JPS60172923A - シスジクロロジアンミン白金を含有する安定な注射液に適した水溶液 - Google Patents
シスジクロロジアンミン白金を含有する安定な注射液に適した水溶液Info
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- JPS60172923A JPS60172923A JP59222864A JP22286484A JPS60172923A JP S60172923 A JPS60172923 A JP S60172923A JP 59222864 A JP59222864 A JP 59222864A JP 22286484 A JP22286484 A JP 22286484A JP S60172923 A JPS60172923 A JP S60172923A
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- aqueous solution
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- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
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- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
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- A61P35/00—Antineoplastic agents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、注射液に適したシスジクロロジアンミン白金
（以下、シス白金錯体と略称する）の安定な塩酸含有水
溶液ならびにその調製方法に関するものである。
（以下、シス白金錯体と略称する）の安定な塩酸含有水
溶液ならびにその調製方法に関するものである。
このような溶液は、例えばオランダ特許公開公報第７９
０１２８３号に記載されている。同公開公報によれば、
その溶液のｐＨは２．０〜３．０、好ましくは２．３〜
２．７の範囲内の値に調整されている。その特許請求の
範囲は、これに限定されてはいないが、実施例から明ら
かなことは、そのような溶液中には、さらにマンニトー
ルも含有されていることである。その出願前は、シス白
金錯体は塩化ナトリラム、マンニトールおよび塩酸と混
合して白色凍結乾燥粉末として調達され、その粉末は使
用に当り、殺菌水で再調製するのが通常の製剤形態であ
って、同公開公報に開示された方法は、そのような製剤
形態に対する改良をなすものであるから、このことは論
理上当然でもある。その上、これら混合物は冷却して保
存しなければならず、その再調製はもちろんのこと、面
倒な手順を要し、また再ｇＩ！ｉｌ製された組成物は２
２℃で僅か約２０時間の有効寿命しかなかった。前記オ
ランダ特許公開第７９０１２８３号によれば、シス白金
錯体の安定な殺菌水溶液が上記の低いｐＨで提供される
のは、このような理由からであり、それはその場合にの
みその組成物が充分な安定度を示すからである。ところ
で、抗癌剤の副作用は、既に極めて重大であるが、その
ような強酸性範囲のｐＨ値は、その注射液をもちろん一
層不適切なものとする。
０１２８３号に記載されている。同公開公報によれば、
その溶液のｐＨは２．０〜３．０、好ましくは２．３〜
２．７の範囲内の値に調整されている。その特許請求の
範囲は、これに限定されてはいないが、実施例から明ら
かなことは、そのような溶液中には、さらにマンニトー
ルも含有されていることである。その出願前は、シス白
金錯体は塩化ナトリラム、マンニトールおよび塩酸と混
合して白色凍結乾燥粉末として調達され、その粉末は使
用に当り、殺菌水で再調製するのが通常の製剤形態であ
って、同公開公報に開示された方法は、そのような製剤
形態に対する改良をなすものであるから、このことは論
理上当然でもある。その上、これら混合物は冷却して保
存しなければならず、その再調製はもちろんのこと、面
