JP3884779B2 - ２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類の大量製造法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、例えば２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）のようなジデヒドロ−ジデオキシヌクレオシド類を製造するための改良された製造法に関するものであり、この製造法は大量に製造する場合に好適である。
【０００２】
【従来の技術】
今までに、ｄ４Ｔのような２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類についての合成法が幾つか報告されている。その多くは、無水ヌクレオシド中間体を経て合成されるものである。
ヌクレオシド誘導体、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）は、以前にはいろいろな合成法で製造されていた。ホルビッツ（Ｈｏｒｗｉｔｚ）らは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１巻， ゾルバック（Ｚｏｒｂａｃｈ）ら（編集）；インターサイエンス社、ニューヨーク、３４４頁に、工程１（後記）の製造工程を記述しており、この工程は３’，５’−アンヒドロチミジンを出発物質として使用し、引火性で湿度に敏感なカリウム三級ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を使用している。これらの物質は取扱にくいうえに、必要な高温処理、強塩基性条件下で長時間処理した場合、ＤＭＳＯ溶液からの単離段階で分解が起こる為に、大量合成には実用的ではない。
【０００３】
【化６】
【０００４】
マンスリ（Ｍａｎｓｕｒｉ）らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，４６１頁（工程２）に記述された単離の改良法は、工程を進める前にＤＭＳＯ反応混合物をトルエンで希釈してｄ４Ｔのカリウム塩を油状固体として得ることである。しかしながら、大量合成においては、その使用する量は手に負えない量であり、大量の廃溶媒を生じ、これらを回収するのは困難なことである。また、単離した塩は湿度及び過度の乾燥に非常に敏感である。最終物を得るには、再溶解し、中和した後、粗ｄ４Ｔを単離し、乾燥し、そして再び溶媒中にスラリーにすることが必要である。
【０００５】
【化７】
【０００６】
スターレット（Ｓｔａｒｒｅｔｔ），Ｊｒ．らは、米国特許第４，７０４，７７０号中に、マンスリ合成法の変法、即ち３’，５’−アンヒドロ中間体を極性溶媒中強塩基、例えばＫＯｔＢｕ／ＤＭＳＯで室温で反応させ、つづいて得られた２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドのカリウム塩を有機溶媒中、例えば冷トルエン中で研磨する方法を開示した。再溶解し、中和した後、粗ｄ４Ｔは、中和工程から単離された固体のアセトン抽出によって得られる。
【０００７】
生成物の分解の問題を最少にする違った方法は、ＫＯｔＢｕ／ＤＭＳＯ系を変えることであった。
ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）及びナトリウムヒドロキシドを使用するこの変法（工程３）は、ＨＭＰＡ溶媒がクロロホルム複合体として水溶液から除くことが出来ることにより上記の工程１及び２の生成物の分解の問題を解消した。しかしながら、ＨＭＰＡやクロロホルムの様な発癌性物質とも言われる強い毒性試薬の使用は、大量合成の場合は非常に危険であり、避けなければならないことである。この工程は、アダチらによってＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｃｈ，１９７９，１１３頁に開示されている。
【０００８】
【化８】
【０００９】
コスフォード（Ｃｏｓｆｏｒｄ）らは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２１６１頁にトリチル化されたフェニルセレニルチミジン誘導体を使用したやや関連のある工程（工程４）を開示している。強い毒性のあるセレニウム廃棄物の生成、及びクロマトグラフ精製が必要であると言うことは望ましいものではなく、特に大量合成の場合には望ましくない。
【００１０】
【化９】
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
上記に述べた如く、今までに知られた２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）類の合成法は収量も悪くまた大量合成には安全性に欠ける点が多いものであった。これらの点を鑑み本発明は、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン類の大量合成に適した、収量の良い、容易でしかも安全な合成法を提供することを課題としている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
〔発明の説明〕
本発明は、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類、特にｄ４Ｔを、高収量、高純度で得る大量合成の改良された製造法に関するものである。本製造法は、ｄ４Ｔのような化合物の大量合成に特に有用な製造法となす反応試薬、中間体及び生成物の選択、操作、工程及び精製についての様々な改良を包含している。
【００１３】
〔詳細な説明〕
最も広い、一般的な展望としは、本発明は次式で表すことが出来る２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを製造する為の、大量合成するに適した改良法である。
【００１４】
【化１０】
【００１５】
