SU507037A1 - Производные 5-(2,4-диэтиленимино)-(симм. триазинил-6) амино-1,3 диоксана, про вл ющие противоопухолевую активность , и способ их получени - Google Patents
Производные 5-(2,4-диэтиленимино)-(симм. триазинил-6) амино-1,3 диоксана, про вл ющие противоопухолевую активность , и способ их получениInfo
- Publication number
- SU507037A1 SU507037A1 SU2101056A SU2101056A SU507037A1 SU 507037 A1 SU507037 A1 SU 507037A1 SU 2101056 A SU2101056 A SU 2101056A SU 2101056 A SU2101056 A SU 2101056A SU 507037 A1 SU507037 A1 SU 507037A1
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- dioxane
- amino
- triazinyl
- mol
- diethylenimino
- Prior art date
Links
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
ни . Первый из них слишком хорошо растворим в воде, второй не может быть растворен в требуемом количестве не только в воде, но и в физиологически приемлемых органических растворител х.
Цель изобретени - получение соединений с противооп)аолевой активностью, обладающих повышенной жирорастворимостью при малой водорастворимости и поэтому пригодных дл зндолимфатического введени в виде растворов в физиологически приемлемых гидрофобных жидкост х.
Производные 5- (2,4-диэтиленимино) -симмтриазинил-6 -амино - 1,3 - диоксана формулы I получают конденсацией производного 2,4 - дихлор - 6 - амипо - симм-триазина формулы П
СН2-ОН
-ссн„-он
где R имеет указанные значени , с соединением формулы 1П
к ,х
дгх VY
где R1 и R имеют указанные значени ,
X и Y - каждый оксигруппа или вместе образуют кетогрулпу,
в присутствии кислотного катализатора в среде органического растворител и образующеес производное 5-(2,4-дихлор) - симмтриазинил-6 - амино - 1,3 - диоксана формулы IV
в
1
1/Нг-О К
-С с
сн,-о V
где R, R и R имеют указанные значени ,
аминируют этиленимином в присутствии третичного алифатического амина, например триэтиламина, в среде органического растворител или в случае взаимодействи соединени П с альдегидом образующиес пространственные изомеры формулы IV раздел ют дробной кристаллизацией с последующим аминированием.
В качестве кислотного катализатора исдользуют «-толуолсульфокислоту, хлористый цианур или катионит КУ-2 в Н-форме.
Эти соединени содержат замещенное гидрофобными радикалами мета-диоксановое кольцо, придающее им повышенную жирорастворимость , не лишены при этом некоторой
гидрофильности, про вл ющейс , однако, в гораздо меньшей степени, а остаток 2,4-диэтиленимино-симм-триазина сообщает им свойства биологических алкилирующих веществ. Они про вл ют высокую противоопухолевую активность в эксперименте на прививаемых опухол х грызунов (50-100% торможени роста), обнаружива некоторые различи в спектре антинеопластического действи
и в степени вли ни па различные ростки кровотворени .
Пример 1. Получение 2,2 - диметил - 5 (2,4 - диэтиленимино) - симм - триазинил-6 амино - 1,3 - диоксана.
Смесь 0,015 моль 2-(диметилолметил)-амино - 4,6 - дихлор - симм - триазина, 0,045 моль 2,2 - диэтоксипропана, 0,3 г обезвоженного катионита КУ-2 (в Н-форме) и 35 мл сухого бензола кип т т 10-15 мин с обратным холодильником (с хлоркальциевой трубкой). Образовавшийс раствор отдел ют от смолы, которую затем промывают 15 мл этилацетдта декантацией на фильтре. Объединенный фильтрат упаривают в вакууме (температура баИИ не выше 40°С) до почти полного удалени растворител и остаток раствор ют 15-20 мл гексайа. Образовавшийс остаток отфильтровывают , промывают на фильтре 3-5 мл гексана и получают 3,6 г сырого продукта, который кристаллизуют из 15 мл абсолютного спирта, оставив на ночь при температуре от -5 до -0°С. Выход чистого 2,2-диметил-5 (2,4-дихлор) - симм - триазинил - 6 -амино1 ,3-диоксана 3,0-3,05 г (69-70%).
