KR800001568B1 - 항생물질 sf-837m_1의 9, 3˝,4˝-트리아실 유도체의 제조법 - Google Patents

Abstract

내용 없음.

Description

항생물질 SF-837M1의 9,3˝,4˝-트리아실 유도체의 제조법

본 발명은 마크토라이드항생물질 SF-837물질(일본국 특허공보소 46-28834호)을 원료로하는 새로운 아실화유도체의 제조방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 일반식(I)으로 표시되는 SF-837물질 또는 이물질의 9.2´-디아실유도체 또는 4˝-데프로피오닐-SF-837물질(이하 SF-837M₁물질로 표시함) 또는 이 물질의 9,2´,4˝-트리아실유도체를 산무수물로 염기의 존재하에서 처리함으로써 일반식(II)로 표시되는 9,2´,3˝,4˝-테트라아실-SF-837M₁물질 또는 일반식(IV)로 표시되는 9,18,2´,3˝,4˝-펜타아실-SF-837M₁물질 또는 이들의 혼합물을 생성시켜, 이것을 알코올분해 또는 가수분해에 의해 일반식(III)으로 표시되는 9,3˝,4˝-트리아실-SF-837M₁물질을 제조하는 방법에 관한 것이다.

다시 상술하면, 본 발명은 다음 일반식(I)으로 표시되는

(식중에서 R₁, R₂및 R₃의 각각은 수소 또는 아세틸기 또는 프로피오닐기이다)

SF-837M₁물질 또는 SF-837물질 또는 9,2´,4˝-트리아세틸-SF-837M₁물질, 또는 9,2´-디아세틸 SF-837물질 또는 9,2´-디프로피오닐-SF-837물질을 염기의 존재하에서 산무수물로 아실화 처리하여 다음 일반식(II)으로 표시되는 9,2´,3˝,4˝-테트라아실-SF-837물질을 생성한다음,

(여기서 R₁, R₂및 R₄의 각각은 아세틸기 또는 프로필오닐기이며, R´₃는 아세틸기, 프로피오닐기, n-부티릴기 또는 이소부티릴기 또는 이소바레릴기이다)

이것을 알코올 또는 함수용매로 알코올 분해 또는 가수분해처리를 하여, 다음 일반식(III)으로 표시되는 9,3˝,4˝-트리아실-SF-837M₁물질을 생성하는 것을 특징으로 하는 다음 일반식(III)의 9,3˝,4˝-트리아실-SF-837물질의 제조법을 요지로 하는 것이다.

(여기서 R₁및 R₄는 아세틸기 또는 프로피오닐기이며, R´₃는 아세틸기, 프로피오닐기, n-부티릴기 또는 이소부티릴기 또는 이소바레릴기이다)

본 발명의 방법으로 제조되는 일반식(III)의 목적화합물 내지 중간체로서 생성하는 일반식(II) 및 IV의 화합물은 모두 신규화합물이다.

최종 목적물인 일반식(III)의 9,3˝,4˝-트리아실-SF-837M₁물질은 모체의 항생물질 SF-837물질 그 자체와 동일하여 그람양성균, 그람음성균에 항균력을 갖고 있으며, 또 SF-837물질과 동일하여 항균제로서 사용할 수 있다.

또 스타피로콕커스, 아우리우스(Staphylococcus. Aureus)군을 사용한 마우스감염치료실험에서는 본 발명의 방법으로 제조한 일반식(III)의 화합물은 모두 모체의 SF-837물질보다 더 우수한 치료효과를 나타내고 있다.

본 발명의 방법으로 제조한 일반식(III)의 화합물의 예로서, 9,4˝-디아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질(화합물 1), 9,3˝-디아세틸-4˝-프로피오닐-SF-837M₁물질(화합물 2), 9-아세틸-3˝-프로피오닐-4˝-이소부티릴-SF-837M₁물질(화합물 3), 9-아세틸-3˝-프로피오닐-4˝-이소바레릴-SF-837M₁물질(화합물 4), 9,3˝-디프로피오닐-4˝-아세틸-SF-837M₁물질(화합물 5), 9-아세틸-3˝,4˝-디프로피오닐-SF-837M₁물질(화합물 6), 및 9,3˝,4˝-트리프로피오닐-SF-837M₁물질(화합물 7)의 항균 스펙트럼을 모체의 SF-837물질의 항균스펙트럼과 비교하여 다음의 표 1에 표시한다.

최저발육 저지농도는 상법에 의해 배수 희석법으로 측정하였다.

또 마우스의 복강에 포도상구균(스타피로콕커스 아우리우스 209p)을 실험적으로 감염시킨 감염증에 대한 일반식(III)의 9,3˝,4˝-트리아실-SF-837M₁물질의 치료실험의 결과를 표 2에 표시한다.