倒な手順を要し、また再ｇＩ！ｉｌ製された組成物は２
２℃で僅か約２０時間の有効寿命しかなかった。前記オ
ランダ特許公開第７９０１２８３号によれば、シス白金
錯体の安定な殺菌水溶液が上記の低いｐＨで提供される
のは、このような理由からであり、それはその場合にの
みその組成物が充分な安定度を示すからである。ところ
で、抗癌剤の副作用は、既に極めて重大であるが、その
ような強酸性範囲のｐＨ値は、その注射液をもちろん一
層不適切なものとする。
その他では、前記オランダ公開特許第７９０１２８３号
の教示事項は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｒ
ｅｎｔｅｒａｌＤｒｕｇ Ａｓ５ｏｃｉａｔｏｉｎ、
Ｍａｙ ／Ｊｕｎｅ １９７９＋ ｐ、１０７−１１５
の記事と一致している。この記事は非経口投与に通した
水性媒体中のシス白金錯体の安定性を論じている。この
記事から明らかなことは、シス白金錯体のその中での安
定性は通常、時間の単位で測定され、またシス白金錯体
の分解は７以上のｐｏにより促進される（１１３頁を参
照）のに対し、一方、例えば食塩とデキストロースとマ
ンニトールの溶液は、二酸化炭素等の吸収の結果として
普通４〜６の範囲のｐＨ値を示すので、それらの分解の
促進をそれ以上示さないことである。その他また、その
ような中性溶液にとって４のｐＨ値はふつうには達成さ
れないであろう極く低い値であることが記載されており
、また同記事からは、実験が′そのような低ｐＨで行わ
れたことも明らかでない。
の教示事項は、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｒ
ｅｎｔｅｒａｌＤｒｕｇ Ａｓ５ｏｃｉａｔｏｉｎ、
Ｍａｙ ／Ｊｕｎｅ １９７９＋ ｐ、１０７−１１５
の記事と一致している。この記事は非経口投与に通した
水性媒体中のシス白金錯体の安定性を論じている。この
記事から明らかなことは、シス白金錯体のその中での安
定性は通常、時間の単位で測定され、またシス白金錯体
の分解は７以上のｐｏにより促進される（１１３頁を参
照）のに対し、一方、例えば食塩とデキストロースとマ
ンニトールの溶液は、二酸化炭素等の吸収の結果として
普通４〜６の範囲のｐＨ値を示すので、それらの分解の
促進をそれ以上示さないことである。その他また、その
ような中性溶液にとって４のｐＨ値はふつうには達成さ
れないであろう極く低い値であることが記載されており
、また同記事からは、実験が′そのような低ｐＨで行わ
れたことも明らかでない。
違う種類の提案はオランダ特許公開番号第８１０１５３
１号に見られる。同公報によれば、３０〜９５％のポリ
エチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコ
ールと７０〜５％の水との混合物を溶媒として使用し、
かつ、その溶液には塩素イオン源をも含有する。その溶
媒は、好ましくは約８０〜９５％のポリエチレングリコ
ールまたはメトキシポリエチレングリコールと約５〜２
０％の水との混合物である。明細書の記載と実施例から
明らかなように、その組成物は、実施例の多数において
含んでいるにしても、ＨＣＩを必ずしも含む必要はない
。ρ１１値についての記載は何もなく、勿論ｐＨ値は主
として非水性組成物においてはあまり重要ではない。上
記提案は実際、安定な濃厚溶液をもたらすが、欠点はポ
リエチレングリコール（またはメトキシポリエチレング
リコール）の存在である。一般的にいって、医師は投与
するシス白金錯体の組成物に、できる限りその他の異物
を含まないほうをよしとする。この抗癌剤の患者毎に異
なる強い副作用を考慮すれば、助剤の個別投与が非常に
好ましいことであり、この理由からこれら助剤は好まし
くは別々に投与されている。さらにまた、シス白金錯体
の有害な副作用を減する物質による処置は、しばしば試
行錯誤に基づいて行われるべきである。
１号に見られる。同公報によれば、３０〜９５％のポリ
エチレングリコールまたはメトキシポリエチレングリコ
ールと７０〜５％の水との混合物を溶媒として使用し、
かつ、その溶液には塩素イオン源をも含有する。その溶
媒は、好ましくは約８０〜９５％のポリエチレングリコ
ールまたはメトキシポリエチレングリコールと約５〜２
