JP2003321459A - 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体 - Google Patents

光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体

Info

Publication number
JP2003321459A
JP2003321459A JP2003152888A JP2003152888A JP2003321459A JP 2003321459 A JP2003321459 A JP 2003321459A JP 2003152888 A JP2003152888 A JP 2003152888A JP 2003152888 A JP2003152888 A JP 2003152888A JP 2003321459 A JP2003321459 A JP 2003321459A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
reaction
added
compound
nitroimidazole
reference example
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2003152888A
Other languages
English (en)
Inventor
Toshimitsu Suzuki
利光 鈴木
Azuma Nishio
東 西尾
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Pola Chemical Industries Inc
Original Assignee
Pola Chemical Industries Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pola Chemical Industries Inc filed Critical Pola Chemical Industries Inc
Priority to JP2003152888A priority Critical patent/JP2003321459A/ja
Publication of JP2003321459A publication Critical patent/JP2003321459A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/62—Halogen-containing esters
    • C07C69/63—Halogen-containing esters of saturated acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C69/78—Benzoic acid esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/91—Nitro radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の式（１）〜（２） 【化１】 のいずれかで表わされる光学活性２−ニトロイミダゾー
ル誘導体。 【効果】 本発明のＳＲ体、ＲＳ体光学活性２−ニトロ
イミダゾール誘導体は優れた放射線増感作用を有し、か
つ安全性が高いことから各種腫瘍を放射線治療する際に
併用薬として好適に使用される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は腫瘍の放射線治療の
際に併用する薬剤として有用なＳＲ体、ＲＳ体光学活性
２−ニトロイミダゾール誘導体及びそれを有効成分とす
る放射線増感剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】次の式（５）
【０００３】
【化３】
【０００４】で表わされる２−ニトロイミダゾール誘導
体は、腫瘍内にある低酸素性細胞の放射線感受性を高め
る作用、すなわち、優れた放射線増感作用を有し、かつ
安全性が高いため、腫瘍の放射線治療の際に併用する薬
剤として有用であることが知られている（特許文献１参
照）。
【０００５】この２−ニトロイミダゾール誘導体（５）
の製造法としては以下の反応式で表わされる方法が知ら
れている。
【０００６】
【化４】
【０００７】この方法は、原料化合物であるエリトリト
ールの４個の水酸基のうち、一級水酸基２個、二級水酸
基１個の計３個の水酸基を選択的にアシル化する工程を
経るものであり、一級水酸基と二級水酸基の反応性に差
異を設けるためには、低温にて反応させる必要がある
が、原料化合物の溶解性が低いため、大量の溶媒を必要
とする。また、この工程による生成物は、テトラアシル
化物、トリアシル化物、ジアシル化物、モノアシル化物
及び未反応物の混合物として得られ、目的とするトリア
シル化物のみを選択的に得るにはカラムクロマトグラフ
ィー等による精製が必要となる。また、この工程におけ
る単離収率が低いため、全体の収率も低いという欠点を
有する。さらに、光学活性２−ニトロイミダゾール誘導
体を製造するためには、Ｄ−エリトリトールやＬ−エリ
トリトール等の高価な原料を用いなければならないとい
う問題点を有していた。
【０００８】一方、上記２−ニトロイミダゾール誘導体
（５）には２個の不斉炭素原子が存在し、その光学活性
体の分離は困難であり、未だ成功した例は報告されてお
らず、当該光学活性体の薬理作用についても全く知られ
ていない。
【０００９】
【特許文献１】特開平３−２２３２５８号公報
【００１０】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は、２−ニトロイミダゾール誘導体（５）の光学活性体
及びそれを有効成分とする医薬を提供することにある。
【００１１】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、かかる実
情に鑑み鋭意検討した結果、安価な酒石酸ジエステルを
原料とし、ジオキソラン化合物を開環して得られる２−
ハロメトキシ−１，３，４−トリアシロキシブタンを中
間体として経由すれば、高収率で、工業的に有利に２−
ニトロイミダゾール誘導体の光学活性体が得られること
を見出し、本発明を完成するに至った。
【００１２】すなわち、本発明は、次の式（１）〜
（２）
【００１３】
【化５】
【００１４】
【化６】
【００１５】のいずれかで表わされる光学活性２−ニト
ロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線
増感剤に係るものである。
【００１６】
【発明の実施の形態】本発明の２−ニトロイミダゾール
誘導体は、次の反応式に従って製造される。
【００１７】
【化７】
【００１８】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、同一又は異
なって、脂肪族基又は芳香族基を示し、Ｘはハロゲン原
子を示す）
【００１９】以下、上記反応式に従って、本発明を説明
する。上記反応式において、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3で示され
る脂肪族基としては、炭素数１〜２４の直鎖、分岐鎖若
しくは環状のアルキル又はアルケニル基が挙げられる。
その具体例としてはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｎ
−オクチル基、パルミチル基等が挙げられる。また、芳
香族基としては、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ
る。また、Ｘで示されるハロゲン原子としては、フッ素
原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ
る。
【００２０】まず、化合物（６）から化合物（７）を得
る反応は、化合物（６）とジメトキシメタンの混合物
に、室温又は加温下、五酸化リンを少量ずつ添加するこ
とにより行なうのが好ましい。
【００２１】化合物（７）から化合物（８）を得る反応
は、化合物（７）にルイス酸を反応させて閉環させる反
応である。化合物（７）に反応させるルイス酸として
