JPS6360033B2 - - Google Patents

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JPS6360033B2
JPS6360033B2 JP56195039A JP19503981A JPS6360033B2 JP S6360033 B2 JPS6360033 B2 JP S6360033B2 JP 56195039 A JP56195039 A JP 56195039A JP 19503981 A JP19503981 A JP 19503981A JP S6360033 B2 JPS6360033 B2 JP S6360033B2
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solvent
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はエリスロマイシンＡ誘導体に関し、更
に詳しくはエリスロマイシンＡ―11，12―サイク
リツクカーボネート誘導体に関するものである。 エリスロマイシンＡは米国特許第2653899号明
細書に記載の方法でストレプトマイセス・エリス
レウス菌株を培養することにより産生され、グラ
ム陽性菌に対し強い抗菌作用を有する極めて有用
なマクロライド系抗生物質であつて、次の構造式
で表わされる。 従来、エリスロマイシンの諸性質を改善するた
めに多数の誘導体が製造されてきたが、エリスロ
マイシン耐性菌に対する作用の点で満足できるも
のは少なかつた。本発明者らは、エリスロマイシ
ン耐性菌に対する作用を増大すべく種々研究の結
果、エリスロマイシンＡ―11，12―サイクリツク
カーボネートの4″位にメチル基を導入することに
よりエリスロマイシン耐性菌にも有効なエリスロ
マイシンＡ誘導体を合成することに成功し、本発
明を完成した。 本発明の目的化合物は、 一般式 （式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す。）
で表わされる化合物（以下、化合物と称する。）
およびその塩である。 本発明において塩とは、薬理的に許容すること
ができる酸付加塩である。その酸としては、たと
えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫
酸、亜硫酸、リン酸などの無機酸または酢酸、乳
酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、
グルコン酸、アスパラギン酸などの有機酸を挙げ
ることができる。 本発明の目的化合物である化合物は、たとえ
ば次のようにして製造することができる。 すなわち、イー・エツチ・フリン（E.H.
Flynn）ら〔ジヤーナル・オブ・ジ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサイエテイ（Journal of the
American Chemical Society）、第77巻、第3104
ページ（1955年）〕の方法に従つて生成されるＯ，
Ｎ―ジカルボベンゾキシ―デス―Ｎ―メチルエリ
スロマイシンＡと過剰の炭酸エチレンとを、炭酸
アルカリ金属の存在下に不活性溶媒中室温で放置
するか加熱還流して反応させる。この反応液を常
法による後処理を行なつた後、シリカゲル・カラ
ムクロマトグラフイーにより、 式 で表わされる11，12―サイクリツクカーボネート
化合物（以下、化合物と称する。）を得る。 この化合物に適当な塩基（たとえば、水素化
リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムな
どの水素化アルカリ金属；リチウムアミド、ナト
リウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金
属アミド；ブチルリチウム；リチウムジイソプロ
ピルアミドなど）の存在下に、メチル化剤（たと
えば、ヨウ化メチル、ジメチル硫酸、ｐ―トルエ
ンスルフオン酸メチルエステルなど）を作用さ
せ、この反応液を常法により後処理を行なつた
後、シリカゲル・カラムクロマトグラフイーによ
り、 式 （式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す。）
で表わされる化合物（以下、化合物と称する）
を得る。 化合物を接触還元し、常法により保護基であ
るベンジルオキシカルボニル基を脱離させた後、
過剰のホルムアルデヒドの存在下に接触還元して
Ｎ―メチル化を行なう。 また、化合物の保護基の脱離とＮ―アルキル
化とを同時に行なうこともできる。 こうして得た粗生成物をシリカゲル・カラムク
ロマトグラフイー〔エー・メルク・ダルムシユタ
ツト社製Art.7734；展開溶媒：クロロホルム―メ
タノール（100：２）〜（100：５）混合溶媒〕に
かけて分画し、これを更にシリカゲル薄層クロマ
トグラフイー〔エー・メルク・ダルムシユタツト
社製Art.13727；展開溶媒：クロロホルム―メタ
ノール（４：１）〕で確認し、Rf値が0.47の分画
Ａ、Rf値が0.44の分画Ｂ、Rf値が0.40の分画Ｃを
得る。 各分画を常法により処理することにより、分画
Ａからは式においてＲがメチル基である化合物
の９位のアセタールのエピマーの一方を、分画
Ｂからは式においてＲがメチル基である化合物
の９位のアセタールのエピマーのもう一方を、
分画Ｃからは式においてＲが水素原子である化
合物を得ることができる。 化合物から化合物を得る反応においては、
化合物１モルに対してメチル化剤５〜10モル、
塩基１〜３モルを用い、−78℃〜室温、望ましく
は−５〜５℃で反応させる。 溶媒としては、使用するエリスロマイシン誘導
体を溶解することができる不活性溶媒（たとえ
ば、Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ―ジ
