ES2173057T3 - Preparacion de la forma ii cristalina de claritromicina. - Google Patents

Preparacion de la forma ii cristalina de claritromicina.

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ES2173057T3 ES97934319T ES97934319T ES2173057T3 ES 2173057 T3 ES2173057 T3 ES 2173057T3 ES 97934319 T ES97934319 T ES 97934319T ES 97934319 T ES97934319 T ES 97934319T ES 2173057 T3 ES2173057 T3 ES 2173057T3
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Abstract

LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN PROCEDIMIENTO DE PREPARACION DE LA FORMA II DE LA 6 - O - METILERITROMICINA A. DICHO PROCEDIMIENTO CONSISTE EN CONVERTIR ERITROMICINA A EN 6 - O - METILERITROMICINA A Y TRATAR ESTA ULTIMA CON CIERTO NUMERO DE DISOLVENTES ORGANICOS COMUNES O MEZCLAS DE LOS MISMOS.

Description

Preparación de la forma II cristalina de claritromicina.
Campo técnico
Esta invención se refiere a un compuesto que tiene utilidad terapéutica y a un método para su preparación. Más particularmente, la presente invención tiene que ver con un proceso para el aislamiento directo de la Forma II cristalina de 6-O-metileritromicina A.
Antecedentes de la invención
La 6-O-metileritromicina A (Claritromicina, BIAXIN) es un antibiótico macrólido semisintético de fórmula
1
que exhibe una excelente actividad antibacteriana contra bacterias gram-positivas, algunas bacterias gram-negativas, bacterias anaerobias, Mycoplasma, y Chlamidia. Es estable bajo condiciones ácidas y es eficaz cuando se administra oralmente. La claritromicina es una terapia útil para infecciones del tracto respiratorio superior en niños y adultos.
Breve descripción de los dibujos
Las Figs. 1a, 1b y 1c muestran, respectivamente, el espectro de difracción de polvo por rayos-X, el espectro de infrarrojo, y el termograma calorimétrico de barrido diferencial (DSC) de la Forma I de la 6-O-metileritromicina A.
Las Figs. 2a, 2b y 2c muestran, respectivamente, el espectro de difracción de polvo por rayos-X, el espectro de infrarrojo, y el termograma calorimétrico de barrido diferencial (DSC) de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A.
Sumario de la invención
Hemos descubierto que la 6-O-metileritromicina A puede existir en al menos dos formas cristalinas distintas, las cuales, por motivo de identificación, son denominadas "Forma I" y "Forma II". Las formas cristalinas son identificadas por su espectro de infrarrojo, el termograma calorimétrico de barrido diferencial, y el modelo de difracción de polvo por rayos-X. Las investigaciones en nuestro laboratorio han revelado que cuando se recristalizó la 6-O-metileritromicina A en etanol, tetrahidrofurano, acetato de isopropilo, e isopropanol, o mezclas de etanol, tetrahidrofurano, acetato de isopropilo, o isopropanol con otros disolventes orgánicos comunes, producen la formación exclusiva de cristales de la Forma I, no identificados hasta ahora después. La Forma I de la 6-O-metileritromicina A está revelada en EP-A-0915 898.
Los fármacos actualmente en el mercado están formulados a partir de la Forma II más estable termodinámicamente. Por lo tanto, la preparación de la entidad comercial actual requiere el transformar los cristales de la Forma I en la Forma II. Esto se hace típicamente calentando a vacío los cristales de la Forma I, a una temperatura superior a 80ºC. Por lo tanto, un proceso para la preparación de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A, que no requiera el tratamiento a alta temperatura, produciría un sustancial ahorro de costes del proceso de fabricación.
Aunque la recristalización en etanol, tetrahidrofurano, isopropanol o acetato de isopropilo produce la formación exclusiva de cristales de la Forma I, se puede aislar directamente la Forma II de la 6-O-metileritromicina A utilizando algunos otros disolventes orgánicos comunes, o mezclas de disolventes orgánicos comunes, eliminando de ese modo la etapa adicional de transformación.