０％の水との混合物である。明細書の記載と実施例から
明らかなように、その組成物は、実施例の多数において
含んでいるにしても、ＨＣＩを必ずしも含む必要はない
。ρ１１値についての記載は何もなく、勿論ｐＨ値は主
として非水性組成物においてはあまり重要ではない。上
記提案は実際、安定な濃厚溶液をもたらすが、欠点はポ
リエチレングリコール（またはメトキシポリエチレング
リコール）の存在である。一般的にいって、医師は投与
するシス白金錯体の組成物に、できる限りその他の異物
を含まないほうをよしとする。この抗癌剤の患者毎に異
なる強い副作用を考慮すれば、助剤の個別投与が非常に
好ましいことであり、この理由からこれら助剤は好まし
くは別々に投与されている。さらにまた、シス白金錯体
の有害な副作用を減する物質による処置は、しばしば試
行錯誤に基づいて行われるべきである。
従って、できるだけ他の物質をほとんど含まないで、か
つあまりに強酸性でありずぎないシス白金錯体の安定な
溶液を調製するという問題はなお未解決に残されている
。
つあまりに強酸性でありずぎないシス白金錯体の安定な
溶液を調製するという問題はなお未解決に残されている
。
ここに、驚くべきことには、この目的が実にシス白金錯
体、食塩および塩酸のみを含む溶液によって達成されう
ろことが判明したのである。
体、食塩および塩酸のみを含む溶液によって達成されう
ろことが判明したのである。
このために本発明は注射液として適した、シス白金錯体
の安定な水性塩酸含有溶液を提供するも。
の安定な水性塩酸含有溶液を提供するも。
のであり、この溶液中には１．０■／ｍ１以下のシスジ
クロロジアンミン白金と０．４〜１％の塩化ナトリウム
を含有し、そのｐＨは３〜５であり、実質的に他成分を
含まないことを特徴とする。
クロロジアンミン白金と０．４〜１％の塩化ナトリウム
を含有し、そのｐＨは３〜５であり、実質的に他成分を
含まないことを特徴とする。
ここで「実質的に他成分を含まない」という表現は、そ
の溶液が好ましくはそれ以外の成分を含まないが、必要
ならば少量の助剤、おそらくは個々の医師の望むような
種類のものならば、その溶液中に占めるシス白金錯体の
量よりも少ない量を添加することが出来るという意味で
ある。
の溶液が好ましくはそれ以外の成分を含まないが、必要
ならば少量の助剤、おそらくは個々の医師の望むような
種類のものならば、その溶液中に占めるシス白金錯体の
量よりも少ない量を添加することが出来るという意味で
ある。
その溶液の望ましいｐＨ値は３．２〜３．５である。
さらに溶液の塩化ナトリウム濃度は生理食塩水溶液のそ
れに近いことが好ましい。
れに近いことが好ましい。
本発明の溶液はいかなる所望の方法でも調製することが
できる。実用的方法は、シス白金錯体を塩化ナトリウム
の水溶液中に所望の濃度で熔解することであり、その後
、この溶液のρ１１を塩酸によって所望の値にし、次い
でその溶液を水で所望の濃度に希釈する。
できる。実用的方法は、シス白金錯体を塩化ナトリウム
の水溶液中に所望の濃度で熔解することであり、その後
、この溶液のρ１１を塩酸によって所望の値にし、次い
でその溶液を水で所望の濃度に希釈する。
シス白金錯体の含量が０．６■／ｍｌよりも高いときは
、シス白金錯体が２０℃以下の温度で結晶化するかもし
れない。それゆえ、シス白金錯体含量は０．６ｍｇ／ｍ
ｌ以下、特に０．５＋ｎｇ／ｍ！以下であることが好ま
しい。しかしながら、約２０℃以下の温度条件がその溶
液の積出し、貯蔵中には予想されないときは、］、Ｏｎ
ｇ／ｍｌまでの含量でも使用することができる。
、シス白金錯体が２０℃以下の温度で結晶化するかもし
れない。それゆえ、シス白金錯体含量は０．６ｍｇ／ｍ
ｌ以下、特に０．５＋ｎｇ／ｍ！以下であることが好ま
しい。しかしながら、約２０℃以下の温度条件がその溶
液の積出し、貯蔵中には予想されないときは、］、Ｏｎ
ｇ／ｍｌまでの含量でも使用することができる。
溶液の調製例を次にあげる。
４５０ｇの塩化ナトリウムを２５ｎの、パイロジエンを
含まない蒸留水に熔解させ、かくして得られた溶液中に
シス白金錯体（含量１００％）２５ｇを溶解させる。次
いで１０％塩酸６０ｍ１を添加して、ｐＨ値を３．２〜
３．５に調整する。その後、蒸留したパイロジエンを含
