JPH0676432B2 - エリスロマイシンａ誘導体の選択的メチル化方法 - Google Patents
エリスロマイシンａ誘導体の選択的メチル化方法Info
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- JPH0676432B2 JPH0676432B2 JP61056083A JP5608386A JPH0676432B2 JP H0676432 B2 JPH0676432 B2 JP H0676432B2 JP 61056083 A JP61056083 A JP 61056083A JP 5608386 A JP5608386 A JP 5608386A JP H0676432 B2 JPH0676432 B2 JP H0676432B2
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Description
【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、エリスロマイシンＡ誘導体の６位水酸基にお
ける選択的メチル化方法に関する。
ける選択的メチル化方法に関する。
従来の技術 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシン類は、抗菌剤または抗
菌剤合成中間体として重要なものである。たとえば、６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡはエリスロマイシンＡ
に比し、酸性条件下でより安定であるばかりでなく、よ
り強い抗菌活性を有する。特にこの化合物は、経口投与
によって感染症の治療に顕著な効果を示すので有用な抗
菌剤である。従来においては、エリスロマイシンＡ誘導
体の２′位水酸基の水素原子および３′位のジメチルア
ミノ基のメチル基をベンジルオキシカルボニル基で置換
した後、この化合物をメチル化剤と反応させることから
なるエリスロマイシンＡ誘導体の６位水酸基のメチル化
方法が知られている（米国特許明細書第4,331,803
号）。
菌剤合成中間体として重要なものである。たとえば、６
−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡはエリスロマイシンＡ
に比し、酸性条件下でより安定であるばかりでなく、よ
り強い抗菌活性を有する。特にこの化合物は、経口投与
によって感染症の治療に顕著な効果を示すので有用な抗
菌剤である。従来においては、エリスロマイシンＡ誘導
体の２′位水酸基の水素原子および３′位のジメチルア
ミノ基のメチル基をベンジルオキシカルボニル基で置換
した後、この化合物をメチル化剤と反応させることから
なるエリスロマイシンＡ誘導体の６位水酸基のメチル化
方法が知られている（米国特許明細書第4,331,803
号）。
発明が解決しようとする問題点 エリスロマイシンＡは多数の水酸基を有するため、上記
公知法では、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体
の他に副生成物として６位以外の水酸基がメチル化され
たエリスロマイシンＡ誘導体が多数得られる。
公知法では、６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体
の他に副生成物として６位以外の水酸基がメチル化され
たエリスロマイシンＡ誘導体が多数得られる。
従って、この方法では６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａ誘導体の精製に煩雑な操作を要し、しかも該誘導体の
収率も低い。
Ａ誘導体の精製に煩雑な操作を要し、しかも該誘導体の
収率も低い。
問題点を解決するための手段 本発明者らは、上記公知法の欠点を解決すべく種々検討
した結果、エリスロマイシンＡ誘導体の６位水酸基を選
択的にメチル化する方法を見い出し、本発明を完成し
た。
した結果、エリスロマイシンＡ誘導体の６位水酸基を選
択的にメチル化する方法を見い出し、本発明を完成し
た。
本発明方法は、エリスロマイシンＡ ９−オキシムを一
般式Ｒ−Ｘ（式中、Ｒは２−アルケニル基、ベンジル基