式中、塩基部分は、置換していない、又は置換している、ピリミジン、アザピリミジン、およびデアザピリミジンよりなる塩基の群より選ばれたものである。特に、ＸはＮ、およびＣ−Ｈから選ばれたものであり；ＹはＣ−Ｒ２およびＮより選ばれたものであり；ＺはＣ−ＨおよびＮより選ばれたものであり；Ｒ１はＯＨ、およびＮＨ２より選ばれたものであり；Ｒ２はＨ、置換していない又はハロ置換の式ＣｎＨ２ｎＡであるアルキル基、および式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨＡ（式中、ｍは０，１，２，および３より選ばれた整数であり、ｎは１，２，および３より選ばれた整数であり、ＡはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，およびＩより選ばれたものである）で示されるアルケニル基である。またこの改良法は以下の工程を包含する：
（ａ） 次式、
【００１６】
【化１１】
【００１７】
で示される２’−デオキシヌクレオシドを次式、
【００１８】
【化１２】
【００１９】
で示される活性な３’，５’−アンヒドロ−２’−デオキシヌクレオシド中間体に変換；及び
（ｂ） 上記工程（ａ）から得られた反応性の３’，５’−アンヒドロ−２’−デオキシヌクレオシド（オキセタン中間体）を、強塩基の存在下２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドに変換する。この工程の改良点は次の項目を含むものである：
◯ 工程（ａ）に於いて、３’，５’−ジ−Ｏ−メシルチミジンの合成に導く２’−デオキシヌクレオシドのメシル化の反応で、アセトンのような極性溶媒の使用；
◯ 工程（ａ）のメシル化の反応に於いて、ｐｋａ５．５〜８．０の有機塩基の使用；
◯ 工程（ｂ）に於いて、アルコール性ヒドロキシドの使用；
◯ 単離および精製を容易にする為に、ジデオキシ−ジデヒドロヌクレオシドの溶媒和を形成させるＮ−メチルピロリジノンの使用。
【００２０】
ｄ４Ｔの製造は以下の工程を包含する：
（ａ） チミジンとメシルクロリドより３’，５’−ジ−Ｏ−メシルチミジンを製造する、その改良法として、極性溶媒、好ましくはアセトンを使用し、ピリジンよりも塩基性が強く、トリエチルアミンよりは塩基性が弱い有機塩基、好ましくはＮ−メチルモルホリンを２〜４当量使用する；
（ｂ） ３’，５’−ジ−Ｏ−メシルチミジンを水性ヒドロキシドで処理して３’，５’−アンヒドロチミジンを製造；
（ｃ） 大量合成法としての改良法が、アルコール、好ましくはイソプロパノール中で３’，５’−アンヒドロチミジンとヒドロキシド、好ましくはカリウムヒドロキシドとの混合物を加熱することを包含する３’，５’−アンヒドロチミジンからｄ４Ｔの製造；
（ｄ） その生成物をＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰＯ）溶媒和として単離し、それからその溶媒和をイソプロパノール中で加熱分解し、ｄ４Ｔを高収量、高純度で収得することを包含する改良された単離／精製工程。
【００２１】
効率よくスケールアップすることが出来るｄ４Ｔの改良された製造工程はスキームＡに概説されている。本発明は又、３’，５’−アンヒドロチミジン（ＩＩＩ）よりｄ４Ｔを製造すること、およびｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）を経由して単離し、精製する、それぞれ分離可能な、独立した工程に関する。
【００２２】
【化１３】
【００２３】
記号ａ）で示されているスキームＡの最初の反応は、チミジン（Ｖ）の３’および５’−ヒドロキシ基のメシル化である。この工程の改良は、溶媒および有機塩基の選択である。工程ａ）に有用な溶媒はアセトニトリル、ＤＭＦ、および、好ましくはアセトンである。有用な有機塩基は、ピコリン類、ルチジン類のようなものであり、好ましくはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）である。これらすべてのものは、ｐｋａ値５．５から８．０の間であり、ピリジンよりも強く、トリエチルアミンよりも弱い。この反応は、２０℃から５０℃の温度で行われ、好ましくは３０℃から４０℃であり、反応時間は０．５時間から２時間であり、好ましくは１時間である。以前のこのビスーメシレート（ＩＶ）の合成には塩基性溶媒としてピリジンが使用されていた。これらの製造は、大量のピリジン廃液が生じ、より長い反応時間が必要であり、次の工程に進むまえに（ＩＶ）の再結晶が必要であった。
【００２４】
このビス−メシレート（ＩＶ）は、水性のヒドロキシド（ナトリウムヒドロキシドが好適である）と５０℃から１００℃で２時間から８時間加熱する（工程ｂ）。好適な条件は、７５℃から８５℃で３時間から５時間加熱することである。中和は塩酸のような無機酸で効果的に行い、３’，５’−アンヒドロチミジン（オキセタン，ＩＩＩ）が得られる。
【００２５】
工程（ｃ）および（ｄ）はこのｄ４Ｔ改良製造法の主な貢献をしている工程である。工程（ｃ）でのアルコール性ＫＯＨの使用および溶媒和化合物（ＩＩ）の形成は大きな改良をもたらすこととなった。明記したように、工程（ｃ）に於いて３’，５’−アンヒドロチミジン（ＩＩＩ）は、アルコール性（イソプロパノールが好ましい選択である）カリウムヒドロキシド中で加熱してｄ４Ｔを収得する。驚くべきことに、ｄ４Ｔがこの加熱、アルカリ性アルコール環境であるこの工程で安定であることである。塩酸のような無機酸で中和した後、アルコールは留去し、得られた混合物は濾過して不溶物を除く。濾液にＮ−メチルピロリジノンおよび非プロトン性エステル、アミド、又はケトン溶媒、好ましくはアセトンおよびブチル酢酸を３０℃から６０℃、好ましくは５０℃の温度で加える。この混合物を−１０℃から１０℃の範囲で冷却し、そして、濾液中の除去困難な不純物を残して固体のｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）を濾過により単離する。この溶媒和をアルコール中で０．５時間から２時間穏やかに還流して高収量、高純度でｄ４Ｔを収得する。
