KR100367981B1 - 클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 - Google Patents

클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 Download PDF

Info

Publication number
KR100367981B1
KR100367981B1 KR10-2000-0069834A KR20000069834A KR100367981B1 KR 100367981 B1 KR100367981 B1 KR 100367981B1 KR 20000069834 A KR20000069834 A KR 20000069834A KR 100367981 B1 KR100367981 B1 KR 100367981B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
clarithromycin
water
crystalline
mesylate trihydrate
mixed solvent
Prior art date
Application number
KR10-2000-0069834A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20020039951A (ko
Inventor
서귀현
윤상민
성미라
김기정
이관순
Original Assignee
한미약품공업 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority to KR10-2000-0069834A priority Critical patent/KR100367981B1/ko
Application filed by 한미약품공업 주식회사 filed Critical 한미약품공업 주식회사
Priority to AU42827/01A priority patent/AU771825B2/en
Priority to ES04013295T priority patent/ES2270226T3/es
Priority to HU0300418A priority patent/HUP0300418A3/hu
Priority to RU2002127591/04A priority patent/RU2230748C2/ru
Priority to JP2001567752A priority patent/JP4119125B2/ja
Priority to AT01106198T priority patent/ATE297941T1/de
Priority to EP04013295A priority patent/EP1469008B1/en
Priority to ES01106198T priority patent/ES2242668T3/es
Priority to CA002402201A priority patent/CA2402201C/en
Priority to DE60111438T priority patent/DE60111438T2/de
Priority to NZ521184A priority patent/NZ521184A/en
Priority to BR0109194-8A priority patent/BR0109194A/pt
Priority to PCT/KR2001/000394 priority patent/WO2001068662A1/en
Priority to EP01106198A priority patent/EP1134229B1/en
Priority to AT04013295T priority patent/ATE338053T1/de
Priority to US09/805,831 priority patent/US6515116B2/en
Priority to CNB018096050A priority patent/CN1193036C/zh
Priority to DE60122791T priority patent/DE60122791T2/de
Priority to MXPA02008861A priority patent/MXPA02008861A/es
Publication of KR20020039951A publication Critical patent/KR20020039951A/ko
Publication of KR100367981B1 publication Critical patent/KR100367981B1/ko
Application granted granted Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins

Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 클라리스로마이신 결정형 II을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법 및 이 방법에 중간체로 사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 방법은 (a) 클라리스로마이신을 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 메탄설폰산으로 처리하여 하기 화학식 2의 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 얻고 (b) 이 염을 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 암모니아수로 중화시켜 결정화하는 단계를 포함한다:

Description

클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에 사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물{PROCESS FOR PREPARING FORM II CRYSTALS OF CLARITHROMYCIN AND CRYSTALLINE CLARITHROMYCIN MESILATE TRIHYDRATE USED THEREIN}
본 발명은 고순도의 클라리스로마이신 결정형 II를 고수율로 제조하는 신규의 방법 및 이 방법에 사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물에 관한 것이다.
하기 화학식 1로 나타내어지는 클라리스로마이신(6-O-메틸에리스로마이신 A)은 각종 세균에 광범위하면서 강한 항균력을 보여주고 위산에도 매우 안정한 경구용 반합성 마크로라이드 항생제로서, 각종 감염질환에 탁월한 치료효과를 나타내며, 궤양치료제와의 병용으로 궤양의 재발 방지에도 우수한 효과를 보여준다:
화학식 1
지금까지 클라리스로마이신은 최소한 3종류의 결정형으로 존재하는 것으로 알려져 있으며, 국제공개특허 제 98-4573 호 및 제 98-31699 호에 명시된 바와 같이, 이들은 통상 결정형 O, I 및 II로 표시된다. 이 결정형들은 주로 분말 X-선 회절분광도, 적외선분광도 또는 시차주사열량분석기(differential scanning calorimetric thermogram) 등에 의해 구분되며, 특히 분말 X-선 회절분광도에 의해 명확히 구분된다. 이 중 결정형 II는 결정형 I에 비해 열역학적으로 더 안정하기때문에 현재 시판되는 정제에 사용되고 있다.
클라리스로마이신 결정형 II는 통상 3 가지의 공지된 방법에 따라 제조된다.
첫째 방법은 결정형 O 또는 I을 진공 하에서 70 내지 110℃의 온도로 장시간 동안 가열하는 것으로, 국제공개특허 제 98-31699 호 및 제 98-4573 호에 개시되어 있다. 둘째 방법은 결정형 I을 클로로포름과 이소프로필 에테르의 혼합용매 중에서 재결정화하는 것이다(문헌[Merck Index, 제12판, 395쪽] 참조). 셋째 방법은 국제공개특허 제 98-4574 호에 개시되어 있으며, 결정형 I을 유기용매 또는 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 재결정화하는 것이다.
그러나, 이 방법들은 정제 효과가 미미하여, 약학적으로 허용가능한 순도의 결정형 II를 얻기 위하여는 원료로서 고순도의 결정형 I을 사용하여야 하는 단점이 있다. 특히, 이 방법들에 따르면 여러 부산물과 불순물이 함유된 클라리스로마이신 조생성물을 원료로 사용할 수 없으며, 조생성물로부터 수 차례의 정제 공정을 거쳐 고순도의 결정형 O 또는 I을 얻은 후 이를 원료로 사용하여야 한다. 그러나, 이 정제 과정에는 클라리스로마이신의 다량 손실 및 제조 시간과 비용의 증가가 불가피하다.
또한 첫째 방법은 고진공 조건을 사용함으로써 그 생산성이 낮은 단점이 있으며, 또한 둘째 및 셋째 방법도 고순도의 결정형 II를 얻기 위해 결정화 과정 중에 가열-여과(hot-filter) 공정을 수행하여야 하나 이 공정은 대량생산에 적합하지 않고 수율도 낮으며 인체에 유해한 유기용매가 잔류할 유려가 있다.
이에 본 발명자들은 예의 연구를 계속한 결과, 클라리스로마이신으로부터 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 얻은 후 이 염을 암모니아수로 중화함으로써 고순도의 클라리스로마이신 결정형 II를 고수율로 제조할 수 있음을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 고순도의 클라리스로마이신 결정형 II를 고수율로 제조하는 신규의 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 방법에 사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 제공하는 것이다.
도 1은 본 발명의 방법에 따라 제조된 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물의 적외선분광도(Infrared Spectrum)를 나타내고,
도 2는 본 발명의 방법에 따라 제조된 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물의 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum)를 나타내며,
도 3은 본 발명의 방법에 따라 제조된 클라리스로마이신 결정형 II의 적외선분광도를 나타내고,
도 4는 본 발명의 방법에 따라 제조된 클라리스로마이신 결정형 II의 분말 X-선 회절분광도를 나타낸다.
상기 목적에 따라, 본 발명에서는
(a) 클라리스로마이신을 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 메탄설폰산으로 처리하여 하기 화학식 2의 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 생성하고,
(b) 상기 단계 (a)에서 생성된 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 암모니아수로 중화시켜 결정화하는
단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 클라리스로마이신 결정형 II의 제조 방법을 제공한다:
화학식 1
화학식 2
본 발명에서는 또한 상기 방법에서 중간체로 사용되는 화학식 2의 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 제공한다.
이하 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.
본원에 사용되는 용어 "클라리스로마이신"은, 공지된 방법 또는 기타 다른 방법에 의하여 얻어진 클라리스로마이신 조생성물(crude product), 클라리스로마이신 결정형 O, I, II 또는 이들의 혼합물을 의미하며, 상기 용어 "결정형 O", "결정형 I" 및 "결정형 II"는 국제공개특허 제 98-31699 호, 제 98-4573 호 및 제 98-4574 호에서 정의된 바를 의미한다. 클라리스로마이신의 대표적인 제조 방법은 유럽특허 제 158,467 호, 제 195,960 호, 제 260,938 호 및 제 272,110 호, 및 국제공개특허 제 97-36912 호 및 제 97-36913 호 등에 기재되어 있다.
본 발명의 방법을 구성하는 두 단계에 대하여 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
단계 (a): 결정형의 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물의 제조
본 발명의 방법을 구성하는 단계 (a)에서는 클라리스로마이신을 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 메탄설폰산으로 처리하여 화학식 2의 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 생성한다.
