KR0168876B1

KR0168876B1 - 글루코피라노오스 유도체 염 및 그 중간체

Info

Publication number: KR0168876B1
Application number: KR1019930001202A
Authority: KR
Inventors: 가쯔히로 이마키; 신스케 하시모토; 히로히사 와카쯔카
Original assignee: 사노 가즈오; 오노 야쿠힝 고교 가부시키가이샤
Priority date: 1992-01-31
Filing date: 1993-01-30
Publication date: 1999-01-15
Also published as: CA2088128A1; EP0553786A2; KR930016434A; DK0553786T3; PT553786E; DE69331814D1; EP0553786B1; US5733927A; JPH0641175A; ES2174840T3; TW301653B; JP2906228B2; US5294723A; ATE216393T1; DE69331814T2; EP0553786A3; CA2088128C; JP2657752B2; JPH09194495A

Abstract

본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 글루코피라노오스 유초체 염에 관한 것으로서,

상기식중에서,

Y⁺는 나트륨 이온 또는 트리스(히드록시메틸)메틸 암모늄 이온이다.

또한, 하기 일반식(II)의 글루코피라노오스 유도체는 상기 일반식(Ⅰ) 화합물 제조시의 중간체로서 중요하다.

상기 식중에서,

모든 기호들은 전술한 것과 같다.

상기 일반식(Ⅰ)화합물은 세포 면역 활성을 증강시키고 이로써 면역 증강제로서 유용하며, TNF의 유도 활성, IL-1의 유도활성 및 IFN의 유도활성을 갖고 있고 제암제로서 유용하다.

또한, 상기 일반식(II)화합물은 상기 일반식(Ⅰ)화합물의 제조시 중간체이고 공업적으로 편리하게 제조될 수 있다.

Description

[발명의 명칭]

글루코피라노오스 유도체 염 및 그 중간체

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 유럽 특허 공개 번호 제226381호의 명세서 내에 기술된 것들 중에서 발췌한 선택 발명에 관한 것이다.

특히, 본 발명은 지질 A-유사 활성을 가진 하기 화학식(I)로 표시되는 신규한 글루코피라노오스 유도체의 염에 관한 것으로서,

상기 식중에서,

이며; R₃은

또한, 본 발명은 약학적 제재의 중간체로서 유용한 하기 화학식(II)의 글루코피라노오스 유도체에 관한 것으로서,

상기 식중에서,

모든 기호는 전술한 것과 같은 의미를 나타낸다.

그람-음성균(예, 콜레라균, 살모넬라균, 대장균)은 세포 외막에 리포다당체(이후 LPS로 약함)라고 알려진 물질을 가지고 있고, 그 물질이 균체내독소 쇼크를 유발하는 것으로 생각된다.

LPS는 소위 균체내독소라고 명명되는 이유인 태내 독성을 비롯한 다양한 생물활성을 가지고 있는 것으로 알려져 있다. 예를 들어, LPS는 발열 작용과 출혈 작용외에도 숙주의 방어 기구인 면역 상승 작용(마크로파아지-활성화 작용, B세포 유사 분열 촉진 활성, 비특이적 항체 생산 작용, 세포성 면역 상승작용 등) 및 항종양 작용(인터페론-유도 작용, TNF(종양 괴사인자)-유도 작용등)을 가지고 있다. 특히 LPS는 모든 항원에 대한 비특이적인 면역원으로서 효과적이다. LPS는 또한 TNF-유도 작용에 의해 종양 세포만을 출혈 괴사시키는 작용을 가지고 있으며, 이로인해 항암제로서 이용될 수 있다. 더우기, 인터루킨-1 유도 활성이나 인터페론 유도활성은 면역 상승제로서 뿐만아니라 천연의 킬러(killer) 활성을 자극시키는 항종양제로서 효과적이다.

LPS의 활성 중심은 지질 A라고 명명되는 이당류아민이라는 것이 알려져 있으며, 지질 A의 유도체에 대해서는 많은 특히 출원들이 이미 출원되어 있다.

상기 목적들을 달성하기 위한 화합물들로서 하기 화학식(A)로 표시되는 화합물 및 그것의 염은 이미 유럽 특허 공개 번호 제226381호에 제시되어 있다:

상기 식중에서,

R^a는 수소원자, 히드록시 또는 C_1-4알콕시이고:

R^1a는 단일 결합 또는 C_2-20옥시카르보닐알킬이고:

R^2a및 R^6a각각은 독립적으로 수소원자 또는 하기 화학식의 기,

또는

이며;

(여기에서 각 R^10a는 수소원자, C_1-7알킬 또는 알콕시, 또는 할로겐 원자이고: m은 1-3임):

R^3a는 C_1-20알킬렌이고:

R^4a는 수소원자 또는 하기 화학식의 기,

또는

이며;

(여기에서, 각 R^11a는 수소원자, C_1-7알킬 또는 알콕시, 또는 할로겐 원자이고: n은 1-3임):

R^5a는 C_2-20옥시카르보닐알킬이고:

R^7a는 수소원자 또는 히드록시이며:

단, R^2a,R^4a및 R^6a모두가 동시에 수소 원자는 아니다.

하기 화학식(Aa)의 2-데옥시-2-[(3S)-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일] 아미노-3-0-(9-페닐노나노일)-4-0-설포-D-글루코피라노오스는 전술한 유럽 특허 명세서의 실시예 1(c)에 구체적으로 개시되어 있다.

상기 식중에서, R₂는

이고; R₃는

이다.

또한, 유럽 특허 공개 번호 제226381호의 명세서에는 화학식(Aa)로 표시되는 약학적 제제가 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다는 것이 개시되어 있다.

상기 반응식 중에서, R¹은 화학식로 표시되는 기이고: ψ는 페닐이고: TBDMS는 t-부틸디메틸실릴이며: 그리고 다른 기호들은 전술한 것과 같은 의미를 가지고 있다.

화학식(1a) 화합물은 하기 구조식(8a) (시판됨)의 화합물로부터 공지된 방법을 사용하여 9 단계로 제조할 수 있다.

(Agric, Biol, Chem., 48(1), 251(1984) 참조).

화학식(Aa)의 글루코피라노오스 유도체는 약학적 제제로서 사용하기에 충분한 약리 활성을 가지고 있으나, 주사용 용매에 대한 용해성이 매우 낮다는 문제점을 가지고 있다. 따라서, 이 화합물을 약제로 개발을 진행시키느라 일이 곤란했다.

또한, 반응식 1에도 나타낸 바와 같이, 종래 방법에서는 원료(1a)의 당으로서 특수당인 β-D-글루코피라노사이드를 이용하고 있기 때문에 출발물질(8a)로부터 원료(1a)를 얻기 까지에 9단계를 필요로 하고, 그 때문에 제조 원가도 높았다.