【００２６】
この改良法は生成物の収量及び純度に於いてのみならず、使用したこの製造工程、及び反応試薬、反応条件による大量合成の適用性に多くの利点がある。多くの製造工程及び／又は反応は、今まで成されていたままの方法で大量合成をパイロットプラント或いは合成設備で行うことは不適切であるということは、大量化学合成熟練者によってよく理解されていることである。大量合成の典型的な問題は、危険な、或いは毒性の強い試薬及び溶媒の使用；激しい発熱反応及び吸熱反応、高圧反応或いは減圧蒸留が必要な場合のような高圧及び高減圧工程である。多くの溶媒を必要とする精製及び分別結晶、或いはクロマトグラフ法による分離もまた大量合成には問題の多い操作である。更に、多くの製造工程は大量合成に適用した場合、いろいろな理由で収量が減少したり副生成物が増加したりする。最近の廃棄物及び排水の規制と同じように、毒性物廃棄の防止及び使用した化学物質の安全な処理に関する最近の規制強化により、安全に取り扱わなければならない、又安全に処分しなければならない放出物又は廃棄物が発生する大量合成は、さらに費用がかかることを余儀なくされる。
【００２７】
ｄ４Ｔの今までの製造法は、前に列記した多くの理由により、他の工程から生じる問題、及び使用する試薬及び反応条件の特異性により、特に大量合成には適してはいなかった。これに対して本発明の工程は、毒性のある物質を使用したり又は発生することなく高収率、高純度で所望の化合物を提供する。反応時間は短縮され、反応中間体は余分な工程を行うことなくその合成工程で実施される。特に、我々は、以前の方法の場合とは違ってこのｄ４Ｔ生成物が、アルコール性カリウムヒドロキシ溶液中での加熱に対して驚く程安定であることを発見した。精製に効果的であり、毒性物質を使用する必要がなく、或いは危険な廃棄物を産生しないこのｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和の新規な使用は、本発明の工程がスケールアップによく適応することによく貢献している。ｄ４Ｔの以前の工程に見られる非効率性は、本発明の改良された工程として組み入れられた工程の発見された変法によって克服されている。
【００２８】
結論として、不純物及び生成物の分解の問題を最少にすると同時に、毒性であるか又は量が増大するかのいずれかである廃棄物が発生することなく、生成物を高収率、高純度で与えることに十分に効果を表すことになる、試薬、反応条件、単離／精製法の選択によって、ｄ４Ｔ及びその関連化合物のこの新規な、改良された製造法は、大量合成に使用することによく適応している。
【００２９】
【実施例】
実施態様の記述：
本発明に依る改良された製造法は、前に記述した製造工程の好ましい態様を示す以下の例によって、より詳細に説明されている。これらの例は、いかなる場合も本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。
【００３０】
Ａ．化合物ＩＶ：
実施例１： ３’，５’−ジ−Ｏ−メタンスルフォニルチミジン
５リットルの３頸丸底フラスコに、オーバーヘッド羽根付き攪拌機、５００ｍｌの滴下漏斗、熱電対熱センサーのついたクライゼンアダプターおよび還流冷却器を装着した。チミジン（３６３．３ｇ，１．５モル）およびＮ−メチルモルホリン（５０８．３ｇ，５．０２モル）をアセトン（２．００Ｌ）と共にフラスコに加えた。この混合液に、メタンスルフォニルクロリド（４９８．３ｇ，４．３５モル）を、温度を３０〜３５℃を保つように冷却しながら約１時間かけてゆっくり滴下した。適宜な攪拌を保つために、さらに１．５０Ｌアセトンを混合物に加えた。滴下が完了したのち、この混合物を３０〜３５℃で１時間攪拌した。この反応溶液は、２０Ｌのポリエチレンタンク中の攪拌した水（９．６６Ｌ）の中に滴下した。この水性スラリーのｐＨを、１２ＮＨＣｌで２．５に調節し、さらに室温で２時間攪拌した。このスラリーを濾過し、固体は水（２．９Ｌ）およびイソプロパノール（１．４５Ｌ）で洗浄した。固体は一夜風乾し、５６４．６ｇ（９４．５％）の表題の化合物を収得し、その純度は９７．１％（重量で）であった。
【００３１】
実施例２： ３’，５’−ジ−Ｏ−メタンスルフォニルチミジン
窒素でパージした乾燥丸底フラスコに、チミジン（１０．０ｇ，０．０４１２モル）およびアセトン（３０ｍｌ）を加えた。このスラリーを攪拌し、３，５−ルチジン（１７．７ｇ，０．１６５モル）を加えた。それから、メタンスルフォニルクロリド（１３．８ｇ，０．１２４モル）を１０分で、温度を４０℃にあげながら加えた。４５分後に反応は完了し、粘性のスラリーを１５０ｍｌの水で希釈した。そのスラリーを２５℃で３０分攪拌し、そして０〜５℃で３０分冷却した。固体を集め、水（８０ｍｌ）、イソプロパノール（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、１６．１ｇ（９８．２％）の表題の化合物を得た。
【００３２】
Ｂ．化合物ＩＩＩ
実施例３： ３’，５’−アンヒドロチミジン
２Ｌの四頸フラスコに、オーバーヘッド攪拌機、自動滴定器に接続したｐＨセンサー、および温度調節器および加熱マントルに接続した熱電対センサーを装着した。水（３５０ｍｌ）をフラスコに加え、そして３’，５’−ジ−Ｏ−メタンスルフォニルチミジン（全量５００ｇ，１．２５５モル）の２０〜２５％部分を攪拌しながら加えた。ｐＨは、３０％ナトリウムヒロキシド水溶液で１０．５に調節し、温度は５０℃にした。温度を５０〜５５℃に、ｐＨを１０．５〜１１．０に保ちながら残りの３’，５’−ジ−Ｏ−メタンスルフォニルチミジンを、固体が溶けるように、スラリーが攪拌出来るようにゆっくり加えた。合計５０２ｇ（３．７６５モル）３０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。それから反応混合物は７０℃で１時間加熱し、それから１０〜１５℃に冷却した。結晶化が起こっている間、温度を１０〜１５℃に冷却して保ち、１２ＮＨＣｌでｐＨを９．７〜９．８に調整した。最後に、そのスラリーを１２ＮＨＣｌで６．０〜６．５に調整し、０〜５℃に冷却し、濾過した。固体を集め、冷水（０〜５℃）２００ｍｌで洗浄し、風乾すると２１１．６ｇ（７５．２％）の表題の化合物が得られ、このものの純度は９９．８％（重量）であった。