または置換ベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
す。）にて表わされる化合物と反応させ、一般式Ｉ、 （式中、ＲおよびＸは、前記と同意義である。）にて表
わされる４級塩化合物を得、これをメチル化剤と反応さ
せて、６位水酸基がメチル化されたエリスロマイシンＡ
誘導体を得、次いで、この化合物のＲ基を水素化分解反
応により除去して、式II にて表わされる６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９
−オキシムを得ることからなるエリスロマイシンＡ誘導
体の６位水酸基における選択的メチル化方法である。
般式Ｒ−Ｘ（式中、Ｒは２−アルケニル基、ベンジル基
または置換ベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
す。）にて表わされる化合物と反応させ、一般式Ｉ、 （式中、ＲおよびＸは、前記と同意義である。）にて表
わされる４級塩化合物を得、これをメチル化剤と反応さ
せて、６位水酸基がメチル化されたエリスロマイシンＡ
誘導体を得、次いで、この化合物のＲ基を水素化分解反
応により除去して、式II にて表わされる６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９
−オキシムを得ることからなるエリスロマイシンＡ誘導
体の６位水酸基における選択的メチル化方法である。
本明細書で使用される２−アルケニル基とはアリル、メ
タリル、クロチル、プレニル、２−ペンテニル、２−エ
チルブテニル、ゲラニル、ネリル基等を含むものであ
り、置換ベンジルとは、ベンゼン環において１〜３個の
ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基および／またはニ
トロ基で置換されたものをいう。ハロゲン原子とは塩
素、臭素およびヨウ素である。
タリル、クロチル、プレニル、２−ペンテニル、２−エ
チルブテニル、ゲラニル、ネリル基等を含むものであ
り、置換ベンジルとは、ベンゼン環において１〜３個の
ハロゲン原子、メチル基、メトキシ基および／またはニ
トロ基で置換されたものをいう。ハロゲン原子とは塩
素、臭素およびヨウ素である。
以下、本発明をより詳細に説明する。
エリスロマイシンＡ ９−オキシムを溶媒中式Ｒ−Ｘの
化合物とともに０℃ないし溶媒還流温度下に撹拌し、次
いで塩基を加え、０℃ないし室温で撹拌することによっ
て式Ｉの化合物を得る。上記化合物Ｒ−Ｘの使用量は、
エリスロマイシンＡ ９−オキシムに対し３〜５モル当
量であり、好ましくは４モル当量である。溶媒として
は、アセトン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、1,2
−ジメトキシエタン、ジクロルメタン、クロロホルムま
たはこれらの溶媒の混合物などを使用することができ
る。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、ターシャリーブトキシカリウ
ム、水素化カリウムなどを使用することができる。塩基
の使用量は、エリスロマイシンＡ ９−オキシムに対し
２〜３モル当量で充分である。
化合物とともに０℃ないし溶媒還流温度下に撹拌し、次
いで塩基を加え、０℃ないし室温で撹拌することによっ
て式Ｉの化合物を得る。上記化合物Ｒ−Ｘの使用量は、
エリスロマイシンＡ ９−オキシムに対し３〜５モル当
量であり、好ましくは４モル当量である。溶媒として
は、アセトン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジオキサン、1,2
−ジメトキシエタン、ジクロルメタン、クロロホルムま
たはこれらの溶媒の混合物などを使用することができ
る。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水素化ナトリウム、ターシャリーブトキシカリウ
ム、水素化カリウムなどを使用することができる。塩基
の使用量は、エリスロマイシンＡ ９−オキシムに対し
２〜３モル当量で充分である。
式Ｉの化合物とメチル化剤との反応は、溶媒中塩基存在
