JP5297815B2 - 医薬組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、医薬組成物に関し、更に詳細には、癌放射線療法に有用な医薬組成物に関する。
2−ニトロイミダゾール誘導体は、癌放射線療法において、放射線抵抗性を有し、低酸素状態における癌細胞の放射線感受性を高め、放射線療法の効果を高める有用な薬剤であることが既に知られている。2−ニトロイミダゾール誘導体のなかでも、特に下記一般式(1)で表される1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールは、親水性が高く、神経細胞への移行性が殆ど存しないため、中枢毒性のない放射線増感剤である(例えば、特許文献1〜3を参照)。また、かかる化合物(1)においては、低酸素性細胞に対する放射線増感効果以外にも、核酸水酸化物消去作用(例えば、特許文献4を参照)やアポトーシス・シグナル保持作用(例えば、特許文献5を参照)などが存し、癌治療においては有用な薬剤であると云える。
Figure 0005297815
一般的に2−ニトロイミダゾール誘導体の作用機序は、2位のニトロ基の非常に強い電子親和性に由来する再酸素化によると云われているが、2−ニトロ基の電子親和性は、この基の不安定さをも意味しており、この基は分解を受けて一酸化窒素などを発生させやすい性質を有している。また、酸性条件下側鎖の切断が起こり、2−ニトロイミダゾールが遊離することも既に知られている。即ち、2−ニトロイミダゾール誘導体においては、効果を奏する基である2位のニトロ基により、化合物の安定性が脅かされていると云える。そのため、2−ニトロイミダゾール誘導体の効果を損なうことなく、保存時の安定性を向上させる手段の開発が望まれていた。
一方、ニトロ基を有する化合物の安定化手段としては、リン脂質による安定化(例えば、特許文献6を参照)や、クエン酸−クエン酸塩、リン酸−リン酸塩等の緩衝剤による安定化などが知られている(例えば、特許文献7を参照)。また、キレート剤がニトロ化合物の安定性に対して好ましい寄与をすることも知られている(例えば、特許文献6を参照)。しかしながら、前記2−ニトロイミダゾール誘導体の安定化手段については知られておらず、特にキレート剤が2−ニトロイミダゾール誘導体の安定化にどのように寄与するかは全く知られていなかった。
特開平3−223258号公報 WO1994/014778 特開2003−321459号公報 特開2005−27515号公報 特開平09−77667号公報 特表2003−512430号公報 特開平07−126017号公報
本発明はこの様な状況下為されたものであり、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが有する効果を損なうことなく、保存時の安定性を向上させることのできる医薬組成物を提供することを課題とする。
この様な状況に鑑みて、本発明者らは鋭意研究努力を重ねた結果、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールにキレート能を有する化合物を配合すれば、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが有する効果を維持しつつ、2−ニトロ基の分解や2−ニトロイミダゾールの遊離を防止できることを見出し、発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、次の一般式(1)
Figure 0005297815
で表される1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾール及びキレート能を有する化合物を含有する医薬組成物を提供するものである。
また本発明は、上記組成物の、放射線増感剤製造のための使用を提供するものである。
また本発明は、上記組成物の有効量を投与し、放射線照射することを特徴とする癌放射線療法を提供するものである。
本発明によれば、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが有する効果を損なうことなく、保存時の安定性を向上させることができるので、有効性の高い癌放射線療法が可能となる。
実施例1の苛酷試験の結果を示す図である。 実施例2の苛酷試験の結果を示す図である。 実施例3の苛酷試験の結果を示す図である。 実施例4の苛酷試験の結果を示す図である。 実施例5の苛酷試験の結果を示す図である。 実施例6の苛酷試験の結果を示す図である。 実施例7の苛酷試験の結果を示す図である。 実施例8の苛酷試験の結果を示す図である。 実施例9の苛酷試験の結果を示す図である。 比較例1の苛酷試験の結果を示す図である。 各医薬組成物の放射線増感効果を示す図である。
本発明で用いる1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾール(化合物(1))には、RS体、SR体、RR体、SS体の4つの立体異性体が存する。本発明においては、これらの光学活性体を使用してもよく、光学活性体が混合したラセミ体などの混合物を使用してもよい。有効性の点から特に好ましいものは、次の一般式(2)で表される立体構造の異性体と、一般式(3)で表される立体構造の異性体のSR体とRS体のラセミ体である。