【００３３】
Ｃ．化合物ＩＩ
実施例４： ２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン Ｎ−メチルピロリジノン溶媒和（ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ）
５Ｌの三頸フラスコにオーバーヘッド攪拌機、還流冷却器、温度センサー、及び加熱マントルを装備した。イソプロパノール（１．２５Ｌ）およびカリウムヒドロキシド（１９８ｇ，３．０モル）をフラスコに加え、５０℃に攪拌しながら加熱した。それから、３’，５’−アンヒドロチミジン（１６８．２ｇ，０．７５モル）を滴下した。この溶液を７８〜８０℃で３．５時間加熱した。溶液を２０〜２５℃に冷却し、イソプロパノール（１．７５Ｌ）希釈し、それから濃ＨＣｌでｐＨ４〜６とし０℃に冷却した。沈殿したＫＣｌは濾過して除き、イソプロパノール（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合し、これを三等分した。それぞれの部分にＮ−メチルピロリジノン（５４ｍｌ）を加え、５０℃／１５−２０ｍｍＨｇで濃縮して粘稠な油状物質とし、それからアセトン（１２０ｍｌ）で希釈し、５０℃で１５分間温めた。この混合物を１５℃に冷却し、濃スラリー溶液とした。固休は濾過して集め、全量６５．９６ｇ（８１．６％）の表題の化合物を得た。このものは６８．５％（重量）のｄ４Ｔであった。
【００３４】
実施例５： ２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン Ｎ−メチルピロリジノン溶媒和（ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ）
実施例４で用いたと同じ装置を使用し、イソプロパノール（１．２３５Ｌ）およびカリウムヒドロキシド（２１１．９７ｇ，３．２１１モル）をフラスコに加え、５０℃に攪拌ながら加熱した。それから３’，５’−アンヒドロチミジン（１８０．０ｇ，０．８０３モル）を滴下した。この溶液を７８〜８０℃で４時間加熱した。溶液を２０〜２５℃に冷却し、イソプロパノール（１．９７６Ｌ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ５．６とし、それから１０℃に冷却した。沈殿したＫｃｌは濾去し、イソプロパノール（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合し、二等分した。最初の部分にＮ−メチルピロリジノン（９０ｍｌ）を加え、５０℃／１５〜２０ｍｍＨｇで粘稠な油状物質に濃縮し、それからアセトン（１００ｍＬ）で希釈し、５０℃で１５分温めた。混合物は、＜０℃に冷却し、粘稠なスラリーとした。固体は濾過して集め、１０４．４７ｇ（８０．５％）の表題の化合物を得た。このものはｄ４Ｔとして６９．１％（重量）であった。
第二の部分に、最初の部分の母液と新しいＮＭＰＯ（３１ｍｌ）を加えた。続いて上記と同じ操作を行い、固体を集め、１０７．９３ｇ（８３％）の表題の化合物を得た。このものは７０．０％のｄ４Ｔであった。
【００３５】
Ｄ．化合物Ｉ（ｄ４Ｔ）
実施例６： ２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）
ＩＬの攪拌機のついた丸底フラスコに還流冷却器と加熱マントルを設置した。ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ（５５．２５ｇ，０．２７モル）をイソプロパノール（５５０ｍｌ）、ダイカライト（濾過補助剤，５．５ｇ）、及びダルコＫＢ（活性炭，５．５ｇ）と共に加えた。混合物を攪拌し、加熱還流し、熱時濾過し、炭素ケーキを熱イソプロパノール（１６５ｍｌ）で洗浄した。濾過と洗浄液を合し、２００ｍｌまでに蒸留して濃縮し、ゆっくり室温に冷却すると生成物は結晶した。０℃に冷却した後固体を集め、冷（０℃）イソプロパノール（５０ｍｌ）で洗浄し、風乾すると３４．６ｇ（９０．４％）の表題の化合物が得られた。このものは純度９８％（重量）であった。
この分野に精通した熟練者であれば考えることが出来るであろう合理的な変法は、本発明の範囲を越えることなく行うことが出来る。
【００３６】
Ｅ．スケールアップ
この製造工程をスケールアップした。化合物Ｖが３５０ｋｇの規模の場合、工程（ａ）の収量は８８．５％（活性を基本にして）であった。工程（ｂ）では同様にしてオキセタン中間体（ＩＩＩ）を７５％の収率で収得した。ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）は、７６〜８９％の収率で単離し、ｄ４Ｔ生成物に９０％の収率で変換された。
【産業上の利用分野】
本発明は、例えば２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）のようなジデヒドロ−ジデオキシヌクレオシド類を製造するための改良された製造法に関するものであり、この製造法は大量に製造する場合に好適である。
【０００２】
【従来の技術】
今までに、ｄ４Ｔのような２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類についての合成法が幾つか報告されている。その多くは、無水ヌクレオシド中間体を経て合成されるものである。