구체적으로는, 클라리스로마이신을 최소한 3당량 이상의 물이 함유된 수혼화성 유기용매, 바람직하게는 아세톤, 에탄올 또는 이소프로판올에 용해시키거나 현탁시킨 후 실온 내지 45℃에서 클라리스로마이신 1몰 당량에 대하여 0.9몰 내지 1.1몰 당량비의 메탄설폰산을 첨가한다. 사용되는 혼합용매의 양은 클라리스로마이신의 그램(g) 무게 당 3 내지 5 배의 부피(mL)의 양이 좋다. 이때 메탄설폰산은 니트(neat)로 또는 동일 수혼화성 유기용매에 용해된 용액으로 사용할 수 있다. 메탄설폰산을 첨가한 다음 실온 내지 45℃에서 30분 내지 3시간 동안 교반한 후, 0℃ 내지 5℃ 범위로 냉각하고 1 시간 내지 5 시간 동안 교반한다. 석출된 결정을 여과하고 동일 수혼화성 유기용매로 세척한 다음, 실온 내지 45℃에서 진공 하에 또는 대기압 하에 건조하여 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 얻는다.
이 단계에서 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 얻기 위해서는이론적으로 상기 혼합용매에 함유된 물의 총 함량이 3몰 당량이면 충분하나 바람직하게는 3몰 내지 15몰 당량 범위이다.
또한, 필요에 따라, 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물의 순도를 증가시키기 위해, 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 동일 혼합용매 중에서 가열하여 용해시킨 후 냉각하는 통상적인 방법에 따라 추가로 재결정화할 수 있는데, 예를 들어 실온 내지 용매의 비등점 온도로 가열한 후 0℃ 내지 실온으로 냉각하고 여과 및 건조할 수 있다.
이렇게 얻어진 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물은 도 1 및 2의 적외선분광도(Infrared Spectrum) 및 분말 X-선 회절분광도(Powder X-ray Diffraction Spectrum)로 특징지어지며, 표준 칼 피셔 (Karl Fischer) 적정법에 의해 결정된 수분 함량은 6.0% 내지 6.5%를 유지한다(이론치 6.02%).
단계 (b): 클라리스로마이신 결정형 II의 제조
본 발명의 방법을 구성하는 단계 (b)에서는, 상기 단계 (a)에서 생성된 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 암모니아수로 중화시켜 결정화하여, 상기 화학식 1의 클라리스로마이신 결정형 II를 제조한다.
구체적으로는, 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 실온에서 에탄올과 같은 수혼성 유기용매와 물의 혼합용매에 용해시킨다. 이어서, 불순물이나 부유물을 제거하기 위하여 이 용액을 여과하고, 여액에 암모니아수를 첨가하여, 용액의pH가 9 내지 12가 유지되도록 중화한다. 암모니아수로 중화한 후 30분 이상 교반한 다음, 석출된 결정을 여과하고, 차가운 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매 또는 물로 세척한다. 실온 내지 60℃에서 진공 하에 또는 대기압 하에 건조하여 클라리스로마이신 결정형 II를 얻는다. 이때 혼합 용매는 에탄올과 물을 30:70 내지 70:30의 부피비로 혼합한 것이 바람직하다.
이러한 방법으로 제조된 결정은 도 3 및 4에 예시된 바와 같이 적외선 분광도 및 분말 X-선 회절분광도 등에 의해 클라리스로마이신 결정형 II임을 확인할 수 있으며, 이 결과는 결정형 O 또는 I과 명확히 구분된다.
본 발명의 방법에 따르면, 클라리스로마이신으로부터 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 경유하여 고순도의 클라리스로마이신 결정형 II를 고수율로 간편하게 제조할 수 있으며, 특히, 결정형 II를 제조하기 위해 결정형 I 원료를 사용하던 기존의 방법과는 달리, 클라리스로마이신의 제조시 도입된 다수의 보호기 잔류물과 부산물을 함유하여 공지의 방법으로는 정제하기 어려운 클라리스로마이신의 조생성물을 원료로 사용할 수 있으며 이로부터 별도의 결정형 I 제조 공정을 거치지 않고도 고순도의 결정형 II를 직접 제조할 수 있는 장점을 갖는다.
또한 본 발명에서 제공되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물은 상기와 같이 클라리스로마이신 결정형 II를 제조하는 중간체로서의 역할 뿐만 아니라, 그 자체로서 항생제로 사용될 수 있음을, 이 분야의 전문가들은 이해할 수 있을 것이다. 예를 들어 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물은 일종의 안정화된 클라리스로마이신의 염으로서 클라리스로마이신보다 물에 대한 용해도가 월등히 우수하므로 주사제로서의 용도 등 클라리스로마이신 그 자체만으로는 이룰 수 없는 제약학상 많은 이점을 갖는다.
이하 본 발명을 하기 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위가 실시예에 의하여 국한되는 것은 아니다.
참조예: 클라리스로마이신 조생성물의 제조
본 출원인의 한국특허출원 제 2000-13033 호에 개시된 바 있는 하기 방법으로 클라리스로마이신 조생성물을 제조하였다.
(단계 1) 에리스로마이신 A 9-옥심의 제조
에리스로마이신 A 31.9g을 메탄올 50㎖에 용해시킨 후 히드록실아민 염산염 15.1g과 트리에틸아민 15.1㎖를 가하여 24시간 동안 환류시킨 다음, 5℃ 이하로 냉각하였다. 5℃ 이하에서 2시간 동안 교반한 다음 생성된 결정을 여과하고 차가운 메탄올로 세척하고 건조하여 32.8g(수율 96%)의 에리스로마이신 A 9-옥심의 염산염을 얻었다.
이 염산염을 메탄올 100㎖에 현탁시키고, 농축 암모니아수 20㎖를 가한 다음 상온에서 30분간 교반하고, 물 125㎖를 가하였다. 0 내지 5℃에서 수시간 동안 교반한 다음 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 26.0g(에리스로마이신 A로부터의 수율 80%)의 에리스로마이신 A 9-옥심을 수득하였다.
(단계 2) 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심의 제조
단계 1에서 얻은 에리스로마이신 A 9-옥심 11.23g을 N,N-디메틸포름아미드75㎖에 용해시킨 후, 여기에 트로필륨 테트라플루오로보레이트 3.20g과 트리에틸아민 3.14㎖를 가하고 30 내지 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 실온으로 냉각하고 물 200㎖를 가한 후 에틸 아세테이트를 100㎖씩 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 씻고 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하에 용매를 증발시켜 거품상의 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 12.6g(수율 100%)을 수득하였다. 이 거품상의 조생성물을 아세토니트릴로 결정화하여 백색 분말의 순수한 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 10.95g(수율 87%)을 수득하였다.