下−15℃ないし室温、好ましくは０℃ないし室温で撹拌
して行なう。
下−15℃ないし室温、好ましくは０℃ないし室温で撹拌
して行なう。
メチル化剤としては、臭化メチル、ヨウ化メチル、ジメ
チル硫酸、パラトルエンスルホン酸メチルエステル、メ
タンスルホン酸メチルエステルなどを用いる。メチル化
剤の使用量は、式Ｉの化合物に対し１〜３モル当量で充
分である。
チル硫酸、パラトルエンスルホン酸メチルエステル、メ
タンスルホン酸メチルエステルなどを用いる。メチル化
剤の使用量は、式Ｉの化合物に対し１〜３モル当量で充
分である。
塩基としては、前記と同じ物を使用することができ、そ
の使用量は、式Ｉの化合物に対し通常１〜２モル当量で
あるが、副生成物の生成を避けるために、約1.3モル当
量が好ましい。
の使用量は、式Ｉの化合物に対し通常１〜２モル当量で
あるが、副生成物の生成を避けるために、約1.3モル当
量が好ましい。
使用できる溶媒としては、非プロトン性極性溶媒、たと
えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸
トリアミドもしくはこれらの混合物、またはこれらとテ
トラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニ
トリルもしくは酢酸エチルとの混合物である。
えばN,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルリン酸
トリアミドもしくはこれらの混合物、またはこれらとテ
トラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニ
トリルもしくは酢酸エチルとの混合物である。
得られた６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ誘導体のＲ
基の除去、それ自体公知の均一系又は不均一系の水素化
分解反応によって容易に行なわれる。たとえばこの反応
は、アルコール溶媒（たとえばメタノール、エタノール
など）中、パラジウム黒またはパラジウム炭素触媒存在
下、水素雰囲気中撹拌させて行なう。ギ酸、酢酸などの
存在下はこの進行に都合がよい。
基の除去、それ自体公知の均一系又は不均一系の水素化
分解反応によって容易に行なわれる。たとえばこの反応
は、アルコール溶媒（たとえばメタノール、エタノール
など）中、パラジウム黒またはパラジウム炭素触媒存在
下、水素雰囲気中撹拌させて行なう。ギ酸、酢酸などの
存在下はこの進行に都合がよい。
また、この反応は、適当な水素源（たとえば、ギ酸アン
モニウム、ギ酸ナトリウムまたはこれらとギ酸の混合
物）と触媒（たとえば、パラジウム炭素、パラジウム黒
など）の存在下に、有機溶媒（たとえば、メタノール、
エタノール、N,N−ジメチルホルムアミドなど）中、室
温ないし70℃で撹拌することによって容易に行なうこと
ができる。
モニウム、ギ酸ナトリウムまたはこれらとギ酸の混合
物）と触媒（たとえば、パラジウム炭素、パラジウム黒
など）の存在下に、有機溶媒（たとえば、メタノール、
エタノール、N,N−ジメチルホルムアミドなど）中、室
温ないし70℃で撹拌することによって容易に行なうこと
ができる。
更に白金族元素の化合物と配位子からなる触媒を用いて
この反応行なうことができる。白金族元素の化合物とし
ては、たとえばルテニウム、ロジウム、パラジウム、白
金の塩または錯体があり、配位子としては、リン化合
物、たとえばトリフェニルホスフィン、トリノルマルブ
チルホスフィン、トリエチルホスファイト、1,2−エチ
レン（ジフェニル）ホスフィンがあるが、通常は酢酸パ
ラジウムとトリフェニルホスフィンの組合わせで用いら
れる。この反応は、通常ギ酸またはギ酸塩類の存在下に
実施される。ギ酸塩類としては、ギ酸アンモニウム、ギ
酸トリメチルアンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウ
ムなどのアンモニウム塩またはギ酸ナトリウム、ギ酸カ
リウムなどのアルカリ金属塩が挙げられる。
この反応行なうことができる。白金族元素の化合物とし
ては、たとえばルテニウム、ロジウム、パラジウム、白
金の塩または錯体があり、配位子としては、リン化合