본 발명자들은 화학식(Aa)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체의 용해성 개선이나 제조 비용의 경감을 목적으로 하여 연구를 계속했다.

그 결과, 화학식(Aa)로 표시되는 화합물은 실제 우리산으로서 얻어지지 않고, 금속의 혼합염으로서 얻어진다는 것을 밝혀내었다.

그 금속 성분은 칼슘, 나트륨 및 마그네슘이고, 최종 생성물은 화학식(Aa)로 표시되는 화합물이 아닌, 하기 화학식(B)로 표시되는 화합물이었다.

상기 식중에서,

Z⁺는칼슘이온, 나트륨 이온 및 마그네슘이온의 혼합물이고, 다른 기호들은 전술한 것과 같은 의미를 가지고 있다.

이들 금속은 정재 과정 동안의 실리카 겔 내의 불순물로부터 오는 것임을 후에 확인하였다.

본 발명자들은 용매에 대한 용해성을 향상시키기 위하여 여러 가지 염의 합성을 시도하였다.

그 결과, 본 발명자들은 화학식(Aa)로 표시되는 화합물의 염중에서, 그것의 나트륨염과 트리스염(트리스(히드록시메틸)메틸아민 염)이 화학식(B)로 표시되는 혼합 염(유럽 특허 공개 번호 제226381호의 명세서 내에 기재된 방법에 따라 제조됨) 및 화학식(Aa)로 표시되는 화합물의 칼슘염과 비교해 볼때 투여용 용매에 대해 우수한 용해성을 가지고 있음을 발견하였고 본 발명을 완성하였다.

화학식(I)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체의 나트륨 염 및 트리스 염에 대한 구체적인 제조예는 유럽 특허 공개 번호 제226381호의 명세서내에 전혀 기술되어 있지 않고 그러므로 상기 염들은 현재 처음으로 제조되는 매우 신규한 물질이다. 또한 이들 염들이 다른 염에 비하여 매우 우수한 용해성을 나타내는 것은 전혀 예상치 못한 것이며 그 사실을 처음으로 발견했다.

또한, 일반당인 α-D-글루코피라노사이드를 원료로 사용하여 공업적으로 유용한 제조 방법에 대하여 집중적인 연구를 실시한 결과, 본 발명자들은 하기 반응식 2에 나타낸 새로운 방법을 발견하였다. 이 반응식 2에 나타낸 제조 단계에 의하면, 제조 단계가 단축되고(반응식 2 중에서 화학식(VI)의 화합물은 반응식 1 중에의 화학식(6a)의 화합물에 상응하는 것으로, 반응식 2는 반응식 1보다 1단계를 단축시킨 것이 됨), 제조 비용도 경감시킨다는 것을 발견하였다.

상기 반응식 중에서, R⁴는 t-부틸디메틸실릴, 트리메틸실릴등과 같은 산성 조건하에서 제거될 수 있는 히드록시-보호기이고 다른 기호들은 전술한 것과 같은 의미를 나타낸다.

반응식 2에서 화학식(Ⅲ)으로 표시되는 출발물질은 하기 화학식(Ⅶ)로 표시되는 화합물(시판됨)로부터 공지된 방법에 따라 3단계로 제조할 수 있다(Liebigs Ann, Chem., 37(1986) 참조).

결과적으로, 여기에서 제조 단계의 수를 대폭 단축시킬 수 있어, 비용 경감을 얻을 수 있다. 특히 화학식(Ⅱ)로 표시되는 중간체는 유럽 특허 공개 번호 제226381호의 명세서내에 개시된 바 없으며, 그러므로 완전 신규 화합물이다.

본 발명은 하기 화학식(Ⅰ)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체염에 관한 것이다.

상기 식중에서, R²는

이고; R³는

이며;

특허 청구의 범위를 비롯한 본 명세서중에서, 물결선은 α-배열, β-배열 또는 그것의 혼합물을 나타낸다.

또한, 본 발명은 약학적 제제의 중간체로서 중요한 하기 화학식(Ⅱ)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체에 관한 것이다.

상기 식중에서,

각 기호들은 전술한 것과 같은 의미이다.

본 발명의 화학식(Ⅰ)로 표시되는 화합물은, 예를 들어 다음 방법에 따라 제조될 수 있다:

1) 화학식(Ⅵ) 화합물을 (ⅰ) 황화 반응→(ⅱ) 필요하다면, 염 교환 반응→(ⅲ) 히드록시-보호기 제거 반응→(ⅳ)염 교환 반응을 순서 대로 반응시키는 방법.

2) 정제된 혼합 염을 이온교환 수지를 사용하여 염 교환시키는 방법, 또는

3) 정제된 혼합 염을 한꺼번에 칼슘염으로 전환시킨 다음, 얻어진 칼슘염을 이온-교환수지를 사용하여 염 교환시키는 방법.

방법 1)은 하기 반응식 3에 따라 실행될 수 있다.

상기 식들 중에서, X⁺는 피리디늄 이온, 트리에틸암모늄이온, 디메틸아닐리늄 이온 또는 디메틸아미노피리디늄 이온이고 다른 기호들은 전술한 것과 같은 의미이다.

각 반응을 간단히 설명하여 보면, 황화반응인 단계(ⅰ)은 예컨데 불활성 유기용매중이나 무용매하에 황하제를 사용하여 3차 아민의 존재하에 0℃ 내지 70℃의 온도에서 실시할 수 있고, 상기 황화제의 예로는 삼산화황 피리딘 착물, 삼산화황트리메틸아민 착물등이 있고, 3차 아민의 예로는 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘등이 있으며, 불활성 유기용매의 예로는 할로겐화 탄화수소(예, 염화 메틸렌, 클로로포름, 사염화탄소, 1,1,2,2테트라클로로에틸렌, 퍼클로로에틸렌, 클로로벤젠등), 에테르계(예, 테트라히드로푸란, 테트라히드로파란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 디페닐 에테르, 메틸 에틸 에테르등), 벤젠계(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등),아민계(예, 트리에틸아민, 피리딘, 메틸피리딘 등), 케톤계(예, 아세톤, 메릴에릴케톤, 페닐메틸케톤등), 니트릴계(예, 아세토니트릴등), 아미드계(예, 헥사메틸포스포아미드, 디메틸포름 아미드, 디메틸이미다졸리디논등), 에틸 아세테이트 또는 이들 중 2 이상의 혼합물 등이 있다.

