JP2007191418A - 医薬用の組成物 - Google Patents
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Abstract
【課題】2−ニトロイミダゾール誘導体の保存安定性を向上させる手段を提供する。
【解決手段】1)1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを1質量部に対し、2)リン酸塩を0.001〜0.5質量部を含有する、医薬用の組成物。リン酸塩は、リン酸水素2カリウム、リン酸水素2ナトリウム及びリン酸3ナトリウムから選ばれる1種乃至は2種以上が好ましい。
【選択図】なし
【解決手段】1)1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを1質量部に対し、2)リン酸塩を0.001〜0.5質量部を含有する、医薬用の組成物。リン酸塩は、リン酸水素2カリウム、リン酸水素2ナトリウム及びリン酸3ナトリウムから選ばれる1種乃至は2種以上が好ましい。
【選択図】なし
Description
本発明は、医薬用の組成物に関し、更に詳細には、注射剤に好適な医薬用の組成物に関する。
2−ニトロイミダゾール誘導体は、癌放射線療法において、放射線抵抗性を有する、低酸素性の癌細胞の、放射線感受性を高め、放射線療法の効果を高める有用な薬剤であることが既に知られている。この様な2−ニトロイミダゾール誘導体の内でも、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールは、親水性が高く、神経細胞への移行性が殆ど存しないため、中枢毒性のない放射線増感剤として現在臨床試験中である。(例えば、特許文献1、特許文献2、特許文献3を参照)又、かかる物質においては、この様な低酸素性細胞に対する放射線増感効果以外にも、核酸水酸化物消去作用(例えば、特許文献4を参照)、アポトーシス・シグナル保持作用(例えば、特許文献5を参照)などが存し、癌治療においては有用な薬剤であると言える。
かかる1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールは、2つの不斉炭素を有し、RR体、SS体、SR体、RS体の4つの立体異性体が存し、現在臨床応用が考えられているのは、SR体とRS体のラセミ体である。これらの1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールは何れも結晶性に優れる、水溶性も脂溶性も有する、腫瘍親和性が高いなどの特性を有しており、それは非環状糖ヌクレオシド類似構造に起因するものであると言われている。言い換えれば、結晶性と水溶性、脂溶性の両親媒性とは、腫瘍に対する効果と密接に結びついたものであると言える。又、その増感効果は、イミダゾール2位に存するニトロ基の電子親和性によるものであり、該電子親和性はイミダゾール2位に存するが故に非常に高いものとなっている。この為、この2位のニトロ基は容易に離脱しやすく、それが効果に反映する反面、安定性を損なう要因ともなりかねない状況にある。
一方、リン酸塩は医薬品の分野では緩衝塩として使用されている。(例えば、特許文献6)しかしながら、2−ニトロイミダゾール誘導体との併用は知られていないし、かかる併用により、2−ニトロイミダゾール誘導体の保存安定性を向上できることも全く知られていない。
本発明は、この様な状況下為されたものであり、2−ニトロイミダゾール誘導体の保存安定性を向上させる手段を提供することを課題とする。
この様な状況に鑑みて、本発明者らは、2−ニトロイミダゾール誘導体の保存安定性を向上させる手段を求めて、鋭意研究努力を重ねた結果、リン酸塩を共存させることにより、この様な保存安定性が得られることを見いだし、発明を完成させるに至った。即ち、本発明は、以下に示すとおりである。
(1)1)次に示す化学式1に構造を示す1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを1質量部に対し2)リン酸塩を0.001〜0.5質量部を含有することを特徴とする、医薬用の組成物。
(1)1)次に示す化学式1に構造を示す1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを1質量部に対し2)リン酸塩を0.001〜0.5質量部を含有することを特徴とする、医薬用の組成物。
(2)前記化学式1に表される化合物が、化学式2に表される立体構造の異性体と化学式2に表される立体構造の異性体のRS・SRラセミ体であることを特徴とする、請求項1に記載の医薬用の組成物。
(3)前記リン酸塩が、リン酸水素2カリウム、リン酸水素2ナトリウム及びリン酸3ナトリウムから選ばれる1種乃至は2種以上であることを特徴とする、(1)又は(2)に記載の医薬用の組成物。
(4)注射剤であることを特徴とする、(1)〜(3)何れか1項に記載の医薬用の組成物。
(5)製剤における、前記化学式1に表される化合物の濃度が1〜10質量%の溶液形態であることを特徴とする、(1)〜(4)何れか1項に記載の医薬用の組成物。
(4)注射剤であることを特徴とする、(1)〜(3)何れか1項に記載の医薬用の組成物。
(5)製剤における、前記化学式1に表される化合物の濃度が1〜10質量%の溶液形態であることを特徴とする、(1)〜(4)何れか1項に記載の医薬用の組成物。
本発明によれば、2−ニトロイミダゾール誘導体の保存安定性を向上させる手段を提供することができる。
(1)本発明の医薬用の組成物の必須成分である1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾール
本発明の医薬用の組成物は、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを必須成分として含有する。かかる化合物にはRS体、SR体、RR体、SS体の4つの立体異性体が存し、本発明の医薬用の組成物では、これらの光学活性体を使用することも出来るし、光学活性体が混合した、ラセミ体などの混合物を使用することも出来る。特に好ましいものは、SR体とRS体の体であり、これは、臨床試験において、実際に有効性が確かめられているためである。かかる化合物は、特許文献1或いは特許文献2に記載された方法に従って製造することが出来、例えば、2−ニトロ−1−トリメチルシリルイミダゾールと2−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンとをルイス酸の存在下縮合させ、しかる後に、ナトリウムメトキシドなどを反応させて脱アセチル化することにより、製造することが出来る。この時、2−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンの立体特性が、最終生成物の1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールにも反映される。本発明の医薬用の組成物では、かかる1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを医薬用の組成物全量に対しては、好ましくは、1〜10質量%、より好ましくは2〜8質量%含有する。これは少なすぎると、医薬製剤において充分な量の1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを含有することが出来なくなるし、多すぎると本発明の効果が得られず、ベヒクルの溶解しきれない場合が存するためである。尚、本発明の医薬用の組成物の有効成分である、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの標準的な投与量は、1回あたり、成人男子1人で1〜10gである。
本発明の医薬用の組成物は、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを必須成分として含有する。かかる化合物にはRS体、SR体、RR体、SS体の4つの立体異性体が存し、本発明の医薬用の組成物では、これらの光学活性体を使用することも出来るし、光学活性体が混合した、ラセミ体などの混合物を使用することも出来る。特に好ましいものは、SR体とRS体の体であり、これは、臨床試験において、実際に有効性が確かめられているためである。かかる化合物は、特許文献1或いは特許文献2に記載された方法に従って製造することが出来、例えば、2−ニトロ−1−トリメチルシリルイミダゾールと2−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンとをルイス酸の存在下縮合させ、しかる後に、ナトリウムメトキシドなどを反応させて脱アセチル化することにより、製造することが出来る。この時、2−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンの立体特性が、最終生成物の1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールにも反映される。本発明の医薬用の組成物では、かかる1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを医薬用の組成物全量に対しては、好ましくは、1〜10質量%、より好ましくは2〜8質量%含有する。これは少なすぎると、医薬製剤において充分な量の1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールを含有することが出来なくなるし、多すぎると本発明の効果が得られず、ベヒクルの溶解しきれない場合が存するためである。尚、本発明の医薬用の組成物の有効成分である、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの標準的な投与量は、1回あたり、成人男子1人で1〜10gである。
(2)本発明の医薬用の組成物の必須成分であるリン酸塩
本発明の医薬用の組成物は、リン酸塩を必須成分として含有することを特徴とする。リン酸塩としては通常使用されているものであれば特段の限定はされず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。これらの中では、アルカリ金属塩が好ましく、中でも、リン酸水素2カリウム、リン酸水素2ナトリウム又はリン酸3ナトリウムが特に好ましい。これらのリン酸塩は水和していても良いし、結晶水を含まない無水のものであっても良い。かかるリン酸塩とその水和物は唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。かかる成分は、2−ニトロイミダゾール誘導体の効果に影響を与えず、その保存安定性を向上せしめる作用を有する。この様な効果を奏するためには、かかる成分は、医薬組成物全量に対して、無水物に換算して総量で0.001〜0.5質量%含有することが好ましく、より好ましくは、0.005〜0.25質量%である。これは少なすぎると効果を奏さない場合が存し、多すぎても効果が頭打ちになり、刺激発現など好ましくない作用が発現する場合が存するからである。
本発明の医薬用の組成物は、リン酸塩を必須成分として含有することを特徴とする。リン酸塩としては通常使用されているものであれば特段の限定はされず、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩、リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。これらの中では、アルカリ金属塩が好ましく、中でも、リン酸水素2カリウム、リン酸水素2ナトリウム又はリン酸3ナトリウムが特に好ましい。これらのリン酸塩は水和していても良いし、結晶水を含まない無水のものであっても良い。かかるリン酸塩とその水和物は唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。かかる成分は、2−ニトロイミダゾール誘導体の効果に影響を与えず、その保存安定性を向上せしめる作用を有する。この様な効果を奏するためには、かかる成分は、医薬組成物全量に対して、無水物に換算して総量で0.001〜0.5質量%含有することが好ましく、より好ましくは、0.005〜0.25質量%である。これは少なすぎると効果を奏さない場合が存し、多すぎても効果が頭打ちになり、刺激発現など好ましくない作用が発現する場合が存するからである。
(3)本発明の医薬用の組成物
本発明の医薬用の組成物は、前記必須成分を含有し、医薬用に特に癌の治療用、取り分け、放射線による癌治療における、低酸素性癌細胞の放射線に対する感受性を高める目的で好適に使用される。癌の種類としては、肺ガンや膵癌が好適に例示できる。製剤としては、経口投与製剤、注射製剤何れもが可能であるが、代謝が早いことから注射製剤であることが好ましい。注射製剤としては、点滴投与用の製剤も含み、点滴投与製剤であることが好ましい。これは、有効成分である1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの投与量が多いため、投与に必要な製剤量が多くなり、一時の投与では危険が生じる場合が存するためである。この様な注射用製剤としては、溶液形態でも、凍乾形態でも特に制限はないが、安定した溶解性が得られる点で、溶液形態であることが好ましい。溶液形態に於いてベヒクルとしては、純水でも、生理食塩水でも、等張処理されていても良いグルコース溶液などが好適に例示できる。