ヌクレオシド誘導体、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）は、以前にはいろいろな合成法で製造されていた。ホルビッツ（Ｈｏｒｗｉｔｚ）らは、Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｐｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ．１巻， ゾルバック（Ｚｏｒｂａｃｈ）ら（編集）；インターサイエンス社、ニューヨーク、３４４頁に、工程１（後記）の製造工程を記述しており、この工程は３’，５’−アンヒドロチミジンを出発物質として使用し、引火性で湿度に敏感なカリウム三級ブトキシド（ＫＯｔＢｕ）のジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）溶液を使用している。これらの物質は取扱にくいうえに、必要な高温処理、強塩基性条件下で長時間処理した場合、ＤＭＳＯ溶液からの単離段階で分解が起こる為に、大量合成には実用的ではない。
【０００３】
【化６】
マンスリ（Ｍａｎｓｕｒｉ）らによるＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９８９，４６１頁（工程２）に記述された単離の改良法は、工程を進める前にＤＭＳＯ反応混合物をトルエンで希釈してｄ４Ｔのカリウム塩を油状固体として得ることである。しかしながら、大量合成においては、その使用する量は手に負えない量であり、大量の廃溶媒を生じ、これらを回収するのは困難なことである。また、単離した塩は湿度及び過度の乾燥に非常に敏感である。最終物を得るには、再溶解し、中和した後、粗ｄ４Ｔを単離し、乾燥し、そして再び溶媒中にスラリーにすることが必要である。
【０００５】
【化７】
スターレット（Ｓｔａｒｒｅｔｔ），Ｊｒ．らは、米国特許第４，７０４，７７０号中に、マンスリ合成法の変法、即ち３’，５’−アンヒドロ中間体を極性溶媒中強塩基、例えばＫＯｔＢｕ／ＤＭＳＯで室温で反応させ、つづいて得られた２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドのカリウム塩を有機溶媒中、例えば冷トルエン中で研磨する方法を開示した。再溶解し、中和した後、粗ｄ４Ｔは、中和工程から単離された固体のアセトン抽出によって得られる。
【０００７】
生成物の分解の問題を最少にする違った方法は、ＫＯｔＢｕ／ＤＭＳＯ系を変えることであった。
ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）及びナトリウムヒドロキシドを使用するこの変法（工程３）は、ＨＭＰＡ溶媒がクロロホルム複合体として水溶液から除くことが出来ることにより上記の工程１及び２の生成物の分解の問題を解消した。しかしながら、ＨＭＰＡやクロロホルムの様な発癌性物質とも言われる強い毒性試薬の使用は、大量合成の場合は非常に危険であり、避けなければならないことである。この工程は、アダチらによってＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ Ｒｅｓｅａｃｈ，１９７９，１１３頁に開示されている。
【０００８】
【化８】
コスフォード（Ｃｏｓｆｏｒｄ）らは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．，１９９１，２１６１頁にトリチル化されたフェニルセレニルチミジン誘導体を使用したやや関連のある工程（工程４）を開示している。強い毒性のあるセレニウム廃棄物の生成、及びクロマトグラフ精製が必要であると言うことは望ましいものではなく、特に大量合成の場合には望ましくない。
【００１０】
【化９】
【発明が解決しようとする課題】
上記に述べた如く、今までに知られた２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）類の合成法は収量も悪くまた大量合成には安全性に欠ける点が多いものであった。これらの点を鑑み本発明は、２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン類の大量合成に適した、収量の良い、容易でしかも安全な合成法を提供することを課題としている。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
〔発明の説明〕
本発明は、２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシド類、特にｄ４Ｔを、高収量、高純度で得る大量合成の改良された製造法に関するものである。本製造法は、ｄ４Ｔのような化合物の大量合成に特に有用な製造法となす反応試薬、中間体及び生成物の選択、操作、工程及び精製についての様々な改良を包含している。
【００１３】
〔詳細な説明〕
最も広い、一般的な展望としは、本発明は次式で表すことが出来る２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドを製造する為の、大量合成するに適した改良法である。
【００１４】
【化１０】
式中、塩基部分は、置換していない、又は置換している、ピリミジン、アザピリミジン、およびデアザピリミジンよりなる塩基の群より選ばれたものである。特に、ＸはＮ、およびＣ−Ｈから選ばれたものであり；ＹはＣ−Ｒ２およびＮより選ばれたものであり；ＺはＣ−ＨおよびＮより選ばれたものであり；Ｒ１はＯＨ、およびＮＨ２より選ばれたものであり；Ｒ２はＨ、置換していない又はハロ置換の式ＣｎＨ２ｎＡであるアルキル基、および式−（ＣＨ２）ｍ−ＣＨ＝ＣＨＡ（式中、ｍは０，１，２，および３より選ばれた整数であり、ｎは１，２，および３より選ばれた整数であり、ＡはＨ，Ｆ，Ｃｌ，Ｂｒ，およびＩより選ばれたものである）で示されるアルケニル基である。またこの改良法は以下の工程を包含する：
（ａ） 次式、
【００１６】
【化１１】
で示される２’−デオキシヌクレオシドを次式、
【００１８】
【化１２】
で示される活性な３’，５’−アンヒドロ−２’−デオキシヌクレオシド中間体に変換；及び
（ｂ） 上記工程（ａ）から得られた反応性の３’，５’−アンヒドロ−２’−デオキシヌクレオシド（オキセタン中間体）を、強塩基の存在下２’，３’−ジデヒドロ−２’，３’−ジデオキシヌクレオシドに変換する。この工程の改良点は次の項目を含むものである：