まない水をその溶液に加えて５０７！の容量とする。最
後に、全体の混合液を０．２２μｍの殺菌膜フィルター
を通して無菌的に濾過し、殺菌容器に入れる。
含まない蒸留水に熔解させ、かくして得られた溶液中に
シス白金錯体（含量１００％）２５ｇを溶解させる。次
いで１０％塩酸６０ｍ１を添加して、ｐＨ値を３．２〜
３．５に調整する。その後、蒸留したパイロジエンを含
まない水をその溶液に加えて５０７！の容量とする。最
後に、全体の混合液を０．２２μｍの殺菌膜フィルター
を通して無菌的に濾過し、殺菌容器に入れる。
かくして得られた殺菌溶液は慣用方法により殺菌した注
射液用ガラス瓶またはアンプルに導入することができる
。これらガラス瓶またはアンプルは、たとえば活性化合
物を１０．２５．５０■含有することができる。
射液用ガラス瓶またはアンプルに導入することができる
。これらガラス瓶またはアンプルは、たとえば活性化合
物を１０．２５．５０■含有することができる。
上述したように、その他の少量の添加剤を原則として存
在させてもよいけれども、そのことは、医師のグループ
間に成る趨勢が形成されるであろう将来の場合であるか
もしれないけれども、今のところ、その組成物にはその
他の成分を含まないことが好ましいことを（＝Ｊ言して
おく。
在させてもよいけれども、そのことは、医師のグループ
間に成る趨勢が形成されるであろう将来の場合であるか
もしれないけれども、今のところ、その組成物にはその
他の成分を含まないことが好ましいことを（＝Ｊ言して
おく。
かくして得られた溶液の安定性は、前記のＪｏｕ−ｒｎ
ａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｄｒｕｇ
Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ誌の１０８．１０９頁に記載
されたのと類似の方法でＨＰＬＣによりテストされた。
ａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｄｒｕｇ
Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ誌の１０８．１０９頁に記載
されたのと類似の方法でＨＰＬＣによりテストされた。
だが、その調製に関する分析研究中に、カチオン交換カ
ラムとアニオン交換カラムの両方を使用する必要はなく
、同誌に記載のアニオン交換カラムＷｈａｔｍａｎ Ｐ
ａｒｔｉｓｉｌ−１０ＳＡＸを使用するだけで十分であ
ることが判った。
ラムとアニオン交換カラムの両方を使用する必要はなく
、同誌に記載のアニオン交換カラムＷｈａｔｍａｎ Ｐ
ａｒｔｉｓｉｌ−１０ＳＡＸを使用するだけで十分であ
ることが判った。
このことは、多くのテスト溶液を調製し、これらを両方
法により試験することにより確認された。
法により試験することにより確認された。
シス白金錯体含量を簡単な方の方法により測定した結果
は、二つのカラムによる方法の結果と完全に匹敵するも
のであることが明らかとなった。一つのカラムによる方
法は、より簡単であるという利点をもつのみならず、そ
の再生がずっと簡単であるという利点をもつ。移動相と
しては、前記記事と同し混合物、即ち、３０％の酢酸／
酢酸ナトリウム緩衝／＆（ｐＨ５，６，０，０１Ｍ）と
７０％のメタノールが選ばれた。溶出速度は、１分当り
１．２ｍｌであり、注入容量は１００μであった。検出
は３０３ｎｍで行われた。計算は、スペクトル物理積分
器（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ−Ｐｈｙｓｉｃｓ ｉｎｔｅｇｒ
ａｔｏｒ）により行われた。このクロマトグラフィーで
は、組成物の生成物とトランス白金錯体（トランスジク
ロロジアンミン白金）とがシス白金錯体から分離され、
溶媒前端法（ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ ）により溶
出された。
は、二つのカラムによる方法の結果と完全に匹敵するも
のであることが明らかとなった。一つのカラムによる方
法は、より簡単であるという利点をもつのみならず、そ
の再生がずっと簡単であるという利点をもつ。移動相と
