JP5297815B2 - 医薬組成物 - Google Patents
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Description
また本発明は、上記組成物の、放射線増感剤製造のための使用を提供するものである。
また本発明は、上記組成物の有効量を投与し、放射線照射することを特徴とする癌放射線療法を提供するものである。
前記塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩;リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。キレート能を有する化合物は唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。
具体的には、糖酸又はそれらの塩を用いる場合は、好ましくは0.01〜2質量%、より好ましくは0.025〜1.1質量%であり;エデト酸又はその塩やペンテト酸、ペンテト酸カルシウム3ナトリウム等のアミノポリカルボン酸又はそれらの塩を用いる場合は、好ましくは0.01〜2質量%、より好ましくは0.01〜1.0質量%、特にペンテト酸5ナトリウムを用いる場合は、好ましくは0.01〜0.8質量%、より好ましくは0.01〜0.5質量%であり;オキシカルボン酸又はそれらの塩を用いる場合は、好ましくは0.01〜2質量%、より好ましくは0.02〜1質量%であり;アミン化合物を用いる場合は、好ましくは0.01〜0.1質量%、より好ましくは0.01〜0.08質量%であり;ポリオキシエチレンヒマシ油類を用いる場合は、好ましくは0.01〜0.8質量%、より好ましくは0.01〜0.5質量%である。
本発明の医薬組成物は、前記必須成分や任意成分を常法によって処理することにより製造することが出来る。
下記に示す処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物1〜6)を作製した。即ち、処方成分を容器に秤込み、攪拌して溶解させた。各製剤を55℃の苛酷条件下で9日間又は10日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図1に示す。
図1から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物7〜10)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図2に示す。
図2から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物11〜14)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図3に示す。
図3から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物15〜17)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図4に示す。
図4から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物18〜21)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図5に示す。
図5の結果から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物22〜24)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図6に示す。
図6から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物25〜28)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図7に示す。
図7から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物29〜32)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図8に示す。
図8から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物33〜36)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図9に示す。
図9から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
キレート能を有する化合物に代えて緩衝作用のみを有するリン酸塩を用いた以外は、実施例1と同様に、下記の処方に従って点滴投与用の注射製剤を作製した。コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。該製剤の55℃、10日間の苛酷条件での保存試験の結果を図10に示す。
図10から明らかなように、リン酸塩を配合した組成物は9日目には化合物(1)の含有量が95質量%を切っており、キレート能を有する化合物の効果が確認された。これより、本発明の医薬組成物の効果は、緩衝塩による効果ではなく、キレート作用によるものであることがわかる。
放射線増感効果をマウス扁平上皮癌細胞SCCVIIを用いてMicronucleus法にて検討した。
マウス扁平上皮癌細胞SCCVIIを20分間 95%N2+5%CO2で通気し低酸素状態にした後、PBS及び次に示す製剤の存在下で、X線(0、1、2、3Gy)を照射した。製剤は実施例2の医薬組成物10、実施例3の医薬組成物12、実施例4の医薬組成物15、実施例5の医薬組成物21、実施例6の医薬組成物23、実施例7の医薬組成物28、実施例8の医薬組成物32、実施例9の医薬組成物36であり、化合物(1)(ラセミ体)の5質量%水溶液をコントロールとした。照射後、細胞を洗浄し、cytochalasin B 存在下にて約24時間培養し、二核細胞を形成させた。これを固定・蛍光染色して二核細胞数及び微小核数をカウントし微小核発生頻度を求めた。結果を図11に示す。
図11中、Aはコントロールを、Dは医薬組成物15を、Iは医薬組成物23を、Mは医薬組成物28を、Nは医薬組成物12を、Oは医薬組成物10を、Tは医薬組成物21を、Uは医薬組成物32を、Vは医薬組成物36を表す。PBS及びいずれの製剤についても、非照射群において、微小核発生頻度に変化は認められず、細胞への直接的な影響は認められなかった。すなわち、添加剤を加えた事による細胞への直接的な毒性は認められなかった。また、照射群においては、いずれの製剤でも低酸素放射線増感効果が認められた。特に、医薬組成物10、医薬組成物12、医薬組成物15、医薬組成物23及び医薬組成物28については、キレート能を有する化合物を加えないコントロールと比べて、増感効果に変化を与えていないことがわかる。
Claims (5)
- 前記糖酸の塩が、グルコン酸、グルセプト酸、酒石酸、グルクロン酸、グルカル酸又はアスコルビン酸のアルカリ土類金属塩である請求項1に記載の放射線増感剤。
- 注射剤である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の放射線増感剤。
- 前記一般式(1)で表される化合物の含有量が1〜10質量%である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の放射線増感剤。
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