(단계 3) 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심의 제조
단계 2에서 얻은 에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 12.59g을 N,N-디메틸포름아미드 75㎖에 용해시키고, 여기에 염화암모늄 1.20g과 1,1,1,3,3,3-헥사메틸디실라잔 6.3㎖를 가한 후 35 내지 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 이어, 반응액을 실온으로 냉각한 후 물 200㎖를 가하고 에틸 아세테이트를 100㎖씩 사용하여 2회 추출한 다음, 유기층을 물로 2회 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증발시켜 거품상의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 14.5g(수율 98%)을 수득하였다.
(단계 4) 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심의 제조
단계 3에서 얻은 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 14.75g을 테트라히드로푸란 60㎖와 디메틸술폭시드 60㎖의 혼합용매에 용해시킨 후 0℃로 냉각하고, 요오드화메탄 1.21㎖와 입자크기가 600㎛ 이하인 85%의 수산화칼륨 분말 1.09g을 가하였다. 이 혼합물을 0 내지 5℃에서 4시간 동안 교반한 다음 물 150㎖를 가하고 에틸 아세테이트를 100㎖씩 사용하여 2회 추출하였다. 유기층을 물로 2회 씻고 황산마그네슘으로 건조한 다음 감압하에 용매를 증발시켜 거품상의 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 14.21g(수율 95%)를 수득하였다.
(단계 5)클라리스로마이신 조생성물의 제조
단계 4에서 얻은 2',4"-O-비스(트리메틸실릴)-6-O-메틸에리스로마이신 A 9-O-트로필옥심 13.3g을 에탄올 70㎖에 용해시킨 후 포름산 0.75㎖, 물 70㎖ 및 아황산수소나트륨 4.16g을 차례로 가하고 2시간 동안 환류시켰다. 반응액을 10℃ 이하로 냉각하고 물 140㎖와 헥산 50㎖를 가한 후 2N-수산화나트륨 용액으로 반응액의 pH를 약 10으로 조정하였다. 이어, 10℃ 이하에서 반응액을 1시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 물로 세척한 다음 50℃ 이상에서 건조시켜 백색 분말상의 클라리스로마이신 7.46g(수율 75%)을 수득하였다.
실시예 1 내지 3: 다양한 순도의 클라리스로마이신으로부터 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물의 제조
클라리스로마이신 11.2g(15mmol, 순도 97.0%)을 95% 아세톤 32㎖에 용해시킨 후, 실온에서 메탄설폰산 1.4g을 적가하고 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 0℃로 냉각한 다음 3시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과한 후, 차가운 아세톤으로 세척하고 45℃에서 건조하여 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 10.3g(수율 92%, 순도 98.8%)을 얻었다(실시예 1).
융점: 160 내지 161℃
함습도: 6.2% (Karl Fischer, 이론치 6.02%)
IR (KBr, cm-1): 3428, 2978, 2939, 1734, 1686, 1459, 1378, 1347, 1170, 1110, 1077, 1051, 1010, 954, 908, 892, 780.
1H-NMR (CDCl3, ppm): 5.07 (dd, 1H, 13-H), 4.91 (d, 1H, 1"-H), 4.60 (d, 1H, 1'-H), 3.98 (dq, 1H, 5"-H), 3.76 (ddq, 1H, 5'-H), 3.76 (d, 11H, 1-H), 3.72 (dd, 1H, 3-H), 3.70 (dd, 1H, 5-H), 3.55 (ddd, 1H, 3'-H), 3.47 (dq, 1H, 2'-H), 3.35 (s, 3H, 3"-OCH3), 3.07 (dd, 1H, 4"-H), 3.04 (s, 3H, 6-OCH3), 3.03 (s, 1H, 10-H), 2.93 (s, 6H, 3'-N(CH3)2), 2.87 (dq, 1H, 8-H), 2.78 (s, 3H, CH3SO3 -), 2.58 (dq, 1H, 2-H), 2.37 (dd, 1H, 2"-Heq), 2.08 (ddd, 1H, 4'-Heq), 1.94 (ddq, 1H, 4-H), 1.93 (dd, 1h, 7-Hax), 1.92 및 1.48 (ddq, 2H, 14-H), 1.72 (dd, 1H, 7-Heq), 1.59 (ddq, 1H, 2"-Hax), 1.41 (s, 3H, 18-H), 1.31 (d, 3H, 6"-H), 1.30 (ddd, 1H, 4'-Hax), 1.25 (s, 3H, 7"-H), 1.23 (d, 3H, 6'-H), 1.21 (d, 3H, 16-H), 1.14 (d, 3H, 19-H), 1.13 (d, 3H, 20-H), 1.12 (s, 3H, 21-H), 1.09 (d, 3H, 17-H), 0.83 (t, 3H, 15-CH3).
13C-NMR (CDCl3, ppm): 221.3 (9-C), 176.4 (1-C), 102.4 (1'-C), 97.0 (1"-C), 82.3 (5-C), 79.5 (3-C), 78.9 (6-C), 78.3 (4"-C), 77.4 (13-C), 74.9 (12-C), 73.6 (3"-C), 70.6 (2'-C), 69.7 (11-C), 67.7 (5'-C), 66.7 (5"-C), 66.1 (3'-C), 51.1 (22-C), 49.9 (8"-C), 45.7 (8-C), 45.6 (2-C), 39.8 (7'-C, 8'-C 및 7-C), 39.7 (4-C), 38.0 (10-C), 35.7 (2"-C), 31.6 (4'-C), 22.0 (6'-C), 21.6 (7"-C 및 14-C), 20.5 (18-C), 19.2 (6"-C), 18.5 (19-C), 16.7 (21-C), 16.5 (16-C), 12.8 (20-C), 11.2 (15-C), 9.9 (17-C).
얻어진 결정을 적외선분광도 및 분말 X-선 회절분광도로 분석한 결과를 각각 도 1 및 2에 나타내었다.
또한, 하기 표 1의 조성에 따라, 다양한 순도의 클라리스로마신 결정형 원료와 다양한 유기용매를 사용하여, 상기 방법과 유사하게 실시하여 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 얻었으며 그 결과는 하기 표 1에 나타내었다.
유기용매 순도(%) 수득량(g) 수율(%) 함습도(%)
성분 사용량(㎖) 클라리스로마이신 원료 제조된 클라리스로마이신 메실레이트
