TWI406675B - Pharmaceutical composition - Google Patents

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Description

醫藥組合物
本發明係關於一種醫藥組合物，更詳細而言，本發明係關於一種適於用作放射增敏劑用注射劑之醫藥組合物。
已知有，2-硝基咪唑衍生物，因提高具放射線抵抗性之低氧性癌細胞之放射敏感性，故係於癌症放射線療法中可用作放射增敏劑的藥劑。
特別是，已知有2-硝基咪唑衍生物中以下式(1) 所表示之1-(1-羥基甲基-2,3-二羥基丙基)氧基甲基-2-硝基咪唑(以下，亦稱為化合物(1))，因親水性高、幾乎不存在向神經細胞的轉移性，故係無中樞毒性之放射線增敏劑(專利文獻2~3)。
又，化合物(1)除對低氧性細胞具有放射線增敏作用以 外，尚具有核酸氫氧化物消除作用(專利文獻4)、細胞凋亡及訊息保持作用(專利文獻5)等，係於癌症治療中有用的藥劑。
化合物(1)具有2個不對稱碳，存在RR體、SS體、SR體、RS體之4個立體異構物，目前認為可在臨床上應用者係SR體及RS體之消旋體。
此等化合物(1)具有以下等特性：其中任意化合物之結晶性優異，既有水溶性亦有脂溶性，腫瘤親和性高；此特性係由於非環狀糖核苷類似結構所致。
然而，因化合物(1)之結晶性好且具兩親性，故為了將其溶解於水性載體中，必須打破其結晶結構而將其溶解，因此必須進行較長時間的加溫、振盪，若考慮到放射線照射的準備等，則存在有損操作性之問題。又，此等操作，存在對製劑的穩定性亦會造成不良影響之問題。
進而，若溫度在室溫以上則易損害化合物(1)之水性載體溶液的穩定性，因此必須於5℃等的低溫下保存，存在低溫保存條件進一步限制其溶解性之問題。
此外，尚存在以下問題：即使為冷凍乾燥製劑，但其中所含有的微量水分亦會對其穩定性造成不小的影響。
另一方面，已知有，肌酸酐(creatinine)係醫藥組合物中之任意成分，例如將其與難溶於水的化合物形成固溶體，而使化合物非晶質化，且存在改善其於水中的分散或溶解速度之作用(專利文獻6)，但並未知悉會對化合物的溶解度本身造成影響。
[專利文獻1] 日本專利特開平3-223258號公報
[專利文獻2] WO1994/014778
[專利文獻3] 日本專利特開2003-321459號公報
[專利文獻4] 日本專利特開2005-27515號公報
[專利文獻5] 日本專利特開平9-77667號公報
[專利文獻6] WO1997/06781
本發明之目的在於提供一種含有對水性載體的溶解性高且穩定性高之化合物(1)之醫藥組合物。
本發明者們為了提高化合物(1)之溶解性及穩定性而反覆進行了努力研究，結果發現，藉由於化合物(1)中調配入相對於該化合物(1)1質量份為0.001~1質量份之肌酸酐，而獲得對水性載體的溶解性高且穩定性高之醫藥組合物，進而發現該醫藥組合物具有良好的放射線增敏效果，且完成本發明。
亦即，本發明係如以下所示。
(1)一種醫藥組合物，其特徵在於：含有以下式(1)所表示之1-(1-羥基甲基-2,3-二羥基丙基)氧基甲基-2-硝基咪唑： 、及相對於該化合物1質量份為0.001~1質量份之肌酸酐。
(2)如第(1)項之醫藥組合物，其中以式(1)所表示之化合物，係以下式(2)所表示的立體結構異構物： 、與以下式(3)所表示的立體結構異構物： 所形成之RS或SR消旋體。
(3)如第(1)或第(2)項之醫藥組合物，其為注射劑。
(4)如第(1)至第(3)項中任一項之醫藥組合物，其中以式(1)所表示之化合物的濃度為5~10質量%之溶液形態。