[표 1]

[표 2]

마우스에 대한 일반식(III)의 화합물은 급성독성에 있어서도 물질 SF-837물질 그 자체에 비하여 감소하고 있다.

다시 본 발명의 방법으로 제조된 일반식(III)의 화합물의 특징은 마크로라이드 항생물질로 특유의 강한 지속성있는 고미(苦味)가 현저하게 감소하고 있는 것으로 실제상 고미가 감촉되지 않는다.

이 점은 정제, 캅셀제 등을 삼키지 못하는 유아에게는 극히 유리하며 경구투여용유아약제의 형태로서 극히 바람직한 성질이다.

이상의 모든점을 종합하면, 본 발명의 방법으로 제조되는 일반식(III)의 화합물이 모체의 SF-837 물질과 비교하여 항균제로서 탁월한 특징을 갖고 있는 신규한 것으로 유용한 물질인 것은 명백하다.

SF-837 물질은 항생물질 잡지(Journal of Antibiotics) 제24권 460페이지(1971년)에 기재되어 있는 바와 같이, 3개의 수산기를 분자증에 함유하고 있다.

또 SF-837M₁물질은 화학과 약학회지(Chemical and Pharmaceutical Bulletin) 제20권, 2366페이지(1972년)에 기재되어 있는 바와 같이, 4개의 수산기를 분자중에 함유하고 있어 일본특허원소45-17068호에 기재되어 있는 방법으로 용이하게 SF-837물질에서 제조할 수 있다.

그중, 9위 및 2´ 위 및 4˝ 위의 수산기의 반응성은 비교적 양호하여, 여러 가지의 유도체가 합성되어 있다(예로서 일본국특원소 46-46796호 참조).

그러므로, 3˝ 위의 3급 수산기는 불활성으로 이 3˝ 위의 수산기의 유도체는 그다지 알려져 있지 않다.

본 발명자들은 SF-837물질의 3˝위 수산기의 유도체를 얻을 목적으로 여러 가지의 연구를 거듭한 결과 3˝-티오메톡시메틸유도체(일본국특원소 47-33897호 참조) 및 3˝-아세톡시메틸유도체(일본국특원소 48-32612호 참조)를 합성하였다.

본 발명자들은 SF-837물질의 3˝위 수산기의 반응성에 대하여 연구를 계속한 결과 적당한 염기의 존재하에서 산무수물과 고온에서 반응시키면 4˝ 위의 아실기가 전위하여 3˝-아실화유도체가 높은 수량으로 얻어진다는 것을 발견하여 본 발명을 완성한 것이다.

이때에, 사용한 산무수물의 아실기가 전위(轉位)에 의해 비여있는 4˝위 수산기에 도입된다.

본 발명의 방법을 실시함에 있어, 출발물질로서 SF-837M₁물질(일반식(I)에 대하여 R₁=R₂=R₃=H인 경우)을 사용하면 얻어진 최종생성물은 9위, 3˝위 및 4˝위에 3개의 동일 아실기를 가진 9,3˝,4˝-트리아실-SF-837M₁물질이 된다.

출발물질에 SF-837물질 또는 9,2´-디아세틸, 또는 9,2´-디프로피오닐-SF-837물질을 사용할 경우, 최종생성물은 3˝위에 프로피오닐을 가지며, 9위 및 4˝위에 2개의 동일 또는 상이한 아실기를 가진 9,3˝,4˝-트리아실-SF-837M₁물질을 얻는 것이 가능하다.

출발물질에 9,2´,3˝-트리아세틸-SF-837M₁물질을 사용할 경우, 최종생성물은 9,3˝위에 아세틸기를 가지며 4˝ 위에 상이한 아실기를 가진 9,3˝,4˝-트리아실-SF-837M₁물질을 얻을 수 있다.

이들의 화합물, 특히 일반식(III)에 R´₃와 R₄가 서로 들어간 화합물은, 예로서 9,3˝-디아세틸-4˝-프로피오닐-SF-837M₁물질과 9,4˝-디아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질은 극히 근사한 성질을 나타내나, 이 양자를 가장 명료하게 구별하는 방법은 질량분석으로 전자는 m/e 183에서, 후자는 m/e 169에서 각각 강한 피이크를 나타낸다.

출발물질로서 사용되는 9,2´-디아세틸 또는 9,2´,4˝-트리아세틸-SF-837물질 또는 9´,4˝-트리아세틸-SF-837M₁물질은 기지화합물로서, 예로서 항생물질 잡지(Journal of antibiotics) 제 24권 457,473,534페이지에 각각 기재되어 있는 방법으로 얻어진다.

제1의 본 발명의 방법을 실시하는데 있어서는 일반식(I)으로 표시되는 화합물에서 일반식(II)으로 표시되는 화합물을 얻기 위하여 아실화반응에 쓰여지는 반응시약은 산무수물과 염기이며, 반응은 용매중에서 실시한다.