염 교환 반응인 단계(ⅱ)와 (ⅳ)는 예컨대, 불활성 유기 용매중에 용해된 화합물을 나트륨 또는 트리스(히드록시메틸)메틸 암모늄 이온을 포함하는 수용액으로 처리하여 실시할 수 있으며, 상기 불활성 유기 용매로는 할로겐화 탄화수소제(전술한 것), 탄화수소계(예, 펜탄, 헥산, 이소옥탄, 시클로헥산등), 벤젠계(전술한 것), 에테르계(전술한 것), 알콜계(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 케톤계(전술한 것), 니트릴계(전술한 것), 에틸 아세테이트 또는 이들 중 2 이상의 혼합물등이 있다. 또는 하기 기술되는 이온-교환 수지를 사용해도 좋다.

히드록시 보호기의 제거 반응인 단계(ⅲ)은, 예를들어 0℃ 내지 90℃의 온도에서 물의 존재하에, 수(水)혼화성 유기 용매중의 유기산이나 무기산 또는 이들의 혼합물을 사용하여 실행할 수 있으며, 상기 유기산으로는, 예를 들어 아세트산, þ-톨루엔술폰산, 트리클로로아세트산, 옥살산등이 있고, 상기 무기산으로는, 예를 들어 염산, 황산, 인산, 브롬화 수소산등이 있으며, 상기 수혼화성 유기 용매로는 에테르계(전술한 것), 알콜계(전술한 것), 케톤계(전술한 것), 니트릴계(전술한 것), 설폭사이드계(예, 디메틸설폭사이드 등), 아미드계(전술한 것) 또는 이들 중 2 이상의 혼합물등이 있다.

또한, 얻어진 화학식(Ⅰ) 화합물은 필요한 경우에 재결정, 역상 컬럼 크로마토그래피, 이온 교환 수지 등으로 정제할 수 있다.

화학식(Ⅵ)으로 표시되는 화합물은 유럽특허 공개 번호 제226381호의 명세서내에 기재된 방법이나 반응식 2에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

화학식(Ｂ)로 표시되는 혼합 염(즉, 칼슘, 나트륨 및 마그네슘의 혼합 염)을 이온-교환 수지를 사용하여 염교환시키는 방법 2)는 예컨대 중성의 양이온-교환수지(-SO₃Na형 등) 또는 산-교환 수지(-SO₃H 형 등)를 해당 이온을 포함하는 수용액(예, 수산화 나트륨 또는 트리스 수용액 등)으로 처리한 것을 사용하여 화학식(В)로 표시되는 혼합 염(유럽 특허 공개 번호 제226381호의 명세서 내에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있지만, 화학식(Ⅵ) 화합물을 일련의 반응인 (ⅰ) 황화반응→(ⅱ) 염교환 반응→(ⅲ) 통상의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 반응으로 처리하는 방법으로도 제조할 수 있음)을 처리함으로써 실행할 수 있다.

화학식(B)로 표시되는 정제 혼합 염(즉, 칼슘, 나트륨 및 마그네슘의 혼합 염)모두를 한꺼번에 칼슘염으로 전환시킨 다음, 양이온-교환수지를 사용하여 염 교환시키는 방법 3)은, 예를 들어 실리카겔을 칼슘 함유 수용액(염화칼슘 수용액 등)으로 처리하고 이 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 화학식(B)로 표시되는 혼합 염(유럽 특허 공개 번호 제226381호의 명세서내에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있지만, 또한 화학식(Ⅵ)의 화합물을 일련의 반응인 (ⅰ)황화반응→(ⅱ) 염교환 반응(ⅲ) 통상의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 반응으로 처리하는 방법에 의해서도 제조할 수 있음)을 처리하여 칼슘염으로서 얻은 후, 방법 2)에 기재된 양이온-교환 수지를 사용하여 처리함으로써 실행할 수 있다.

이 절차 이후, 얻어진 화합물을 원한다면, 재결정, 역상 컬럼 크로마토 그래피등에 의해 추가로 정재할 수도 있다.

반응식 2의 각 반응을 간단히 설명하면 다음과 같다.

히드록시기로의 보호기(ｔ부틸디메틸실릴기) 도입 반응인 단계(ｄ)는, 예를 들어 불활성 유기용매중에서 염기의 존재하에 ｔ부틸디메틸실릴할라이드를 사용하여 -10℃ 내지 60℃의 온도에서 실행할 수 있으며, 상기 염기로는, 예를 들어 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노피리딘 등이 있고 불활성 유기 용매로는 할로겐화 탄화수소계(전술한 것), 에테르계(전술한 것), 탄화수소계(전술한 것), 아민계(전술한 것), 설폭사이드계(전술한 것), 케튼계(전술한 것), 니트릴계(전술한 것), 아미드계(예, 헥사메틸포스포르아미드 등), 에틸 아세테이트 또는 이들 중 2 이상의 혼합물등이 있다.

단계(c)의 수소화 반응은 공지 반응을 이용하고, 예컨데 불활성 용매내에서 수소화반응 촉매제의 존재하에 무기산이나 유기산의 존재 또는 부재하에 상압 또는 가압하의 수소 분위기하에서 0℃내지 200℃의 온도에서 실행할 수 있으며, 상기 불활성 용매로는 에테르계(전술한 것), 알콜계(전술한 것), 벤젠계(전술한 것), 케톤계(전술한 것), 니트릴계(전술한 것), 아미드계(전술한 것), 물, 에틸 아세테이트, 아세트산 또는 이들 중 2 이상의 혼합물 등이 있고, 수소화 반응 촉매제로는, 예를 들어 활성탄소상의 팔라듐, 블랙 팔라듐, 팔라듐, 탄소상의 수산화 팔라듐, 이산화백금, 니켈, 라니 니켈(상표명)등이 있고, 무기산의 예로는 염산, 황산, 하이포아염소산, 붕산, 테트라플루오로 붕산등이 있고, 유기산의 예로는 아세트산, ｐ-톨루엔설폰산, 옥살산, 트리플루오로아세트산, 포름산등이 있다. 산을 사용하는 경우에는 그것의 염을 동시에 사용해도 좋다.

단계(ｂ)의 0-아실화 반응은 공지되어 있고,

예를 들어 (1) 아실 할라이드를 사용하는 방법,

(2) 혼합산 무수물을 사용하는 방법,

(3) 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), 무카이야마(Mukaiyama)시약등과 같은 축합제를 사용하는 방법에 따라 실행될 수 있다.