メチルアセトアミドなどの極性非プロトン溶媒）
を用いることができる。 化合物の塩は、常法により前記の酸を化合物
に付加することによつて容易に得ることができ
る。 本発明の目的物である化合物およびその塩
は、エリスロマイシンが有効な菌には勿論有効で
あるが、エリスロマイシン耐性菌には特に有効で
あつて、抗菌剤として有用である。 以下、化合物の抗菌性を明らかにする試験例
および化合物の製造例を示す実施例を挙げて本
発明を具体的に説明する。 試験例 コントロールとしてエリスロマイシンＡを用
い、後記の実施例１で得た分画Ａ、同Ｂ、同Ｃに
由来する各化合物について、寒天平板稀釈法に
よつて各種菌に対する抗菌試験を行なつた。 その結果をMIC値（生育最少阻止濃度μｇ／
ml）で表わし、次表に示す。
【表】 ＊：エリスロマイシン耐性菌
実施例 １ (1) 化合物19ｇとヨウ化メチル12mlを乾燥Ｎ，
Ｎ―ジメチルホルムアミド100mlに溶解し、こ
れを０〜５℃に冷却し、窒素気流中で撹拌しな
がら60％油性水素化ナトリウム1.7ｇを少量ず
つ添加し、更に2.5時間撹拌を継続した。 反応終了後、氷冷下にトリエチルアミン40ml
をこれに注加し、この混合物中に更に飽和食塩
水200mlを加え、酢酸エチルエステルで抽出し
た。この酢酸エチルエステル層を飽和食塩水で
洗滌後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を溜去して粗生成物を得た。 これをシリカゲル・カラムクロマトグラフイ
ー〔エー・メルク・ダルムシユタツト社製シリ
カゲル：Art.7734；展開溶媒：ｎ―ヘキサン―
酢酸エチルエステル（２：１）混合溶媒〕によ
り分画し、シリカゲル薄層クロマトグラフイー
〔エー・メルク・ダルムシユタツト社製シリカ
ゲル：Art.5715；展開溶媒：ｎ―ヘキサン―酢
酸エチルエステル（１：１）混合溶媒〕で確認
してRf値0.44（出発原料のRf値は0.41）の区分
を集め、減圧下に溶媒を溜去し、無色透明の泡
状物質11.8ｇを得た。 (2) 前項(1)で得た泡状物質11ｇを酢酸ナトリウム
1.4ｇ、酢酸0.88ml、水40mlおよびエタノール
200mlからなる混合溶媒に溶解し、これにパラ
ジウム―炭素1.0ｇを添加して、常温常圧で弱
い水素気流下に５時間接触還元を行なつた。つ
いで、これに37％ホルムアルデヒド水溶液25ml
を注加して、更に接触還元を４時間継続した。
反応終了後、触媒を別し、減圧下に溶媒を溜
去した後、これに水100mlを加え、飽和炭酸ナ
トリウム水溶液でPHを約10とした。これを塩化
メチレンで十分抽出し、塩化メチレン層を飽和
食塩水で洗滌、乾燥後、溶媒を溜去し、得られ
た粗生成物をシリカゲル・カラムクロマトグラ
フイー〔エー・メルク・ダルムシユタツト社製
シリカゲル：Art.7734；φ4.4×40cm；展開溶
媒：クロロホルム―メタノール（100：２）〜
（100：５）混合溶媒〕にかけ、その溶出液を15
mlずつ分取し、シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー〔エー・メルク・ダルムシユタツト社製シ
リカゲル：Art.13727；展開溶媒：クロロホル
ム―メタノール（４：１）混合溶媒〕で確認
し、Rf値0.47の43〜58番目のフラクシヨン（分
画Ａ）、Rf値0.44の66〜100番目のフラクシヨン
（分画Ｂ）、Rf値0.40の120〜210番目のフラクシ
ヨン（分画Ｃ）（出発原料のRf値は0.32）を得
た。 分画Ａより、その溶媒を溜去することにより式
においてＲがメチル基である化合物の９位の
アセタールのエピマーの一方0.86ｇを得た。 m.p. 121〜124.5℃（分解） Mass（m/e）：787（M+） IRνKBr naxcm-1：1810、1735 1H−NMR（CDCl3） δ＝2.29（ｓ、6H）、3.29（ｓ、
3H）、3.31（ｓ、3H）、3.56
（ｓ、3H） 分画Ｂより、同様にして式においてＲがメチ
ル基である化合物の９位のアセタールのエピマ
ーのもう一方1.3ｇを得た。 m.p. 120.5〜123.5℃（分解） Mass（m/e）：787（M+） IRνKBr naxcm-1：1810、1735 1H−NMR（CDCl3） δ＝2.30（ｓ、6H）、3.22（ｓ、
3H）、3.30（ｓ、3H）、3.56
（ｓ、3H） 分画Ｃより、同様にして式においてＲが水素
原子である化合物4.8ｇを得た。 m.p. 122〜126℃（分解） Mass（m/e）：773（M+） IRνKBr naxcm-1：3400〜3520、1805、1735 1H−NMR（CDCl3） δ＝2.28（ｓ、6H）、3.34（ｓ、
3H）、3.57（ｓ、3H） 実施例 ２ (1) 化合物20ｇ、硫酸ジメチル12.6ｇ、乾燥
Ｎ，Ｎ―ジメチルホルムアミド120ml、60％油
性水素化ナトリウム２ｇを用い、実施例１(1)に
準じて処理し、無色透明の泡状物質12.6ｇを得
た。 (2) 前項(1)で得た泡状物質12ｇを実施例１(2)に準
じて処理し、式においてＲがメチル基である
化合物の９位のアセタールのエピマーの一方
3.5ｇ、式においてＲがメチル基である化合
物の９位のアセタールのエピマーのもう一方
0.8ｇ、式においてＲが水素原子である化合
物の９位のエピマー1.6ｇを得た。 これらの化合物の諸物性は、実施例１で得
た分画Ａ、分画Ｂ、分画Ｃより得た化合物の
諸物性にそれぞれ一致した。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ （式中、Ｒは水素原子またはメチル基を示す。）
    で表わされる化合物およびその塩。
JP56195039A 1981-12-03 1981-12-03 エリスロマイシンａ誘導体 Granted JPS5896098A (ja)