De acuerdo con esto, la presente invención proporciona un proceso para preparar la Forma II de la 6-O-metileritro-
micina A, comprendiendo
(a) transformar la eritromicina A en 6-O-metileritromicina A;
(b) tratar la 6-O-metileritromicina A, preparada en la etapa (a), con un disolvente seleccionado del grupo que se compone de (i) un alcanol de 1 a 5 átomos de carbono, siempre que dicho alcanol no sea etanol o isopropanol, (ii) un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono, (iii) una cetona de 3 a 12 átomos de carbono, (iv) un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono, siempre que dicho éster carboxílico no sea acetato de isopropilo, (v) un éter de 4 a 10 átomos de carbono, (vi) benceno, (vii) benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, nitro, y halógeno, (viii) un disolvente aprótico polar, (ix) un compuesto teniendo la fórmula HNR^{1}R^{2} en donde R^{1} y R^{2} son seleccionados, independientemente, de hidrógeno y alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, siempre que R^{1} y R^{2} no sean ambos hidrógeno, (x) agua y un segundo disolvente seleccionado del grupo que se compone de un disolvente orgánico miscible con agua y un alcanol miscible con agua, (xi) metanol y un segundo disolvente seleccionado del grupo que se compone de un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono, un alcanol de 2 a 5 átomos de carbono, una cetona de 3 a 12 átomos de carbono, un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono, un éter de 4 a 10 átomos de carbono, benceno, benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, nitro, y halógeno, y (xii) un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono y un segundo disolvente seleccionado del grupo que se compone de una cetona de 3 a 12 átomos de carbono, un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono, un éter de 4 a 10 átomos de carbono, benceno, benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, nitro, y halógeno, y un aprótico polar; y
(c) aislar los cristales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A.
Descripción detallada
La 6-O-metileritromicina A se prepara por metilación del grupo 6-hidroxi de la eritromicina A. Sin embargo, además de la posición 6, la eritromicina A contiene grupos hidroxi en las posiciones 11, 12, 2' y 4'', y un nitrógeno en la posición 3', todos los cuales son potencialmente reactivos con agentes alquilantes. Por lo tanto, es necesario proteger las diversas funcionalidades reactivas antes de la alquilación del grupo 6-hidroxi. Preparaciones representativas de 6-O-metileritromicina A están descritas en la Patente U.S. N^{os} 4.331.803, 4.670.549, 4.672.109, y 4.990.602, y en la Especificación de Patente Europea 260 938 B1. Iwasaki y col., (1993) Acta Crystallographica C 49, 1.227-1.230, emprendió un estudio para confirmar la estructura química de la 6-O-metileritromicina A. Después de la eliminación final de los grupos protectores, la 6-O-metileritromicina A puede existir como sólido, semisólido, o como jarabe conteniendo disolventes residuales de las reacciones de desprotección, sales inorgánicas, y otras impurezas. La Forma II de la 6-O-metileritromicina A puede ser cristalizada directamente, a partir del jarabe o semisólido, utilizando los sistemas de disolventes descritos anteriormente. Alternativamente, si el producto bruto de la reacción solidifica, el sólido puede ser recristalizado a partir de cualquiera de los sistemas de disolventes descritos antes. También se puede obtener la Forma II de la 6-O-metileritromicina A pura recristalizando la Forma I, o mezclas de la Forma I y Forma II, a partir de cualquiera de los sistemas de disolventes descritos anteriormente. El término "6-O-metileritromicina A", como se utiliza aquí, quiere decir que incluye la Forma I o II de la 6-O-metileritromicina A en cualquier estado de pureza, o mezclas de las mismas.
El término "tratar" se refiere a cristalizar o recristalizar 6-O-metileritromicina A como se describió antes, a partir de cualquiera de los sistemas de disolventes descritos anteriormente.