이러한 방법들을 구체적으로 설명하면 다음과 같다:

(1) 아실 할라이드를 사용하는 방법은 구조식 HOOC-C₈H₁₆-ψ로 표시되는 카르복실산을 불활성유기용매[할로겐화 탄화수소계(전술한 것), 에테르계(전술한 것), 벤젠계(전술한 것), 아민계(전술한 것), 케톤계(전술한 것), 니트릴계(전술한 것), 아미드계(전술한 것), 에틸 아세테이트 또는 이들의 2이상의 혼합물 등]중에서 할로겐화제 (예를 들면, 옥살릴 클로라이드, 티오닐클로라이드 등)와 -20℃ 내지 용매의 환류온도에서 반응시킨 후, 생성된 아실할라이드를 3차 아민(예를 들면, 피리딘, 트리에틸아민, 디메틸아닐린, 디메틸아미노 피리딘등)의 존재하에 불활성유기용매 [할로겐화 탄화수소계(전술한 것), 에테르계(전술한 것), 아민계(전술한 것), 케톤계(전술한 것), 니트릴계(전술한 것), 아미드계(전술한 것), 또는 이들의 2 이상의 혼합물 등]중에서 0℃ 내지 40℃의 온도에서 화학식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜서 수행할 수 있다.

(2) 혼합산 무수물을 사용하는 방법은, 예를 들면 구조식 HOOC-C₈H₁₆-ψ로 표시되는 카르복실산과 아실할라이드(예를 들면, 피발로일 클로라이드, 토실클로라이드, 메실 클로라이드 등) 또는 산유도체(예를 들면, 에틸클로로포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등)를 불활성 유기용매[할로겐화 탄화수소계(전술한 것), 에테르계(전술한 것), 벤젠계(전술한 것), 아민계(전술한 것), 케톤계(전술한 것), 니트릴계(전술한 것), 아미드계(전술한 것), 에틸 아세테이트 또는 이들의 2이상의 혼합물 등]중에서 3차 아민(전술한 것)의 존재하에 0℃ 내지 40℃의 온도에서 반응시켜서 혼합 산 무수물을 생성시킨 후, 생성된 혼합산 무수물 용액을 화학식(Ⅳ)의 화합물과 동일 온도에서 반응시켜서 수행할 수 있다.

(3) DCC, 무카이야마시약등과 같은 축합제를 사용하는 방법은, 예를 들면 구조식 HOOC-C₈H₁₆-ψ로 표시되는 카르복실산과 화학식(Ⅳ)로 표시되는 화합물을, 불활성유기용매 [할로겐화 탄화수소계(전술한 것), 에테르계(전술한 것), 벤젠계(전술한 것), 아민계(전술한 것), 케톤계(전술한 것), 니트릴계(전술한 것), 아미드계(전술한 것), 에틸 아세테이트 또는 이들 중 2이상의 혼합물 등]중에서 3차 아민(전술한 것)의 존재 또는 부재하에 축합제[예를 들면, DCC, 무카이야마 시약 (예를 들면, 요오드화 2 -클로로-1-메틸피리디늄, 요오드화 2-요오도-1-메틸피리디늄 등), N,N, N´,N´-테트라메틸클로로포름아미디늄 클로라이드, 1,3-데메틸-2-클로로이미다졸리늄 클로라이드 등]를 사용하여 0℃ 내지 40℃의 온도에서 반응시켜서 수행할 수 있다.

방법 (a)의 N-아실화 반응은 공지되어 있는 것이며, 예를 들면 하기 방법들로 수행할 수 있다:

(1) 혼합산 무수물을 사용하는 방법,

(2) DCC, 무카이야마시약등과 같은 축합제를 사용하는 방법 등.

이러한 방법들은 0-아실화에 대해 전술한 것과 동일한 방법으로 수행할 수 있다.

각 반응은 필요에 따라 불활성기체(예를 들면, 아르곤, 질소등)의 대기하에서 수행할 수도 있다.

각 반응의 생성물들은 분리단계, 세정단계, 건조단계 및 정제단계를 수행한후에, 또는 이러한 절차를 수행함이 없이 제공하거나, 또는 필요한 절차만을 수행한후에 그 다음 단계에 제공할 수도 있다.

본 명세서에 기술된 각 반응의 생성물들은 통상의 방법으로 정제할 수 있다.

예를 들면, 대기압 또는 감압하에서의 종류, 고성능액체크로마토 그래피, 박층크로마토그래피, 컬럼크로마토그래피, 이온-교환수지, 역상 크로마토그래피, 세정 또는 재결정화 방법으로 수행할 수 있다.

[발명의 효과]

본 발명에 따른 화학식(I)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체의 염은 화학식(B)로 표시되는 혼합염과 같이 강한 약리활성을 나타낸다. 또한, 약물 투여용 용매에 대한 용해성도 현저하게 향상되었다. 예컨대, 표 1에는 실제 투여시의 용해제인 것으로 간주되는 물-에탄올(1:1) 혼합물에 대한 용해도를 나타내었다.

표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 화합물의 용해도는 화학식(B)로 표시되는 혼합 염의 약 140배 이상이다.

약학적 제제로서 유용한 화학식(I)의 화합물을 제조하는 경우, 본 발명의 화학식(Ⅱ)의 화합물을 중간체로서 사용하는 제조 방법은 종래 방법에 비하여 다음과 같은 점에서 우수한 공업적 제조 방법이다:

i) 출발물질로서 화학식(Ⅲ)의 α-글루코피라노사이드를 사용할 수 있고, 총단계수를 대폭 감소시킬 수 있다.

ⅱ) 화학식(Ⅲ) 및（Ⅳ)의 화합물은 재결정화에 의해 정제할 수 있는 바, 따라서 공업적 제조 방법으로 부적합한 컬럼 크로마토그래피에 의한 정제 단계를 줄일 수 있다.

ⅲ) 화학식(Ⅴ)의 화합물을 화학식(Ⅱ)의 화합물로 전환시키는 과정에서 보호기인 벤질리덴과 벤질기를, 한꺼번에 제거할 수 있는 바, 따라서 종래 방법보다 1단계 감소시킬 수 있다.

[약제로의 사용]

본 발명의 화학식(Ⅰ)로 표시되는 화합물을 면역 결핍증 또는 종양 치료에 이용하는 경우에는, 통상 전신적으로 또는 국소적으로, 경구 또는 비경구투여 방법으로 투여할 수 있다.

투여 용량은 연령, 체중, 증상, 목적하는 치료효과, 투여 방법 및 처리 시간등에 따라 결정된다.

통상, 성인, 1인인 경우에 1회에 대하여 5㎎ 내지 5000㎎ 범위로 1일 1회 내지 수회 경구 투여하거나, 또는 1회에 대하여 500㎍ 내지 500㎎ 범위로 1일 1회 내지 수회 비경구투여(바람직하게는, 정맥내투여)한다.