本発明の医薬用の組成物は、前記必須成分を含有し、医薬用に特に癌の治療用、取り分け、放射線による癌治療における、低酸素性癌細胞の放射線に対する感受性を高める目的で好適に使用される。癌の種類としては、肺ガンや膵癌が好適に例示できる。製剤としては、経口投与製剤、注射製剤何れもが可能であるが、代謝が早いことから注射製剤であることが好ましい。注射製剤としては、点滴投与用の製剤も含み、点滴投与製剤であることが好ましい。これは、有効成分である1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの投与量が多いため、投与に必要な製剤量が多くなり、一時の投与では危険が生じる場合が存するためである。この様な注射用製剤としては、溶液形態でも、凍乾形態でも特に制限はないが、安定した溶解性が得られる点で、溶液形態であることが好ましい。溶液形態に於いてベヒクルとしては、純水でも、生理食塩水でも、等張処理されていても良いグルコース溶液などが好適に例示できる。
本発明の医薬用の組成物には、前記必須成分以外に、必要に応じて、医薬の製剤において通常使用される任意の製剤成分を、本発明の効果を損ねない範囲において、含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マクロゴールの様な多価アルコール類、塩化ナトリウムのような等張化剤、クエン酸塩のようなリン酸塩以外の緩衝塩、結晶セルロースや澱粉のような賦形剤、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような非イオン界面活性剤、ラウリル硫酸ナトリウムのようなアニオン界面活性剤、アラビアゴムのような増粘多糖類、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤、ヒドロキシプロピルセルロースのような結合剤、「オイドラギット」(登録商標)の様な被覆剤等が例示できる。溶液形態の注射用の医薬組成物において、特に好ましい形態は、必須成分とベヒクル以外の成分を含有しない形態である。
本発明の医薬組成物は、前記必須成分や任意成分を常法によって処理することにより製造することが出来る。
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明するが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことは言うまでもない。
以下に示す処方に従って、本発明の医薬組成物1(溶液形態の注射剤)を作成した。即ち、処方成分を容器に秤込み、攪拌して溶解させた。このものを55℃の過酷条件下で9日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。結果を図1に示す。これより、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールが過酷条件でも安定に存在できることがわかる。尚、コントロールは化合物の5質量%水溶液を用いた。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物2を製造した。このものを55℃の過酷条件下で9日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。結果を図2に示す。これより、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールが過酷条件でも安定に存在できることがわかる。尚、コントロールは化合物の5質量%水溶液を用いた。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物3を製造した。このものを55℃の過酷条件下で9日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。結果を図3に示す。これより、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールが過酷条件でも安定に存在できることがわかる。尚、コントロールは化合物の5質量%水溶液を用いた。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物4を製造した。このものを55℃の過酷条件下で9日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。結果を図4に示す。これより、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピル)オキシメチル−2−ニトロイミダゾールが過酷条件でも安定に存在できることがわかる。但し、この様な安定化の作用はリン酸水素2ナトリウム、リン酸水素2カリウム或いはリン酸3ナトリウムの方が優れていることもわかる。尚、コントロールは化合物の5質量%水溶液を用いた。
本発明は、放射線治療用の医薬に応用できる。
Claims (5)
- 前記リン酸塩が、リン酸水素2カリウム、リン酸水素2ナトリウム及びリン酸3ナトリウムから選ばれる1種乃至は2種以上であることを特徴とする、請求項1又は2に記載の医薬用の組成物。
- 注射剤であることを特徴とする、請求項1〜3何れか1項に記載の医薬用の組成物。
- 製剤における、前記化学式1に表される化合物の濃度が1〜10質量%の溶液形態であることを特徴とする、請求項1〜4何れか1項に記載の医薬用の組成物。
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JP2006010546A JP2007191418A (ja) | 2006-01-19 | 2006-01-19 | 医薬用の組成物 |
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JP2006010546A Pending JP2007191418A (ja) | 2006-01-19 | 2006-01-19 | 医薬用の組成物 |
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