は、三フッ化ホウ素、三フッ化ホウ素エーテラート、無
水塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化スズ等が
挙げられる。化合物（７）とルイス酸との反応は、化合
物（７）に触媒量から等量のルイス酸を加え、室温又は
加温下に攪拌すればよい。なお、化合物（６）とジメト
キシメタンの反応において、五酸化リンの作用により一
部閉環反応が生起し、１，３−ジオキソラン誘導体
（８）が生成するまで進行するが、これを分離すること
なくそのままルイス酸を加えて閉環反応を完了させるこ
とができる。
【００２２】一般に、ジオールの閉環を１，３−ジオキ
ソラン環へ誘導するには、パラホルムアルデヒド、１，
３，５−トリオキサン等が用いられるが、化合物（６）
の場合、これらの試薬を用いてもほとんど１，３−ジオ
キソラン環が形成されないか又は収率が非常に低い。し
かし、上記方法によれば化合物（６）から１，３−ジオ
キソラン誘導体（８）が９０％以上の高収率で得られ
る。
【００２３】化合物（８）から化合物（９）を得る反応
は、化合物（８）を還元した後、脂肪族若しくは芳香族
のカルボン酸又はその反応性誘導体を反応させることに
より行なうことができる。
【００２４】還元反応は、水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いるのが好
ましい。また、脂肪族カルボン酸又は芳香族カルボン酸
の反応性誘導体としては酸ハライド、酸無水物等が挙げ
られる。アシル化反応は、常法に従い、例えばピリジン
等の塩基の存在下、室温から加温下に行なうのが好まし
い。
【００２５】得られた１，３−ジオキソラン誘導体
（９）とアシルハライド（１０）との反応は、無触媒下
でも、ルイス酸の存在下に行なうこともできる。また無
溶媒下でも、溶媒中で行なってもよい。溶媒としては、
ベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン、
酢酸エチル、アセトニトリル等を用いることができ、ル
イス酸としては無水塩化亜鉛、無水臭化亜鉛、塩化第二
スズ、無水塩化アルミニウム等を用いることができる。
反応温度は、−３０〜１００℃で行なわれるが、通常は
発熱反応であるため、水冷下に行なうのが望ましい。
【００２６】得られた２−ハロメトキシ−１，３，４−
トリアシロキシブタン誘導体（１１）と２−ニトロイミ
ダゾールとの反応は塩基の存在下に行なうことが好まし
い。用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸
セシウム、水素化ナトリウム等の無機塩基；トリエチル
アミン、ピリジン、トリブチルアミン等の有機塩基が挙
げられる。反応は、通常、有機溶媒中で行なわれ、用い
られる溶媒としてはメタノール、エタノール、イソプロ
パノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒が挙げられる。
反応温度は、低温にしても加熱してもよいが、室温が好
ましい。
【００２７】化合物（１２）の脱アシル化は常法により
行なうことができ、当該脱アシル化反応により、放射線
増感剤として有用な化合物（５）が得られる。
【００２８】脱アシル化は、例えばナトリウムアルコラ
ートを含む無水アルコール中、あるいはアンモニアガス
を飽和させた無水アルコール中で、０℃〜室温にて数時
間〜一夜処理する方法、又は含水アルコール中、トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基中で室温〜８０℃に
て処理する方法等が行なわれる。
【００２９】前記の反応において、反応終了後、目的物
は常法に従い反応液から分離精製される。例えば反応液
を濃縮し、結晶化させるか、抽出洗浄後濃縮し、残留物
をクロマトグラフィー等によって分離精製すれば目的物
が得られる。
【００３０】本発明の反応において、原料である化合物
（６）として光学活性体を用いれば、立体配置の保持さ
れた化合物（７）、（８）、（９）、（１１）、（１
２）及び（５）が得られる。
【００３１】なお、一般式（１１）において、Ｒ1及び
Ｒ2がそれぞれ脂肪族基Ｒ1′及Ｒ2′である下記一般式
（１１ａ）の化合物は文献未記載の新規化合物である。
【００３２】
【化８】
【００３３】光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体の
うち、式（３）
【００３４】
【化９】
【００３５】で表わされる化合物は、例えば光学活性な
酒石酸ジエステルを出発原料として用い、次の反応式に
従って製造される。
【００３６】
【化１０】
【００３７】（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3はそれぞれ前記
と同義である）
【００３８】すなわち、Ｄ−（−）−酒石酸ジエステル
（６′）に、五酸化リンの存在下、ジメトキシメタンを
反応させて化合物（７′）を得、次いでこれにルイス酸
を反応させることにより閉環し、１，３−ジオキソラン
誘導体（８′）とする。１，３−ジオキソラン誘導体
（８′）を還元後、アシル化することにより化合物
（９′）を得、これにルイス酸の存在下に酸無水物を反
応させることにより化合物（９″）を得る。化合物
（９″）に２−ニトロイミダゾールを反応させて化合物
（１２′）を得、これを脱アシル化すればＲＲ体（３）
が得られる。
【００３９】以下、上記反応式に従い、各工程について
説明する。Ｄ−（−）−酒石酸ジエステル（６′）から
化合物（７′）を得る反応は、Ｄ−（−）−酒石酸ジエ
ステル（６′）とジメトキシメタンの混合物に、室温又
は加温下、五酸化リンを少量ずつ添加することにより行
なうのが好ましい。
【００４０】化合物（７′）から１，３−ジオキソラン
誘導体（８′）を得る反応は、化合物（７′）にルイス
酸を反応させて閉環させる反応である。化合物（７′）
に反応させるルイス酸としては、三フッ化ホウ素、三フ
ッ化ホウ素エーテラート、無水塩化亜鉛、無水塩化アル
ミニウム、無水塩化スズ等が挙げられる。化合物
（７′）とルイス酸との反応は、化合物（７′）に触媒
量から等量のルイス酸を加え、室温又は加温下に攪拌す
ればよい。なお、Ｄ−（−）−酒石酸ジエステル
（６′）とジメトキシメタンとの反応において五酸化リ
ンの作用により一部閉環反応が生起し、１，３−ジオキ
ソラン誘導体（８′）が生成するまで進行するが、これ
を分離することなくそのままルイス酸を加えて閉環反応
を完了させることができる。
【００４１】１，３−ジオキソラン誘導体（８′）から
化合物（９′）を得る反応は、１，３−ジオキソラン誘
導体（８′）を還元して化合物（８″）を得、これに脂
肪酸無水物を反応させることにより行なう。
【００４２】還元反応は、水素化リチウムアルミニウ
ム、水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤を用いるのが好
ましい。また、脂肪酸無水物によるアシル化反応は、常
法に従い、例えばピリジン等の塩基の存在下、室温から
加温下に行なうのが好ましい。
【００４３】化合物（９′）と酸無水物との反応は、ル
イス酸の存在下に行なう。ルイス酸としては、無水塩化
亜鉛、無水臭化亜鉛、塩化第二スズ、無水塩化アルミニ
ウム等を用いることができる。反応は無溶媒下又は溶媒
中のいずれで行なってもよく、溶媒としては、ベンゼ
ン、トルエン、クロロホルム、ジクロルメタン、酢酸エ
チル、アセトニトリル等を用いることができる。反応温
度は低温にしても加熱してもよいが、通常室温が好まし
い。
【００４４】得られる化合物（９″）と２−ニトロイミ
ダゾールとの反応は、酸触媒の存在下、減圧しながらこ
れらの化合物を溶融することにより行なう。ここで用い
る酸触媒としては、例えばパラトルエンスルホン酸、メ
タンスルホン酸、トリクロル酢酸等のプロトン酸や無水
塩化亜鉛、無水塩化アルミニウム、無水塩化第二銅等の
ルイス酸が挙げられる。化合物（９″）と２−ニトロイ
ミダゾールの使用割合は任意に定めることができるが、
通常は前者を等モルないし小過剰用いるのがよい。反応
温度は通常５０〜１５０℃が好ましく、また反応時間は
反応試薬、溶媒、温度、酸触媒等によって異なるが、通
常は３０分〜６時間が好ましい。
