 60 ml 10% saltsyre, hvorhos pH justeres til en værdi på 3,2 - 3,5. Derpå tilsættes destilleret og pyrogenfrlt vand til opløsningen til et volumen på 50 1. Endelig filtre-35 res hele blandingen aseptisk gennem et sterilt membranfilter på 0,22 pm

DK 160806 B

- 4 - i sterile beholdere.

Den således opnåede sterile opløsning kan på den sædvanlige måde fyldes i sterile medicinflasker eller ampuller til injektion. Disse medicinflasker eller ampuller kan fx. indeholde 10, 25 eller 50 mg af den 5 aktive forbindelse.

Det skal stadig bemærkes, som nævnt i det ovenstående, at skønt der i princippet kan forefindes yderligere små mængder additiver, hvilket måske vil være tilfældet i fremtiden, hvis en vis tendens skulle opstå i lægegruppen, foretrækkes det nu, at forbindelsen ikke indehol-10 der yderligere ingredienser.

Stabiliteten af de således opnåede opløsninger blev undersøgt med HPLC analogt med metoden som beskrevet på siderne 108 og 109 i artiklen i Journal of the Parenteral Drug Association. Under den analytiske forskning i preparationen hertil blev det imidlertid fastslået, at det 15 ikke var nødvendigt at anvende både en katioh-bytter- og en anion-byt-tersøjle, men at anvendelsen af anion-byttersøjlen Whatman Partisil-10 SAX nævnt i artiklen er tilstrækkelig. Dette blev fastslået ved at fremstille et antal testopløsninger og undersøgelse af disse ifølge begge metoder. Det fremgik, at bestemmelsen af cis-platinindholdet med 20 den simplere metode gav resultater, som var helt sammenlignelige med resultaterne af metoden med to søjler. Fremgangsmåden med én søjle har ikke blot den fordel, at den er enklere, men også at regenereringen er simplere. Som den mobile fase blev der valgt den samme blanding som i artiklen, 30% sur syre/natriumacetatbuffer (pH 5,6, 0,01 M) og 70% me-25 tanol. Fortyndingshastigheden var 1,2 ml pr. minut, og det indsprøjtede volumen var 100 yl. Detektionen blev udført ved 303 nm. Beregningen blev udført ved hjælp af en Spectrum-Physics integrator. I denne kromatografi blev sammensatte produkter og trans-platin adskilt fra cis-platin og elueret med den første del (front) af opløsningen.

30 På denne måde blev nedbrydningen af cis-platinet fulgt ved for skellige temperaturer og forskellige pH-værdier. Resultaterne i det følgende er typiske og blev opnået ved pH 4,0. Undersøgelsen blev udført med doser på 10 ml og 50 ml. Under alle undersøgelserne forblev opløsningerne klare, og de havde en farveværdi på < G6.

35 - 5 -

DK 160806 B

tid 10 ml 50 ml i ____ u9er joh' Indhold i % joH Indhold i %

Stuetemperatur 0 4,0__101,7__4j_0__101,7 _4 4,0__101,2___ 21 4,1__100,0 4,1__100,1 __29 4,0__99,9 4,0__99,6 40°C__3 4,1__9y___ __12 4,4__9M___ 50°C_ 4 I 4,6 1_99,6 __

Claims (4)

1. Stabil, vandig, saltsyrehol dig opløsning af cis-platin egnet til injektion, kendetegnet ved, at opløsningen indeholder højst 1,0 mg/rnl cis-platin og natriumchlorid i en mængde på 0,4 - 1%, har en pH på 3,2 - 5 og er i det væsentlige fri for andre stoffer.

2. Opløsning ifølge krav 1, kendetegnet ved, at opløsnin gen har en pH på 3,2 - 3,5.

3. Opløsning ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at koncentrationen af natriumklorid i det væsentlige svarer til koncentrationen i en fysiologisk saltopløsning.

4. Fremgangsmåde til fremstilling af en opløsning ifølge kravene 1 -3, kendetegnet ved, at cis-platin opløses i den ønskede koncentration i en opløsning af natriumchlorid i en del af vandet, hvorefter pH for denne opløsning bringes til den ønskede værdi ved hjælp af saltsyren, og derpå fortyndes opløsningen med vand til den øn-15 skede koncentration.