しては、前記記事と同し混合物、即ち、３０％の酢酸／
酢酸ナトリウム緩衝／＆（ｐＨ５，６，０，０１Ｍ）と
７０％のメタノールが選ばれた。溶出速度は、１分当り
１．２ｍｌであり、注入容量は１００μであった。検出
は３０３ｎｍで行われた。計算は、スペクトル物理積分
器（Ｓｐｅｃｔｒｕｍ−Ｐｈｙｓｉｃｓ ｉｎｔｅｇｒ
ａｔｏｒ）により行われた。このクロマトグラフィーで
は、組成物の生成物とトランス白金錯体（トランスジク
ロロジアンミン白金）とがシス白金錯体から分離され、
溶媒前端法（ｓｏｌｖｅｎｔ ｆｒｏｎｔ ）により溶
出された。
このようにして、シス白金錯体の分解が種々の温度と種
々のｐＨ値で続けて行われた。代表として、ここにはｐ
Ｈ値４．０で得られた結果を示す。テストは投与量１０
ｍ１および５０ｍ１について行われた。全テスト中、溶
液は終始透明なままであり、＜Ｇ６の色値を有していた
。
々のｐＨ値で続けて行われた。代表として、ここにはｐ
Ｈ値４．０で得られた結果を示す。テストは投与量１０
ｍ１および５０ｍ１について行われた。全テスト中、溶
液は終始透明なままであり、＜Ｇ６の色値を有していた
。
（以下余白）
手続ネ甫正書（方式）
昭和６０年３月２６日
特許庁長官 殿
１、事件の表示
昭和５９年特許願第２２２．８６４号
２、発明の名称
シスジクロロジアンミン白金を含有する安定な注射液に
適した水溶液 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ファルマシェミー ヘー、ヴエー。
適した水溶液 ３、補正をする者 事件との関係 特許出願人 名称 ファルマシェミー ヘー、ヴエー。
４、代理人■５４１
住所 大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライフ
平野町４０６号 電話（０６） ２２７−１１５６ 商品国際特許事務所 ５、補正命令の日付 昭和６０年２月２６日（発送日） ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、補正の内容 ＋１１明細書第３頁、第１９行〜第４頁、第１行のｒＪ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｈｅ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ
Ｄｒｕｇ Ａｓ５ｏ−ｃｉａｔｏｉｎ、 Ｍａｙ／Ｊｕ
ｎｅ １９７９． ｐ、１０７１１５ ｊを「〔ジャー
ナル オブ ザ バレンチラル ドラソグアソシエーシ
ョン、５月／６月 １９７９年、第１０７−１１５頁（
Ｊｏｕｒｎａｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｒｅｎｔｓｒａｌ
Ｄｒｕｇ Ａｓ５ｏ−ｃｉａＬｉｏｎ、 Ｍａｙ／Ｊ
ｕｎｅ １９７９． ｐ、１０７−１１５）） Ｊに訂
正する。
平野町４０６号 電話（０６） ２２７−１１５６ 商品国際特許事務所 ５、補正命令の日付 昭和６０年２月２６日（発送日） ６、補正の対象 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ７、補正の内容 ＋１１明細書第３頁、第１９行〜第４頁、第１行のｒＪ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｌｈｅ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ
Ｄｒｕｇ Ａｓ５ｏ−ｃｉａｔｏｉｎ、 Ｍａｙ／Ｊｕ
ｎｅ １９７９． ｐ、１０７１１５ ｊを「〔ジャー
ナル オブ ザ バレンチラル ドラソグアソシエーシ
ョン、５月／６月 １９７９年、第１０７−１１５頁（
Ｊｏｕｒｎａｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｐａｒｅｎｔｓｒａｌ
Ｄｒｕｇ Ａｓ５ｏ−ｃｉａＬｉｏｎ、 Ｍａｙ／Ｊ
ｕｎｅ １９７９． ｐ、１０７−１１５）） Ｊに訂
正する。
（２２回門弟８頁、第１９〜２０行のｒ Ｊｏｕｒｎａ
Ｉ ｏｒＬＩ＋ｅ ＰａｒｅｎＬｅｒａｌ Ｄｒｕｇ
Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ誌」を［〔ジャーナル オブ