El término "hidrocarburo", como se utiliza aquí, se refiere a alcanos de cadena lineal o ramificada teniendo la fórmula C_{n}H_{2n+2}. Hidrocarburos apropiados para su uso en aislar cristales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A incluyen hexano, heptano, y octano.
El término "alquilo" se refiere a un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo saturado, de cadena lineal o ramificada, mediante la eliminación de un único átomo de hidrógeno. Los grupos alquilo están ejemplificados por metilo, etilo, n- e iso-propilo, n-, sec-, iso- y terc-butilo.
El término "cetona" se refiere a un disolvente de fórmula RC(O)R' donde R y R' son alquilo lineal o ramificado. Cetonas apropiadas para su uso en aislar cristales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A incluyen acetona, metil etil cetona, 2- y 3-pentanona.
El término "éster carboxílico" quiere decir un disolvente de fórmula RCO_{2}R' donde R y R' son alquilo lineal o ramificado. Ésteres carboxílicos apropiados para su uso en aislar cristales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, y acetato de isobutilo.
El término "éter" significa un disolvente de fórmula ROR' donde R y R' son alquilo lineal o ramificado. Éteres apropiados para su uso en aislar cristales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A incluyen éter etílico, éter diisopropílico, y metil terc-butil éter.
El término "aprótico polar" se refiere a disolventes que no contienen grupos hidroxi, pero tienen un momento bipolar relativamente alto. Disolventes apróticos polares apropiados para su uso en aislar cristales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A incluyen acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), 1,1-dimetoxietano (DME), y triamida hexametilfosfórica (HMPA).
El término "disolventes orgánicos miscibles con agua" quiere decir disolventes orgánicos que son substancialmente miscibles con agua. Ejemplos de disolventes orgánicos miscibles con agua, apropiados para su uso en aislar cristales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A a partir de mezclas agua-disolventes orgánicos miscibles con agua, incluyen acetona, acetonitrilo, N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO), tetrahidrofurano, dioxano, éter dietílico de etilenglicol, éter dimetílico de etilenglicol (glima), y éter dimetílico de dietilenglicol (diglima).
El término "alcanol" se refiere a un hidrocarburo, como se definió antes, sustituido con uno o más grupos hidroxi. Los alcanoles representativos incluyen metanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol, y etilenglicol.
El término "alcanoles miscibles con agua" quiere decir un alcanol, como se definió anteriormente, que es substancialmente miscible con agua. Ejemplos de alcanoles miscibles con agua, apropiados para su uso en aislar cristales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A a partir de mezclas agua-alcanol miscible con agua, incluyen metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, isobutanol y terc-butanol.
La 6-O-metileritromicina A se prepara a partir de eritromicina A, mediante varias rutas sintéticas. En un método, la eritromicina A se transforma en 2'-O-3'-N-bis(benciloxicarbonil)-N-demetileritromicina A (I).
2
Después, se metila el grupo 6-hidroxi mediante reacción con un agente alquilante, tal como bromometano o yodometano, y una base. La eliminación de los grupos benzoílo mediante hidrogenación catalítica y metilación reductiva del N 3' da 6-O-metileritromicina A. Ver la Patente U.S. Nº 4.331.803.
Una ruta sintética alternativa supone la metilación de 6-O-metileritromicina A 9-oxima. La 6-O-metileritromicina A 9-oxima se prepara mediante métodos muy conocidos en la técnica, tales como la reacción de eritromicina A con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, o por reacción con hidroxilamina en presencia de un ácido como se describió en la Patente U.S. Nº 5.274.085. La reacción de la oxima con RX, en donde R es alilo o bencilo y X es halógeno, produce la formación de haluro de 2'-O-3'-N-dialil o dibencileritromicina A 9-O-alil o benciloxima. La metilación de esta sal cuaternaria como se describió antes, seguido por la eliminación de los grupos R y desoximación, da 6-O-metileritromicina A. Ver la Patente U.S. Nº 4.670.549.