Figure 0005297815
Figure 0005297815
化合物(1)は、臨床試験においては、安定性を確保する意味から5℃での保存が保存条件となっており、この様な保存条件が付いているが故にその取扱には多分の困難が存する。化合物(1)は、特許文献1或いは特許文献2に記載された方法に従って製造することができ、例えば、2−ニトロ−1−トリメチルシリルイミダゾールと2−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンとをルイス酸の存在下縮合させ、しかる後に、ナトリウムメトキシドなどを反応させて脱アセチル化することにより、製造することが出来る。この時、2−アセトキシメトキシ−1,3,4−トリアセトキシブタンの立体特性が、最終生成物の1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールにも反映される。
本発明の医薬組成物中、化合物(1)の含有量は、好ましくは1〜10質量%、より好ましくは2〜8質量%である。化合物(1)の含有量が少なすぎると、医薬製剤において充分な量の1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールを含有することが出来なくなるため化合物(1)の効果が発揮されにくく、他方多すぎると、ベヒクルの溶解しきれない場合が存するため安定性に欠ける。
本発明で用いるキレート能を有する化合物としては、医薬品の添加物として使用できるものであれば特段の限定はされないが、例えばグルコン酸、グルセプト酸等のアルドン酸、酒石酸、グルカル酸等のアルダル酸、グルクロン酸等のウロン酸、アスコルビン酸等の糖酸又はそれらの塩;エデト酸、ペンテト酸等のアミノポリカルボン酸又はそれらの塩;クエン酸等のオキシカルボン酸又はそれらの塩;ジエチルアミン等のアミン化合物;ポリオキシル35ヒマシ油等のポリオキシエチレンヒマシ油類等が挙げられる。これらのうち、糖酸又はそれらの塩、アミノポリカルボン酸又はそれらの塩、アミン化合物が好ましく、特に酒石酸又はその塩、アスコルビン酸又はその塩、ペンテト酸又はその塩、ジエチルアミンが好ましい。
前記塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩、トリエチルアミン塩、トリエタノールアミン塩、モノエタノールアミン塩等の有機アミン塩;リジン塩、アルギン酸塩等の塩基性アミノ酸塩等が好適に例示できる。キレート能を有する化合物は唯一種を含有させることもできるし、二種以上を組み合わせて含有させることもできる。
本発明の医薬組成物中、キレート能を有する化合物の含有量は、好ましくは0.005〜5質量%であり、より好ましくは0.01〜2質量%である。キレート能を有する化合物の含有量が少なすぎると安定化向上効果を奏さない場合が存し、他方多すぎると安定性への寄与が頭打ちになり、処方の自由度を阻害する場合が存する。
具体的には、糖酸又はそれらの塩を用いる場合は、好ましくは0.01〜2質量%、より好ましくは0.025〜1.1質量%であり;エデト酸又はその塩やペンテト酸、ペンテト酸カルシウム3ナトリウム等のアミノポリカルボン酸又はそれらの塩を用いる場合は、好ましくは0.01〜2質量%、より好ましくは0.01〜1.0質量%、特にペンテト酸5ナトリウムを用いる場合は、好ましくは0.01〜0.8質量%、より好ましくは0.01〜0.5質量%であり;オキシカルボン酸又はそれらの塩を用いる場合は、好ましくは0.01〜2質量%、より好ましくは0.02〜1質量%であり;アミン化合物を用いる場合は、好ましくは0.01〜0.1質量%、より好ましくは0.01〜0.08質量%であり;ポリオキシエチレンヒマシ油類を用いる場合は、好ましくは0.01〜0.8質量%、より好ましくは0.01〜0.5質量%である。
本発明の医薬組成物は、医薬用、特に癌の治療用、取り分け、放射線による癌治療における、低酸素性癌細胞の放射線に対する感受性を高める目的で好適に使用される。癌の種類としては、肺ガンや膵癌が好適に例示できる。具体的には、本発明の組成物を投与し、放射線照射することにより癌放射線療法を行えばよい。
医薬組成物の投与形態は、特に限定されず治療目的に応じて適宜選択でき、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、フィルムコーティング剤、散剤、シロップ剤等の経口投与製剤;注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等の非経口投与が挙げられ、特に代謝が早いことから注射製剤であることが好ましい。注射製剤としては、点滴投与用の製剤も含み、点滴投与製剤であることが好ましい。これは、有効成分である1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの投与量が多いため必要な製剤量が多くなり、一時の投与では危険が生じる場合が存するためである。この様な注射製剤としては、溶液形態でも、凍乾形態でも特に制限はないが、安定した溶解性が得られる点で、溶液形態であることが好ましい。溶液形態においてベヒクルとしては、純水、生理食塩水、等張処理されていても良いグルコース溶液等が好適に例示できる。