物、たとえばトリフェニルホスフィン、トリノルマルブ
チルホスフィン、トリエチルホスファイト、1,2−エチ
レン（ジフェニル）ホスフィンがあるが、通常は酢酸パ
ラジウムとトリフェニルホスフィンの組合わせで用いら
れる。この反応は、通常ギ酸またはギ酸塩類の存在下に
実施される。ギ酸塩類としては、ギ酸アンモニウム、ギ
酸トリメチルアンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウ
ムなどのアンモニウム塩またはギ酸ナトリウム、ギ酸カ
リウムなどのアルカリ金属塩が挙げられる。
本発明における９−オキシム誘導体には、２個の異性体
（シン型およびアンチ型）が存在するが、本発明ではシ
ン型でもアンチ型でもよく、またシン型とアンチ型との
混合物であってもよい。
（シン型およびアンチ型）が存在するが、本発明ではシ
ン型でもアンチ型でもよく、またシン型とアンチ型との
混合物であってもよい。
本発明で得られる式IIの化合物は、抗菌活性を有する新
規物質であり、更にこの物質は亜流酸水素ナトリウム、
三塩化チタン−酢酸アンモニウム、亜硝酸ナトリウム−
塩酸あるいはハイドロサルファイトナトリウム（Na2S2O
4）などを用いて脱オキシム化して容易に６−Ｏ−メチ
ルエリスロマイシンＡに変換することができる。
規物質であり、更にこの物質は亜流酸水素ナトリウム、
三塩化チタン−酢酸アンモニウム、亜硝酸ナトリウム−
塩酸あるいはハイドロサルファイトナトリウム（Na2S2O
4）などを用いて脱オキシム化して容易に６−Ｏ−メチ
ルエリスロマイシンＡに変換することができる。
発明の効果 公知法におけるエリスロマイシンＡ誘導体の６位水酸基
のメチル化方法に比し、本発明のエリスロマイシンＡ誘
導体の６位水酸基のメチル化方法は選択性が極めて高
く、そのため副生成物が少なく、所望の６−Ｏ−メチル
体の精製操作が著しく簡略化できる。更に公知法では中
間体の２′位の水酸基および３′位のアミノ基の保護基
を除去した後、３′−メチルアミノ基をメチル化する必
要があるが、これに対し、本発明方法では３′−ジメチ
ルアミノ基を４級塩として保護するものであり、従って
保護基を除去した後は３′−Ｎ−メチル化を行なう必要
がない。
のメチル化方法に比し、本発明のエリスロマイシンＡ誘
導体の６位水酸基のメチル化方法は選択性が極めて高
く、そのため副生成物が少なく、所望の６−Ｏ−メチル
体の精製操作が著しく簡略化できる。更に公知法では中
間体の２′位の水酸基および３′位のアミノ基の保護基
を除去した後、３′−メチルアミノ基をメチル化する必
要があるが、これに対し、本発明方法では３′−ジメチ
ルアミノ基を４級塩として保護するものであり、従って
保護基を除去した後は３′−Ｎ−メチル化を行なう必要
がない。
この様にして得られた６−Ｏ−メチルエリスロマイシン
Ａ ９−オキシムは、簡単な脱オキシム化を行なうこと
によって高収率に６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを
得ることができる。
Ａ ９−オキシムは、簡単な脱オキシム化を行なうこと
によって高収率に６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡを
得ることができる。
実施例 次に実施例により本発明のメチル化方法および参考例に
より脱オキシム化方法を、より具体的に説明する。
より脱オキシム化方法を、より具体的に説明する。
実施例１ （１）エリスロマイシンＡ ９−オキシム10gをジメチ
ルスルホキシド／テトラヒドロフラン（1/1;V/V）の混
合溶媒100mlに溶解し、アリルブロミド4.6mlを加え、室
温にて２時間撹拌した。反応液を氷冷後、50％水素化ナ
トリウム1.41gを加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応
液に水150mlを加え、酢酸エチル150mlで２回抽出した。
溶媒を留去して粗生成物を得、クロロホルム‐ヘキサン
より結晶化し、10.79gの２′−O,3′−Ｎ−ジアリルエ
リスロマイシンＡ ９−（Ｏ−アリル）オキシムブロミ
ドを得た。
ルスルホキシド／テトラヒドロフラン（1/1;V/V）の混