산무수물로서는 알칸산, 특히 저급알칸산의 무수물, 예로서 무수초산, 무수프로피온산, 무수 n-부틸산 또는 무수이소부틸산 또는 무수이소바레릴산을 사용할 수 있다. 또 산무수물대신, 산무수물을 합성하는 공지의 방법, 예로 서산할로겐나이드와 산의 금속염의 1:1 혼합물로 사용된다.

염기로서는 피리딘, 키놀린, α-피콜린, 디에틸아닐린, N-에틸모르폴린, 트리에틸아민과 같은 아민형의 유기염기인 것이 바람직하다.

피리딘을 염기로서 사용할 경우 용매로서도 겸용할 수 있다.

또, 충분한 량의 염기가 존재하면 산무수물을 용매에 이용할수도 있다.

용매로서는 일반적으로 본 반응에 불활성으로 비점이 비교적 높은 것, 예로서 디그리임(diglyme)(즉, 비스-(2-메톡시에틸)에테르), 에틸렌글리콜디메틸에테르, 톨루엔등을 용이하게 사용할 수 있다.

물론, 비점이 낮은 용매도 가압조건하에서는 사용할 수 있다.

아실화 공정의 반응온도는 상승온도, 예로서 50℃-120℃일때도 있으나 100℃를 넘으면 부반응물이 생성되기 쉽다.

한편, 50℃보다 낮으면 반응시간이 1주간(週間)정도 필요하므로, 80℃-100℃ 온도에서 10-20시간정도 반응시키는 것이 가장 바람직하다.

아실화 공정에 있어서 아실화제를 1.5-2.0 당량으로 하여도 반응온도 65℃-85℃, 10-15시간의 반응에서는 일반식(II)의 9,2´,3˝,4˝-테트라아실체만 생성하며, 일반식(IV)의 9,18,2; 3˝,4˝-펜타아실체는 거의 생성하지 않는다.

본 발명자들은 아실화공정의 반응온도 및 시간의 가감에 의해서 2종의 아실화생성물의 혼합물이 생성된다는 것을 발견하였다.

즉, 아실화공정의 반응온도가 비교적 낮으면, 예로서 85-95℃ 온도에서 반응시간을 더 단축시킬 경우, 일반식(II)의 9,2´,3˝,4˝-테트라아실체가 주로 생성되고, 반응온도가 높으면, 예로서 110-120℃의 온도에서 반응시간을 더 연장시킬 경우 락톤환상에서 18위의 알데히드기도 아실화 반응을하여 일반식(IV)의 9,18,2´,3˝,4˝-펜타 아실체가 많이 생성된다.

따라서, 제2의 본 발명은 다음 일반식(I)으로 표시되는 SF-837M₁물질 또는 SF-837 물질 또는 9,2´,4˝-트리아세틸-SF-837M₁물질.

(여기서 R₁, R₂및 R₃의 각각은 수소 또는 아세틸기 또는 프로피오닐기임)

또는 9,2´-디아세틸-SF-837물질 또는 9,2´-디프로피오닐-SF-837물질을 염기의 존재하에서 산무수물로 아실화 처리하여 다음의 일반식(II)로 표시되는 9,2´,3˝,4˝-테트라아실-SF-837M₁물질과

(식중 R₁, R₂및 R₄의 각각은 아세틸기 또는 프로피오닐기이며, R´₃는 아세틸기, 프로피오닐기, n-부틸기 또는 이소부틸기 또는 이소바레릴기이다)

다음의 일반식(IV)으로

(여기서 R₁, R₂및 R₄의 각각은 아세틸기 또는 프로피오닐기이며, R´₃및 R₅의 각각은 아세틸기, 프로피오닐기, n-부틸기 또는 이소부틸기 또는 이소바레릴기이다)

표시되는 9,18,2´,3˝,4˝-펜타아실-SF-837M₁물질의 혼합물을 생성하고, 다음에 이 혼합물을, 또는 이 혼합물에서 각각 분리된 9,2´,3˝,4˝-테트라아실-SF-837M₁물질 또는 9,18,2´,3˝,4˝-펜타아실-SF-837M₁물질 또는 이들 양자를 알코올 또는 함수용매로 알코올분해 또는 가수분해하여, 다음 일반식(III)으로 표시되는

(여기서 R₁, R₄는 아세틸기 또는 프로피오닐기이며, R´₃는 아세틸기, 프로피오닐기, n-부티릴기 또는 이소부티릴기 또는 이소바레릴기이다)

9,3˝,4˝-트리아실-SF-837M₁물질을 생성하는 것을 특징으로 하는 일반식(III)의 9,3˝,4˝-트리아실-SF-837M₁물질의 제조법을 요지로 한 것이다.