La metilación de derivados oxima de 6-O-metileritromicina A de fórmula II,
3
en donde R es alquilo, alquenilo, bencilo sustituido o no sustituido, oxialquilo, o feniltioalquilo sustituido; R^{2} es benzoílo; y R^{3} es metilo o benzoílo; seguida por desprotección, desoximación, y metilación reductiva cuando R^{3} sea benzoílo, da 6-O-metileritromicina A. Ver la Patente U.S. Nº 4.672.109.
Una preparación particularmente útil de 6-O-metileritromicina A implica la metilación del derivado oxima III
4
en donde R^{1} es alquenilo, bencilo sustituido o no sustituido, o alcoxialquilo; R^{2} es sililo sustituido; y R^{3} es R^{2} o H. La eliminación de los grupos protectores y desoximación se lleva a cabo luego en una única etapa, mediante tratamiento con ácido, para dar 6-O-metileritromicina A. Ver la Especificación de Patente Europea 260 938 B1, y la Patente U.S. Nº 4.990.602.
En el Esquema 1 se traza una ruta preferida de 6-O-metileritromicina A. Eritromicina A, preparada por fermentación de Streptomyces erythreus, es oximada para dar la oxima 4, en donde R^{1} es alcoxialquilo. El grupo R^{1} puede ser introducido mediante reacción de la eritromicina A con la hidroxilamina sustituida R^{1}ONH_{2}, o por reacción de la eritromicina A con clorhidrato de hidroxilamina en presencia de una base, o hidroxilamina en presencia de un ácido, seguido por reacción con R^{1}X. Después se protegen simultáneamente los dos grupos hidroxi, en los que R^{2} o R^{3} son iguales, o secuencialmente en los que R^{1} y R^{3} son diferentes. Grupos protectores particularmente útiles son grupos sililo sustituidos tales como trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, y otros. Luego, se eliminan los grupos protectores y se desoxima el compuesto para producir 6-O-metileritromicina A. No es crítico el orden de desprotección/desoximación. Cuando los grupos protectores son sililo sustituido, se pueden realizar la desprotección y desoximación en una sola etapa por tratamiento con un ácido, por ejemplo utilizando ácido fórmico o hidrosulfuro sódico. Ver la Patente U.S. Nº 4.990.602.
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Esquema 1
5
La 6-O-metileritromicina A, preparada como se describió antes, es suspendida en el disolvente deseado y calentada a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente. Después, se continúa el calentamiento y se agita la suspensión durante una cantidad de tiempo suficiente para disolver la mayor parte del sólido, generalmente unos 10 minutos a 2 horas. Luego se filtra en caliente la suspensión. Si fuese necesario, se puede calentar el filtrado, a o hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, para formar una solución transparente. Después, se enfría lentamente el filtrado a temperatura ambiente, con un enfriamiento adicional opcional en un baño de hielo fundente. Por lo que concierne a esta especificación, la temperatura ambiente es desde aproximadamente 20 hasta aproximadamente 25ºC.
Se aísla por filtración la Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A, y se deseca en un horno de vacío a una temperatura entre la temperatura ambiente y aproximadamente 50ºC, y una presión de entre unos 6'8 hPa (2 pulgadas de mercurio) y la presión atmosférica, para eliminar cualquier disolvente que quede.