전술한 바와 같이, 투여용량은 여러가지 조건에 따라 달라진다. 따라서, 상기 투여량보다 적은 용량이나 많은 용량을 사용하는 경우도 있다.

경구투여용 고체조성물에는 압축 정제, 환제, 캡슐제, 분산성 분제 및 과립제 등이 포함된다.

이러한 조성물에 있어서, 1종 이상의 활성화합물(들)은 1종 이상의 불활성희석제(예를 들면, 락토스, 만니톨, 글로코스, 히드록시프로필 셀룰로스, 미소결정성 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 메타실리케이트 알루미네이트 등)와 혼합한다. 또한, 조성물은 통상의 방법에 따라 불활성 희석제 이외의 첨가물, 예를 들면 윤활제(예를 들면, 마그네슘 스테아레이트등)등, 붕해제(예를 들면 셀룰로스칼슘 글리콜레이트등), 안정화제(예를 들면, 락토스등), 및 용해보조제(예를 들면, 글루탐산, 아스파라긴산등)를 포함할 수 있다.

정제 또는 환제는, 필요에 따라, 위용성 물질 또는 장용성 물질(예를 들면, 설탕, 젤라틴, 히드록시프로필 셀룰로스 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로스 프탈레이트등)의 필름으로 피막하거나, 2 이상의 층으로 피막해도 좋다. 또한, 피막에는 젤라틴과 같은 흡수성 물질의 캡슐내에 내용물을 포함할 수 있다.

경구투여용 액체조성물에는 약학적으로 허용되는 용액제, 유탁제, 현탁제, 시럽제, 및 에릭시르제가 포함된다. 이러한 조성물에는 하나이상의 활성 화합물(들)과 함께 당해 기술 분야에 통용되는 불활성 희석제(들)(정제수, 에탄올등)를 함유할 수 있다. 이러한 조성물들은 불활성 희석제외에 보조제(예를 들면, 습윤제, 현탁제등), 감미제, 풍미제, 방향제, 및 방부제를 포함할 수도 있다.

또 다른 경구투여용 조성물로는 1종 이상의 활성 화합물(들)을 포함하고, 공지 방법에 따라 처방할 수 있는 분무제가 포함된다.

비경구투여용 주사제로는 수성 또는 비수성 멸균용액제, 현탁제 및 유탁제가 포함된다. 이러한 조성물에는 1종 이상의 활성화합물(들)과 함께 1종 이상의 불활성 수성 희석제(들)(주사용 증류수, 생리식염용액등) 또는 불활성 비-수성 희석제(들)(프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유, 에탄올, POLYSOLBATE 80(등록상표)등)가 포함된다.

주사제는 불활성 희석제 이외에 추가 성분, 예를 들면 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(락토스 등), 용해보조제(아르기닌, 글루타민산, 또는 아스파라긴산과 같은 아미노산 등)와 같은 보조제를 포함할 수 있다.

주사제는 예를 들면 박테리아 보유필터를 통해여과하거나, 조성물에 멸균제를 첨가하거나, 또는 방사선조사하여 멸균처리할 수 있다. 또한 예를 들면 동결건조시켜서 멸균 고체 조성물 형태로 제조할 수 있으며, 이것은 사용직전에 주사용 멸균수 또는 다른 멸균 희석제(들)에 용해하여 사용할 수 있다.

다른 비경구 투여용 조성물로는 1종 이상의 활성화합물(들)을 포함하고 또한 공지방법으로 처방되는 외용액제, 도포제, 연고제, 좌제 및 페서리를 포함한다.

[참고예 및 실시예]

이하, 참고예와 실시예에 따라 본 발명을 설명하고자 하며, 이들에 의해 본 발명이 제한되는 것은 아니다.

괄호내의 용매는 전개 또는 용출용매이며 크로마토그래피분리에 있어 사용된 용매의 비율은 부피비이다.

특별한 기재가 없는 경우, NMR은 CDCl용액중에서 측정한 것이며, mp는 융점을 의미한다.

화학식내의 기호들은 앞서 규정한 바와 같다.

[참고예 1]

[벤질 2-((3S)-히드록시테트라데카노일)아미노-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-α-글루코피라노사이드의 제조]

아르곤 대기하에서 (3S)-히드록시미리스틴산(50ｇ)을 테트라히드로푸란(50㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민(29.3㎖)을 첨가한 후에, 이 혼합물의 온도를 10℃이하로 유지하면서 여기에 피발로일 클로라이드(19.5㎖)를 서서히 첨가하였다. 동일온도에서 3분동안 교반하고, THF(500㎖) 및 헥사메틸포스포르아미드(40㎖)의 혼합액에 용해된 벤질 2-아미노-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-α-D-글루코피라노사이드(50ｇ) 용액을, 온도를 20℃ 이하로 유지시키면서 한꺼번에 첨가하였다. 반응액을 실온에서 4시간동안 교반하고, 생성된 침전물을 여과하여 혼합물로부터 제거하였다. 여액을 감압하에 농축시킨 후, 생성된 잔류물을 아세토니트릴(800㎖)에 용해시키고, 재결정화에 의해 정제하여 하기의 물성 데이타를 갖는 표제 화합물(78.1ｇ)을 얻었다.

수율 : 95%

mp : 168-169℃

TLC : Rf 0.5(메틸렌클로라이드:메탄올=10:1):

NMR : δ7.25(m,2H), 7.20(M,8H), 6.20(d,1H), 5.3(s,1H), 4.95(d,1H), 4.75(d,1H), 4.5(d,1H), 4.15(m,2H), 3.75(m,5H), 3.2(br,1H), 3.1(br,1H), 2.3(m,2H), 0.9(t,3H).

[참고예 2]

[벤질 2-[(3S)-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-0-(9-페닐노나노일)-4,6-0-벤질리덴-2-데옥시-α-D-글루코피라노사이드의 제조]

아르곤 대기하에서 참고예 1에서 제조한 화합물(78.1g)과 9-페닐노난산(68.5g)의 혼합물을 메틸렌 클로라이드(700㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 요오드화 2-클로로-1-메틸피리디늄(85.0g), 디메틸아미노피리딘(16.2g) 및 트리에틸아민(83.3㎖)을 차례로 첨가한후, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 종료후, 이 혼합물에 메탄올(3㎖)을 첨가하였다. 20분동안 교반한후, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트(500㎖)에 용해시키고, 물로 세정한 후 무수황산마그네슘으로 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 이소프로판올(700㎖)에 용해시키고, 재결정화에 의해 정제하여 하기의 물성데이타를 갖는 표제화합물(72.5g)을 얻었다.

