JPH09309896A - コルヒチン誘導体をグリコシド化する方法、及びその生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 コルヒチン又はチオコルヒチンあるいはその
新規誘導体のコルヒチン骨格分子をグリコシド化する有
効な方法を提供する。 【解決手段】 適当に保護された１−フルオログルコー
ス又は１−フルオロフコースを、式（II）： 【化５】 （式中、Ｒは、メトキシ又はメチルチオ基であり、Ｒ₂
は、Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキル基である）で示される化合物と
反応させ、場合によりそのグリコシド基上に存在する保
護基を脱離することを特徴とする方法及びそれにより得
られる３−Ｌ−フコピラノシル−３−デメチルチオコル
ヒチンなどの化合物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、コルヒチンもしく
はチオコルヒチングリコシド又はその誘導体の製造方法
に関する。

【０００２】本発明は、更にここに記載する方法によっ
て得られる新規コルヒチンもしくはチオコルヒチン誘導
体に関する。

【０００３】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】コルヒ
チンは、シュードアルカロドであることが知られてお
り、痛風の治療のために長い間広く用いられている。同
様に、３−デメチル−チオコルヒチングルコシド、つま
りチオコルヒコシドの抗痙攣剤としての使用、及び骨格
筋の炎症過程における使用も、広く行われている。３−
デメチルコルヒチングリコシド又はコルヒコシドも知ら
れており、薬理学的目的のために同様に研究されてい
る。

【０００４】したがって、知られている両方の化合物及
びその新規誘導体を、その薬理学的研究のために製造す
るための、コルヒチン−骨格分子をグリコシド化する有
効な方法が、特に必要とされている。

【０００５】現在までに記載されている方法は、不十分
であることが判明している。例えば、ＦＲ２１１２１３
１には、チオコルヒチンをグリコシド化する方法であっ
て、アセトブロモグルコース（つまり、２，３，４，６
−テトラ−Ｏ−アセチル）−α，Ｄ−グルコピラノシル
ブロミド）を２−デメチル−コルヒチン又は３−デメチ
ル−チオコルヒチンと反応させることからなる方法が開
示されている。

【０００６】この方法は、収率が低い、アセトブロモグ
ルコースが非常に過剰である、そして反応時間が必要で
ある（２０時間以上）との理由から、工業的には不十分
である。

【０００７】適当に保護されたヒドロキシ基を有するグ
リコシド基のフッ化物を用いることによって、従来の技
術が有する問題が克服されることを見出した。

【０００８】

【課題を解決するための手段】したがって、本発明は、
以下の一般式（Ｉ）：

【０００９】

【化３】

【００１０】（式中、Ｒは、メトキシ又はメチルチオ基
であり、Ｒ₁ は、場合により保護されたグルコピラノシ
ルオキシ、又は６−デオキシガラクトピラノシルオキシ
基であり、Ｒ₂ は、Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキル基、好ましくは
メチルである）で示される化合物の製造方法であって、
保護された１−フルオログルコース又は１−フルオロフ
コースを、式（II）：

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒ及びＲ₂ は、上記で定義したと
おりである）で示される化合物と反応させ、場合により
そのグリコシド基上に存在する保護基を脱離することを
特徴とする方法に関する。

【００１３】１−フルオログルコース又は１−フルオロ
フコース誘導体は、好ましくはアセチル基で保護されて
おり、つまりそれぞれフルオロアセトグルコース（２，
３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α，Ｄ−グルコピ
ラノシルフルオリド）及びフルオロアセトフコース
（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α，Ｌ−フコピラ
ノシルフルオリド）である。

【００１４】反応は、好ましくはアセトニトリル、ニト
ロメタン及びハロゲン化炭化水素から選択される溶媒中
で行う。アセトニトリルを使用するのが、特に好まし
い。この反応は、１０分間〜１時間の範囲の期間、０℃
〜溶媒の還流温度までの温度、好ましくは室温で、不活
性雰囲気下、塩基の存在下で行う。所望であれば、保護
されたグリコシド生成物、例えばグリコシドテトラアセ
タートを回収する工程を省くことができる。保護基の加
水分解は、粗生成物から直接行って、直接結晶化により
純粋な生成物を高収率で得ることができる。これは、従
来の技術では、アセトブロモグルコースが非常に過剰に
必要であるため、不可能であった。

【００１５】３−（２′，３′，４′−トリ−Ｏ−アセ
チル−Ｌ−フコピラノシル）−３−デメチルチオコルヒ
チンが、興味深い薬理学的特性を有する生成物であり、
これが本発明の特定の目的である。