또, 제3의 본 발명에 있어서, 다음의 일반식(I)

(식중, R₁, R₂및 R₃의 각각은 수소 또는 아세틸기 또는 프로피오닐기임)으로 표시되는 SF-837M₁물질, 또는 SF-837물질 또는 9,2´,4˝-트리아세틸-SF-837M₁물질 또는 9,2´-디아세틸-SF-837물질 또는 9,2´-디프로피오닐-SF-837물질을 염기의 존재하에서 산무수물로 아실화 처리를 하여 다음의 일반식(IV)

(식중, R₁및 R₂및 R₄의 각각은 아세틸기 또는 프로피오닐기이며 R´₃및 R₅의 각각은 아세틸기, 프로피오닐기, n-부틸기 또는 이소부틸기 또는 이소바레릴기이다)으로 표시되는 9,18,2´,3˝,4˝-펜타아실-SF-837M₁물질을 생성하고, 다음에 이것을 알코올 또는 함수 용매로 알코올 분해 또는 가수분해하여 다음의 일반식(III)

(식중 R₁및 R₄는 아세틸기 또는 프로피오닐기이며, R´₃는 아세틸기, 프로피오닐기, n-부틸기 또는 이소부틸기 또는 이소바레릴기이다)으로 표시되는 9,3˝,4˝-트리아실-SF-837M₁물질을 생성함을 특징으로하는 일반식(III)의 9,3˝,4˝-트리아실-SF-837M₁물질의 제조법이 제공된다.

아실화반응생성물(II) 또는 (IV) 또는 이들 양자의 혼합물을 분리하는데는 아실화반응이 종료한후 과잉의 시약, 용매를 농축 건고하여 제거하면 된다. 또, 예로서 반응액중에 다량의 벤젠 또는 톨루엔을 가한 다음, 물 및 중조수(重曹水)를 가하여 진탕한후 벤젠 또는 톨루엔층을 농축 건고하면 목적을 달성할 수 있다.

이와 같이하여 얻어진 일반식(II)의 테트라아실체와 일반식(IV)의 펜타아실체는 만약 필요하다면 통상 쓰여지는 향류분배법(向流分配法), 크로마토그라피법, 재결정법등으로 다시 단리정제(單離精製)를 할수 있다.

그러므로, 본 발명의 방법의 목적생성물 9,3˝,4˝-트리아실체(III)의 제조목적은 테트라아실체와 펜타아실체의 양자를 각각 단리하지 않고 이들의 혼합물 그대로 알코올분해 또는 가수분해 반응공정으로 처리할 수 있다.

그 이유는 2´위 및 18위의 아실기는 비교적 완화한 조건에서 동시에 이탈할 수가 있다. 즉, 9,2´,3˝,4˝-테트라아실체(II)를 메타놀, 에타놀등의 알코올류, 또는 함수아세톤, 함수메타놀, 함수에타놀등의 함수용매에 용해하여 방치하면, 2´ 위의 아실기만이 알코올분해 또는 가수분해에 의해 선택적으로 제거되며, 소요의 9,3˝,4˝-트리아실-SF-837M₁물질(III)이 얻어진다.

이 반응은 실온에서는 2일 내지 4일, 60℃에서 가온할 경우에는 6내지 10시간에 반응이 완결된다.

9,18,2´,3˝,4˝-펜타아실체(IV)를 알코올분해 또는 가수분해하여 소요의 9,3˝,4˝-트리아실체(III)를 얻을 경우 알코올류 또는 함수용매중에 9,18,2´,3˝,4˝-펜타아실체(IV)를 용해하여 실온에 방치하면 먼저 2˝위 아실기만이 이탈된다.

그러나, 60내지 100℃에서 가온함으로써, 또 바람직스러운 것은 피리딘, 트리에틸아민, 중조, N-메틸피페라딘, N-메틸 몰르핀 등 약 염기를 존재시킬 경우에는 2´위 아실기만이 아니라 18위 아실기도 이탈되므로 소요의 9,3˝,4˝-트리아실체(III)가 생성된다. 이하 실시예를 들어 본 발명을 설명한다.

[실시예 1]

(가) SF-837 물질 10g을 피리딘 60cc, 무수초산 30cc의 혼합물에 용해하여 100℃에서 10.5시간 가열한후 실온에서 1일 방치하였다.

반응액을 박층크로마토그라피분석(실리카겔 프레이트, 전개용액벤젠-아세톤(4:1)혼합물, 황산정색)에 의해 분석하면 아실화반응생성물의 주성분은 트리아세틸체(II)이며, 약간의 디아세틸체(III)와 테트라아세틸체(IV)를 함유하고 있다.