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JP56195039A JPS5896098A (ja) 1981-12-03 1981-12-03 エリスロマイシンａ誘導体
EP82306085A EP0081305B1 (en) 1981-12-03 1982-11-16 Erythromycin a derivatives
DE8282306085T DE3263301D1 (en) 1981-12-03 1982-11-16 Erythromycin a derivatives
US06/444,171 US4476298A (en) 1981-12-03 1982-11-24 Erythromycin A derivatives

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JPS5896098A JPS5896098A (ja) 1983-06-07
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Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1196041B (it) * 1984-03-08 1988-11-10 Pierrel Spa Emichetali di (8s)-8-fluoroeritromicine,il procedimento per la loro preparazione e le formulazioni adatte alla somministrazione orale che contengono i prodotti
JPS60214796A (ja) * 1984-04-06 1985-10-28 Taisho Pharmaceut Co Ltd ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法
US5175150A (en) * 1985-08-31 1992-12-29 Kitasato, Kenkyusho Erythromycin derivative
US4686207A (en) * 1985-11-12 1987-08-11 Abbott Laboratories Erythromycin A 11,12-carbonates and method of use
DE3782994T2 (de) 1986-09-18 1993-04-08 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Erythromycin-a-derivate und verfahren zu ihrer herstellung.
US5872229A (en) 1995-11-21 1999-02-16 Abbott Laboratories Process for 6-O-alkylation of erythromycin derivatives
US5929219A (en) 1997-09-10 1999-07-27 Abbott Laboratories 9-hydrazone and 9-azine erythromycin derivatives and a process of making the same
US8014024B2 (en) * 2005-03-02 2011-09-06 Xerox Corporation Gray balance for a printing system of multiple marking engines

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2653899A (en) * 1952-04-14 1953-09-29 Lilly Co Eli Erythromycin, its salts, and method of preparation
US3884904A (en) * 1973-06-21 1975-05-20 Abbott Lab 11-Substituted erythromycin B derivatives
US4331803A (en) * 1980-06-04 1982-05-25 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel erythromycin compounds

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Publication number Publication date
EP0081305B1 (en) 1985-04-24
EP0081305A1 (en) 1983-06-15
US4476298A (en) 1984-10-09
JPS5896098A (ja) 1983-06-07
DE3263301D1 (en) 1985-05-30

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