【００４５】化合物（１２′）の脱アシル化は、例えば
ナトリウムアルコラートを含む無水アルコール中、ある
いはアンモニアガスを飽和させた無水アルコール中で、
０℃ないし室温にて数時間ないし一夜処理する方法、又
は含水アルコール中、トリエチルアミン、ピリジン等の
有機塩基中で、室温ないし加温下、加水分解する方法等
により行なう。アルコールとしては、メタノール、エタ
ノール、プロパノール等の低級アルコールが好ましい。
【００４６】本発明の光学活性２−ニトロイミダゾール
誘導体の式（１）で表わされる化合物及び式（２）で表
わされる化合物は、前記反応式において出発原料として
Ｄ−（−）−酒石酸ジエステル（６′）の代わりにｍｅ
ｓｏ−酒石酸ジエステルを用いて同様の反応を行なうこ
とにより、あるいは特開平１−１１０６７５号公報記載
の方法により得られたラセミ２−ニトロイミダゾール誘
導体（５）の３個の水酸基をベンゾイル化し、得られた
トリベンゾエート体を光学分割した後、脱ベンゾイル化
することにより製造することができる。
【００４７】光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体の
式（４）
【００４８】
【化１１】
【００４９】で表わされる化合物（ＳＳ体）は、前記反
応式において出発原料としてＤ−（−）−酒石酸ジエス
テル（６′）の代わりにＬ−（＋）−酒石酸ジエステル
を用いて同様の反応を行なうことにより製造される。
【００５０】ラセミ２−ニトロイミダゾール誘導体
（５）のベンゾイル化は、例えばピリジンのような塩基
の存在下、塩化ベンゾイルを作用させ室温にて攪拌すれ
ば高収率で反応は進行する。ここで得られるラセミトリ
ベンゾエート体はキラルカラムを用いたHPLCにて光学分
割され、光学活性なトリベンゾエート体が得られる。脱
ベンゾイル化は、トリエチルアミン等の有機塩基を用い
て、含水アルコール中、室温で加水分解する方法等によ
り行なうことができる。
【００５１】前記の反応において、反応終了後、目的物
を常法に従い反応液から分離精製する。例えば反応液を
抽出し、洗浄後濃縮し、残留物をクロマトグラフィー等
によって分離精製することにより目的物を得ることがで
きる。
【００５２】かくして得られる本発明化合物（１）〜
（２）は、後記試験例に示すように毒性が低く、かつイ
ンビボ及びインビトロのいずれにおいても優れた放射線
増感作用を有し、腫瘍の放射線療法における放射線増感
剤として有用である。
【００５３】本発明の放射線増感剤は、患者に放射線を
照射する５分ないし５時間前に投与するのが好ましく、
投与は経口あるいは非経口によって行なわれる。製剤
は、賦形剤、安定剤、保存剤、緩衝剤などの適当な添加
剤を加えた形で、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、坐
剤、又は注射剤とする。投与量は、年齢、腫瘍の発生部
位、種類、症状等によって異なるが、通常０．２〜５．
０ｇ／ｍ2体表が好ましい。
【００５４】
【実施例】以下に実施例及び参考例により本発明を具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。
【００５５】参考例１ （Ｓ，Ｓ）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチ
ルの合成：Ｄ−（−）−酒石酸ジエチル２５．７６ｇを
ジメトキシメタン５０mLに完全に混合溶解した。室温
下、攪拌しながら五酸化リンを少量ずつ添加し反応させ
た。反応の進行をＴＬＣ（展開溶媒；ＣＨＣｌ3：ＣＨ3
ＯＨ＝１９：１、検出；ヨウ素）でチェックし、Ｒｆ値
０．８８に単一スポットになるまで五酸化リンを添加し
た。反応終了後、反応液を分液ロートに移し、酢酸エチ
ル：ベンゼン＝５：１の混合溶液７００mLにて抽出し
た。水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、濾過後溶媒をエバポレーターにて
留去し、標題化合物をオイル状物質として得た。
【００５６】MS：294(M+) NMR(CDCl3)δ：1.30(6H,t,-OCH2CH3 ×2)、3.34(6H,s,-O
CH3 ×2)、4.16-4.30(4H,m,-OCH2 CH3×2)、4.66-4.79(6
H,m,>CHO-×2及び-OCH2 OCH3×2)
【００５７】参考例２ （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（エトキシカルボニル）
−１，３−ジオキソランの合成：参考例１で得た（Ｓ，
Ｓ）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチル３
０．０７ｇにベンゼン３００mLを加え溶解した中に、三
フッ化ホウ素エーテラート１６．１２ｇを加え室温にて
攪拌し、反応させた。一晩反応させた後、酢酸エチル５
００mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
中和した。その後、水及び飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。濾過後、溶
媒を留去した。このものは、このまま次の反応に用いる
ことができるが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
にて精製すると、無色透明オイルとして標題化合物がほ
ぼ定量的に得られた。
【００５８】MS：218(M+) NMR(CDCl3)δ：1.31(6H,t,-CH2CH3 ×2)、4.26(4H,q,-CH
2 CH3×2)、4.76(2H,s,>CHO-×2)、5.26(2H,s,-OCH2 O-×
2)
【００５９】参考例３ （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−
１，３−ジオキソランの合成：水素化リチウムアルミニ
ウム２５．７５ｇにジエチルエーテル３００mLを加え加
熱し還流させた。そこへ、参考２で得た（４Ｓ，５Ｓ）
−４，５−ビス（エトキシカルボニル）−１，３−ジオ
キソラン１３０．４６ｇをエーテル１００mLに溶かした
ものを徐々に滴下した。滴下終了後、約１時間還流を続
け反応させた。放冷冷却後、氷冷下徐々に水３０mLを加
え過剰の水素化リチウムアルミニウムを分解した。次い
で４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０mL、水９０mLを滴下
した。反応混合物を吸引濾過し、沈澱部分を約６０℃の
エタノールとジオキサンの混合液１０００mLで抽出し、
吸引濾過を行なった。この操作を３回繰り返した。濾液
はエバポレーターで濃縮し、粗製の（４Ｒ，５Ｒ）−
４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−１，３−ジオキソ
ランを得た。
【００６０】参考例４ （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（アセトキシメチル）−
１，３−ジオキソランの合成：参考例３で得た粗製の
（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−
１，３−ジオキソランをピリジン３００mLに溶解し、水
冷下過剰の無水酢酸１５０ｇを加え、室温下約１６時間
攪拌し、反応させた。水浴で冷却しながら、過剰の無水
酢酸を分解するためエタノール２０mLを少量ずつ滴下し
た。エバポレーターで濃縮後、酢酸エチル５００mLを加
え抽出し水で洗浄しエバポレーターで溶媒を留去した。
このまま次の反応に用いることもできるが、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル
で溶出）で精製し淡黄色オイルとして（４Ｒ，５Ｒ）−
４，５−ビス（アセトキシメチル）−１，３−ジオキソ
ラン７９．２９ｇを得た。
【００６１】MS：218(M+) NMR(CDCl3)δ：2.11(6H,s,-COCH3 ×2)、4.00-4.04(2H,
m,>CHO-×2)、4.21-4.23(4H,d,-CH2 OCO-×2)、5.06(2H,
s,-OCH2 O-)
【００６２】参考例５ （２Ｒ，３Ｒ）−２−ブロモメトキシ−１，３，４−ト