◯ 工程（ａ）に於いて、３’，５’−ジ−Ｏ−メシルチミジンの合成に導く２’−デオキシヌクレオシドのメシル化の反応で、アセトンのような極性溶媒の使用；
◯ 工程（ａ）のメシル化の反応に於いて、ｐｋａ５．５〜８．０の有機塩基の使用；
◯ 工程（ｂ）に於いて、アルコール性ヒドロキシドの使用；
◯ 単離および精製を容易にする為に、ジデオキシ−ジデヒドロヌクレオシドの溶媒和を形成させるＮ−メチルピロリジノンの使用。
【００２０】
ｄ４Ｔの製造は以下の工程を包含する：
（ａ） チミジンとメシルクロリドより３’，５’−ジ−Ｏ−メシルチミジンを製造する、その改良法として、極性溶媒、好ましくはアセトンを使用し、ピリジンよりも塩基性が強く、トリエチルアミンよりは塩基性が弱い有機塩基、好ましくはＮ−メチルモルホリンを２〜４当量使用する；
（ｂ） ３’，５’−ジ−Ｏ−メシルチミジンを水性ヒドロキシドで処理して３’，５’−アンヒドロチミジンを製造；
（ｃ） 大量合成法としての改良法が、アルコール、好ましくはイソプロパノール中で３’，５’−アンヒドロチミジンとヒドロキシド、好ましくはカリウムヒドロキシドとの混合物を加熱することを包含する３’，５’−アンヒドロチミジンからｄ４Ｔの製造；
（ｄ） その生成物をＮ−メチルピロリジノン（ＮＭＰＯ）溶媒和として単離し、それからその溶媒和をイソプロパノール中で加熱分解し、ｄ４Ｔを高収量、高純度で収得することを包含する改良された単離／精製工程。
【００２１】
効率よくスケールアップすることが出来るｄ４Ｔの改良された製造工程はスキームＡに概説されている。本発明は又、３’，５’−アンヒドロチミジン（ＩＩＩ）よりｄ４Ｔを製造すること、およびｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）を経由して単離し、精製する、それぞれ分離可能な、独立した工程に関する。
【００２２】
【化１３】
記号ａ）で示されているスキームＡの最初の反応は、チミジン（Ｖ）の３’および５’−ヒドロキシ基のメシル化である。この工程の改良は、溶媒および有機塩基の選択である。工程ａ）に有用な溶媒はアセトニトリル、ＤＭＦ、および、好ましくはアセトンである。有用な有機塩基は、ピコリン類、ルチジン類のようなものであり、好ましくはＮ−メチルモルホリン（ＮＭＭ）である。これらすべてのものは、ｐｋａ値５．５から８．０の間であり、ピリジンよりも強く、トリエチルアミンよりも弱い。この反応は、２０℃から５０℃の温度で行われ、好ましくは３０℃から４０℃であり、反応時間は０．５時間から２時間であり、好ましくは１時間である。以前のこのビスーメシレート（ＩＶ）の合成には塩基性溶媒としてピリジンが使用されていた。これらの製造は、大量のピリジン廃液が生じ、より長い反応時間が必要であり、次の工程に進むまえに（ＩＶ）の再結晶が必要であった。
【００２４】
このビス−メシレート（ＩＶ）は、水性のヒドロキシド（ナトリウムヒドロキシドが好適である）と５０℃から１００℃で２時間から８時間加熱する（工程ｂ）。好適な条件は、７５℃から８５℃で３時間から５時間加熱することである。中和は塩酸のような無機酸で効果的に行い、３’，５’−アンヒドロチミジン（オキセタン，ＩＩＩ）が得られる。
【００２５】
工程（ｃ）および（ｄ）はこのｄ４Ｔ改良製造法の主な貢献をしている工程である。工程（ｃ）でのアルコール性ＫＯＨの使用および溶媒和化合物（ＩＩ）の形成は大きな改良をもたらすこととなった。明記したように、工程（ｃ）に於いて３’，５’−アンヒドロチミジン（ＩＩＩ）は、アルコール性（イソプロパノールが好ましい選択である）カリウムヒドロキシド中で加熱してｄ４Ｔを収得する。驚くべきことに、ｄ４Ｔがこの加熱、アルカリ性アルコール環境であるこの工程で安定であることである。塩酸のような無機酸で中和した後、アルコールは留去し、得られた混合物は濾過して不溶物を除く。濾液にＮ−メチルピロリジノンおよび非プロトン性エステル、アミド、又はケトン溶媒、好ましくはアセトンおよびブチル酢酸を３０℃から６０℃、好ましくは５０℃の温度で加える。この混合物を−１０℃から１０℃の範囲で冷却し、そして、濾液中の除去困難な不純物を残して固体のｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）を濾過により単離する。この溶媒和をアルコール中で０．５時間から２時間穏やかに還流して高収量、高純度でｄ４Ｔを収得する。
【００２６】
この改良法は生成物の収量及び純度に於いてのみならず、使用したこの製造工程、及び反応試薬、反応条件による大量合成の適用性に多くの利点がある。多くの製造工程及び／又は反応は、今まで成されていたままの方法で大量合成をパイロットプラント或いは合成設備で行うことは不適切であるということは、大量化学合成熟練者によってよく理解されていることである。大量合成の典型的な問題は、危険な、或いは毒性の強い試薬及び溶媒の使用；激しい発熱反応及び吸熱反応、高圧反応或いは減圧蒸留が必要な場合のような高圧及び高減圧工程である。多くの溶媒を必要とする精製及び分別結晶、或いはクロマトグラフ法による分離もまた大量合成には問題の多い操作である。更に、多くの製造工程は大量合成に適用した場合、いろいろな理由で収量が減少したり副生成物が増加したりする。最近の廃棄物及び排水の規制と同じように、毒性物廃棄の防止及び使用した化学物質の安全な処理に関する最近の規制強化により、安全に取り扱わなければならない、又安全に処分しなければならない放出物又は廃棄物が発生する大量合成は、さらに費用がかかることを余儀なくされる。
【００２７】