合溶媒100mlに溶解し、アリルブロミド4.6mlを加え、室
温にて２時間撹拌した。反応液を氷冷後、50％水素化ナ
トリウム1.41gを加え、室温にて2.5時間撹拌した。反応
液に水150mlを加え、酢酸エチル150mlで２回抽出した。
溶媒を留去して粗生成物を得、クロロホルム‐ヘキサン
より結晶化し、10.79gの２′−O,3′−Ｎ−ジアリルエ
リスロマイシンＡ ９−（Ｏ−アリル）オキシムブロミ
ドを得た。
（２）前項（１）で得た化合物10.5gをジメチルスルホ
キシド／テトラヒドロフラン（1/1;V/V）の混合溶媒42m
lに溶解し、氷冷下ヨウ化メチル2.06ml、次いで85％水
酸化カリウム粉末948mgを加え、２時間撹拌した。反応
液に水150mlを加え、酢酸エチル150mlで２回抽出した。
酢酸エチル層を飽和食塩水150mlで１回洗浄後、減圧下
溶媒を留去して得られた粗生成物にクロロホルム40mlを
加えて濾過し、濾液を濃縮して12.72gの粗６−Ｏ−メチ
ル誘導体を得た。
キシド／テトラヒドロフラン（1/1;V/V）の混合溶媒42m
lに溶解し、氷冷下ヨウ化メチル2.06ml、次いで85％水
酸化カリウム粉末948mgを加え、２時間撹拌した。反応
液に水150mlを加え、酢酸エチル150mlで２回抽出した。
酢酸エチル層を飽和食塩水150mlで１回洗浄後、減圧下
溶媒を留去して得られた粗生成物にクロロホルム40mlを
加えて濾過し、濾液を濃縮して12.72gの粗６−Ｏ−メチ
ル誘導体を得た。
（３）前項（２）で得た化合物12.72gをジオキサン64ml
と水10mlの混合溶媒に溶解し、酢酸パラジウム636mg、
トリフェニルホスフィン3.0gおよびギ酸トリエチルアン
モニウム16mlを加え、還流下２時間撹拌した。反応液を
冷却後、エーテル200mlを加え、水200mlで１回および10
0mlで１回抽出した。水層を合し、氷冷下炭酸ナトリウ
ムを加えてpHを約９とし、エーテル300mlで２回抽出し
た。エーテル層を飽和食塩水400mlで洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム：メタノール＝9:1）により精製後、
エタノール−石油エーテルより結晶化し、4.983gの６−
Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシムを得た。
と水10mlの混合溶媒に溶解し、酢酸パラジウム636mg、
トリフェニルホスフィン3.0gおよびギ酸トリエチルアン
モニウム16mlを加え、還流下２時間撹拌した。反応液を
冷却後、エーテル200mlを加え、水200mlで１回および10
0mlで１回抽出した。水層を合し、氷冷下炭酸ナトリウ
ムを加えてpHを約９とし、エーテル300mlで２回抽出し
た。エーテル層を飽和食塩水400mlで洗浄後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒；クロロホルム：メタノール＝9:1）により精製後、
エタノール−石油エーテルより結晶化し、4.983gの６−
Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシムを得た。
m.p. 248〜251℃ （169〜171℃で融解、180〜185℃で固化、248〜251℃で
再融解） 1H-NMR(400MHz,CDCl3） δ＝2.29（6H,s,N(CH3)2） 3.11（3H,s,6−OCH3） 3.33（3H,s,3″−OCH3）13 C-NMR(50.3MHz,CDCl3） δ＝170.1（Ｃ−９）,78.8（Ｃ−６） 51.2（C6-OCH3）， 49.5（Ｃ３″−OCH３）， 40.4（N(CH3)2）,25.4（Ｃ−８）， 20.0（C6-CH3） Mass（SIMS）； m/e＝763（MH＋） 元素分析値（C38H70N2O13として） 理論値（％） C:59.82,H:9.25,N:3.67 実測値（％） C:59.79,H:9.10,N:3.70 実施例２ （１）エリスロマイシンＡ ９−オキシム5gをテトラヒ
ドロフラン10mlに溶解し、ベンジルルブロミド1.2mlを
加え、5.5時間還流した。反応液を氷冷後、ジメチルス