실시예 1 95% 아세톤 32 97.0 98.8 12.4 92 6.2
94.4 97.2 11.7 87 6.1
90.2 96.0 11.0 82 6.3
실시예 2 95% 에탄올 40 97.0 98.1 11.8 88 6.0
94.4 97.5 11.3 84 6.1
90.2 96.5 10.8 80 6.4
실시예 3 95%이소프로판올 40 97.0 98.0 12.0 89 6.1
94.4 97.3 11.6 86 6.3
90.2 96.3 11.2 83 6.3
실시예 4 및 5: 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물의 재결정
80% 순도의 클라리스로마이신으로부터 실시예 1 내지 3의 방법과 유사하게 실시하여 얻은 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 14.0g(순도 92%)의 순도를 증가시키기 위해 다음과 같이 재결정하였다. 상기 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 95% 에탄올 50㎖에 현탁시킨 후 환류시켰다. 완전히 용해되면 용액을 서서히 0℃로 냉각하고 4시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 0℃ 에탄올로 세척한 후 공기 중 45℃에서 건조하여 더욱 정제된 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 12.0g(회수율 86%, 순도 97.5%, 함습도 6.2%)을 얻었다(실시예 4).
또한, 실시예 4의 방법과 동일하게 수행하되 용매로서 95 % 에탄올 대신 95% 이소프로판올을 사용하여 실시예 5를 수행하여 더욱 정제된 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 얻었으며, 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
유기용매 회수량(g) 회수율(%) 순도(%) 함습도(%)
실시예 4 95% 에탄올 12.0 86 97.5 6.2
실시예 5 95% 이소프로판올 12.2 84 97.1 6.3
실시예 6: 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물로부터 클라리스로마이신 결정형 II의 제조
실시예 1 내지 5의 방법에서와 유사하게 실시하여 얻은 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 14.0g(순도 96%)를 에탄올 42㎖와 물 84㎖의 혼합용매에 용해시키고, 불용물질은 여과하여 제거하였다. 여액에 농축 암모니아수 약 4.8㎖를 천천히 적가하고 실온에서 3시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과하고 공기 중 55℃에서 하룻밤 건조하여 클라리스로마이신 결정형 II 11.3g(수율 97%, 순도 97.2%)을 얻었다.
얻어진 결정은 적외선분광도 및 분말 X-선 회절분광도에 의해 클라리스로마이신 결정형 II임이 확인되었으며, 그 결과는 각각 도 3 및 4에 나타내었다.
실시예 7: 클라리스로마이신 조생성물로부터 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물의 제조, 이의 재결정 및 클라리스로마이신 결정형 II의 제조
참조예의 방법과 유사하게 실시하여 얻은 클라리스로마이신 조생성물93.1g(0.124몰)을 95% 아세톤 260 ㎖에 용해시킨 후 여과하여 불용물을 제거하고 여액에 메탄설폰산 10g(0.105몰)을 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 현탁액을 0℃로 냉각한 다음 3시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과한 후, 차가운 아세톤으로 세척하고 공기 중 45℃에서 건조하여 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 87.5g(수율 78%, 순도 93%, 함습도 6.4%)을 얻었다.
이 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 87.5g(0.097몰)을 95% 에탄올 306㎖에 현탁시킨 후 30 분 동안 환류시켜 완전히 용해되면 천천히 교반하면서 서서히 0℃로 냉각하였다. 이 후 0℃에서 4시간 동안 교반한 후 생성된 고체를 여과하고 0℃의 에탄올 50㎖로 세척하였다. 공기 중 45℃에서 건조하여 정제된 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 74.4g(수율 85%, 순도 97.0%, 함습도 6.1%)을 얻었다.
얻어진 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 74.4g(0.083몰)을 에탄올 220 ㎖와 물 440 ㎖의 혼합용매에 용해시키고, 불용성 물질은 여과하여 제거하였다. 여액에 농축 암모니아수 약 25 ㎖를 천천히 적가하여 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 생성된 고체를 여과하여 공기 중 55℃에서 하룻밤 건조하여 클라리스로마이신 결정형 II 60.0g(수율 97%, 순도 98.0%)을 얻었다.
비교예
먼저 클라리스로마이신 조생성물로부터 국제공개특허 제 98-4573 호에 기재된 방법에 따라 클라리스로마이신 결정형 I을 제조하였다.
즉, 참조예의 방법과 유사하게 실시하여 얻은 클라리스로마이신 조생성물93.1g(0.124몰)을 에탄올 600㎖에서 결정화하고 건조하여 클라리스로마이신 결정형 I 65.2g(총수율 70%, 순도 94%)을 얻었다.
이 클라리스로마이신 결정형 I 65.2g(0.087몰)을 에탄올 510㎖에 현탁시키고 1시간 동안 환류하여 대부분의 결정을 용해시켰다. 이 용액을 가열-여과하여 불용물질을 제거한 후, 여액을 10℃로 냉각하고 2시간 동안 교반하였다. 생성된 결정을 여과하고 50℃에서 건조하여 정제된 클라리스로마이신 결정형 I 54.1g(회수율 83%, 순도 97.1%)을 얻었다.
이어서 클라리스로마이신 결정형 I로부터 국제공개특허 제 98-4574 호의 방법에 따라 클라리스로마이신 결정형 II을 제조하였다.
즉, 상기 정제된 클라리스로마이신 결정형 I 54.1g(0.072몰)을 에틸 아세테이트 270㎖에 현탁시킨 후 1시간 동안 환류시켰다. 이 용액을 가열-여과하여 불용물질을 제거하고 여액에 에틸 아세테이트 40㎖를 가한 후 다시 환류시켜 용해시켰다. 이 용액을 50℃로 냉각하고 여기에 이소프로필 에테르 270㎖를 가한 후 5℃로 냉각하였다. 생성된 결정을 여과하고 건조하여 클라리스로마이신 결정형 II 41.7g(수율 77%, 순도 97.2%)을 얻었다.
본 발명의 방법에 따르면, 클라리스로마이신으로부터 고순도의 클라리스로마이신 결정형 II를 고수율로 간편하게 제조할 수 있다. 특히, 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 중간체로 이용함으로써, 클라리스로마이신의 제조시도입된 다수의 보호기 잔류물과 부산물을 포함하여 정제가 어려운 클라리스로마이신 조생성물을 원료로 사용하여 고순도의 결정형 II를 직접 제조할 수 있다.