수율 : 55%:

mp : 74-75℃

TLC : Rf 0.59(헥산:에틸아세테이트=3:1):

NMR:δ7.4-7.0(m,20H), 6.1(d,1H), 5.5(s,1H), 5.35(t,1H), 5.15(br,1H), 4.95(d,1H), 4.75(d,1H), 4.5(d,1H), 4.3(m,2H), 3.8(m,3H), 2.6(m,4H), 2.3(m,6H), 0.9(t,3H)

[참고예 2(a)]

아르곤 대기하에서 메틸렌 클로라이드(4㎖)에 용해된 N,N,N´,N´-테트라메틸우레아(1394㎎)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.52㎖)를 첨가하였다. 65℃에서 2시간동안 교반한후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 이 용액에 9-페닐노난산(515㎎), 피리딘(1.6㎖), 아세토니트릴(20㎖) 및 참고예 1에서 제조한 화합물(583㎎)을 차례로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 종료후, 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물, 중탄산나트륨 수용액으로 순차 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(헥산: 클로로포름=1:2)로 정제하여 참고예 2에서 제조한 화합물과 동일한 물성데이타를 갖는 표제화합물(660㎎)을 65.0%의 수율로 얻었다.

[참고예 2(b)]

아르곤 대기하에서 참고예 1에서 제조한 화합물 (1.89g), 9-페닐노난산(1.60g) 및 1,3-디메틸-2-클로로이미다졸리늄 클로라이드(1.65g) 혼합물을 메틸렌클로라이드(15㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 피리딘(1.54㎖)을 실온에서 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 종료후, 이 혼합물에 헥산을 첨가하였다. 이 용액을 중탄산나트륨 수용액, 물 및 황산구리 수용액으로 순차세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조시킨 후 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드: 에틸아세테이트=20:1)로 정제하여 참고예 2에서 제조한 화합물과 동일한 물성 데이타를 갖는 표제 화합물(2.72g)을 82.4%의 수율로 얻었다.

[실시예 1]

[2-[(3S)-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-0-(9-페닐노나노일)-2-데옥시-D-글루코피라노사이드의 제조]

참고예 2, 2(a) 또는 2(b)에서 제조한 화합물(20.3g), 테트라플루오로 붕산 나트륨 (9.88g), 테트라플루오로붕산수용액(42%, 2.8㎖), 활성탄소상의 팔라듐(6g) 및 디메톡시에탄(100㎖)의 혼합물을 수소 대기하에 상압과 상온에서 15시간동안 교반하였다. 반응 종료후, 여과에 의해 촉매를 제거하였다. 촉매를 에틸아세테이트로 세정하였다. 여액을 합하고, 여기에 중탄산나트륨 수용액(0.75M, 50㎖)을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석한 후 액분리시켰다. 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 증발시켜서 미정제상태의 표제 화합물(16.1g)을 얻었다.

TLC: Rf 0.28(메틸렌클로라이드:에탄올=20:1):

NMR(CDCl₃+CD₃OD): δ7.25-7.0(m,10H), 6.5(d,1H), 5.1(m,3H), 4.0-3.3(m,7H), 2.5(t,4H), 2.3(m,6H), 0.8(t,3H).

[실시예 1(a)]

디옥산(1.8ℓ)에 용해된 참고예 2, 2(a) 또는 2(b)에서 제조한 화합물(623.7g) 용액에 테트라플루오로붕산 나트륨(301.4g), 테트라플루오로붕산수 용액(42%, 87㎖) 및 활성탄소상의 팔라듐(187g)을 차례로 첨가하였다. 이 혼합물을 수소 대기하에 상압과 상온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 종료후, 이 혼합물에 중탄산나트륨 수용액(2M, 600㎖)을 첨가하여 교반하였다. 혼합물을 Celite(등록상표)를 통해 여과하고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(클로로포름:메탄올=30:1)로 정제하여 참고예 1에서 제조한 화합물과 동일한 물성 데이타를 갖는 표제 화합물(349g)을 66.5%의 수율로 얻었다.

[참고예 3]

[2-[(3S)-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-0-(9-페닐노나노일)-6-0-t-디메틸실릴-2-데옥시-D-글루코피라노사이드의 제조]

아르곤 대기하에서 실시예 1 또는 1(a)에서 제조한 화합물 (274.2g)을 피리딘(1.6ℓ)에 용해시켰다. 반응혼합물에 t-부틸디메틸실릴클로라이드(59.1g)와 디메틸아미노피리딘(16g)을 차례로 첨가하고, 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 종료후, 혼합물에 메탄올(40㎖)을 첨가하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크토그래피(클로로포름:메탄올=50:1)로 정제하여 하기의 물성데이타를 갖는 표제화합물(307g)을 얻었다.

수율 : 98.5%

TLC : Rf 0.51(메틸클로라이드:에탄올=20:1):

NMR : δ7.25-7.0(m,10H), 6.1(d,1H), 5.1(m,3H), 2.6(t,4H), 2.3(m,6H), 0.9(m,12H), 0.1(s,6H)

[참고예 4]

[2-[(3S)-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-0-(9-페닐노나노일)-4-0-설포-6-0-t-부틸디메틸실릴-2-데옥시-D-글루코피라노오스의 나트륨 염의 제조]

아르곤 대기하에서 참고예 3에서 제조한 화합물 (265.2g)을 피리딘(1.4ℓ)에 용해시켰다. 실온에서, 이 용액에 삼산화 황-피리딘 착물(75.3g)을 첨가하고, 1시간동안 교반하였다. 반응종료후, 혼합물에 에탄올(150㎖)을 첨가하고 30분동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트(3ℓ)에 용해시켰다. 이 용액을 5% 아세트산나트륨 수용액으로 염교환시키고, 증발시켜서 하기의 물성 데이타를 갖는 표제화합물을 얻었다.

TLC : Rf 0.05(메틸렌 클로라이드:에탄올=20:1):

[참고예 4(a)]

[2-[(3S)-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-0-(9-페닐노나노일)-4-0-설포-6-0-t-부틸디메틸실릴-2-데옥시-D-글루코피라노오스 나트륨 염의 제조]

아르곤 대기하에서 참고예 3에서 제조한 화합물 (500mg)을 피리딘(6ml)에 용해시켰다. 이 용액에 삼산화황-트리에틸아민 착물(330mg)을 첨가하고, 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응종료후, 혼합물에 에탄올(0.4㎖)을 첨가하고 10분동안 교반하였다. 반응 종료후, 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 아세트산 나트륨 수용액을 사용하여 2회 염교환시켰다. 유기층을 갑암하에 농축시켜서 하기의 물성 데이타를 갖는 표제화합물(미정제산물 184mg)을 얻었다.