ルホキシド10mlを加え、氷冷下、ベンジルブロミド2ml
次いで85％水酸化カリウム粉末1.01gを加え、室温にて
４時間撹拌した。反応液に水100mlを加え、酢酸エチル1
00mlで２回抽出した。溶媒を留去して粗生成物を得、エ
タノールおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒より結晶化し、
5.02gの２′−O,3′−Ｎ−ジベンジルエリスロマイシン
Ａ ９−（Ｏ−ベンジル）オキシムブロミドを得た。
再融解） 1H-NMR(400MHz,CDCl3） δ＝2.29（6H,s,N(CH3)2） 3.11（3H,s,6−OCH3） 3.33（3H,s,3″−OCH3）13 C-NMR(50.3MHz,CDCl3） δ＝170.1（Ｃ−９）,78.8（Ｃ−６） 51.2（C6-OCH3）， 49.5（Ｃ３″−OCH３）， 40.4（N(CH3)2）,25.4（Ｃ−８）， 20.0（C6-CH3） Mass（SIMS）； m/e＝763（MH＋） 元素分析値（C38H70N2O13として） 理論値（％） C:59.82,H:9.25,N:3.67 実測値（％） C:59.79,H:9.10,N:3.70 実施例２ （１）エリスロマイシンＡ ９−オキシム5gをテトラヒ
ドロフラン10mlに溶解し、ベンジルルブロミド1.2mlを
加え、5.5時間還流した。反応液を氷冷後、ジメチルス
ルホキシド10mlを加え、氷冷下、ベンジルブロミド2ml
次いで85％水酸化カリウム粉末1.01gを加え、室温にて
４時間撹拌した。反応液に水100mlを加え、酢酸エチル1
00mlで２回抽出した。溶媒を留去して粗生成物を得、エ
タノールおよびｎ−ヘキサンの混合溶媒より結晶化し、
5.02gの２′−O,3′−Ｎ−ジベンジルエリスロマイシン
Ａ ９−（Ｏ−ベンジル）オキシムブロミドを得た。
（２）前項（１）で得た化合物3.3gをジメチルスルホキ
シド／テトラヒドロフラン（1/1;V/V）の混合溶媒13.2m
lに溶解し、氷冷下ヨウ化メチル0.57ml、次いで85％水
酸化カリウム粉末0.26gを加え、２時間撹拌した。反応
液に水100mlを加え、酢酸エチル100mlで２回抽出した。
溶媒を留去して得られた粗生成物を酢酸エチルおよびシ
クロヘキサンの混合溶媒より結晶化し、2.936gの６−Ｏ
−メチル誘導体を得た。
シド／テトラヒドロフラン（1/1;V/V）の混合溶媒13.2m
lに溶解し、氷冷下ヨウ化メチル0.57ml、次いで85％水
酸化カリウム粉末0.26gを加え、２時間撹拌した。反応
液に水100mlを加え、酢酸エチル100mlで２回抽出した。
溶媒を留去して得られた粗生成物を酢酸エチルおよびシ
クロヘキサンの混合溶媒より結晶化し、2.936gの６−Ｏ
−メチル誘導体を得た。
（３）前項（２）で得た化合物2.93gをメタノール25ml
に溶解し、10％パラジウム炭素（52.6％wet）2.3g、ギ
酸アンモニウム0.305gおよび99％ギ酸1.84mlを加え、こ
の混合物を50℃で３時間撹拌した。触媒を濾過し、メタ
ノールで洗浄したのち濾液と洗液とを合わせ、これを減
圧下濃縮した。得られた残渣に炭酸ナトリウム水溶液70
mlを加え、酢酸エチル70mlで２回抽出した。有機層を飽
和食塩水140mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物1.75gを得、エタ
ノール−石油エーテルの混合溶媒から結晶化し、1.17g
の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシムを
得た。
に溶解し、10％パラジウム炭素（52.6％wet）2.3g、ギ
酸アンモニウム0.305gおよび99％ギ酸1.84mlを加え、こ
の混合物を50℃で３時間撹拌した。触媒を濾過し、メタ
ノールで洗浄したのち濾液と洗液とを合わせ、これを減
圧下濃縮した。得られた残渣に炭酸ナトリウム水溶液70
mlを加え、酢酸エチル70mlで２回抽出した。有機層を飽
和食塩水140mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧下留去し、粗生成物1.75gを得、エタ