Claims (6)

  1. (a) 클라리스로마이신을 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 메탄설폰산으로 처리하여 하기 화학식 2의 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 생성하고,
    (b) 상기 단계 (a)에서 생성된 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물을 수혼화성 유기용매와 물의 혼합용매 중에서 암모니아수로 중화시켜 결정화하는
    단계를 포함하는, 하기 화학식 1의 클라리스로마이신 결정형 II의 제조 방법:
    화학식 1
    화학식 2
  2. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)의 혼합용매가 아세톤, 에탄올 및 이소프로판올로 이루어진 군으로부터 선택된 수혼화성 유기용매와 물을 혼합한 것이며, 혼합용매 중 물의 총 함량이 3몰 내지 15몰 당량의 범위인 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    단계 (a)에서 메탄설폰산을 클라리스로마이신 1몰 당량에 대하여 0.9몰 내지 1.1몰 당량비로 사용하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)의 혼합용매가 에탄올과 물을 30:70 내지 70:30의 부피비로 혼합한 것인 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    단계 (b)의 용액의 pH가 9 내지 12가 유지되도록 중화하는 방법.
  6. 하기 화학식 2의 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물:
    화학식 2
KR10-2000-0069834A 2000-03-15 2000-11-23 클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물 KR100367981B1 (ko)