반응액을 감압건고한후 물, 벤젠으로 추출하여 벤젠층을 농축건고하였다.

잔사를 소량의 벤젠으로 용해하고 실리카겔 컬럼에 통과시켜 벤젠-아세톤(14:1)의 혼합용매로 전개하였다. 유출액을 적당하게 모아 농축건고하여 9,18,2´,4˝-테트라아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질의 분말 2.5g을 단리하여 얻었다.

융점 : 105-110℃ 질량분석법에 의한 분자량:981 중클로로포름중의 핵자기공명흡수 CHO기의 시그널 소실

본 제품은 거의 항균역가를 나타내지 않는다. 또, 9,2´,4˝-트리아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질의 분말 4.9g을 단리하여 얻었다. 이소프로파놀에 의해 결정화하였다.

융점 : 218-222℃(착색분해) 질량분석법에 의한 분자량 : 939 중클로로포름중의 핵자기공명흡수 CHO기의 시그널 9.65

본 제품은 항균력을 갖고 있으나 9,4˝-디아세틸-3˝-프로피오닐체(III)보다는 약하다.

다시 별도로 9,18,2´,4˝-테트라아세틸-3˝-프로피오닐체(IV)와 9,2´,4˝-트리아세틸-3˝-프로피오닐체(II)의 혼합물 1.0g을 얻었다.

(나) 9,2´,4˝-트리아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질 4.0g을 90%함수메타놀 50cc에 용해하여, 60℃에서 10시간 가열하였다. 다량의 물과 벤젠을 가하여 중조로 수액층의 PH를 8로 조절하면서 진탕하였다.

벤젠층을 취하여 수세한 다음, 농축건고하면 9,4˝-디아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질의 결정 3.6g을 얻었다.

융점 : 228-230℃ 질량분석법에 의한 분자량 : 897

비선광도

: -60.0˚(1%, 클로로포름) 중클로로포름중의 핵자기 공명흡수 CHO기의 시그널 9.67

별도로 9,2´,4˝-트리아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질과 9,18,2´,4 ˝-테트라아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질의 혼합물 3.0g을 80% 에타놀 300cc에 용해하여 80℃에서 20시간 가열한 다음 중조로 처리하여 PH8.0으로 조절하여 벤젠으로 추출하였다.

벤젠추출액을 수세한다음, 농축건고하여 9,4˝-디아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질의 결정 2.0g을 회수하였다.

별도로 9,18,2´,4˝-테트라아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질 0.6g을 메타놀 100cc에 용해하여 실온에서 하룻밤 방치하면, 대부분은 9,18,4˝-트리아세틸-3˝-프로피오닐체로 변하였다.

융점 : 113-116℃, 질량분석법에 의한 분자량 : 939, 항균역가를 나타내지 않는다.

본 제품인 9,18,4˝-트리아세틸-3˝-프로피오닐체를 다시 5% 트리에틸아민을 함유한 80% 에타놀에 용해시켜 수욕상에서 6시간 환류 가열한 다음, 반응액을 감압농축하면 9,4˝-디아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질 0.45g을 회수하였다.

[실시예 2]

(가) 9,2´,4˝-트리아세틸-SF-837M₁물질 2g을 피리딘 8cc, 무수프로피온산 8cc의 혼액중 100℃에서 50시간 가열하였다.

반응액을 다량의 빙수중에 주입하여 벤젠 100cc로 3회 추출하여, 추출액을 무수황산나트륨으로 건조한후 농축하였다.

농축액을 실리카겔컬럼(3×20cm)에 처리하고, 벤젠-아세톤(15:1)의 혼액으로 전개하여 유출액을 10g씩 분획하였다.

프랙숀 No.25-33을 모아 농축하여, 9,2´,3˝-트리아세틸-4˝-프로피오닐-SF-837M₁(9,2´,3˝-트리아세틸-SF-837물질)의 분말 800mg을 얻었다.

융점 : 90-95℃(습윤) 질량분석법에 의한 분자량 : 939

(나) 9,2´,3˝-트리아세틸-4˝-프로피오닐-SF-837M₁물질 800mg을 90% 메타놀 300cc에 용해하여 40℃에서 하룻밤 방치한 다음, 감압농축하여 잔사에 이소프로파놀을 가하여 9,3˝-디아세틸-4˝-프로피오닐-SF-837M₁물질(즉 9,3˝-디아세틸-SF-837물질)의 결정이 600mg 석출하였다.

융점 : 198-203℃(착색분해) 질량분석법에 의한 분자량 : 897

다시 위의 크로마토그라피에 있어서 프랙숀 No.6-22를 모아서 농축하면, 9,18,2´,3˝-테트라아세틸-SF-837과 9,2´,3˝-트리아세틸-SF-837의 혼합물이 850mg 얻어졌다.