根據本發明，可提供一種提高化合物(1)於注射製劑中的溶解性及穩定性之方法。又，本發明之醫藥組合物，尤其可用作放射增敏劑。
本發明之醫藥組合物含有化合物(1)作為其必需成分。該化合物(1)中存在RS體、SR體、RR體、SS體之4個立體異構物，但本發明之醫藥組合物中，既可使用此等光學活性體，亦可使用將光學活性體混合而成之消旋體等混合物。其中，就放射線增敏效果而言，較好的是以式(2)所表示的立體結構異構物與以下式(3)所表示的立體結構異構物所形成之RS或SR消旋體。
該化合物，可依專利文獻1或專利文獻2中所記載之方法進行製造，例如，在路易斯酸(Lewis acid)存在下使2－硝基－1－三甲基矽烷基咪唑與2－乙醯氧基甲氧基－1,3,4－三乙醯氧基丁烷產生縮合，然後與甲醇鈉等反應而進行脫乙醯基化，藉此可製造該化合物。此時，2－乙醯氧基甲氧基－1,3,4－三乙醯氧基丁烷之立體特性，亦在最終生成物之化合物(1)中被反映出來。
於本發明之醫藥組合物中，化合物(1)之含量，相對於醫藥組合物總量，較好的是3~10質量%，進而較好的是4~8質量%，更好的是5~8質量%。
若化合物(1)之含量小與上述含量，則就放射線增敏效果而言並非較好，又，若化合物(1)之含量大於上述含量，則就放射線增敏效果及溶解性而言並非較好。
於本發明之醫藥組合物中，化合物(1)之標準投與量，例如成人男子1人每1次為1~10 g。
本發明之醫藥組合物之特徵在於：含有肌酸酐作為必需成分。肌酸酐之含量，相對於化合物(1)1質量份，為0.001~1質量份，較好的是0.002~0.1質量份，進而較好的是0.004~0.04質量份。該成分具有以下作用：在水或生理食鹽水等載體存在下，增加化合物(1)對載體之溶解性，使其於短時間內溶解。因此，可縮短用於進行溶解之加溫時間等，從而可穩定地維持製劑中之化合物(1)。
肌酸酐相對於製劑總量之含量，較好的是0.005~5質量%，尤其好的是0.01~1質量%。若肌酸酐之含量過於小於 該量，則有時無法發揮提高穩定性之效果，若肌酸酐之含量過於大於該量，則有時會損害投與時之使用性。
本發明之醫藥組合物，含有上述必需成分，適合使用於癌症治療用之目的，特別適合使用於在使用放射線之癌症治療中提高低氧性癌細胞對放射線的敏感性之目的。作為癌症之種類，可適當例示有肺癌或胰腺癌。
作為製劑，可為經口投與製劑或注射製劑中之任意者，但就代謝快速而言，則以注射製劑為佳。作為該注射製劑，以點滴投與用製劑為佳。其原因在於，因作為有效成分之化合物(1)的投與量多，故投與中所必需的製劑量變大，若一次投與則會發生危險。作為此種注射用製劑，可為溶液形態，亦可為冷凍乾燥形態，並無特別限制，但就獲得穩定之溶解性而言以溶液形態為佳。
作為溶液形態中之載體，若為水性載體即可，可為純水亦可為生理食鹽水，可適當地例示：可進行等張處理之葡萄糖溶液等。
本發明之醫藥組合物中，除上述必需成分以外，根據需要，在不損及本發明效果之範圍內可含有醫藥製劑中通常使用之任意製劑成分。
至於此種任意成分，例如可例示：如聚乙二醇之多元醇類、如氯化鈉之等張化劑、如磷酸鹽之緩衝劑、如結晶纖維素或澱粉之賦形劑、如聚氧乙烯氫化蓖麻油之非離子界面活性劑、如十二烷基硫酸鈉之陰離子界面活性劑、如阿拉伯樹膠之增黏多糖類、如硬脂酸鎂之潤滑劑、著色劑、 矯味矯臭劑、如羥基丙基纖維素之黏合劑、如「EUDRAGIT」(註冊商標)之包衣劑等。於溶液形態之注射用醫藥組合物中，尤其好的形態為不含有除必需成分及載體以外的成分之形態。
本發明之醫藥組合物，可藉由依常法將上述必需成分及任意成分加以處理而製造。
[實施例]
下面舉出實施例來更詳細地說明本發明，但本發明並不受實施例之任何限定。
實施例1