リアセトキシブタンの合成：臭化アセチル２５．０ｇ、
参考例４で得た（４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（アセト
キシメチル）−１，３−ジオキソラン４２．０ｇを氷冷
下混合攪拌し、無水塩化亜鉛１．０ｇを加えた。３０分
間反応させた後、氷水浴を外し、さらに１時間室温下に
攪拌し反応させた。反応終了後ベンゼン５０mLを加え不
溶物を濾別し、低温下（室温以下）でベンゼンをエバポ
レーターで留去した。反応物のＮＭＲ測定では原料のピ
ークは全く認められず、定量的に開環しており、標題化
合物が生成していることが認められた。
【００６３】NMR(CDCl3)δ：2.0-2.2(9H,-COCH3 ×3)、
4.0-4.4(5H,-CH2 OAc×2,>CHOCH2-)、5.3(1H,>CHOCO-)、
5.7-5.8(2H,-OCH2 Br)
【００６４】参考例６ （１′Ｒ，２′Ｒ）−１−〔（１′−アセトキシメチル
−２′，３′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２
−ニトロイミダゾールの合成：参考例５で得た粗製の
（２Ｒ，３Ｒ）−２−ブロモメトキシ−１，３，４−ト
リアセトキシブタン全量に、２−ニトロイミダゾール２
１．５ｇ、トリエチルアミン２０．０ｇのジメチルホル
ムアミド５０mL溶液を加えると発熱して反応しトリエチ
ルアミン臭素酸塩の白色沈澱を生じた。反応温度が４０
℃を超えないように冷却した。室温下さらに数時間攪拌
し、反応させた。生成した臭素酸塩を吸引濾過し、沈澱
物を酢酸エチルで洗浄した。濾液と洗浄液を一つにし、
エバポレーターで濃縮した。ジメチルホルムアミドをほ
とんど留去した後酢酸エチルを加えて抽出した。酢酸エ
チル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で２−ニトロイ
ミダゾールの黄色液の生成がなくなるまで充分洗浄し
た。水洗後、乾燥、濃縮した。シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝９：１で溶出）
で精製し標題化合物４９．７ｇ（収率７０．０％）を得
た。
【００６５】MS：373(M+) NMR(CDCl3)δ：2.0-2.2(9H,-COCH3 ×3)、4.0-4.4(5H,m,
-CH2 OCO-×2,>CHOCH2-)、5.1-5.2(1H,m,>CHOCO-)、5.8-
6.1(2H,nq,-OCH2 N(環))、7.2-7.3(d×2,環プロトン)
【００６６】参考例７ （１′Ｒ，２′Ｒ）−１−〔（２′，３′−ジヒドロキ
シ−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２
−ニトロイミダゾールの合成：参考例６で得た（１′
Ｒ，２′Ｒ）−１−〔（１′−アセトキシメチル−
２′，３′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−
ニトロイミダゾール１１．５８ｇをメタノール１００mL
に溶解し室温下に攪拌した。トリエチルアミン１０mL、
水２０mLを加え、攪拌を続け加水分解した。ＴＬＣ（展
開溶媒；クロロホルム：メタノール＝９：１、検出；Ｕ
Ｖ吸収）で反応完了をチェックした後、エバポレーター
で溶媒を留去し、結晶化させた。エタノールから再結晶
し、黄白色柱状晶として標題化合物４．３０ｇを得た。
【００６７】融点：99〜101.5℃ MS(m/e)：248(M+1) NMR(DMSO)δ：3.25-3.33(2H,m,-CH(OH)CH2 OH)、3.39-3.
64(4H,m,-CH×2及び-CH(OCH2-)CH2 OH)、4.46(1H,t,-CH
(OH)CH2OH)、4.59(1H,d,-CH(OH)-)、4.64(1H,t,-CH(OCH
2-)CH2OH)、5.88(2H,nq,-CH2N(環))、7.21(1H,s,環プロ
トン)、7.83(1H,s,環プロトン) IR(cm-1)：3385(OH), 1540(NO2), 1370(NO2)
【００６８】参考例８ （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アセトキシ−３−ブロモメト
キシ−１，４−ジベンゾイルオキシブタンの合成：（４
ＲＳ，５ＳＲ）−４，５−ビス（ベンゾイルオキシメチ
ル）−１，３−ジオキソラン３４．２ｇ、臭化アセチル
を氷冷下攪拌混合させた。臭化亜鉛１．０ｇを加えさら
に反応させた。氷水浴を取り除いたのち、ジクロルメタ
ン５０mLを加え室温下に攪拌し反応させた。２時間反応
させた後不溶物を濾別し、低温（室温以下）下にエバポ
レーターで濃縮し、標題化合物を得た。
【００６９】NMR(CDCl3)δ：4.0-4.7(5H,m,-CH2 OBz×2,
>CHOCH2)、5.2(1H,m,>CHOCO-)、5.7(2H,s,-OCH2 Br)、7.
2-8.1(10H,m,芳香族)
【００７０】参考例９ （１′Ｓ，２′Ｓ）−１−〔（１′−アセトキシメチル
−２′，３′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２
−ニトロイミダゾールの合成：（２Ｓ，３Ｓ）−２−ブ
ロモメトキシ−１，３，４−トリアセトキシブタン１
７．０ｇ、２−ニトロイミダゾール５．７ｇ、炭酸カリ
ウム８．８ｇ、エチルアルコール１００mLを混合し、室
温下に一昼夜攪拌し反応させた。不溶物を濾過後エバポ
レーターにて濃縮し、酢酸エチル１００mLを加えて攪拌
混合した。不溶分を濾別し、濾液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で２−ニトロイミダゾールの黄色溶液がなく
なるまで充分に洗浄した。水洗後乾燥しエバポレーター
で溶媒を留去した。シリカゲルカラムを用いて精製（ベ
ンゼン：酢酸エチル＝９：１で溶出）し、標題化合物を
７．９ｇ（収率４３．０％）得た。
【００７１】MS：373(M+) NMR(CDCl3)δ：2.0-2.2(9H,s×3,-COCH3 ×3)、4.0-4.4
(5H,m,-CH2 OCO-×2,>CHOCH2-)、5.1-5.2(1H,m,-CH-OCO
-)、5.8-6.1(2H,nq,-OCH2 N(環))、7.2-7.3(d×2,環プロ
トン)
【００７２】参考例１０ （１′Ｓ，２′Ｓ）−１−〔（２′，３′−ジヒドロキ
シ−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２
−ニトロイミダゾールの合成：参考例９で得た（１′
Ｓ，２′Ｓ）−１−〔（１′−アセトキシメチル−
２′，３′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル−２−
ニトロイミダゾール６８．９ｇをメタノール２００mLに
混合溶解した。トリエチルアミン１００ｇを加え、室温
下に攪拌した。水３０mLを加え一昼夜攪拌して反応させ
加水分解した。ＴＬＣ（酢酸エチル展開ＵＶ検出）でチ
ェックし、反応が完結したことを確認後エバポレーター
で濃縮した。濃縮液にイソプロパノール、トルエンを加
えて濃縮を繰り返し、完全に生成した酢酸及びトリエチ
ルアミンを留去した。エタノール５０mLを加えて溶解
し、グラスフィルターで濾別した後種結晶を加えて結晶
化させ、濾別後、乾燥して淡黄色結晶として標題化合物
２６．２ｇ（収率５７．０％）を得た。
【００７３】融点：97〜98℃ MS：248(M+) NMR(DMSO)δ：3.2-3.7(6H,m,-CH2 OH×2,>CHO-×2)、4.5
0(1H,t,-CH2OH)、4.6-4.7(2H,m,-CH2OH及び>CHOH)、5.8
5(2H,nq,-OCH2 N(環))、7.18(1H,d,環プロトン)、7.80(1
H,d,環プロトン) 光学純度：99.5％ee 元素分析 実測値（％）：C;16.93 H;38.88 N;5.35 計算値（％）：C;17.00 H;38.87 N;5.30
【００７４】参考例１１ （２Ｒ，３Ｒ）−２−アセトキシメトキシ−１，３，４
−トリアセトキシブタンの合成：参考例４で得た（４
Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（アセトキシメチル）−１，