【００１６】したがって、本発明の方法は、従来の技術
と比較して、以下の点において有利である： −反応時間が比較的短い（一般的には２０〜３０分
間）； −グリコシル化試薬の高度に過剰な量を必要とせずに、
約９０％以上の高収率である； −フルオロアセトグルコース及びフルオロアセトフコー
ス誘導体が安定である； −反応混合物の処理が容易であり、反応粗生成物から最
終生成物を直接結晶化できる。

【００１７】

【実施例】以下の実施例は、本発明を更に詳細に説明す
るものである。

【００１８】実施例１ ａ）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−α，Ｄ−
グルコピラノシルフルオリドの合成 ２５０mlのポリエチレンフラスコ中、１，２，３，４，
６−ペンタ−Ｏ−アセチル−β，Ｄ−グルコピラノース
（５ｇ）を、無水トルエン（３０ml）に溶解した。混合
物を−２０℃に冷却し、ピリジン（１０ml）中の７０％
Ｐｙ（ＨＦ）n加え、マグネチックスターラーで１２時
間撹拌して、温度を２０℃まで到達させた。反応の進行
は、ＴＬＣ（Ｅｔ₂ Ｏ／ＭｅＯＨ＝３／１）でチェック
した。ＮａＦの飽和溶液を加え、相を分配した。水相を
トルエンで２回抽出し、有機相を合わせ、ＫＨＣＯ₃ 飽
和溶液とＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。２，３，４，６
−テトラ−Ｏ−アセチル−α，Ｄ−グルコピラノシルフ
ルオリドをＥｔ₂ Ｏから結晶化（収率６０％）したとこ
ろ、文献に報告されているのと同様の物理学的及び分光
学的特徴が示された。

【００１９】ｂ）チオコルヒコシドの合成 室温で不活性雰囲気下、フラスコ中、３−デメチルチオ
コルヒチン（２０１mg、０．５mmol）及び２，３，４，
６−テトラ−Ｏ−アセチル−α，Ｄ−グルコピラノシル
フルオリド（２６３mg、０．７５mmol）を、無水ＣＨ₃
ＣＮ（１０ml）に懸濁した。反応混合物に１，１，３，
３−テトラメチルグアニジン（１８８μl 、１．５mmo
l）を加えた。塩基を加えた後、試薬を溶解したとこ
ろ、溶液が赤色に着色した。エーテル性ＢＦ₃(５０２μ
l 、８mmol）を加えたところ、混合物の色が明るくなっ
た。反応物をマグネチックスターラーで撹拌し続け、Ｔ
ＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／１：９）でチェックし
た。２０分後、出発物質は、完全に変換されていた。Ｋ
ＨＣＯ₃ 飽和溶液を加え、相を分配した。水相をＡｃＯ
Ｅｔ（３×１０ml）で抽出した。有機相を合わせ、ＫＨ
ＳＯ₄ 飽和溶液及びＮａＣｌ飽和溶液で洗浄した。混合
物をＭｇＳＯ₄ で乾燥し、ろ過し、溶媒を留去して、固
体の粗生成物（５６２mg）を得、これをエタノール（４
ml）に溶解した。マグネチックスターラーで撹拌しなが
ら、１N ＮａＯＨ（２ml）を加えた。反応の進行は、Ｔ
ＬＣ（ＭｅＯＨ−ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／１：９）でチェックし
た。反応は、３時間以内に終了した。チオコルヒコシド
（２７２mg、０．４８mmol）を、反応媒質から直接結晶
化した（収率９７％）。

【００２０】実施例２ ａ）２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α，Ｌ−フコピ
ラノシルフルオリドの合成（Rif: G.A. Levvy, A. McAl
lan, Biochem. J., 80 (1961) 433-439) Ｌ−フコース（５ｇ）を、無水酢酸（９．２ml）及びピ
リジン（１１ml）の混合物に、約２０分間かけて、−５
℃で冷却しながら加えた。この温度を維持しながら、混
合物を、マグネチックスターラーで４時間撹拌し続け、
更に０℃で２日間撹拌した。その後、混合物を氷に注
ぎ、温度を０℃に保持しながら、４時間撹拌し続けた。
混合物をＣＨＣｌ₃ （３×２５ml）で抽出した。有機相
を合わせ、１０％ＨＣｌ（６×１００ml）で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、固形の粗
生成物（２．０５ｇ）を得、これをＥｔ₂ Ｏ−ｉＰｒ₂
Ｏから結晶化した（１．９ｇ、９３％）。ＴＬＣ：（Ａ
ｃＯＥｔ−シクロヘキサン／３：２）に付し、アノマー
炭素の絶対配置を ¹Ｈ ＮＭＲで確認した：実際、アキ
シアル−エクアトリアル シス結合に対応して、 ³Ｊ
_1,2=３，４Hzが観察された。融点＝７５〜７６℃。得ら
れたフコーステトラアセタート（１，２，３，４−テト
ラ−Ｏ−アセチル−α，Ｌ−フコピラノース）を、グル
コースについて上記に記載されているのと同様に（R. N
oyori et al., Chem. Lett., (1984) 1747-1750)、無水
トルエン中、ピリジンポリヒドロゲンフルオリド（糖１
ｇ当たり２ml）により、温度を５℃に保持しながら７時
間処理することによって、対応する１−フルオロ誘導体
（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α，Ｌ−フコピラ
ノシルフルオリド）に変換した。