ノール−石油エーテルの混合溶媒から結晶化し、1.17g
の６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシムを
得た。
本化合物の融点、IR、1H−NMR、13C−NMR、Mass等の物
理恒数は実施例１（３）で得られた化合物のそれらと一
致した。
理恒数は実施例１（３）で得られた化合物のそれらと一
致した。
実施例３ （１）エリスロマイシンＡ ９−オキシム5gをジメチル
スルホキシド／テトラヒドロフラン（1/1;V/V）の混合
溶媒50mlに溶解し、ベンジルブロミド3.18mlを加え、室
温で1.5時間撹拌した。反応液に50％水素化ナトリウム
0.737gを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水150m
lを加え酢酸エチル150mlで２回抽出した。溶媒を留去し
て粗生成物を得、クロロホルムおよびｎ−ヘキサンの混
合溶媒より結晶化し、6.34gの２′−O,3′−Ｎ−ジベン
ジルエリスロマイシンＡ ９−（Ｏ−ベンジル）オキシ
ムブロミドを得た。
スルホキシド／テトラヒドロフラン（1/1;V/V）の混合
溶媒50mlに溶解し、ベンジルブロミド3.18mlを加え、室
温で1.5時間撹拌した。反応液に50％水素化ナトリウム
0.737gを加え、室温で２時間撹拌した。反応液に水150m
lを加え酢酸エチル150mlで２回抽出した。溶媒を留去し
て粗生成物を得、クロロホルムおよびｎ−ヘキサンの混
合溶媒より結晶化し、6.34gの２′−O,3′−Ｎ−ジベン
ジルエリスロマイシンＡ ９−（Ｏ−ベンジル）オキシ
ムブロミドを得た。
（２）前項（１）で得た化合物5gをジメチルスルホキシ
ド／テトラヒドロフラン（1/1;V/V）の混合溶媒20mlに
溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル0.85ml、次いで85％水酸
化カリウム粉末0.39gを加え、２時間撹拌した。反応液
に水100mlを加えた後、酢酸エチル100mlで２回抽出し
た。溶媒を留去し、残渣を石油エーテル30mlで洗浄、乾
燥し、5.47gの６−Ｏ−メチル誘導体を得た。
ド／テトラヒドロフラン（1/1;V/V）の混合溶媒20mlに
溶解し、氷冷下、ヨウ化メチル0.85ml、次いで85％水酸
化カリウム粉末0.39gを加え、２時間撹拌した。反応液
に水100mlを加えた後、酢酸エチル100mlで２回抽出し
た。溶媒を留去し、残渣を石油エーテル30mlで洗浄、乾
燥し、5.47gの６−Ｏ−メチル誘導体を得た。
（３）前項（２）で得た化合物5gをN,N−ジメチルホル
ムアミド50mlに溶解し、10％パラジウム炭素（52.6％we
t）1gおよびギ酸アンモニウム5.63gを加え、50℃で３時
間撹拌した。冷却後、触媒を濾過し少量のメタノールで
洗浄したのち、濾液と洗液を合わせ、水130mlに注ぎ、
酢酸エチル130mlで２回抽出した。有機層を飽和食塩水2
50mlで１回洗浄後、濃縮し、残渣をメタノール50mlに溶
解し、10％パラジウム炭素（52.6％wet）4g、ギ酸アン
モニウム0.52gおよびギ酸3.15mlを加え、この混合物を5
0℃で３時間撹拌した。冷却後、触媒を濾過し、メタノ
ールで洗浄後、濾液と洗液を合わせ、減圧下濃縮した。
得られた残渣に炭酸ナトリウム水溶液100mlを加え、酢
酸エチル100mlで２回抽出した。有機層を飽和食塩水200
mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去し、粗生成物3.26gを得、エタノール−石油
エーテルの混合溶媒から結晶化し、2.07gの６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンＡ ９−オキシムを得た。
ムアミド50mlに溶解し、10％パラジウム炭素（52.6％we
t）1gおよびギ酸アンモニウム5.63gを加え、50℃で３時
間撹拌した。冷却後、触媒を濾過し少量のメタノールで
洗浄したのち、濾液と洗液を合わせ、水130mlに注ぎ、
酢酸エチル130mlで２回抽出した。有機層を飽和食塩水2
50mlで１回洗浄後、濃縮し、残渣をメタノール50mlに溶