Вещество раствор етс в бензоле, этилацетате , эфире, ацетоне и низших спиртах. Плохо растворимо в воде и незначительно в гексане, т. пл. 135-.136°С с разложением. .Найдено, %: ,N 20,46; 20,34; С1 25,0; 25,2.
Ci9Hl2Cl2N4O2.
Вычислено, %: N 20,07; С1 25,41. 0,01 мол 2,2 - диметил - 5-(2,4 - дихлор)симм - триазинил - 6 - амино - 1,3 - диоксана раствор ют в 40 мл безводного диоксана и
при охлаждении до 10-11°С в интенсивном механическом перемешивании прибавл ют по капл м в течение 15-20 мин раствор 0,3 моль этиленимина и 0,03 моль триэтиламина в 20 мл диоксапа, предохран реакционный
сосуд от попадани атмосферной влаги. Смесь перемешивают 3-4 ч без охлаждени и еще 1 ч при 40-45°С, после чего осадок гидрохлорида триэтиламина отфильтровывают, промывают на фильтре 10 мл диоксапа и объединенный фильтрат выпаривают в вакууме (при температуре бани не выше 40°С) до возможно более полного удалени растворител . Остаток растирают с 5 мл абсолютного эфира и разбавл ют 30 мл гексана. Образовавшийс
твердый продукт отфильтровывают и получают 2,3-2,5 г вещества, которое кристаллизуют из абсолютного эфира. Дл этого на каждый грамм препарата берзТ 100-120 мл эфира. Смесь кип т т с обратным холодильНИКОМ (без доступа влаги и зглекислоты) 15-
20 мин, .после чего фильтруют от нерастворившейс части и раствор сгущают в вакууме до 1/8 первоначального объема. После сто ни в течение ночи при минусовой температуре в герметически закрытом сосуде образуетс кристаллический осадок, который фильтруют , промывают на фильтре 2-3 мл смеси эфира с гексаном (1:1) и сушат в вакууме над твердой пделочыо. Получают 1,75-1,80 г (60-62%) 2,2 - диметил - 5 - (2,4-диэтиленимино )-симм-триазинт1Л - 6 - амино - 1,3 - диоксана , который после повторной кристаллизации плавитс при 125,5-126,5°С.
Препарат хорошо раствор етс в низших спиртах, ацетоне, этилацетате, хлороформе, хлористом метилене, бензоле, четыреххлористом углероде, несколько хуже в эфире, циклогексане и воде и почти не растворим в гексане .
Найдено, %: Н 29,0, 29,1. Эквивалент по этилениминовой группе 148,0, 149,0.
Cl3H2oNgO2.
Вычислено, %: П 28,75. Эквивалент по этилениминовой группе 146,17.
Пример 2. Получение 2,2,5 - триметил-5 (2,4 - дизтиленимино) - симм - триазинил-6 амино - 1,3 - диоксана.
В 60 мл смеси сухих ацетона и бензола (155 мл) внос т 0,015 моль 2,4 - диХлор - 6 (1,1 - диметилолэтил) - амино - симм-триазина , 0,0225 моль 2,2 - диэтоксипропана и 40 мл п - толуолсульфокислоты и смесь нагревают с обратным холодильником (с хлоркальциевой трубкой) на кип щей вод ной бане в течение 1,5 ч, после чего ацетон отгон ют в вакууме, а оставшийс раствор (около 3/4 первоначального объема) нейтрализуют встр хиванием в делительной воронке с водным раствором КПСОз, а затем с чистой водой. Бензольный слой отдел ют и сушат над безводным сульфатом магни или натри . Фильтруют от осушител и растворитель отгон ют в вакууме . Остаток обрабатывают 10 мл гексана, что приводит к кристаллизации продукта реакции . Его отфильтровывают и получают 2,7- 2,9 г неочищенного продукта. Дополнительное количество его выдел ют из маточника путем отгонки в вакууме 2,2-диэтоксипропана и обработки остатка гексаном. После кристаллизации из циклогексана получают очищенный 2,2,5 .- триметил - 5 - (2,4-дихлоримино-симм-триазинил - 6)-амино - 1,3 - диоксан с т. пл. 157-159°С, выход 2,8 г (64%). Вещество хорошо раствор етс в бензоле, этилацетате , ацетоне и эфире, но мало растворимо в гексане и воде.