ザ バレンチラル ドラソグアソシエーション（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＤｒｕ
ｇ Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ）誌〕」に訂正する。
Ｉ ｏｒＬＩ＋ｅ ＰａｒｅｎＬｅｒａｌ Ｄｒｕｇ
Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ誌」を［〔ジャーナル オブ
ザ バレンチラル ドラソグアソシエーション（Ｊｏｕ
ｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ ＰａｒｅｎｔｅｒａｌＤｒｕ
ｇ Ａｓ５ｏｃｉａｔｉｏｎ）誌〕」に訂正する。
以上
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１１１，ｏｑ／ｍｌ以下のシスジクロロジアンミン白
金と０．４〜１％の量の塩化ナトリウムとを含有し、３
〜５のｐＨ値を有し、しかも実質的に他の成分を含まな
いことを特徴とするシスジクロロジアンミン白金の安定
な注射液に適した塩酸含有水溶液。 （２）前記溶液のｐＨ値が３．２〜３．５であることを
特徴とする特許請求の範囲第（１１項記載の水溶液。 （３） 前記塩化ナトリウムの濃度が実質的に生理食塩
水の濃度に相当することを特徴とする特許請求の範囲第
（１１項記載の水溶液。 （４） 前記塩化す） ＩＪウムの濃度が実質的に生理
食塩水の濃度に相当することを特徴とする特許請求の範
囲第（２）項記載の水溶液。 （５） シスジクロロジアンミン白金を塩化ナトリウム
の水溶液中に溶解し、その溶液のｐＨを塩酸によって所
望の値に調整し、次いでその溶液を水で所望の濃度に希
釈することからなる特許請求の範囲第（１１項乃至第（
４）項のいずれかに記載の溶液を調製する方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL8303657 | 1983-10-24 | ||
| NL8303657A NL8303657A (nl) | 1983-10-24 | 1983-10-24 | Voor injectie geschikte, stabiele, waterige, zoutzuur bevattende oplossing van cisplatine, alsmede werkwijze ter bereiding daarvan. |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS60172923A true JPS60172923A (ja) | 1985-09-06 |
Family
ID=19842603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59222864A Pending JPS60172923A (ja) | 1983-10-24 | 1984-10-22 | シスジクロロジアンミン白金を含有する安定な注射液に適した水溶液 |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0143478B1 (ja) |
| JP (1) | JPS60172923A (ja) |
| AT (1) | ATE28402T1 (ja) |
| AU (1) | AU576204B2 (ja) |
| DE (1) | DE3464849D1 (ja) |
| DK (1) | DK160806C (ja) |
| ES (1) | ES9300011A1 (ja) |
| FI (1) | FI78837C (ja) |
| IL (1) | IL72829A (ja) |
| NL (1) | NL8303657A (ja) |
| NO (1) | NO165277C (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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