Cuando la 6-O-metileritromicina A se trata con agua y un disolvente orgánico miscible con agua, o agua y un alcanol miscible con agua, se calienta a reflujo y filtra en caliente una suspensión de 6-O-metileritromicina A en el disolvente orgánico o alcanol. Si fuera necesario, se calienta el filtrado a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente, hasta que se obtenga una solución transparente. Después, se mezcla la solución transparente con agua y se enfría a temperatura ambiente, con un enfriamiento adicional opcional en un baño de hielo. El límite superior en la cantidad de agua ocurre cuando la mezcla se separa en dos fases líquidas. Una proporción preferida es 1:1 partes en volumen de agua. Después de enfriar, se aísla por filtración la Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A y se deseca como se describió anteriormente. Un disolvente orgánico miscible con agua preferido es el tetrahidrofurano. Los alcanoles miscibles con agua preferidos incluyen el metanol, etanol, propanol e isopropanol.
En otro aspecto de la presente invención, la 6-O-metileritromicina A se trata con mezclas de metanol y un segundo disolvente. En este caso, el segundo disolvente puede incluir disolventes tales como etanol, isopropanol, tetrahidrofurano, o acetato de isopropilo, lo cual produce normalmente la formación de cristales de la Forma I. Debido a que el fármaco puede tener solubilidades análogas en el metanol y el segundo disolvente, se debe controlar cuidadosamente la cantidad de metanol para asegurar la máxima recuperación. Las cantidades preferidas de metanol están entre aproximadamente 1:3 hasta aproximadamente 1:1 partes en volumen. Una proporción especialmente preferida es aproximadamente 1:1 partes en volumen de metanol. Según este aspecto de la invención, se calienta a reflujo y filtra en caliente una suspensión de 6-O-metileritromicina A en el segundo disolvente. Si fuera necesario, se calienta el filtrado a aproximadamente la temperatura de reflujo del segundo disolvente, hasta que se obtenga una solución transparente. Después, se mezcla la solución caliente con metanol y se enfría a temperatura ambiente, con un enfriamiento adicional opcional en un baño de hielo. Alternativamente, cuando la 6-O-metileritromicina A tenga una solubilidad análoga en ambos segundo disolvente y metanol, se premezclan el segundo disolvente y el metanol en una proporción de aproximadamente 1:1 partes en volumen, y se suspende el fármaco en la mezcla de disolventes, seguido por calentamiento, filtración, y enfriamiento como se describió antes. Después de enfriar, se aísla por filtración la Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A y se deseca como se describió anteriormente.
Según los aspectos de esta invención en donde la 6-O-metileritromicina A se trata con mezclas de hidrocarburo-segundo disolvente, se suspende la 6-O-metileritromicina A en el deseado segundo disolvente y se calienta hasta aproximadamente la temperatura de reflujo del segundo disolvente. Luego, se calienta y agita la suspensión durante una cantidad de tiempo suficiente para disolver la mayor parte del sólido, generalmente unos 10 minutos hasta 2 horas. Después se filtra en caliente la suspensión. Si fuese necesario, se puede calentar el filtrado a reflujo, para formar una solución transparente. Luego se añade un disolvente hidrocarburo al filtrado caliente y se enfría lentamente la mezcla hasta temperatura ambiente, con un enfriamiento adicional opcional en un baño de hielo. Después de enfriar, se aísla por filtración y se deseca la Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A como se describió anteriormente. La cantidad de disolvente hidrocarburo añadida depende de la solubilidad del fármaco en el segundo disolvente y el disolvente hidrocarburo, y puede ser fácilmente determinada por un especializado en la técnica. Proporciones típicas caen en el intervalo de aproximadamente 1:10 hasta aproximadamente 1:1 partes en volumen de disolvente hidrocarburo.
En una forma de realización preferida, se aísla la Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A tratando 6-O-metileritromicina A con un disolvente seleccionado del grupo que se compone de acetona, heptano, tolueno, metil terc-butil éter, N,N-dimetilformamida, acetato de etilo, xileno, éter etílico, acetato de amilo, éter diisopropílico, y butirato de isopropilo.
En una forma de realización más preferida, se aísla la Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A tratando 6-O-metileritromicina A con agua y un disolvente seleccionado del grupo que se compone de un disolvente orgánico miscible con agua y un alcanol miscible con agua. Un disolvente orgánico miscible con agua, especialmente preferido, es el tetrahidrofurano. Alcanoles miscibles con agua, especialmente preferidos, son el metanol, etanol, propanol, e isopropanol.