이 혼합물을 5% 트리에틸아민을 함유한 80% 에타놀 400cc 중에서 65℃, 8시간 가열하여 농축한 다음, 잔사에 이소프로파놀 5cc를 가하면, 다시 9,3˝-디아세틸-SF-837물질이 400mg 회수되었다.

[실시예 3]

(가) 9,2´-디아세틸-SF-837물질 1.0g을 피리딘 5cc와 무수초산 4cc의 혼합물에 용해하여 이 용액을 60시간, 105-110℃에서 가열하였다.

반응용액을 다량의 빙수중에 주입하여, 이 함수혼합물을 벤젠 100cc씩 사용하여 2회 추출하였다.

이와 같이해서 얻은 벤젠 추출물을 합하여 5%황산 수소칼륨의 수용액, 중탄산나트륨의 포화수용액, 다음으로 물을 사용하여 세척하였다.

다음으로 벤젠용액으로 농축건고하여 분말상 생성물의 9,18,2´,4˝-테트라아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질 0.9g을 얻었다.

(나) 9,18,2´,4˝-테트라아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁-물질 0.98g을 5%트리에틸 아민을 함유한 함수 90% 에타놀 80cc에 용해하여, 이 용액을 8시간 가열 환류하였다.

다음으로 반응혼합물을 농축건고 하여 9,4˝-디아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질 0.8g을 얻었다.

[실시예 4]

(가) 9-프로피오닐-SF-837 물질 20g을 피리딘 80cc와 무수초산 400cc의 혼합물중에 용해하며, 이 용액을 20시간 100℃에서 가열하였다.

이 반응혼합물을 얼음 50g을 함유한 물 200cc중에 주입하였다.

이 혼합물에 중탄산나트륨을 가해 중화한 다음, 초산에틸 100cc로 3회 추출하였다.

초산에틸 추출액을 합하여 무수황산나트륨으로 건조한후, 용매를 증발하고 농축하여 시럽 21g을 얻었다.

(나) 이 시럽을 함수 90% 메타놀 280cc중에 주입하여, 이 용액을 65℃의 온도에서 5시간 가열한 다음 트리에틸아민 6cc를 가하고, 다시 65℃의 온도에서 9시간 가열하였다.

이 반응혼합물을 농축건고하여, 이 잔사를 이소프로파놀 30cc중에서 용해하였다.

이 용액을 빙냉하여 결정생성물 12g을 얻었다.

이 결정은 9-프로피오닐-4˝-아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질임이 확인되었고, 이것은 융점 205-208℃와 질량스펙트럼법으로 측정하여 911의 분자량을 얻었다.

[실시예 5]

9,2´-디아세틸-SF-837물질 1.0g을 피리딘 50cc와 무수 i-낙산 10cc의 혼합물에 용해하였다.

이 용액을 100℃에서 48시간 가열하였다.

이 반응혼합물을 실시예 4와 동일한 요령으로 처리하여 분말상 생성물 0.25g을 얻었다.

이 생성물은 9-아세틸-4˝-i-부티릴-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질인 것을 확인하였다.

이것은 융점 140-145℃(습윤)와 질량 스펙트럼법으로 측정하여 분자량 925를 얻었다.

[실시예 6]

9,2´-디아세틸-SF-837물질 1.0g을 피리딘 50cc에 용해하여, i-바레릴산(Vaiericacid)무수물 10cc를 가하여 100℃에서 48시간 가열하였다. 반응액을 실시예 4와 동일하게 처리하여 9-아세틸-4˝-i-바레릴-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질의 분말 0.2g을 얻었다.

융점 : 135-140℃ (습윤) 질량분석법에 의한 분자량 : 939 중클로로포름중의 핵자기 공명흡수CHO기의 시그널 9.67

[실시예 7]

(가) SF-837물질 100g을 피리딘 600cc 및 무수초산 300cc의 혼합물에 용해하여 100℃에서, 23시간 가열하였다.

반응액을 빙수 2.5ℓ에 주입하고 탄산수소나트륨으로 중화한 다음, 벤젠 1ℓ로 추출하였다.

10%황산수소칼륨, 포화탄산수소나트륨, 물로 차례로 벤젠용액을 세정한다음, 무수탄산 나트륨으로 건조하여 농축하였다.

(나) 이 농축액을 함수 80% 메타놀 500cc에 용해시켜 60℃에서 7시간 방치하면 9,4˝-디아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질이 결정으로서 41g을 석출하였다.

융점 : 228-230℃

모액을 농축한 다음 80% 에타놀 300cc, 트리에틸아민 20cc의 혼액에 가하여 65℃에서 8시간 가열하였다. 반응액을 냉소에 방치하면 다시 9,4˝-디아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질의 결정 39g을 얻었다.