Пайдено, %: Н 19,7, 19,6; С1 24,0, 23,9.
С1оНиС 2Н4О2.
Вычислено, %: П 19,12; С1 24,19.
0,01 моль 2,2,5 - триметил - 5- (2,4-дихлоримино ) - симм - триазинил-6 - амино-1,3-диоксана ввод т в реакцию с этиленимином в слови х, описанных в предыдущем примере, и таким же образом выдел ют продукт реакции . После кристаллизации из эфира получают 1,6-1,7 г (52-55%) 2,2,5 - триметил - 5 (2,4 - диэтиленимино) - симм - триазинил-6 амино - 1,3 - диоксана с т. пл. 142- 144°С, хорошо раствор ющегос в больщинстве органических растворителей.
Найдено, %: N 27,6; 27,5. Эквивалент .по этилениминовой группе 156,0, 155,0. CuHssNeOa.
Вычислено, %: N 27,44. Эквивалент по этилениминовой группе 153,2.
Пример 3. Получение 2,2 - диметил - 5этил - 5-(2,4 - диэтиленимино) - симм - триазинил - 6 - 1,3 - диоксана.
Смесь 0,015 моль 2-(1,1 - диметилол)-пропил - амино - 4,6 - дихлор - симм - триазина и 0,045 мол 2,4 - диметоксипропана нагревают в присутствии 0,3 г обезвол енного катионита КУ-2 в Н-форме в 35 мл кип щего сухого бензола в услови х, приведенных в прИМере 1. Аналогичным образом выдел ют также продукт реакции - 2,2 - диметил - 5 - этил-5 (2,4 - дихлор) - симм - триазинил - ,3-диоксан , т. пл. 148-Г50°С (из циклогексана). Выход 3,25 г (70%). Найдено, %: С1 22,90, 22,80.
CuHi6Cl2N4O2.
Вычислено, %: С1 23,10.
0,01 моль полученного 2,2 - диметил-5-этил5- (2,4 - дихлор) - симм - триазинил - ,3диоксана аминируют этиленимином аналогг.чно тому, как описано в примере 1, и после подобной обработки реакционной смеси после окончани реакции выдел ют твердое вещество , которое очищает кристаллизацией из циклогексана . Выход 2,20 г (69%), т. пл. 119- 121°С (из циклогексана).
Соединение хорощо растворимо в большинстве органических растворителей.
Найдено, %: N 26,8, 26,7. Эквивалент по этилениминовой группе 158,0, 159,0.
С15Н24Мб02.
Вычислено, %: N 6,23. Эквивалент по этилениминовой группе 160,2.
Пример 4. Получение 2,2-диметил - 5-оксиметил - 5 - (2,4-диэтиленимино)-симм-триазинил-6 - амино - 1,3 - диоксана.
0,0315 моль хлористого цианура раствор ют в 60 мл сухого ацетона в трехгорлой колбе, снабженной механической мешалкой и термометром и защищенной от доступа атмосферной влаги хлоркальциевой трубкой.