Cuando el agua se reemplaza con metanol en mezclas de disolventes, se acortan los tiempos de secado o el secado se puede realizar a una temperatura inferior. Por lo tanto, en una forma de realización aún más preferida, se aísla la Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A tratando 6-O-metileritromicina A con un disolvente constando de metanol y un segundo disolvente seleccionado del grupo que se compone de un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono, un alcanol de 2 a 5 átomos de carbono, una cetona de 3 a 12 átomos de carbono, un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono, un éter de 4 a 10 átomos de carbono, benceno, y benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono, nitro, y halógeno. Disolventes preferidos según esta forma de realización son el metanol y alcanoles de 2 a 5 átomos de carbono, y metanol y ésteres carboxílicos de 3 a 12 átomos de carbono. Disolventes especialmente preferidos son el metanol-etanol y metanol-acetato de isopropilo.
En la forma de realización sumamente preferida de la presente invención, se aísla la Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A tratando 6-O-metileritromicina A con un disolvente que tiene la fórmula HNR^{1}R^{2}, donde R^{1} y R^{2} son seleccionados, independientemente, de hidrógeno y alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, siempre que R^{1} y R^{2} no sean ambos hidrógeno. Se prefieren las alquil y dialquilaminas porque la 6-O-metileritromicina A es sustancialmente soluble en esos disolventes, y los disolventes son fácilmente evaporados, produciendo menores costes de disolvente y energía. El disolvente más preferido es la isopropilamina.
Lo precedente puede ser entendido mediante referencia a los ejemplos siguientes, los cuales son proporcionados para ilustración y no pretendidos para limitar el campo de aplicación del concepto inventivo.
Ejemplo de Referencia
Se preparó 6-O-metileritromicina A, a partir de eritromicina A, mediante oxidación del carbonilo C-9, protección de los grupos hidroxi C-2' y C-4'', metilación del grupo hidroxi C-6, desoximación y eliminación de los grupos protectores, y recristalización en etanol según el método de la Patente U.S. Nº 4.990.602, para dar la Forma I de la 6-O-metileritromicina A. Los cristales de la Forma I (0'40 g) fueron puestos en un vial y calentados en el horno de vacío (4-9 en Hg, 100-110ºC) durante 18 horas, para dar cristales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A.
La Forma II de la 6-O-metileritromicina A está caracterizada por su espectro de infrarrojo, el termograma calorimétrico de barrido diferencial (DSC) y el modelo de difracción de polvo por rayos-X.
El termograma calorimétrico de barrido diferencial se obtiene por métodos conocidos en la técnica, y está ilustrado en la Figura 2c. A partir de la Figura 2c se puede ver que la Forma II de la 6-O-metileritromicina A funde a 223'4ºC. En la Figura 2c también se puede ver un pico endotérmico a 283'3ºC, el cual puede ser debido a descomposición. Después del examen DSC, el color de la muestra era negro.
En la Figura 2a se ilustra el modelo de difracción de polvo por rayos-X para la Forma II de la 6-O-metileritromicina A. El modelo de difracción de polvo por rayos-X se obtiene mediante métodos conocidos en la técnica, utilizando un Difractómetro de rayos-X Nicolet. Los picos (con una intensidad superior al 15% del pico más grande) generados a partir del modelo de difracción de polvo por rayos-X son comparados con los picos correspondientes obtenidos a partir del modelo de difracción de polvo calculado. El modelo de difracción de polvo calculado se obtiene a partir de la estructura por rayos-X de cristal único, la cual se obtiene por métodos conocidos en la técnica utilizando un Difractómetro Rigaku AFC5R. Se utiliza el modelo de polvo calculado para confirmar que los picos en el modelo por rayos-X observado experimentalmente son debidos a la Forma II de la claritromicina.