TLC : Rf 0.08(메틸렌 클로라이드:에탄올=20:1)

[실시예 2]

[2-[(3S)-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-0-(9-페닐노나노일)-4-0- 설포-2-데옥시-D-글루코피라노오스 나트륨 염의 제조]

에탄올(600ml)에 참고예 4 또는 4(a)에서 제조한 화합물을 용해시킨 용액에 아세트산(600ml)과 물(200ml)을 차례로 첨가하고, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 종료후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 5% 중탄산나트륨 수용액을 사용하여 염교환시켰다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시킨 후 증발시켜서 미정제물질(233g)을 얻었다. 미정제물질을 에탄올(600ml)로부터 2회 재결정화시켜서 하기의 물성데이타를 갖는 표제화합물(130g)을 얻었다.

수율 : 50%(참고예 3에서 제조한 화합물 기준의 총수율):

mp : 149-150℃

TLC : Rf 0.45(클로로포름:메탄올: 물=100:3:2):

NMR(CDCl₃+CD₃OD):δ7.25-7.00(m,10H),5.23(t,1H), 5.15-4.98(m,2H), 4.38(t,1H), 2.50(t,4H), 2.20(t,4H), 0.79(t,3H).

[참고예 5]

[2-데옥시-2-[(3S)-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-0-(9-페닐노나노일)-4-0-설포-D-글루코피라노오스의 칼슘, 나트륨 및 마그네슘 혼합염의 제조]

참고예 4에서 제조한 화합물 (1042g)을 에탄올(3ℓ)에 용해한 용액에 아세트산(3ℓ)과 물(1ℓ)을 차례로 첨가하고, 실온에서 18시간동안 교반하였다. 반응 종료후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이 용액에 중탄산나트륨 포화 수용액을 첨가하여 중화시킨후, 혼합물을 클로로포름-메탄올(1:1)(14ℓ)로 추출하였다. 추출물을 무수황산마그네슘으로 건조시킨후 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(1회째: 에틸 아세테이트: 메탄올: 물=100:10:1 ; 2회째 클로로포름:메탄올: 물=200:20:1→100:20:1)로 정제하여 하기의 물성데이타를 갖는 표제의 혼합 염(568g)을 얻었다.

TLC : Rf 0.21(에틸아세테이트:메탄올:물=100:10:1)

[실시예 3]

[2-데옥시-2-[3S)-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-0-(9-페닐노나노일)-4-0-설포-D-글루코피라노오스 나트륨 염의 제조]

양이온-교환수지(-SO₃Na 형)(6ℓ)를 물(5ℓ)과 메탄올(18ℓ)로 순차 세정하였다. 참고예 5에서 제조한 염혼합물(568g)을 메탄올(2ℓ)에 용해한 용액을, 상기 수지를 충전시킨 컬럼으로 전개시켰다. 컬럼을 메탄올(8ℓ)로 용출시켜서 미정제물질(600g)을 얻었다. 이 미정제 물질(300g)을 역상 실리카겔에 전개시킨 후, 메탄올-물(7:1:400ℓ)과 메탄올-물(9:1:10ℓ)로 용출시켰다. 용출물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 에탄올을 첨가하여 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름-메탄올(2ℓ+0.6ℓ)혼합물에 용해시키고, 무수황산나트륨(0.5kg)으로 건조시켰다. 감압하에 농축시켜 용매를 제거한 후, 잔류물을 에탄올-메탄올(1.5ℓ+0.5ℓ)혼합물에 용해시키고 활성탄소(13g)로 처리하였다. 여액을 농축시켜 미정제물질(225g)을 얻었다. 잔류물을 에탄올(550ml)에 가열 용해시킨 후, 이 용액을 실온에서 24시간동안 방치시켰다. 침전결정을 여과에 의해 수거하고 에탄올로 세정하여 하기의 물성데이타를 갖는 표제 화합물(187g)을 얻었다.

TLC : Rf 0.40(에틸아세테이트:아세트산: 물=10:2:1):

mp : 142-144℃(분해):

IR(KBr) : ν3431, 2927, 2853, 1713, 1671, 1526, 1467, 1457, 1250, 1134, 1058, 997, 821, 774, 698, 608cm^-1:

NMR(CD₃OD): δ7.17(m,10H), 5.35(dd,1H), 5.13(q,1H), 5.09(d,1H), 4.37(t,1H), 4.14(dd,1H), 2.59(t,4H), 2.28(m,6H), 0.88(t,3H).

[참고예 6]

[2-데옥시-2-[(3S)-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-0-(9-페닐노나노일)-4-0-설포-D-글루코피라노오스 칼슘 염의 제조]

실리카겔(2kg)과 15% 염화 칼슘 수용액(10ℓ)의 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반하고, 물로 세정하였다. 생성된 겔과 10% 염화칼슘수 용액(15ℓ)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 물로 세정하였다. 또한 이렇게 생성된 겔과 10% 염화 칼슘 수용액(15ℓ)의 혼합물을 실온에서 8시간동안 교반하고 물로 세정하였다. 생성된 겔을 컬럼에 충전하고, 10% 염화 칼슘 수용액(15ℓ)으로 유동세척한 후 물, 에탄올 및 헥산으로 순차세정하였다. 겔을 원심분리하고, 실온에서 1일동안 공기건조시킨후, 105℃에서 42시간동안 건조시키고, 이어서 건조제로서 오산화인을 사용하여 4시간동안 건조시켰다. 참고예 5에서 제조한 혼합 염(0.7g)을, 상기 겔(140ml)을 충전시킨 컬럼에 장입하였다. 컬럼을 클로로포름-메탄올 혼합액(30:1→20:1→10:1)으로 용출시켰다. 용출물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 에탄올-물(4ml: 30ml) 혼합물에 현탁시키고, 동결건조시킨 후 건조제로서 오산화인을 사용하여 건조시켜서 표제 화합물(0.58g)을 얻었다.

[실시예 4]

[2-데옥시-2-[(3S)-(9-페닐노나노일옥시) 테트라데카노일]아미노-3-0-(9-페닐노나노일)-4-0-설포-D-글루코피라노오스 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄 염의 제조]

양이온교환수지(-SO₃H 형)(100mℓ)를 물과 에탄올로 순차세정하고, 10% 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 수용액(500ml)으로 유동세척하였다. 이 용액이 중성이 될 때까지 수지를 물로 세정하고 메탄올로 치환시켰다. 참고예 6에서 제조한 칼슘염(1.1g)을 컬럼에 장입하고 메탄올로 용출시켰다. 용출물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 위에서 설명한 것과 같이 재처리한다. 생성된 잔류물을 에탄올(4ml)에 용해시키고, 물(20ml)을 첨가한후 동결건조시켜서 하기의 물성데이타를 갖는 표제화합물(1.11g)을 얻었다.