Полученный раствор охлаждают до -f 10°С и при этой температуре при энергичном размешивании постепенно (в течение 1-2 мин)
загружают 0,06 моль 2 - метилол - 2 - аминопропандиола - 1,3 (триметилоламинометана), предварительно растертого в тонкий порошок и высушенного при 105°С. Размешивание при + 10°С продолжают еще 1-2 ч, после чего
охлаждение прекращают и выдерживают при комнатной температуре (насколько это возможно при продолжающемс перемешивании) до тех пор, пока содержание ионного хлора в пробе осадка не будет точно соответствовать
гидрохлориду триметилоламинометана (молекул рпый вес его 157,5), на что требуетс 50-60 ч. После завершени реакции ацетоновый раствор отфильтровывают от осадка гидрохлорида исходного амина, который иромывают на фильтре 20 мл ацетона и объединенный фильтрат выиаривают в вакууме, предварительно прибавив в него 10 мл безводного бензола. Остаток смачивают 10 мл бензола н снова вынаривают в вакууме, добива сь этим более нолного удалени воды. Полученный технический нродукт раствор ют в 60 мл кип щего дихлорэтана (не содержащего следов хлористого водорода), мутный раствор фильтруют гор чим через тонкий слой активированного угл , оставл ют дл кристаллизации нри температуре от -2 до на 3-4 ч (в закрытом сосуде) и получают 6,0-6,2 г продукта . Из маточника после сгущени в вакууме на 2/3 объема и охлаждени получают еще около 0,6 г. Общий выход 2,2 - диметил5 - оксиметил - 5 - (2,4 - дихлор) - симм-триазинил-6 - амино - 1,3 - диоксана 6,5-7,0 г (70-75%). Пренарат хран т над твердой щелочью в вакууме. 0,02 моль 2,2 - диметил - 5 - оксиметил-5 (2,4 - дихлор) - симм - триазинил-6 - амино1 ,3 - диоксана ввод т в реакцию с 0,06 моль этиленимина в смеси с 0,06 моль триэтиламина в среде дноксана (80 мл) в услови х, описанных в примере 1. После заверщени реакции и отделени осадка гидрохлорида триэтиламина в фильтрат добавл ют 20 мл безводного толуола и выпаривают в вакууме до возможно более полного удалени летучих компонентов при температуре бани не выще 40°С. Остаток после выпаривани обрабатывают 20 мл толуола, который снова отгон ют в вакууме. Полученный сырой продукт, представл ющий собой в основном кристаллогидрат с диоксаном (1 : 1), очищают кристаллизацией из ацетона с применением обесцвечивающего угл . Чтобы избежать осложнений при гор чем фильтровании от последнего (вещество легко закристаллпзовываетс на фильтре ), берут некоторый избыток ацетона, а разбавленный фильтрат упари-вают в вакууме до начала интенсивной кристаллизации. Выход очищенного 2,2 - диметил - 5 - оксиметил5 - (2,4 - диэтиленимино) - симм-триазинил6 -1 ,3 - диоксана 4,5-4,8 г (70-75%). При нагревании он разлагаетс и определенной температуры плавлени не имеет. Очень хорощо растворим в низших спиртах, ацетоне и диоксане. Из последнего растворител выдел етс в виде устойчивого кристаллогидрата (1:1). Найдено, %: N 26,00, 26,50. Эквивалент -по этилениминОВой группе 161,0, 161,0. CnnsaNgOg. Вычислено, %: N 26,07. Эквивалент по этилениминовой группе 161,18. Пример 5. Получение стереоизомерных 2-(к - фурил) - 5 - оксиметил - 5-(2,4-диэтиленим11но ) - симм - триазинил-6 - амино-1,3ЛноКСанов . 