３−ジオキソラン７０．１２ｇに無水酢酸１００mLを加
え、室温下に混合溶解した。無水塩化亜鉛３．０５ｇ、
氷酢酸１０mLを加え一晩攪拌を続けた。酢酸エチル７０
０mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて
中和分解した。水、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥、濾過、溶媒留去
を行ない、赤茶色オイルとして標題化合物９９．４８ｇ
を得た。
【００７５】MS：320(M+) NMR(CDCl3)δ：2.07(3H,s,-COCH3 )、2.09(3H,s,-COC
H3 )、2.01(3H,s,-COCH3 )、2.12(3H,s,-COCH3 )、4.04-4.
38(5H,m,-CH2 OCO×2及び>CHOCH2-)、5.21-5.27(1H,m,>C
HOCO-)、5.31(2H,s,-OCH2 O-)
【００７６】参考例１２ （２Ｒ，３Ｒ）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジ
エチルの合成：Ｌ−（＋）−酒石酸ジエチル２０．６ｇ
をジメトキシメタン６０．８ｇに完全に混合溶解した。
室温下に攪拌しながら五酸化リンを少量ずつ添加し反応
させた。反応の進行をＴＬＣ（展開溶媒；ベンゼン：酢
酸エチル＝３：２、検出；ヨウ素）でチェックしＲｆ値
０．６３にワンスポットになるまで五酸化リンを添加し
た。反応終了後上澄み液を分液ロートに移し、酢酸エチ
ル２００mLを加えて抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液、次いで水で数回洗浄後、乾燥し、エバポレータ
ーにて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製（溶離液：ベンゼン）し、標題化合物２３．７ｇ
（収率８０．８％）を得た。
【００７７】MS：294(M+) NMR(CDCl3)δ：1.32(6H,t,-CH3 ×2)、3.35(6H,s,-OCH3
×2)、4.25(4H,m,-CH2 CH3×2)、4.6-4.9(6H,m,-OCH2 OCH
3×2及び>CHOCH2-×2)
【００７８】参考例１３ （４Ｒ，５Ｒ）−４，５−ビス（エトキシカルボニル）
−１，３−ジオキソランの合成：参考例１２で得た（２
Ｒ，３Ｒ）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石酸ジエチ
ル２３．７ｇをベンゼン５０mLに溶解した。三フッ化ホ
ウ素エーテラート１１．５ｇを加え攪拌し反応させた。
室温下に一晩反応させた後分液ロートに移し、酢酸エチ
ル２００mLを加え抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和後、水洗、乾燥後エバポレーターにて濃縮し
た。このままでも次の反応に用いることができるが、シ
リカゲルカラムを用いて、ベンゼンで溶出させて精製
し、標題化合物１７．６ｇ（収率９９．８％）を得た。
【００７９】MS：218(M+) NMR(CDCl3)δ：1.35(6H,t,-CH2CH3 ×2)、4.30(4H,q,-CH
2 CH3×2)、4.75(2H,s,>CHO-×2)、5.25(2H,s,-OCH2 O-)
【００８０】参考例１４ （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−
１，３−ジオキソランの合成：水素化リチウムアルミニ
ウム４３．６１ｇにテトラヒドロフラン３００mLを氷冷
しながら滴下した。参考例１３で得た（４Ｒ，５Ｒ）−
４，５−ビス（エトキシカルボニル）−１，３−ジオキ
ソラン１２５．３ｇをテトラヒドロフラン２００mLに溶
解したものを氷冷下に激しく攪拌しながら滴下し、反応
させた。滴下終了後、還流下に１時間反応させた。次い
で氷冷下に水を一滴ずつ加え過剰の水素化リチウムアル
ミニウムを分解した。４モル／Ｌの水酸化ナトリウム
０．５mLを滴下した後３０分間攪拌し、吸引濾過した。
沈澱部分にエタノール７００mLを加え、６０〜７０℃に
加温、攪拌、吸引濾過を３回くり返した。全部の濾液を
集めてエバポレーターにて濃縮し、粗製の標題化合物を
得た。
【００８１】参考例１５ （４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（アセトキシメチル）−
１，３−ジオキソランの合成：参考例１４で得た粗製の
（４Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（ヒドロキシメチル）−
１，３−ジオキソランにピリジン２００mLを加え溶解さ
せた。過剰の無水酢酸２００ｇを水冷下に滴下し、反応
させた。数時間反応後エチルアルコールを滴下し、過剰
の無水酢酸を分解した。反応混合物をエバポレーターに
て濃縮し、ほとんどのピリジンを留去した。濃縮液に酢
酸エチル５００mLを加えて抽出した。飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液、次いで水で洗浄後、乾燥し、エバポレー
ターにて濃縮した。濃縮物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝９：１で溶出）で
精製し、無色液体として標題化合物を９０．０ｇ得た。
【００８２】MS：218(M+) NMR(CDCl3)δ：2.10(6H,s,CH3 CO-×2)、4.02(2H,m,>CHO
-×2)、4.25(4H,m,-CH2 CO-×2)、5.05(2H,s,-OCH2 O-)
【００８３】参考例１６ （２Ｓ，３Ｓ）−２−アセトキシメトキシ−１，３，４
−トリアセトキシブタンの合成：参考例１５で得た（４
Ｓ，５Ｓ）−４，５−ビス（アセトキシメチル）−１，
３−ジオキソラン６１．０ｇに無水酢酸１００．２ｇ、
氷酢酸１１．８ｇを加え、混合溶解した。無水塩化亜鉛
３．４ｇを加え攪拌を続けると塩化亜鉛は徐々に溶け黄
色溶液が茶褐色になった。一晩反応後、酢酸エチル５０
０mLを入れた分液ロートに反応液を注ぎ、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え中和し分解した。水洗乾燥後エ
バポレーターにて濃縮した。未分解の無水酢酸はケミカ
ルポンプにて留去し黄色油状物として標題化合物９１．
９ｇ（収率８７．７％）を得た。
【００８４】MS：320(M+) NMR(CDCl3)δ：2.05-2.15(12H,s×4,CH3 CO-×4)、4.1-
4.4(5H,m,-CH2 O-×2,>CHOCH2-)、5.25(1H,m,>CHOCO-)、
5.35(2H,s,-OCH2 O-)
【００８５】参考例１７ （２ＲＳ，３ＳＲ）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石
酸ジエチルの合成：ｍｅｓｏ−酒石酸ジエチル２０．６
ｇをジメトキシメタンに完全に混合溶解した。室温下に
攪拌しながら五酸化リンを少量ずつ添加し反応させた。
反応の進行をＴＬＣ（展開溶媒：ベンゼン：酢酸エチル
＝３：２、検出；ヨウ素）でチェックし、Ｒｆ値０．６
２にワンスポットになるまで五酸化リンを添加した。反
応終了後、反応液を分液ロートに移し、酢酸エチル２０
０mLにて抽出した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次
いで水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後
溶媒をエバポレーターにて留去し、標題化合物をオイル
状物質として得た。
【００８６】MS：294(M+) NMR(CDCl3)δ：1.35(6H,t,-OCH2CH3 ×2)、3.45(6H,s,-O
CH3 ×2)、4.1-4.4(4H,m,-OCH2 CH3×2)、4.6-4.9(6H,m,>
CHO-×2及び-OCH2 OCH3×2)
【００８７】参考例１８ （４ＲＳ，５ＳＲ）−４，５−ビス（エトキシカルボニ
ル）−１，３−ジオキソランの合成：参考例１７で得た
（２ＲＳ，３ＳＲ）−ビス（Ｏ−メトキシメチル）酒石
酸ジエチル２９．４ｇにベンゼン１００mLを加え溶解し