依下述所示之處方，製造作為本發明醫藥組合物之點滴投與用注射液劑。亦即，一面將處方成分於30℃下攪拌一面使其溶解，同時測定溶解所需要之時間。將溶解所需要之時間示於表2。由此可知，本發明之醫藥組合物，具有提高1－(1－羥基甲基－2,3－二羥基丙基)氧基甲基－2－硝基咪唑(化合物1)的溶解性之作用。再者，對照例1係未添加肌酸酐者。
將此等樣品於20℃下放置，直至5小時後並未發現有變化，但於22小時後發現有析出。析出量為對照例1>醫藥組合物1>醫藥組合物2>醫藥組合物3之順序。
[實施例2]
以與實施例1同樣之方式，依下述所示之處方，製造作為本發明醫藥組合物之點滴投與用注射劑(醫藥組合物4~6)。
[實施例3] <試驗例1>
將上述醫藥組合物4~6、對照例2於55℃的苛刻條件下保存9日，以HPLC法測定化合物(1)之含量，將其除以5乘以100而算出含有率(%)。結果示於圖1。可知本發明之醫藥組合物之穩定性優異。再者，HPLC條件為：ODS管柱4.6 mm×250 mm、管柱溫度40℃、流速1 ml/分鐘、移動相1%甲醇水溶液、檢測紫外線部320 nm。
實施例4
依下述所示之處方製成溶液，將其以無菌狀態填充於小瓶中，再將其冷凍乾燥，而獲得含有微細結晶之非定形的注射用冷凍乾燥製劑即本發明之醫藥組合物7。
實施例5 <試驗例2>
將醫藥組合物6及醫藥組合物7及對照例2於55℃下保存5日，算出與實施例3同樣的含有率。結果示於圖2。於冷凍乾燥製劑中亦同樣獲得提高穩定性之效果。
實施例6 <試驗例3>
使用小白鼠扁平上皮癌細胞SCCV II，以Micronucleus法(微核法)研究放射線增敏效果。以95%N2 ＋5%CO2 向小白鼠 扁平上皮癌細胞SCCV II通氣20分鐘而形成低氧狀態後，在PBS(phosphate buffer saline，磷酸鹽緩衝生理食鹽水)及以下所示製劑的存在下，照射X線(0、1、2、3 Gy)。製劑係實施例2之對照例2、醫藥組合物6、將醫藥組合物6的肌酸酐置換成水楊酸鈉之比較例1、將醫藥組合物6的肌酸酐置換成苯甲酸鈉之比較例2。照射後，將細胞進行清洗，於細胞鬆弛素B(cytochalasin B)存在下培養約24小時，形成二核細胞。對二核細胞進行固定及螢光染色，對二核細胞數及微小核數進行計數，求出微小核發生頻率。結果示於圖3。
圖3中，肌酸酐表示醫藥組合物6，水楊酸鈉表示比較例1，苯甲酸鈉表示比較例2。對於PBS(磷酸鹽緩衝生理食鹽水)及任一製劑，於非照射群中，在微小核發生頻率上未發現有變化，未發現對細胞有直接影響。亦即，未發現由於添加肌酸酐等添加劑所造成之對細胞的直接毒性。又，於照射群中，在任一製劑中皆未發現低氧放射線增敏效果，但若與未添加添加劑之對照例2相比較，則可知僅作為本發明製劑之醫藥組合物6對增敏效果帶來變化。
[產業上之可利用性]
本發明可應用於醫藥領域、其他醫療領域。
圖1係表示本發明醫藥組合物之穩定性之圖。
圖2係表示本發明醫藥組合物之穩定性之圖。
圖3係表示本發明醫藥組合物之放射線增敏效果之圖。

Claims (4)

  1. 一種醫藥組合物，其特徵在於：含有以下式(1)所表示之1-(1-羥基甲基-2,3-二羥基丙基)氧基甲基-2-硝基咪唑： 、及相對於1質量份之該化合物為0.001~1質量份之肌酸酐。
  2. 如請求項1之醫藥組合物，其中以式(1)所表示之化合物，係以下式(2)所表示的立體結構的異構物： 、與以下式(3)所表示的立體結構的異構物： 所形成之RS或SR消旋體。
  3. 如請求項1或2之醫藥組合物，其為注射劑。
  4. 如請求項1或2之醫藥組合物，其中以式(1)所表示之化合物的濃度為5~10質量%之溶液形態。
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