0,068 моль 2-(триокси - трет-бутил)-амино4 ,6 - дихлор - симм - триазина внос т в раствор 17 мл (0,2 моль) свежеперегнанного фурфурола в 90 мл очищенного безводного тетрагидрофурана, содержащий 0,25 г /г-толуолсульфокислоты . Смесь оставл ют на сутки , периодически встр хива . Образовавщийс раствор нейтрализуют 0,5 г порошкообразного бикарбоната кали , фильтруют и фильтрат выиаривают в вакууме при температуре бани не выще 40°С. Остаток обрабатывают 60 мл бензола и охлаждают до начала замерзани растворител . Выделившийс кристаллический осадок отфильтровывают и полз чают 17,6 г смеси стереоизомеров, которую раздел ют дробной кристаллизацией, а бензольный маточник упаривают в вакууме почти досуха и разбавл ют 200 мл бензола, что приводит к выделению 2,7 г кристаллического осадка транс-(2-Н; 5-СН2ОП) изомера, 17,6 г первой фракции кристаллов обрабатывают 200 мл хлороформа, фильтруют от нераствориБШихс примесей и фильтрат выпаривают в вакууме досуха. Остаток кристаллизуют из 120 мл бензола и получают 9,5 г кристаллического цис-(2-И; 5-СН2ОН) изомера . Маточник сгущают в вакууме до объема 15-20 мл, нагревают до кипени и разбавл ют 70 мл четыреххлоркстого углерода. После охлаждени выдел етс еще 2,6 г г нс-изомера , таким образом общий выход его составл ет 5,3 г (22,5%). Выход Т;оа«с-изомера 9,5 г (40,5%). Чистоту разделенных изомеров контролируют хроматографически, так как они не имеют определенной температуры плавлени (при нагревании разлагаютс ). Па пластинках силуфол с закрепленным тонким слоем силикагел в системе хлороформ-этилацетат (1 : 1), каждый из изомеров должен давать только одно п тно ,7-0,75 и 0,6-0,65 дл транс- и г мс-изомера, соответственно. Пайдено, %: в г/оанс-изомере N 16,3, 16,4; С1 20,3, 20,7; в г мс-изомере N 16,3, 16,25; С1 20,3, 20,6. Cl2Hl2Cl2N4O2. Вычислено, %: N 16,14; С1 20,43. 0,01 моль чистого изомера раствор ют в 120 мл сухого диоксана и к полученному раствору в услови х, приведенных в примере 1, постепенно приливают раствор 0,03 моль этиленимина и 0,03 моль триэтиламина в 30. мл диоксана. После заверщени реакции осадок гидрохлорида триэтиламина отдел ют, а фильтрат упаривают в вакууме до объема 20-30 мл, разбавл ют 20 мл циклогексана и отфильтровывают выделившийс продукт реакции . Аминирование 1 «с-изомера можно проводить без раз.бавлени циклогексаном. Дл очистки в обоих случа х примен ют кристаллизацию из 20-25 мл абсолютного метанола . Получают 1,9 г (53%) цис- и 1,7 г (47,5%) г/ анс-изомера 2-(а - фурил) - 5 - ОК симетил - 5 - (2,4 - диэтиленимино) - симм: триазинил-6 - 1,3 - диоксана. Оба изомера
9
практически нерастворимы в воде, хорошо раствор ютс в низших спиртах, ацетоне и хлороформе и несколько различаютс по растворимости в бензоле, диоксане и некоторых других растворител х.
При кристаллизации из метанола транс-изомер с экваториально расположенной оксиметйльнон группой в п том положении 1,3-диоксанОВОго кольца выдел етс в виде пластинок , а цис-изомер с аксиальной оксиметильной групиой образует мелкие призмы.
Найдено, %: тро.чс-изомер N 23,0, 23,2; цисN 23,1, 23,2. Эквивалеит по этилениминовой группе транс-изомер 184,0, 183,0; цис- 182,0, 183,0.
С-1бН2оКб04.
Вычислеио, %: N 23,32. Эквивалент по этилениминовой группе 180,18.
Пример 6. Получение стереоизомерных 2- (3,4 - диметоксифеиил) - 3 - оксиметил-4 (2,4 - этиленимино) - симм - триазинил-6 амино - 1,3 - диоксанов.