解し、10％パラジウム炭素（52.6％wet）4g、ギ酸アン
モニウム0.52gおよびギ酸3.15mlを加え、この混合物を5
0℃で３時間撹拌した。冷却後、触媒を濾過し、メタノ
ールで洗浄後、濾液と洗液を合わせ、減圧下濃縮した。
得られた残渣に炭酸ナトリウム水溶液100mlを加え、酢
酸エチル100mlで２回抽出した。有機層を飽和食塩水200
mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
減圧下留去し、粗生成物3.26gを得、エタノール−石油
エーテルの混合溶媒から結晶化し、2.07gの６−Ｏ−メ
チルエリスロマイシンＡ ９−オキシムを得た。
本化合物の融点,IR,1H−NMR,13C−NMR,Mass等の物理恒
数は実施例１（３）で得られた化合物のそれらと一致し
た。
数は実施例１（３）で得られた化合物のそれらと一致し
た。
参考例 ６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９−オキシム3gと
亜硫酸水素ナトリウム3.27gをエタノール30mlと水30ml
に溶解し、６時間還流撹拌した。室温に冷却後、水60ml
を加え、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液でpHを10以上
に調整した。生成した析出物を濾取し、充分に水で洗浄
後、エタノールから再結晶して６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシンA2.01gを得た。
亜硫酸水素ナトリウム3.27gをエタノール30mlと水30ml
に溶解し、６時間還流撹拌した。室温に冷却後、水60ml
を加え、次いで飽和炭酸ナトリウム水溶液でpHを10以上
に調整した。生成した析出物を濾取し、充分に水で洗浄
後、エタノールから再結晶して６−Ｏ−メチルエリスロ
マイシンA2.01gを得た。
m.p.223〜225℃
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 樫村 政人 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 渡辺 慶昭 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内 (72)発明者 曽田 馨 東京都豊島区高田３丁目24番１号 大正製 薬株式会社内
Claims (1)
- 【請求項１】エリスロマイシンＡ ９−オキシムを一般
式Ｒ−Ｘ（式中、Ｒは２−アルケニル基、ベンジル基ま
たは置換ベンジル基を示し、Ｘはハロゲン原子を示
す。）にて表わされる化合物と反応させ、一般式 （式中、ＲおよびＸは、前記と同意義である。）にて表
わされる４級塩化合物を得、これをメチル化剤と反応さ
せて、６位水酸基がメチル化されたエリスロマイシンＡ
誘導体を得、次いで、この化合物のＲ基を水素化分解反
応により除去して、式 にて表わされる６−Ｏ−メチルエリスロマイシンＡ ９
−オキシムを得ることからなるエリスロマイシンＡ誘導
体の６位水酸基における選択的メチル化方法。
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|---|---|---|---|
| JP60-53618 | 1985-03-18 | ||
| JP5361885 | 1985-03-18 | ||
| JP60-209357 | 1985-09-21 | ||
| JP20935785 | 1985-09-21 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JPH0676432B2 true JPH0676432B2 (ja) | 1994-09-28 |
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1993
- 1993-07-28 GE GEAP19931271A patent/GEP19960319B/en unknown
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