本発明の医薬組成物には、医薬の製剤において通常使用される任意の製剤成分を、本発明の効果を損ねない範囲において、含有することが出来る。この様な任意成分としては、例えば、マクロゴールの様な多価アルコール類;塩化ナトリウムのような等張化剤;リン酸塩のような緩衝塩;結晶セルロースや澱粉のような賦形剤;ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油のような非イオン界面活性剤;ラウリル硫酸ナトリウムのようなアニオン界面活性剤;アラビアゴムのような増粘多糖類;ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤;着色剤;矯味矯臭剤;ヒドロキシプロピルセルロースのような結合剤;「オイドラギット」(登録商標)の様な被覆剤等が例示できる。溶液形態の注射製剤とする場合、特に好ましい形態は、化合物(1)とキレート能を有する化合物、及びベヒクルのみを含有し、それ以外の成分を含有しない形態である。
本発明の医薬組成物は、前記必須成分や任意成分を常法によって処理することにより製造することが出来る。
本発明の医薬組成物の投与量は患者の体重、年令、性別、症状等を考慮して適宜選択できるが、通常成人の場合、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールを1日当たり1〜10g投与するのが好ましい。
以下に、実施例を挙げて、本発明について更に詳細に説明するが、本発明がかかる実施例にのみ限定されないことはいうまでもない。
実施例1
下記に示す処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物1〜6)を作製した。即ち、処方成分を容器に秤込み、攪拌して溶解させた。各製剤を55℃の苛酷条件下で9日間又は10日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図1に示す。
図1から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
Figure 0005297815
Figure 0005297815
実施例2
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物7〜10)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図2に示す。
図2から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
Figure 0005297815
Figure 0005297815
実施例3
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物11〜14)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図3に示す。
図3から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
Figure 0005297815
Figure 0005297815
実施例4
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物15〜17)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図4に示す。
図4から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
Figure 0005297815
Figure 0005297815
実施例5
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物18〜21)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図5に示す。
図5の結果から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
Figure 0005297815
Figure 0005297815
実施例6
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物22〜24)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図6に示す。
図6から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
Figure 0005297815
Figure 0005297815
実施例7
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物25〜28)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図7に示す。
図7から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
Figure 0005297815