[실시예 8]

(가) i-바레릴산 18.6g을 가성소다 9.2g을 함유한 메타놀 100cc에 용해하여, 농축건고 한다음 다시 벤젠을 가해 재건고하였다.

여기에 i-바레릴클로라이드 22g을 냉각하면서 가하여 1시간 후 피리딘 50cc 9,2´-디아세틸-SF-837 물질 12g을 가하여 100℃에서 56시간 가열하였다. 반응액을 다량의 빙수중에 주입하고 중조로 중화한 다음, 벤젠 250cc로 추출하였다.

추출액을 수세하고 농축한 다음, 실리카겔 컬럼(4×28cm)에 처리하고 벤젠-아세톤(20:1)으로 전개하여 프랙숀 NO. 43-53을 농축건고 하여, 주로 9,2´-디아세틸-4˝-i-바레릴-3˝-프로피오닐-SF-837M₁물질로 된 잔사 3.6g을 얻었다.

(나) 이것을 함수아세톤(7:3 용적비의 아세톤과 물의 혼합물) 100cc에 용해하여 이 용액을 50℃의 온도에서 하룻밤 교반하면서 교반하였다.

반응혼합물을 감압건고하여, 9-아세틸-3˝-프로피오닐-4˝-i-바레릴-SF-837M₁물질의 분말 3.0g을 얻었다.

[실시예 9]

(가) 9,2´-디아세틸-SF-837물질 5g, 피리딘 100cc 및 무수프로피온산 40cc로된 혼합물을 100℃에서 16시간 가열하였다.

혹색화한 반응용액을 다량의 빙수에 주입히고, 혼합액의 수액층부분에 탄산수소나트륨액을 가하여 pH 8.0으로 하였다.

다음에 벤젠으로 추출하고, 벤젠추출층을 수세한 다음 농축건고 하였다.

잔사를 소량의 벤젠에 가하여 용해하고, 실리카겔컬럼(4×20cm)에 통과시켜, 벤젠-아세톤(10:1)의 혼합용매로 전개하였다.

용출액을 각 8g프랙숀으로 하여 모아 No.35-44의 프랙숀을 합쳐 농축건고하여, 1.1g의 9,2´-디아세틸-18,3˝-디프로피오닐-SF-837물질을 얻었다.

융점 : 95-101℃(습윤)

분자량(질량분석법에 의한) : 1009

핵자기공명흡수 (중클로로포름중에서) CHO기의 시그널소실, 항균역가 거의 인정되지 않음.

후반의 프랙숀 No, 47-58의 용출액에서 9,2´-디아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837물질 1.0g을 얻었다.

융점 : 106-108℃ 분자량(질량분석법에의함) : 953

핵자기공명흡수 (중클로로포름중에서) CHO기의 시그널 9.67

항균역가 : 9-아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837물질보다 약함.

(나) 9,2´-디아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837물질 0.5g을 90%메타놀(메타놀과 물을 9:1의 비(용량)로 혼합) 100cc에 용해하여 60℃, 8시간 가온하여 선택적으로 가수분해하였다.

반응액에 다량의 물을 가하고 탄산수소나트륨액으로 중화한 다음 초산에틸로 추출하였다.

초산에틸추출층을 수세한 다음, 농축건고하여, 9-아세틸-3˝,4˝-디프로피오닐-SF-837M₁물질 (즉 9-아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837물질) 0.35g을 얻었다.

융점 : 222-224℃

분자량(질량분석법에의함) : 911

핵자기공명흡수(중클로로포름중에서) CHO기의 시그널 9.68

(다) 또, 9,2´-디아세틸-18,3˝-디프로피오닐-SF-837물질 1.0g을 90%메타놀 40cc에 용해시켜 실온에서 2일간 방치하였다.

그다음 반응액을 농축건고하여, 9-아세틸-18,3˝-디프로피오닐-SF-837물질의 분말 0.85g을 얻었다.

융점 : 103-106℃

분자량(질량분석법에의함) : 967

항균역가 : 일정되지 않음.

이 9-아세틸-18,3˝-디프로피오닐-SF-837물질을 5%트리에틸아민 함유 80% 에타놀수 60cc에 용해하여 80℃에서 10시간 가열하였다.

반응액을 탄산수소나트륨으로 중화한 다음, 벤젠으로 추출하였다.

벤젠층을 수세한 다음 농축건고하여, 9-아세틸-3˝,4˝-디프로피오닐-SF-837M₁물질(즉, 9-아세틸-3˝-프로피오닐-SF-837 물질)의 결정 0.5g을 얻었다.

[실시예 10]

(가) SF-837물질 3.0g을 피리딘 50cc 및 무수프로피온산 15cc의 혼합액에 용해하여, 100℃에서 16시간 가열하였다.