FAB-Mass : 1160(M+TrisH)⁺:

IR(KBr) : ν3361, 2927, 2854, 1734, 1656, 1542, 1497, 1467, 1256, 1126, 1054, 995, 821, 748, 698, 602cm^-1:

NMR(CDCl₃+CD₃OD): δ7.35-7.1(m,10H), 5.3(dd,1H), 5.1(m,2H), 4.4(t,1H), 4.1(dd,1H), 3.7(s,6H), 2.6(t,4H), 2.35(m,6H), 0.9(t,3H).

[실시예 5]

[2-데옥시-2-2-[(3S)-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-0-(9-페닐노나노일)4-0-설포-D-글루코피라노오스 나트륨 염의 제조]

참고예 6에서 제조한 칼슘염을 사용하여 실시예 3과 동일한 방법으로 표제 화합물을 얻었다. 제조된 화합물의 물성데이타는 실시예 3과 동일하다.

[실시예 6]

[2-데옥시-2-2-[(3S)-(9-페닐노나노일옥시)테트라데카노일]아미노-3-0-(9-페닐노나노일)4-0-설포-α-D-글루코피라노오스 나트륨 염의 제조]

2-데옥시-2-[(3S)-(0-페닐노나노일옥시_테트라데카노일]아미노-3-0-(9-페닐노나노일)-4-0-설포-6-0-t-부틸디메틸실릴-D-글루코피라노오스 피리디늄 염(일본 특허 출원 제63-179885호(EP 공개 제226381호)의 명세서에 기술된 참고예 6(c)의 화합물로서, 유리산으로 기재되어 있으나 이 화합물은 사실상 피리딘을 가진 염이다. 56g을 사용하여 실시예 2와 동일한 방법으로 표제 화합물(26g)을 얻었다. 생성된 화합물의 물성데이타는 실시예 2와 동일했다.

[제제예 1]

하기 성분들을 통상의 방법으로 혼합하였다. 용액을 통상의 방법으로 멸균처리하고 10ml들이 앰풀에 2ml씩 장입하여 1 앰플당 활성성분 100mg씩을 함유하는 앰플 100개를 얻었다.

[레트에 대한 정맥내 1회 투여 연구]

6주령의 래트 Jcl:SD주, 수컷 6마리와 암컷 6마리를 1군으로 하여 실시예 3에 기재된 화합물을 정맥내 1회 투여한 후 그 독성을 시험하였다. 화합물은 5%에탄올과 4.5% 글루코스의 혼합액에 용해한 용액 상태로 12.5㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏의 용량으로 투여했다. 래트군을 14일동안 관찰하였다. 표 2은 각 투여 용량에 대한 동물의 사망률을 나타낸다.

Claims

하기 화학식(I)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 염.

상기 식중에서 R²는

이고; R³는

이며;

Y⁺는 나트륨 이온 또는 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄 이온이다.
하기 화학식(II)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체.

상기 식중에서, 모든 기호는 제1항에 정의된 것과 같다.
하기 화학식(B) 화합물의 혼합 염을 제1항 기재의 화학식(I)로 표시되는 나트륨 염 또는 트리스(히드록시메틸)메틸 아민염으로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식(I)로 표시되는 글리코피라노오스 유도체 염의 제조 방법:

상기 식중에서,

Z⁺는 칼슘 이온, 나트륨 이온 및 마그네슘 이온의 혼합물이고 다른 기호들은 제1항에 정의된 것과 같다.
하기 화학식(Ⅵ) 화합물을 (ⅰ)황화 반응→(ⅱ) 필요하다면, 염교환 반응→(ⅲ)히드록시 보호기의 제거 반응→(iv) 염교환 반응으로 연속 처리하는 단계를 특징으로 하는 제1항에 기재된 화학식(Ⅰ)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 염의 제조 방법:

상기 식중에서,

R⁴는 산성 조건하에서 제거될 수 있는 히드록시 보호기이고 R²와 R³는 제1항에 정의된 것과 같다.
하기 화학식(V)화합물을 수소화 반응시키는 단계를 특징으로 하는 제2항에 기재된 화학식(II)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체의 제조 방법.

상기 식중에서,

ψ는 페닐이고 R²및 R³는 제1항에서 정의한 것과 같다.
약학적 담체 또는 피막과 함께 활성성분으로서 제1항에 기재된 화학식(I)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 염의 유효량을 포함하는 면역 결핍증이나 종양의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 약학적 조성물.
제3항에 있어서, 하기 화학식(B)의 정제 혼합염을 이온-교환 수지를 사용하여 염교환시키는 방법을 특징으로 하는 제1항에 기재된 화학식(I)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 염의 제조 방법:

상기 식중에서,

Z⁺및 기타 기호들은 제3항에 정의된 것과 같다.
제 3항에 있어서, 하기 화학식(B)의 정제 혼합염을 모두 한꺼번에 칼슘염으로 전환시킨 다음, 얻어진 칼슘염을 이온 교환 수지를 사용하여 염교환시키는 방법을 특징으로 하는 제1항에 기재된 화학식(I)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 염의 제조 방법:

상기 식중에서,

Z⁺및 기타 기호들은 제3항에 정의된 것과 같다.
제1항에 기재된 화학식(I)로 표시되는 글루코피라노오스 유도체 염 용액.
제9항에 있어서, 정제수, 에탄올, 생리식염수, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리부유 및 소르비탄 모노-9-옥타데세노에이트 폴리(옥시-1,2-에탄디일)유도체로 구성된 군중에서 선택되는 1종 이상의 성분을 함유하는 불활성 희석제 중에 글루코피라노오스 유도체 염을 용해시키는 방법으로 용액을 제조하는 것을 특징으로 하는 글루코피라노오스 유도체 염 용액.
제10항에 있어서, 염이 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄 염인 것을 특징으로 하는 글루코피라노오스 유도체 염 용액.
제11항에 있어서, 트리스(히드록시메틸)메틸암모늄 염이 0㎎/㎖인 초과량 내지 270㎎/㎖범위의 농도로 용해된 것임을 특징으로 하는 글루코피라노오스 유도체 염 용액.
제10항에 있어서, 염이 나트륨 염인 것을 특징으로 하는 글루코피라노오스 유도체 염 용액.
제13항에 있어서, 나트륨 염이 0㎎/㎖인 초과량 내지 212㎎/㎖범위의 농도로 용해된 것임을 특징으로 하는 글루코피라노오스 유도체 염 용액.