ｄ４Ｔの今までの製造法は、前に列記した多くの理由により、他の工程から生じる問題、及び使用する試薬及び反応条件の特異性により、特に大量合成には適してはいなかった。これに対して本発明の工程は、毒性のある物質を使用したり又は発生することなく高収率、高純度で所望の化合物を提供する。反応時間は短縮され、反応中間体は余分な工程を行うことなくその合成工程で実施される。特に、我々は、以前の方法の場合とは違ってこのｄ４Ｔ生成物が、アルコール性カリウムヒドロキシ溶液中での加熱に対して驚く程安定であることを発見した。精製に効果的であり、毒性物質を使用する必要がなく、或いは危険な廃棄物を産生しないこのｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和の新規な使用は、本発明の工程がスケールアップによく適応することによく貢献している。ｄ４Ｔの以前の工程に見られる非効率性は、本発明の改良された工程として組み入れられた工程の発見された変法によって克服されている。
【００２８】
結論として、不純物及び生成物の分解の問題を最少にすると同時に、毒性であるか又は量が増大するかのいずれかである廃棄物が発生することなく、生成物を高収率、高純度で与えることに十分に効果を表すことになる、試薬、反応条件、単離／精製法の選択によって、ｄ４Ｔ及びその関連化合物のこの新規な、改良された製造法は、大量合成に使用することによく適応している。
【００２９】
【実施例】
実施態様の記述：
本発明に依る改良された製造法は、前に記述した製造工程の好ましい態様を示す以下の例によって、より詳細に説明されている。これらの例は、いかなる場合も本発明の範囲を限定するものではないことを理解すべきである。
【００３０】
Ａ．化合物ＩＶ：
実施例１： ３’，５’−ジ−Ｏ−メタンスルフォニルチミジン
５リットルの３頸丸底フラスコに、オーバーヘッド羽根付き攪拌機、５００ｍｌの滴下漏斗、熱電対熱センサーのついたクライゼンアダプターおよび還流冷却器を装着した。チミジン（３６３．３ｇ，１．５モル）およびＮ−メチルモルホリン（５０８．３ｇ，５．０２モル）をアセトン（２．００Ｌ）と共にフラスコに加えた。この混合液に、メタンスルフォニルクロリド（４９８．３ｇ，４．３５モル）を、温度を３０〜３５℃を保つように冷却しながら約１時間かけてゆっくり滴下した。適宜な攪拌を保つために、さらに１．５０Ｌアセトンを混合物に加えた。滴下が完了したのち、この混合物を３０〜３５℃で１時間攪拌した。この反応溶液は、２０Ｌのポリエチレンタンク中の攪拌した水（９．６６Ｌ）の中に滴下した。この水性スラリーのｐＨを、１２ＮＨＣｌで２．５に調節し、さらに室温で２時間攪拌した。このスラリーを濾過し、固体は水（２．９Ｌ）およびイソプロパノール（１．４５Ｌ）で洗浄した。固体は一夜風乾し、５６４．６ｇ（９４．５％）の表題の化合物を収得し、その純度は９７．１％（重量で）であった。
【００３１】
実施例２： ３’，５’−ジ−Ｏ−メタンスルフォニルチミジン
窒素でパージした乾燥丸底フラスコに、チミジン（１０．０ｇ，０．０４１２モル）およびアセトン（３０ｍｌ）を加えた。このスラリーを攪拌し、３，５−ルチジン（１７．７ｇ，０．１６５モル）を加えた。それから、メタンスルフォニルクロリド（１３．８ｇ，０．１２４モル）を１０分で、温度を４０℃にあげながら加えた。４５分後に反応は完了し、粘性のスラリーを１５０ｍｌの水で希釈した。そのスラリーを２５℃で３０分攪拌し、そして０〜５℃で３０分冷却した。固体を集め、水（８０ｍｌ）、イソプロパノール（４０ｍｌ）で洗浄し、乾燥し、１６．１ｇ（９８．２％）の表題の化合物を得た。
【００３２】
Ｂ．化合物ＩＩＩ
実施例３： ３’，５’−アンヒドロチミジン
２Ｌの四頸フラスコに、オーバーヘッド攪拌機、自動滴定器に接続したｐＨセンサー、および温度調節器および加熱マントルに接続した熱電対センサーを装着した。水（３５０ｍｌ）をフラスコに加え、そして３’，５’−ジ−Ｏ−メタンスルフォニルチミジン（全量５００ｇ，１．２５５モル）の２０〜２５％部分を攪拌しながら加えた。ｐＨは、３０％ナトリウムヒロキシド水溶液で１０．５に調節し、温度は５０℃にした。温度を５０〜５５℃に、ｐＨを１０．５〜１１．０に保ちながら残りの３’，５’−ジ−Ｏ−メタンスルフォニルチミジンを、固体が溶けるように、スラリーが攪拌出来るようにゆっくり加えた。合計５０２ｇ（３．７６５モル）３０％ＮａＯＨ水溶液を加えた。それから反応混合物は７０℃で１時間加熱し、それから１０〜１５℃に冷却した。結晶化が起こっている間、温度を１０〜１５℃に冷却して保ち、１２ＮＨＣｌでｐＨを９．７〜９．８に調整した。最後に、そのスラリーを１２ＮＨＣｌで６．０〜６．５に調整し、０〜５℃に冷却し、濾過した。固体を集め、冷水（０〜５℃）２００ｍｌで洗浄し、風乾すると２１１．６ｇ（７５．２％）の表題の化合物が得られ、このものの純度は９９．８％（重量）であった。
【００３３】
Ｃ．化合物ＩＩ
実施例４： ２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン Ｎ−メチルピロリジノン溶媒和（ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ）
５Ｌの三頸フラスコにオーバーヘッド攪拌機、還流冷却器、温度センサー、及び加熱マントルを装備した。イソプロパノール（１．２５Ｌ）およびカリウムヒドロキシド（１９８ｇ，３．０モル）をフラスコに加え、５０℃に攪拌しながら加熱した。それから、３’，５’−アンヒドロチミジン（１６８．２ｇ，０．７５モル）を滴下した。この溶液を７８〜８０℃で３．５時間加熱した。溶液を２０〜２５℃に冷却し、イソプロパノール（１．７５Ｌ）希釈し、それから濃ＨＣｌでｐＨ４〜６とし０℃に冷却した。沈殿したＫＣｌは濾過して除き、イソプロパノール（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液を合し、これを三等分した。それぞれの部分にＮ−メチルピロリジノン（５４ｍｌ）を加え、５０℃／１５−２０ｍｍＨｇで濃縮して粘稠な油状物質とし、それからアセトン（１２０ｍｌ）で希釈し、５０℃で１５分間温めた。この混合物を１５℃に冷却し、濃スラリー溶液とした。固休は濾過して集め、全量６５．９６ｇ（８１．６％）の表題の化合物を得た。このものは６８．５％（重量）のｄ４Ｔであった。
【００３４】