た中に、三フッ化ホウ素エーテラート１４．２ｇを加え
室温にて攪拌し反応させた。一晩反応させた後、酢酸エ
チル２００mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で中和した。その後、水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥した。濾過後、溶媒留去した。このもの
は、このまま次の反応に用いることができるが、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、無色透明オ
イルとして標題化合物をほぼ定量的に得た。
【００８８】MS：218(M+) NMR(CDCl3)δ：1.35(6H,t,-CH2CH3 ×2)、4.25(4H,q,-CH
2 CH3×2)、4.80(2H,s,>CHO-×2)、5.2(1H,s,-OCH2 O-)、
5.4(1H,s,-CH2 O-)
【００８９】参考例１９ （４ＲＳ，５ＳＲ）−４，５−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−１，３−ジオキソランの合成：水素化リチウムア
ルミニウム１１．４ｇにテトラヒドロフラン１００mLを
加え加熱し還流させた。そこへ参考例１８で得た（４Ｒ
Ｓ，５ＳＲ）−４，５−ビス（エトキシカルボニル）−
１，３−ジオキソラン２１．８ｇをテトラヒドロフラン
３０mLに溶かしたものを徐々に滴下した。滴下終了後、
約１時間還流を続け反応させた。放冷冷却後、氷冷下徐
々に水３０mLを加え過剰の水素化リチウムアルミニウム
を分解し次いで４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０mL、水
９０mLを滴下した。反応混合物を吸引濾過し、沈殿部分
を約６０℃のエタノールとジオキサンの混合液１０００
mLで抽出し、吸引濾過を行なった。この操作を３回繰り
返した。濾液はエバポレーターで濃縮し、粗製の標題化
合物を得た。
【００９０】参考例２０ （４ＲＳ，５ＳＲ）−４，５−ビス（アセトキシメチ
ル）−１，３−ジオキソランの合成：参考例１９で得た
（４ＲＳ，５ＳＲ）−４，５−ビス（ヒドロキシメチ
ル）−１，３−ジオキソランをピリジン１００mLに溶解
し、水冷下過剰の無水酢酸３０．６ｇを加え、室温下約
４時間攪拌し反応させた。水浴で冷却しながら、過剰の
無水酢酸を分解するためエタノール１０mLを少量ずつ滴
下した。エバポレーターで濃縮後、酢酸エチル３００mL
を加え抽出し水で洗浄しエバポレーターで溶媒を留去し
た。このものは、このまま次の反応に用いることもでき
るが、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ベンゼ
ン：酢酸エチル＝９５：５で溶出）で精製し、淡黄色オ
イルとして標題化合物１８．５ｇ（収率８５．０％）を
得た。
【００９１】MS：218(M+) NMR(CDCl3)δ：2.15(6H,s,-COCH3 ×2)、4.1-4.2(2H,m,>
CHO-×2)、4.3-4.4(4H,d,-CH2 OCO×2)、4.9(1H,s,-OCH2
O-)、5.2(1H,s,-OCH2 O-)
【００９２】参考例２１ （２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アセトキシメトキシ−１，
３，４−トリアセトキシブタンの合成：参考例２０で得
た（４ＲＳ，５ＳＲ）−４，５−ビス（アセトキシメチ
ル）−１，３−ジオキソラン１２．２ｇに無水酢酸２０
mLを加え、室温にて混合溶解した。無水塩化亜鉛０．７
ｇ、氷酢酸２mLを加え一晩攪拌を続け酢酸エチル３００
mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて中
和し分解した。次いで水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム
にて乾燥、濾過、溶媒留去を行ない、標題化合物１９．
０ｇ（収率９２．０％）を得た。
【００９３】MS：320(M+) NMR(CDCl3)δ：2.08(3H,s,-COCH3 )、2.09(3H,s,-COC
H3 )、2.10(3H,s,-COCH3 )、2.11(3H,s,-COCH3 )、4.1-4.5
(5H,m,-CH2 OCO×2及び>CHOCH2-)、5.1-5.2(1H,m,>CHO-C
O-)、5.32(2H,q,-OCH2 O-)
【００９４】参考例２２ （１′ＲＳ，２′ＳＲ）−１−〔（１′−アセトキシメ
チル−２′，３′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル
−２−ニトロイミダゾールの合成：参考例２１で得た
（２ＲＳ，３ＳＲ）−２−アセトキシメトキシ−１，
３，４−トリアセトキシブタン２３．８ｇに２−ニトロ
イミダゾール８．４ｇ、触媒量のパラトルエンスルホン
酸０．２ｇを加え、反応中に生成する酢酸を除くために
アスピレーターで吸引しながら徐々に加熱攪拌した。油
浴の温度が８０〜９０℃位から酢酸が留去し始め、１４
０℃位でほぼ留去し終わり反応が終了する。放冷後、１
００mLを加え抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で
洗液の２−ニトロイミダゾールの黄色が消えるまで充分
洗浄した。次いで水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、濾過、溶媒留去を行なった。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル＝９：１）
にて精製し、標題化合物を淡黄色オイルとして１３．８
ｇ（収率５０．０％）得た。
【００９５】MS：373(M+) NMR(CDCl3)δ：2.03(3H,s,-CH3 )、2.05(3H,s,-CH3 )、2.
08(3H,s,-CH3 )、3.95-4.50(5H,m,-CH2 OCO×2及び>CHOCH
2-)、5.05-5.15(1H,m,>CHOCO-)、5.90(2H,s,>CHOCH
2 -)、7.20(1H,s,環プロトン)、7.30(1H,s,環プロトン)
【００９６】参考例２３ （１′ＲＳ，２′ＳＲ）−１−〔（２′，３′−ジヒド
ロキシ−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル
−２−ニトロイミダゾールの合成：参考例２２で得た
（１′ＲＳ，２′ＳＲ）−１−〔（１′−アセトキシメ
チル−２′，３′−ジアセトキシ）プロポキシ〕メチル
−２−ニトロイミダゾール６．９ｇをメタノール３０mL
に溶解し室温にて攪拌した。トリエチルアミン１０mL及
び水５mLを加え、攪拌を続け加水分解した。ＴＬＣ（展
開溶媒；酢酸エチル，検出；ＵＶ吸収）で反応完了をチ
ェックした後、エバポレーターで溶媒を留去し結晶化さ
せた。エタノールから再結晶し、淡黄色結晶として標題
化合物２．６ｇ（収率５７．０％）を得た。
【００９７】融点：136.0〜137.0℃ MS：(m/e)：284(M+1) NMR(DMSO)δ：3.15-3.70(6H,m,-CH(OH)CH2 OH,-CH×2及
び-CH(OCH2-)CH2 OH)、4.40(1H,t,-CH(OH)CH2OH)、4.75
(1H,d-CH(OH)-)、4.65(1H,t,-CH(OCH2-)CH2OH)、5.85(2
H,s,-OCH2 N(環))、7.15(1H,s,環プロトン)、7.80(1H,s,
環プロトン)IR(cm-1):3385(OH), 1540(NO2), 1370(NO2)
【００９８】実施例１ （１′Ｒ，２′Ｓ）／（１′Ｓ，２′Ｒ）−１−
〔（１′−ベンゾイルオキシメチル−２′，３′−ジベ
ンゾイルオキシ）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミ
ダゾールの合成及び光学分割：参考例２３で得た（１′
ＲＳ，２′ＳＲ）−１−〔（２′，３′−ジヒドロキシ
−１′−ヒドロキシメチル）プロポキシ〕メチル−２−
ニトロイミダゾール４．５９ｇにピリジン１００mLを加
え水浴下に攪拌し、塩化ベンゾイル１０mLを滴下した。
約一昼夜攪拌した後溶媒をエバポレーターにて留去し、