В раствор 0,03 моль вератрового альдегида и 75 мг хлористого цианура в 30 мл сухого тетрагидрофурана загружают 0,02 мол 2 (триокси - трет - бутил) - амино - симм - триазина и смесь оставл ют на 2 сут в закрытом сосуде, периодически встр хива . Из образовавшегос раствора отгон ют в вакууме тетрагидрофураи , остаток раствор ют в 60 мл четыреххлористого углерода и разбавл ют 60 мл циклогексаиа. Образовавшийс осадок отфильтровывают и обрабатывают 100 мл хлороформа. Нерастворившиес примеси отдел ют фильтрованием, фильтрат сгущают в вакууме до 1/5 первоначального объема и разбавл ют 20 мл гексана, что приводит к выделению смеси стереоизомерных 2-(3,4 - диметоксифенил ) - 5 - оксиметил - 5-(2,4-дихлор)симм - триазииил - 6 - амино-1,3 - диоксанов, которую отфильтровывают, промывают на фильтре смесью хлороформа с гексаиом (1:1) и раздел ют дробной кристаллизацией из ацетона и четыреххлористого углерода аналогично тому, как это изложено в предыдущем примере .
Каждый из разделенных стереоизомеров
10
ввод т в реакцию с этиленимином (см. пример 5) и получают соответствующие стереоизомерные 2-(3,4 - диметоксифенил) - 5 - оксиметил - 5 - (2,4 - диэтиленимино) - симмтриазинил-6 - амино - 1,3 - диоксаны, которые кристаллизуют из метанола. Выход при загрузке 0,01 моль составл ет 2,6-2,65 г (60-62%). Оба стереоизомера не имеют определенной
температуры плавлени , так как при нагревании разлагаютс , различаютс по растворимости в некоторых органических растворител х и по форме кристаллов. Изомер с экваториально расположенной оксиметильной группой в п том положении 1,3диоксаиового цикла (транс-изомер) кристаллизуетс из метанола в виде коротких игл, в то врем как его аксиальный аналог (ц«с-изомер ) образует в тех же услови х пластинки
в форме трапеций.
Найдено, %: в транс-изомере Н 19,5, 19,7; в ц«с-изомере Н 19,9, 19,6. Эквивалент по этилениминовой группе в транс-изомере 218,5, 219; в цис-изомере 217, 218.
СгоНзбНбОй.
Вычислено, %: Н 19,53. Эквивалент по этилеиимииовой группе 215,23.
Эти соединени обладают повышенной активностью при пр мом контакте с опухолевыми клетками, что имеет место при лечении асцитиых форм новообразований (около 100% торможени роста), а также увеличенной избирательностью цитотоксического действи иа опухоли при введении в виде масл ных растворов .
Подобный комплекс биологических и физико-химических свойств удовлетвор ет основным требовани м, предъ вл емым к противоопухолевым препаратам, предназначенным
дл эндолимфатического введени в виде растворов в физиологически приемлемых гидрофобных жидкост х, поэтому препараты, получаемые предлагаемым способом, могут найти применение дл указанной цели.
В таблице приведены результаты биологического тестировани предлагаемых соединений .