実施例５： ２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン Ｎ−メチルピロリジノン溶媒和（ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ）
実施例４で用いたと同じ装置を使用し、イソプロパノール（１．２３５Ｌ）およびカリウムヒドロキシド（２１１．９７ｇ，３．２１１モル）をフラスコに加え、５０℃に攪拌ながら加熱した。それから３’，５’−アンヒドロチミジン（１８０．０ｇ，０．８０３モル）を滴下した。この溶液を７８〜８０℃で４時間加熱した。溶液を２０〜２５℃に冷却し、イソプロパノール（１．９７６Ｌ）で希釈し、濃ＨＣｌでｐＨ５．６とし、それから１０℃に冷却した。沈殿したＫｃｌは濾去し、イソプロパノール（２００ｍｌ）で洗浄した。濾液と洗浄液とを合し、二等分した。最初の部分にＮ−メチルピロリジノン（９０ｍｌ）を加え、５０℃／１５〜２０ｍｍＨｇで粘稠な油状物質に濃縮し、それからアセトン（１００ｍＬ）で希釈し、５０℃で１５分温めた。混合物は、＜０℃に冷却し、粘稠なスラリーとした。固体は濾過して集め、１０４．４７ｇ（８０．５％）の表題の化合物を得た。このものはｄ４Ｔとして６９．１％（重量）であった。
第二の部分に、最初の部分の母液と新しいＮＭＰＯ（３１ｍｌ）を加えた。続いて上記と同じ操作を行い、固体を集め、１０７．９３ｇ（８３％）の表題の化合物を得た。このものは７０．０％のｄ４Ｔであった。
【００３５】
Ｄ．化合物Ｉ（ｄ４Ｔ）
実施例６： ２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）
ＩＬの攪拌機のついた丸底フラスコに還流冷却器と加熱マントルを設置した。ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ（５５．２５ｇ，０．２７モル）をイソプロパノール（５５０ｍｌ）、ダイカライト（濾過補助剤，５．５ｇ）、及びダルコＫＢ（活性炭，５．５ｇ）と共に加えた。混合物を攪拌し、加熱還流し、熱時濾過し、炭素ケーキを熱イソプロパノール（１６５ｍｌ）で洗浄した。濾過と洗浄液を合し、２００ｍｌまでに蒸留して濃縮し、ゆっくり室温に冷却すると生成物は結晶した。０℃に冷却した後固体を集め、冷（０℃）イソプロパノール（５０ｍｌ）で洗浄し、風乾すると３４．６ｇ（９０．４％）の表題の化合物が得られた。このものは純度９８％（重量）であった。
この分野に精通した熟練者であれば考えることが出来るであろう合理的な変法は、本発明の範囲を越えることなく行うことが出来る。
【００３６】
Ｅ．スケールアップ
この製造工程をスケールアップした。化合物Ｖが３５０ｋｇの規模の場合、工程（ａ）の収量は８８．５％（活性を基本にして）であった。工程（ｂ）では同様にしてオキセタン中間体（ＩＩＩ）を７５％の収率で収得した。ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）は、７６〜８９％の収率で単離し、ｄ４Ｔ生成物に９０％の収率で変換された。
Claims (13)
- ｄ４Ｔの製造であって：
ａ） チミジン（Ｖ）を、Ｎ−メチルモルホリン、ピコリン類、及びルチジン類の群より選ばれたひとつの有機塩基の存在下、メシルクロリドを反応させて３’，５’−ジ−Ｏ−メシルチミジン（ＩＶ）を収得し；
- 工程（ａ）における有機塩基がＮ−メチルモルホリンである請求項１記載の製造法。
- 工程（ｃ）におけるｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）がアセトンスラリー溶液から濾過によって単離することである請求項１記載の製造法。
- 工程（ｄ）に於いて、イソプロパノール中でｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）をｄ４Ｔ（Ｉ）に変換する請求項１記載の製造法。
- 請求項１記載の工程ｃ）から得た反応混合物からｄ４ＴのＮ−メチルピロリジノン溶媒和（II）を形成し、単離し、つづいて単離したｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（II）をアルコール性媒質中で加熱することにより精製されたｄ４Ｔ（Ｉ）を生成することを包含する粗ｄ４Ｔの単離、及び精製法。
- アルコール性媒質がイソプロパノールである請求項５記載の製造法。
- ｄ４Ｔの製造法であって：
（ａ） ３’，５’−アンヒドロチミジン（ＩＩＩ）をアルコール性ヒドロキシ中で加熱する；
（ｂ） 酸で中和し不溶の塩及びアルコールを除去する；
（ｃ） Ｎ−メチルピロリジノン及びアセトンを加えてｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）を沈殿させ、工程反応混合物から単離する；そして
（ｄ） ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）をアルコール中で加熱してｄ４Ｔ（Ｉ）を生成する：
工程を包含する３’，５’−アンヒドロチミジンから２’，３’−ジデヒドロ−３’−デオキシチミジン（ｄ４Ｔ）を製造する改良された製造法。 - 工程（ａ）のアルコールがイソロパノールである請求項７記載の製造法。
- ｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）が工程（ｃ）においてアセトンスラリーから濾過によって単離することのよる請求項７記載の製造法。
- 工程（ｄ）のアルコールがイソロパノールである請求項７記載の製造法。
- 式：
- 請求項１記載の工程ｃ）から得た反応混合物から請求項１１記載のｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（II）の単離、つづいてｄ４Ｔへ転換することによるｄ４Ｔの単離及び精製法。
- 単離された請求項１１記載のｄ４Ｔ・ＮＭＰＯ溶媒和（ＩＩ）をアルコール中で加熱することを包含するｄ４Ｔ（Ｉ）の製造法。
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