Figure 0005297815
実施例8
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物29〜32)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図8に示す。
図8から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
Figure 0005297815
Figure 0005297815
実施例9
実施例1と同様に、下記の処方に従って、本発明の医薬組成物である、点滴投与用の注射液剤(医薬組成物33〜36)を作製した。各製剤を55℃の苛酷条件下で8日間保存し、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールの含有量の定量を定期的に行った。尚、コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。結果を図9に示す。
図9から明らかなように、本発明の医薬組成物においては、1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾールが苛酷条件でも安定に存在できることがわかる。
Figure 0005297815
Figure 0005297815
比較例1
キレート能を有する化合物に代えて緩衝作用のみを有するリン酸塩を用いた以外は、実施例1と同様に、下記の処方に従って点滴投与用の注射製剤を作製した。コントロールとして化合物(1)の5質量%水溶液を用いた。該製剤の55℃、10日間の苛酷条件での保存試験の結果を図10に示す。
図10から明らかなように、リン酸塩を配合した組成物は9日目には化合物(1)の含有量が95質量%を切っており、キレート能を有する化合物の効果が確認された。これより、本発明の医薬組成物の効果は、緩衝塩による効果ではなく、キレート作用によるものであることがわかる。
Figure 0005297815
試験例1
放射線増感効果をマウス扁平上皮癌細胞SCCVIIを用いてMicronucleus法にて検討した。
マウス扁平上皮癌細胞SCCVIIを20分間 95%N+5%COで通気し低酸素状態にした後、PBS及び次に示す製剤の存在下で、X線(0、1、2、3Gy)を照射した。製剤は実施例2の医薬組成物10、実施例3の医薬組成物12、実施例4の医薬組成物15、実施例5の医薬組成物21、実施例6の医薬組成物23、実施例7の医薬組成物28、実施例8の医薬組成物32、実施例9の医薬組成物36であり、化合物(1)(ラセミ体)の5質量%水溶液をコントロールとした。照射後、細胞を洗浄し、cytochalasin B 存在下にて約24時間培養し、二核細胞を形成させた。これを固定・蛍光染色して二核細胞数及び微小核数をカウントし微小核発生頻度を求めた。結果を図11に示す。
図11中、Aはコントロールを、Dは医薬組成物15を、Iは医薬組成物23を、Mは医薬組成物28を、Nは医薬組成物12を、Oは医薬組成物10を、Tは医薬組成物21を、Uは医薬組成物32を、Vは医薬組成物36を表す。PBS及びいずれの製剤についても、非照射群において、微小核発生頻度に変化は認められず、細胞への直接的な影響は認められなかった。すなわち、添加剤を加えた事による細胞への直接的な毒性は認められなかった。また、照射群においては、いずれの製剤でも低酸素放射線増感効果が認められた。特に、医薬組成物10、医薬組成物12、医薬組成物15、医薬組成物23及び医薬組成物28については、キレート能を有する化合物を加えないコントロールと比べて、増感効果に変化を与えていないことがわかる。

Claims (5)

  1. 次の一般式(1)
    Figure 0005297815
    で表される1−(1−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロキシプロピルオキシメチル)−2−ニトロイミダゾール及びキレート能を有する化合物を含有し、
    前記キレート能を有する化合物が、糖酸又はそれらの塩、アミノポリカルボン酸又はそれらの塩(ペンテト酸5ナトリウムの場合は0.01〜0.1質量%)、オキシカルボン酸又はそれらの塩、ジエチルアミン0.01〜0.05質量%及びポリオキシエチレンヒマシ油類0.05〜1.0質量%から選択される1種又は2種以上である放射線増感剤
  2. 前記糖酸の塩が、グルコン酸、グルセプト酸、酒石酸、グルクロン酸、グルカル酸又はアスコルビン酸のアルカリ土類金属塩である請求項に記載の放射線増感剤
  3. 前記一般式(1)で表される化合物が、次の一般式(2)で表される立体構造の異性体と、一般式(3)で表される立体構造の異性体のRS・SRラセミ体である請求項1又は2に記載の放射線増感剤
    Figure 0005297815
    Figure 0005297815
  4. 注射剤である、請求項1〜のいずれか1項に記載の放射線増感剤
  5. 前記一般式(1)で表される化合物の含有量が1〜10質量%である、請求項1〜のいずれか1項に記載の放射線増感剤
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