【００２１】ｂ）３−（２′，３′，４′−トリ−Ｏ−
アセチル−Ｌ−フコピラノシル）−３−デメチルチオコ
ルヒチンの合成 不活性雰囲気下、室温で３−デメチルチオコルヒチン
（８８mg、０．２２mmol）及び１−フルオロアセトフコ
ース（２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α，Ｌ−フコ
ピラノシルフルオリド）（１００mg、０．３３mmol）を
無水ＣＨ₃ ＣＮ（１０ml）に懸濁した。反応混合物に、
１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（８３μl 、
０．６６mmol）を加えた。塩基を加えた後、試薬を溶解
したところ、溶液が赤色に着色した。エーテル性ＢＦ
₃(２２１μl 、１．７６mmol）を加えたところ、混合物
の色が明るくなった。反応物をマグネチックスターラー
で撹拌し続け、ＴＬＣ：（ＭｅＯＨ−ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／
０．５：１０）によりチェックした。反応は、３０分以
内に終了した。ＫＨＣＯ₃ 飽和溶液を加え、相を分配し
た。水相をＡｃＯＥｔで抽出した。有機相を合わせ、Ｋ
ＨＳＯ₄ 飽和溶液そしてＮａＣｌ飽和溶液で洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ₄ で乾燥し、濾過し、溶媒を留去して、固体の粗
生成物（２０２mg）を得、これを重力分析クロマトグラ
フィー（ＭｅＯＨ−ＣＨ₂ Ｃｌ₂ ／０．５：１０）で精
製した。得られた生成物（１３５mg、０．２０mmol、９
０％）を ¹Ｈ ＮＭＲで同定した。次にフコシドトリア
セタートをエタノール（２ml）に溶解し、１N ＮａＯＨ
（１．５ml）を加え、マグネチックスターラーで撹拌し
続けた。反応の進行は、ＴＬＣ：（ＭｅＯＨ−ＣＨ₂ Ｃ
ｌ₂ ／１：９）でチェックした。反応は、１時間以内に
終了した。フコシド（２７２mg、０．４８mmol、９０
％）を反応媒質から直接結晶化した（融点２０２℃；
〔α〕²² _D ＝−１８８（ｃｌ，ＭｅＯＨ）。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 以下の一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒは、メトキシ又はメチルチオ基であり、Ｒ₁
   は、場合により保護されたグルコピラノシルオキシ、又
   は６−デオキシガラクトピラノシルオキシ基であり、Ｒ
   ₂ は、Ｃ₁ −Ｃ₇ アルキル基、好ましくはメチルであ
   る）で示される化合物の製造方法であって、保護された
   １−フルオログルコース又は１−フルオロフコースを、
   式（II）： 【化２】 （式中、Ｒ及びＲ₂ は、上記で定義したとおりである）
   で示される化合物と反応させ、場合によりそのグリコシ
   ド基上に存在する保護基を脱離することを特徴とする方
   法。
2. 【請求項２】 Ｒが、メチルチオである、請求項１記載
   の式（Ｉ）の化合物の製造方法。
3. 【請求項３】 保護された１−フルオログルコース又は
   １−フルオロフコース誘導体が、それぞれ２，３，４，
   ６−テトラ−Ｏ−アセチル−α，Ｄ−グルコピラノシル
   フルオリド又は２，３，４−トリ−Ｏ−アセチル−α，
   Ｌ−フコピラノシルフルオリドである、請求項１又は２
   記載の方法。
4. 【請求項４】 アセトニトリル、ニトロメタン及びハロ
   ゲン化炭化水素から選択される溶媒中で反応を行う、請
   求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
5. 【請求項５】 溶媒が、アセトニトリルである、請求項
   ４記載の方法。
6. 【請求項６】 保護されたグリコシド生成物を、中間体
   を単離することなく加水分解に付し、所望の生成物を反
   応粗生成物から直接結晶化する、請求項１〜５のいずれ
   か１項記載の方法。
7. 【請求項７】 ３−（２′，３′，４′−トリ−Ｏ−ア
   セチル−Ｌ−フコピラノシル）−３−デメチルチオコル
   ヒチン。
8. 【請求項８】 ３−Ｌ−フコピラノシル−３−デメチル
   チオコルヒチン。