酢酸エチル／ベンゼン（４／１）の混合液５００mLを加
え抽出した。水、ｄ−塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、
水及び飽和塩化ナトリウムにて洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムにて乾燥後、濾過、溶媒留去を行なった。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン：酢酸エチル）
にて精製し、定量的に標題化合物を淡黄色オイルとして
得た。得られた標題化合物はキラルカラム（ＡＳ ０．
４６φ×２．５Ｌ）を用いたＨＰＬＣにて光学分割し、
光学活性体（式（１）及び式（２）の化合物のトリベン
ゾエート体）を単離した。
【００９９】MS：559(M+) NMR(CDCl3)δ：3.42-4.85(5H,m,-CH2 OCO×2及び-CH(OCH
2-)CH2-)、5.68-5.73(1H,m,-CH(OCO-)CH2-)、5.95-6.07
(2H,nq,-OCH2N(環))、7.00(1H,d,イミダゾール環プロト
ン)、7.27(1H,d,イミダゾール環プロトン)、7.39-7.48
(6H,m,m-ベンゼン環プロトン)、7.53-7.62(3H,m,p-ベン
ゼン環プロトン)、7.93-8.02(6H,m,o-ベンゼン環プロト
ン)
【０１００】実施例２ （１′Ｒ，２′Ｓ）／（１′Ｓ，２′Ｒ）−１−
〔（２′，３′−ジヒドロキシ−１′−ヒドロキシメチ
ル）プロポキシ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの合
成：実施例１で光学分割した（１′Ｒ，２′Ｓ）／
（１′Ｓ，２′Ｒ）−１−〔（１′−ベンゾイルオキシ
メチル−２′，３′−ジベンゾイルオキシ）プロポキ
シ〕メチル−２−ニトロイミダゾールの片方１５．９９
ｇをエタノール１５０mLと酢酸エチル１０mLに溶かし室
温下に攪拌した。水５０mL、トリエチルアミン１５mLを
加え、攪拌を続け加水分解した。ＴＬＣ（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール＝１９：１）にて反応終了をチ
ェックした後、エバポレーターで溶媒を留去し結晶化さ
せた。また、同様に光学分割した他方も同様に処理して
結晶化させた。これらをそれぞれエタノールにて再結晶
を行ない、白色針状晶として標題化合物を得た。
【０１０１】融点：129〜130.5℃ MS：248(M+1) NMR(DMSO)δ：3.16-3.63(6H,m,>CHO-×2及び-CH2 OH×
2)、4.22(1H,t,-CH(OH)CH2OH)、4.95(1H,t,-CH(OCH2-)C
H2OH)、4.68(1H,d,-CHOH-)、5.83(2H,nq,-OCH2 N(環))、
7.19(1H,d,環プロトン)、7.78(1H,d,環プロトン) IR(cm-1)：3315(OH), 1545(NO2), 1365(NO2) 旋光度：（１′Ｒ*，２′Ｓ*）体：［α］20 D＝+4.7°(c=2, H2O) （１′Ｓ*，２′Ｒ*）体：［α］20 D＝-4.5°(c=2, H2O)
【０１０２】試験例１（インビトロにおける低酸素性細
胞増感効果） ＳＲ−ＲＳラセミ体は特開平３−２２３２５８号に示す
ようにミソニダゾールと同程度の低酸素性細胞放射線増
感効果を有していることが知られている。本発明の光学
活性体が、ラセミ体に比しどの程度の低酸素性細胞増感
効果を有しているかインビトロのアッセーで調べた。
【０１０３】すなわち、Ｂａ１ｂ／ｃマウス由来の乳ガ
ン細胞ＥＭＴ６／ＫＵを用いて放射線増感効果を検討し
た。すなわち、最終濃度が１mMになるように被験化合物
を加えた４×１０5個／mLの濃度のＥＭＴ６／ＫＵ細胞
のＭＥＭ懸濁液を、５％ＣＯ2含有の窒素ガス気流下、
室温で１時間軽く振とうして低酸素性細胞懸濁液を得
た。これに対してガンマ線照射を行ない、コロニー形成
法により、線量−生存率曲線を求めた。この線量−生存
率曲線より被験化合物無添加時の低酸素性細胞の生存率
を１％下げる放射線量を、被験化合物添加時の低酸素性
細胞の生存率を１％下げさせる放射線量で除した値を求
めて増感率とした。結果を表１に示す。
【０１０４】
【表１】
【０１０５】表１に示す結果より明らかなように本発明
の光学活性化合物はラセミ体と同程度に優れた低酸素性
細胞増感効果を有しており、癌放射線治療に有益であ
る。
【０１０６】試験例２（インビボ−インビトロでの低酸
素性細胞放射線増感効果） インビボ−インビトロ系でも同様に低酸素性細胞放射線
増感効果をＲＳ−ＳＲラセミ体を対照として調べた。す
なわち、ＥＭＴ６／ＫＵ担癌Ｂａ１ｂ／ｃマウスを用い
て、インビボ−インビトロ法による低酸素性細胞放射線
増感効果を検討した。各被験物質は２００mg／kg投与
し、投与後３０分にガンマ線を２０Ｇｙ照射し、癌を取
り出してトリプシン処理を行ない、細胞浮遊液を作り、
コロニー形成法により生存率を求めた。対照には、生理
食塩水を投与した。結果を表２に示す。
【０１０７】
【表２】
【０１０８】表２に示す結果より明らかなように、本発
明の光学活性化合物はラセミ体と同程度の低酸素性細胞
放射線増感効果を示した。従って、本発明化合物は癌放
射線治療に有益であることがわかる。
【０１０９】試験例３（溶解性試験） ＳＳ体，ＲＲ体，ＳＲ体，ＲＳ体，ＳＲ−ＲＳラセミ体
について水及び生理食塩水に対する溶解度を調べた。結
果を表３に示す。
【０１１０】
【表３】
【０１１１】表３に示す結果より明らかなように、ＳＳ
体，ＲＲ体，ＳＲ体及びＲＳ体はいずれもＳＲ−ＲＳラ
セミ体に比し著しく溶解度が増していることがわかる。
このことは、一回の投与量が多く、しかも想定される最
も好ましい剤型が注射剤である低酸素性細胞放射線増感
剤にとって水性担体量を著しく減少させることができる
という意味で非常に有益である。
【０１１２】試験例４（オクタノール−リン酸塩緩衝液
分配係数の決定） 神経組織への配向の度合いの１つの指標であるオクタノ
ール−リン酸塩緩衝液平衡系における分配係数を求め
た。すなわち、各サンプルのオクタノールに対する溶解
度の１．４倍量と０．７倍量を正確に量りとり、これら
に日本薬局方に定める０．２モルリン酸塩緩衝液（pH
７．４）１０mLとオクタノール１０mLとをそれぞれに加
え、遮光下２０℃で２４時間振とうし、オクタノール相
とリン酸塩相を分液し、それぞれの相の吸光度を測定
し、その比より、オクタノールに対する溶解度の１．４
倍量における分配係数と０．７倍量における分配係数を
求めた。これらの分配係数を平均してその試料の分配係
数とした。結果を表４に示す。
【０１１３】
【表４】
【０１１４】表４に示す結果より明らかなように、光学
活性体のうちＳＳ体及びＲＲ体はオクタノール相へ配向
しにくく、従って神経毒の発現もしにくいことがわか
る。
【０１１５】試験例５（急性毒性試験） 生後５週のＩＣＲ系雄性マウスを用い、生理食塩液又は
１０％ＤＭＳＯを含む生理食塩液に溶解した化合物を静
脈内又は腹腔内投与し、投与後１４日間にわたり観察
し、５０％致死率（ＬＤ50/14）を求めた。結果を表５
に示す。
【０１１６】
【表５】
【０１１７】試験例６（急性毒性試験） ５週齢雄性ＩＣＲマウス（２５ｇ−３０ｇ）を各群５匹
用いて、急性毒性を調べた。検体は生理食塩水に溶か
し、尾静脈より投与した。生死の判定は投与後１４日に
行なった。結果は死亡例数／実験動物数で表わし、表６
に示す。
【０１１８】
【表６】
【０１１９】表６に示す結果より明らかなように、光学
活性体のうちＳＳ体は他よりもさらに優れた安全性を有
していることがわかる。
【０１２０】試験例７（急性毒性試験） ＳＲ−ＲＳラセミ体とＳＳ体についてビーグル犬に対す
る５００mg静脈注射による毒性の発現について調べた。
結果を表７に示す。
【０１２１】
【表７】
【０１２２】表７に示す結果より明らかなように、ＳＳ
体は、ラセミ体に比し、神経毒性の発現が著しく抑制さ
れていることがわかる。
【０１２３】
【発明の効果】本発明のＳＲ体、ＲＳ体光学活性２−ニ
トロイミダゾールは優れた放射線増感作用を有し、かつ
安全性が高いことから、各種腫瘍を放射線治療する際に
併用薬として好適に使用される。