11
T/CH,-0 /R
-c( c
,
12
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU2101056A SU507037A1 (ru) | 1975-02-04 | 1975-02-04 | Производные 5-(2,4-диэтиленимино)-(симм. триазинил-6) амино-1,3 диоксана, про вл ющие противоопухолевую активность , и способ их получени |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SU2101056A SU507037A1 (ru) | 1975-02-04 | 1975-02-04 | Производные 5-(2,4-диэтиленимино)-(симм. триазинил-6) амино-1,3 диоксана, про вл ющие противоопухолевую активность , и способ их получени |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU507037A1 true SU507037A1 (ru) | 1977-06-25 |
Family
ID=48227813
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU2101056A SU507037A1 (ru) | 1975-02-04 | 1975-02-04 | Производные 5-(2,4-диэтиленимино)-(симм. триазинил-6) амино-1,3 диоксана, про вл ющие противоопухолевую активность , и способ их получени |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
SU (1) | SU507037A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4743688A (en) * | 1985-08-30 | 1988-05-10 | Adeka Argus Chemical Co., Ltd. | Poly-2,2,6,6-tetramethyl piperidyl amino spiro glycol ether-1,3,5-triazines |
-
1975
- 1975-02-04 SU SU2101056A patent/SU507037A1/ru active
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4743688A (en) * | 1985-08-30 | 1988-05-10 | Adeka Argus Chemical Co., Ltd. | Poly-2,2,6,6-tetramethyl piperidyl amino spiro glycol ether-1,3,5-triazines |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FR1449628A (fr) | Procédé de préparation d'indoles polynucléaires désacylés, notamment d'esters de la série de la désacétyl-vincaleucoblastine et de la désacétyl-vincristine | |
FR2484418A1 (fr) | Nouveaux derives d'acide isocyanurique, utiles notamment comme agents cytostatiques, et leur procede de preparation | |
EP0178980A1 (fr) | Dérivés de céphalosporines, procédé d'obtention et leur application à titre d'antibiotiques | |
SI21236A (sl) | Postopek kristalizacije losartan kalija | |
SU507037A1 (ru) | Производные 5-(2,4-диэтиленимино)-(симм. триазинил-6) амино-1,3 диоксана, про вл ющие противоопухолевую активность , и способ их получени | |
LU82420A1 (fr) | Nouveaux derives de la 5 h-furanone-2 et de la 3 h-dihydrofuranone-2,leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
US5532380A (en) | R,R,S,S-2-nitroimidazole derivatives | |
FR2483929A1 (fr) | Nouvelles adenosines n6-substituees utiles comme medicaments antihypertenseurs, compositions therapeutiques et formes pharmaceutiques les contenant, et leur procede de preparation | |
BE897617A (fr) | Thioesters d'acide acetylsalicylique procede pour les preparer et compositions pharmaceutiques qui en renferment | |
SU1384202A3 (ru) | Способ получени замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты | |
EP0021991B1 (fr) | Dérivés de la cystamine, leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
BE1000625A3 (fr) | Sels d'acide (3s(z)) -2 (((1-(2-amino-4-thiazolyl)-2- ((2,2-dimethyl-4-oxo-1- (sulfooxy) -3-azetidinyl) amino) -2-oxoethylidene) amino) oxo) acetique, leur preparation et leur utilisation. | |
EP0294258A1 (fr) | Dérivés d'hydrazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant | |
US4812478A (en) | Derivatives of L-amino acyl L-carnitine, process for their preparation and pharmaceutical compositions having hepatoprotecting activity containing same | |
CH679859A5 (ru) | ||
KR950013764B1 (ko) | 피로글루타미드 유도체, 그 제조방법, 및 그것을 함유하는 치매증 치료제 | |
CA1249818A (fr) | Derives de l'oxaazaphosphorine et leur procede de preparation | |
US3152147A (en) | 1, 6-bis-(beta-chloro-ethylamino)-1, 6-didesoxy-d-mannitol and its dichlorohydrate | |
RU2067575C1 (ru) | 4-ацетил-5-п-иодфенил-1-карбоксиметил-3-гидрокси-2,5-дигидропиррол-2-он, проявляющий анальгетическую активность | |
SU686336A1 (ru) | 1,2,4,5-Тетраметил-3,6-дифенилэтинилгексагидротетразин,обладающий противоопухолевой активностью, и способ его получени | |
ES2636691B1 (es) | Forma sólida de 4-(2-metil-1H-imidazol-1-il)-2,2-difenilbutanonitrilo | |
CA1204060A (fr) | Compositions a effet therapeutique renfermant, a titre de principe actif, au moins un derive de p- acylaminophenol | |
US3183246A (en) | 1, 1-dioxothienylcarbamates | |
FI65261B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt anvaendbart dinatriumsalt av n-(fosfonoacetyl)-l-asparaginsyra | |
EP0548834A1 (en) | Stable hexahydrate of etoposide 4'-phosphate disodium salt |