Priority Applications (20)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2000-0069834A KR100367981B1 (ko) 2000-11-23 2000-11-23 클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물
BR0109194-8A BR0109194A (pt) 2000-03-15 2001-03-14 Método para preparar claritromicina em cristais da forma ii
ES04013295T ES2270226T3 (es) 2000-03-15 2001-03-14 Metodo para obtener claritromicina en cristales de calidad no farmaceutica.
RU2002127591/04A RU2230748C2 (ru) 2000-03-15 2001-03-14 Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii
JP2001567752A JP4119125B2 (ja) 2000-03-15 2001-03-14 クラリスロマイシン結晶型ｉｉの製造方法
AT01106198T ATE297941T1 (de) 2000-03-15 2001-03-14 Verfahren zur herstellung von einer kristallinen form ii von clarythromycin
EP04013295A EP1469008B1 (en) 2000-03-15 2001-03-14 Method of preparing a non-pharmaceutical grade clarithromycin
ES01106198T ES2242668T3 (es) 2000-03-15 2001-03-14 Metodo para obtener claritromicina en cristales de forma ii.
PCT/KR2001/000394 WO2001068662A1 (en) 2000-03-15 2001-03-14 Method of preparing clarithromycin of form ii crystals
DE60111438T DE60111438T2 (de) 2000-03-15 2001-03-14 Verfahren zur Herstellung von einer kristallinen Form II von Clarythromycin
AU42827/01A AU771825B2 (en) 2000-03-15 2001-03-14 Method of preparing clarithromycin of form II crystals
HU0300418A HUP0300418A3 (en) 2000-03-15 2001-03-14 Method of preparing clarithromycin of form ii crystals
CA002402201A CA2402201C (en) 2000-03-15 2001-03-14 Method of preparing clarithromycin of form ii crystals
EP01106198A EP1134229B1 (en) 2000-03-15 2001-03-14 Method of preparing clarithromycin of form II crystals
AT04013295T ATE338053T1 (de) 2000-03-15 2001-03-14 Verfahren zur herstellung von clarythromycin mit nicht pharmazeutischer qualität
US09/805,831 US6515116B2 (en) 2000-03-15 2001-03-14 Method of preparing form II crystals of clarithromycin
CNB018096050A CN1193036C (zh) 2000-03-15 2001-03-14 制备甲红霉素－克拉霉素ⅱ型晶体的方法
DE60122791T DE60122791T2 (de) 2000-03-15 2001-03-14 Verfahren zur Herstellung von Clarythromycin mit nicht pharmazeutischer Qualität
MXPA02008861A MXPA02008861A (es) 2000-03-15 2001-03-14 Metodo para preparar claritromicina de cristales de forma ii.
NZ521184A NZ521184A (en) 2000-03-15 2001-03-14 Method of preparing clarithromycin of Form II crystals