Claims (2)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 次の式（１）〜（２） 【化１】 【化２】 のいずれかで表わされる光学活性２−ニトロイミダゾー
    ル誘導体。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の光学活性２−ニトロイミ
    ダゾール誘導体を有効成分とする放射線増感剤。
JP2003152888A 1992-12-18 2003-05-29 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体 Pending JP2003321459A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2003152888A JP2003321459A (ja) 1992-12-18 2003-05-29 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP33903592 1992-12-18
JP4-339035 1992-12-18
JP1653093 1993-02-03
JP5-16530 1993-02-03
JP2003152888A JP2003321459A (ja) 1992-12-18 2003-05-29 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51458594A Division JP3577079B2 (ja) 1992-12-18 1993-10-21 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003321459A true JP2003321459A (ja) 2003-11-11

Family

ID=26352886

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51458594A Expired - Lifetime JP3577079B2 (ja) 1992-12-18 1993-10-21 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体
JP2003152888A Pending JP2003321459A (ja) 1992-12-18 2003-05-29 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP51458594A Expired - Lifetime JP3577079B2 (ja) 1992-12-18 1993-10-21 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体

Country Status (9)

Country Link
US (1) US5532380A (ja)
EP (1) EP0632028B1 (ja)
JP (2) JP3577079B2 (ja)
AT (1) ATE236131T1 (ja)
DE (1) DE69332821T2 (ja)
DK (1) DK0632028T3 (ja)
ES (1) ES2199221T3 (ja)
PT (1) PT632028E (ja)
WO (1) WO1994014778A1 (ja)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008090732A1 (ja) 2007-01-26 2008-07-31 Pola Pharma Inc. 医薬組成物
WO2008152764A1 (ja) 2007-06-14 2008-12-18 Pola Pharma Inc. 医薬組成物
JP2014185135A (ja) * 2013-03-22 2014-10-02 Pola Pharma Inc ドラニダゾール構成光学異性体の製造方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7608612B2 (en) * 2005-01-21 2009-10-27 Richard H. Matthews Radiosensitizer formulations and methods for use
CN101642452B (zh) * 2008-08-06 2014-05-28 株式会社宝丽制药 脑肿瘤用放射线敏化剂
CN101805323B (zh) * 2010-03-23 2012-09-26 深圳万乐药业有限公司 一种合成Doranidazole中间体的非对映异构体的方法
CN111182897A (zh) 2017-10-02 2020-05-19 学校法人庆应义塾 癌干细胞抑制剂

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2314454A (en) * 1938-08-19 1943-03-23 Gen Aniline & Film Corp Production of esters of halogen alcohols
US2377878A (en) * 1941-12-24 1945-06-12 Du Pont Dioxolane-acid halide reaction and product
US2901506A (en) * 1956-12-06 1959-08-25 American Cyanamid Co Pyrolysis of substituted carbonyloxyalkyl halides
NL292912A (ja) * 1962-05-18
US3468902A (en) * 1966-06-10 1969-09-23 Hoffmann La Roche 1-substituted-2-nitroimidazole derivatives
CH526506A (de) * 1970-05-27 1972-08-15 Sandoz Ag Verfahren zur Herstellung von 2,2-Bis-(brommethyl)-propandiol-1,3-diacetat
ZW8781A1 (en) * 1980-05-23 1981-12-16 Hoffmann La Roche 2-nitroimidazoles and preparation thereof
US4462992A (en) * 1982-02-08 1984-07-31 Research Corporation Nitroimidazole radiosensitizers for hypoxic tumor cells and compositions thereof
JPS58170725A (ja) * 1982-03-31 1983-10-07 Ono Pharmaceut Co Ltd グリセリン誘導体
JPS59139363A (ja) * 1983-01-31 1984-08-10 Kayaku:Kk ２−ニトロイミダゾ−ル誘導体およびその製造法
JPS62283943A (ja) * 1986-05-30 1987-12-09 Taisho Pharmaceut Co Ltd スレイト−ル化合物およびその製造方法
JPS6330491A (ja) * 1986-07-22 1988-02-09 Sankyo Co Ltd 環状ウレタン構造を有する燐酸エステル誘導体
JPH0819111B2 (ja) * 1987-10-22 1996-02-28 ポーラ化成工業株式会社 ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤
KR927003539A (ko) * 1990-01-26 1992-12-18 스즈끼 쯔네시 2-니트로 이미다졸 유도체, 그의 제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 방사선 증감제
JP2683613B2 (ja) * 1990-01-30 1997-12-03 出光石油化学株式会社 スチレン系樹脂から成る射出成形品

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008090732A1 (ja) 2007-01-26 2008-07-31 Pola Pharma Inc. 医薬組成物
US8420687B2 (en) 2007-01-26 2013-04-16 Pola Pharma Inc. Pharmaceutical composition
US8450356B2 (en) 2007-01-26 2013-05-28 Pola Pharma Inc. Pharmaceutical composition
US8541459B2 (en) 2007-01-26 2013-09-24 Pola Pharma Inc. Pharmaceutical composition
JP5297815B2 (ja) * 2007-01-26 2013-09-25 株式会社ポーラファルマ 医薬組成物
WO2008152764A1 (ja) 2007-06-14 2008-12-18 Pola Pharma Inc. 医薬組成物
US8202898B1 (en) 2007-06-14 2012-06-19 Pola Pharma Inc. Pharmaceutical composition
US8258166B2 (en) 2007-06-14 2012-09-04 Pola Pharma Inc. Pharmaceutical composition
US8258165B2 (en) 2007-06-14 2012-09-04 Pola Pharma Inc. Pharmaceutical composition
JP2014185135A (ja) * 2013-03-22 2014-10-02 Pola Pharma Inc ドラニダゾール構成光学異性体の製造方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK0632028T3 (da) 2003-07-21
DE69332821D1 (de) 2003-05-08
EP0632028A4 (en) 1995-03-29
PT632028E (pt) 2003-08-29
EP0632028B1 (en) 2003-04-02
WO1994014778A1 (en) 1994-07-07
DE69332821T2 (de) 2003-11-13
ATE236131T1 (de) 2003-04-15
JP3577079B2 (ja) 2004-10-13
US5532380A (en) 1996-07-02
ES2199221T3 (es) 2004-02-16
EP0632028A1 (en) 1995-01-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2543822B2 (ja) グアニン誘導体
JP2626727B2 (ja) ２―ニトロイミダゾール誘導体、その製造法及びこれを有効成分とする放射線増感剤
JPH0819111B2 (ja) ２―ニトロイミダゾール誘導体及びこれを有効成分とする放射線増感剤
EP0499501B1 (fr) Nouveaux ligands macrocycliques azotés, procédé de préparation, complexes polymétalliques, composition de diagnostic et thérapeutique
JP3577079B2 (ja) 光学活性２−ニトロイミダゾール誘導体
BE897516A (fr) Nouveaux derives de la desoxyuridine leur preparation et leur utilisation comme medicaments
EP2233467B1 (en) Alpha-amino-n-substituted amides, pharmaceutical composition containing them and uses thereof
US4855422A (en) Process for the preparation of azoniaspironortropanol esters
US6362218B1 (en) Brefeldin A derivatives
EP0322198B1 (en) Pheophorbide derivatives
CN113698415A (zh) 一种新型的冬凌草甲素类似物及衍生物、其制备方法及医药用途
EP0699679A1 (fr) Nouveaux composés tétrahydropyraniques, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0240338B1 (en) Butenoic acid derivatives
EP0335539A2 (en) Porphyrin derivatives
KR920002143B1 (ko) 5-치환 우리딘 유도체 및 그의 제조 중간체
KR800001568B1 (ko) 항생물질 sf-837m_1의 9, 3˝,4˝-트리아실 유도체의 제조법
US4576945A (en) Hexaalkylmelamine-amino-oxy compounds
EP0273357B1 (en) Fluorine-containing macrolide compounds, pharmaceutical compositions comprising the same and their use for the manufacture of medicaments
EP3498712B1 (en) Spirocyclic indolone polyethylene glycol carbonate compound, composition, preparation method and use thereof
EP0389338A1 (fr) Nouveaux complexes dérivés du platine, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
SU507037A1 (ru) Производные 5-(2,4-диэтиленимино)-(симм. триазинил-6) амино-1,3 диоксана, про вл ющие противоопухолевую активность , и способ их получени
JPH0116829B2 (ja)
JPH06228123A (ja) ２−ニトロイミダゾール誘導体の製造法
CN116217619A (zh) 紫杉醇类衍生物、其制备方法及其在医药上的用途
CN113651724A (zh) 一种5-ala缀合物制备方法及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20061128

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070129

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20070313

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20070514

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20070620

A912 Re-examination (zenchi) completed and case transferred to appeal board

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A912

Effective date: 20070727