반응액을 다량의 빙수중에 주입하여, 석출한 SF-837물질의 아실화반응생성물(9,18´,3˝-테트라프로피오닐-SF-837물질과 9,2´,3˝-트리프로피오닐-SF-837물질의 혼합물)을 여별하여 수세하였다.

(나) 이 아실화반응생성물을 즉시 80%에타놀 100cc에 용해하여, 이 용액을 탄산수소나트륨 분말 5.0g을 가하였다.

반응액을 80℃에서 16시간 가온하여 가수분해 하였다.

이 반응혼합물을 활성탄(50cc)의 컬럼에 통과시켜 벤젠으로 추출하였다.

이 벤젠층을 수세한 다음, 농축건고하였다.

이렇게하여 9,3˝,4˝-트리프로피오닐-SF-837M₁물질(즉 9,3˝-디프로피오 닐-SF-837물질)의 무정형 생성물 0.9g을 얻었다.

융점 : 150-160℃ (습윤)

분자량(질량분석법에의함) : 925

핵자기공명흡수(중클로로포름중에서) : CHO기의 시그널 9.68

[실시예 11]

(가) 피리딘 5ml중에, SF-837-물질 180mg과 무수프로피온산 0.5ml을 가하여 얻어진 혼합액을 28℃에서 5일간 진탕하였다.

반응액을 농축건고하여, 잔사를 클로로포름에 용해하였다.

수세한 다음, 황산나트륨으로 건조시키고, 클로로포름층을 휘발시켜, 백색분말 210mg을 얻었다.

실리카겔박층크로마토 그라피(전개용매 벤젠-아세톤(5:1)의 주스포트로서 Rf치 0.6, 미량스포트로서 Rf치 0.5를 나타내었다.

주 스포트의 부분의 물질을, 상술한 용매계를 사용하여 실리카겔 프레이트법으로 미량스포트부에서 분리하여 취득하였다.

9,2´-디프로피오닐-Sf-837물질을 함유한 전기(前記)의 요부(要部)(main band)를 메타놀로 추출하고, 용매를 휘발시켜 백색분말 95mg을 얻었다.

4염화탄소로 결정화시켜 9,2´-디프로피오닐-SF-837물질의 무색침상의 결정 60mg을 얻었다.

원소분석

계산치 : C₄₇H₇₅NO₁₇(질량 951)

C 60.95, H 8.16, N 1.51(%)

실 험 : C 60.82, H 8.02, N 1.46 (%)

(나) 9,2´-디프로피오닐-SF-837 물질 4g을, 피리딘 50ml와 무수프로피온산 50ml로 된 혼합물에 용해시켜 100℃에서 16시간 가열하였다.

반응액을 다량의 빙수에 주입한 다음 탄산수소나트륨으로 중화하였다.

아실화반응생성물(9,18,2´,3˝-테트라프로피오닐-SF-837물질과 9,2´,3˝-트리프로피오닐-SF-837물질의 혼합물)을 150ml의 벤젠으로 2회 추출하였다.

이와 같이하여 얻어진 벤젠층을 감압하에서 휘발시켰다.

(다) 이와 같이 하여 얻어진 잔사를, 5g의 탄산수소나트륨을 함유한 80% 에타놀수 100ml에 용해하였다.

이 혼합액을 80℃에서 16시간 가온함으로써 가수분해하여 18과 2´-아실체를 제거하였다.

반응혼합액을 활성탄(50ml) 컬럼에 통과시키면서 벤젠으로 추출하였다.

벤젠추출물을 수세하고, 농축건고하였다. 얻어진 고체를 이소프로파놀에서 재결정하고 9,3˝-디프로피오닐-SF-837물질 2.3g의 결정을 얻었다.

융점 : 192-195℃ (약간착색)

분자량(질량분석에 의함) : 925

Claims (1)

1. 다음의 일반식(I)으로 표시되는 SF-837M₁물질, SF-837물질 또는 9,2´,4˝-트리아세틸-SF-837M₁물질 또는 9,2´,4˝-디아세틸-SF-837물질 또는 9,2´-디프로피오닐-SF-837물질을 염기의 존재하에서 산무수물로 아실화하여, 다음의 일반식(II)으로 표시되는 9,2´,3˝,4˝-테트라아실-SF-837M₁물질을 생성한 다음, 이것을 알코올 또는 함수용매로 알코올분해 또는 가수분해하여 다음 일반식(III)의 9,3˝,4˝-트리아실-SF-837M₁물질의 제조법.

   

   상기식 중에서 R₁, R₂및 R₃는 각각 수소, 아세틸기 또는 프로피오닐기이며, R₄는 아세틸기 또는 프로피오닐기이며, R´₃는 아세틸기, 프로피오닐기, n-부티릴기, 이소부티릴기 또는 이소바레릴기를 나타낸다.