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2000-0069834A KR100367981B1 (ko) 2000-11-23 2000-11-23 클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20020039951A KR20020039951A (ko) 2002-05-30
KR100367981B1 true KR100367981B1 (ko) 2003-01-14

Family

ID=19700765

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2000-0069834A KR100367981B1 (ko) 2000-03-15 2000-11-23 클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100367981B1 (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100372254B1 (en) * 2002-07-15 2003-02-19 Korea United Pharm Inc Erythromycin a 9-o-pseudosaccharinyl oxime derivative and process for preparing clarithromycin using the same

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0195960A1 (en) * 1985-03-18 1986-10-01 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Method for selective methylation of erythromycin a derivatives
WO1998004574A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 Abbott Laboratories Preparation of crystal form ii of clarithromycin
WO1998031699A1 (en) * 1997-01-17 1998-07-23 Abbott Laboratories Crystal form 0 of clarithromycin
US5837829A (en) * 1996-04-02 1998-11-17 Abbott Laboratories 9-oximesilyl erythromycin a derivatives
WO2001068662A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method of preparing clarithromycin of form ii crystals

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0195960A1 (en) * 1985-03-18 1986-10-01 Taisho Pharmaceutical Co. Ltd Method for selective methylation of erythromycin a derivatives
US5837829A (en) * 1996-04-02 1998-11-17 Abbott Laboratories 9-oximesilyl erythromycin a derivatives
WO1998004574A1 (en) * 1996-07-29 1998-02-05 Abbott Laboratories Preparation of crystal form ii of clarithromycin
WO1998031699A1 (en) * 1997-01-17 1998-07-23 Abbott Laboratories Crystal form 0 of clarithromycin
WO2001068662A1 (en) * 2000-03-15 2001-09-20 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Method of preparing clarithromycin of form ii crystals

Also Published As

Publication number Publication date
KR20020039951A (ko) 2002-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2230748C2 (ru) Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii
US5591837A (en) 5-O-desosaminylerythronolide a derivative
KR100322313B1 (ko) 클라리스로마이신 결정형 2의 제조방법 및 이에 사용되는 클라리스로마이신 포르메이트
EP1234833A2 (en) Preparation of crystalline azithromycin dihydrate.
EP0827965B1 (en) Synthesis of 9-deoxo- 9a-aza 11,12-deoxy- 9a-methyl-9a-homoerythromycin A 11,12- hydrogenorthoborate dihydrate
MX2007005776A (es) Macrolonas-quinolonas amino sustituidas.
US4150220A (en) Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives
DK157495B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf
KR100367981B1 (ko) 클라리스로마이신 결정형 2의 제조 방법 및 이 방법에사용되는 결정성 클라리스로마이신 메실레이트 삼수화물
DK147943B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-acylamidoderivater af oleandomycin-forbindelser, erythromycin-forbindelser eller erythromycin-6,9-hemiketal-forbindelser
CA2067274C (en) Solvates of dirithromycin and a process for isolating form ii dirithromycin
IE46661B1 (en) Erythromycin a derivatives
DE602004010110T2 (de) Neue 14- und 15-gliedrige ringverbindungen
EP1633764B1 (en) Regioselective process for the preparation of o-alkyl macrolide and azalide derivatives
WO2004007518A1 (en) Erythromycin a 9-o-pseudosaccharinyloxime derivatives and process for the preparation of clarithromycin using the same
KR100571009B1 (ko) 클라리스로마이신의 정제방법
KR820001367B1 (ko) 올레안도마이신, 에리스로마이신 및 에리스로 마이신 카보네이트의 4"-데옥시-4"-아실아미도 유도체의 제조방법
JPWO2003068792A1 (ja) エリスロマイシンａ誘導体の製造方法
SK278717B6 (sk) Deriváty 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmykozínu, spô
KR20010100197A (ko) 에리스로마이신 에이 9-오-트로필옥심 유도체를 이용한클라리스로마이신의 제조방법
KR20040077014A (ko) 클래리트로마이신의 제 ２결정형의 제조 방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100308

Year of fee payment: 9

LAPS Lapse due to unpaid annual fee