La Tabla I abajo expone las posiciones 2-teta de los pico seleccionados (con una intensidad superior al 15% del pico más grande). Las posiciones estándar en la Tabla 1 representan las posiciones de los picos a partir del modelo de polvo experimental, redondeado a 2 decimales. Un pico en el modelo de polvo experimental (2-teta de 15'280) no tiene un pico correspondiente en el modelo de polvo calculado y, por lo tanto, su posición no está incluida en el listado de posiciones estándar.
(Tabla pasa a página siguiente)
TABLA I Posiciones de los Picos por Difracción de Polvo (grados 2\theta)
6
Las posiciones estándar del ángulo 2-teta, a partir de la Tabla I anterior, son 8'39, 9'33, 10'72, 11'33, 11'74, 12'24, 13'62, 13'97, 15'03, 16'37, 16'80, 17'16, 17'38, 17'97, 18'20, 18'91, 19'75, 20'34, 20'08, y 24'79.
En comparación, las posiciones del ángulo 2-teta en el modelo de difracción de polvo por rayos-X de la Forma I de la 6-O-metileritromicina A, ilustradas en la Figura 1a, son 8'52º \pm 0'2, 9'48º \pm 0'2, 10'84º \pm 0'2, 11'48º \pm 0'2, 11'88º \pm 0'2, 12'36º \pm 0'2, 13'72º \pm 0'2, 14'12º \pm 0'2, 15'16º \pm 0'2, 16'48º \pm 0'2, 16'92º \pm 0'2, 17'32º \pm 0'2, 18'08º \pm 0'2, 18'40º \pm 0'2, 19'04º \pm 0'2, 19'88º \pm 0'2, y 20'48 \pm 0'2.
Ejemplo 1 Recristalización en acetona
Se calentó a reflujo, durante 15 minutos, una suspensión de 6-O-metileritromicina A (30 g) en acetona (200 ml). La solución caliente fue filtrada y se retiró 5'53 g de sólido. El matraz de filtración fue aclarado con acetona (5 ml). El filtrado y aclarado combinados fueron calentados a reflujo, y se añadió acetona (45 ml) para disolver todo el sólido restante. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y luego en un baño de hielo fundente. El sólido resultante fue filtrado y desecado durante la noche, en un horno de vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (17'8 g).
Ejemplo 2 Recristalización en heptano
Se calentó a reflujo (98ºC), durante 1'5 horas, una suspensión de 6-O-metileritromicina A (10 g) en heptano (1.000 ml). La solución caliente fue filtrada y se retiró 1'91 g de sólido. El filtrado fue calentado a reflujo, y calentado durante 35 minutos. La solución transparente fue enfriada a temperatura ambiente y luego en un baño de hielo fundente. El sólido resultante fue filtrado y desecado durante la noche, en un horno de vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (5'7 g).
Ejemplo 3 Recristalización en tolueno
Se calentó a reflujo (110-112ºC), durante 1'5 horas, una suspensión de 6-O-metileritromicina A (30 g) en tolueno (100 ml). La solución caliente fue filtrada y el matraz de filtración fue aclarado con tolueno (10 ml). El filtrado y aclarado combinados fueron calentados a reflujo (110ºC), y calentados durante 35 minutos. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y luego en un baño de hielo fundente. El sólido resultante fue filtrado y desecado durante la noche, en un horno de vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (5'7 g).
Ejemplo 4 Recristalización en metil terc-butil éter
Se calentó a reflujo (55ºC), durante 15 minutos, una suspensión de 6-O-metileritromicina A (10 g) en metil terc-butil éter (200 ml). La solución caliente fue filtrada y se retiró 2'6 g de sólido. El filtrado fue calentado a reflujo, y se añadió metil terc-butil éter (70 ml) para disolver todo el sólido restante. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y luego en un baño de hielo fundente. El sólido resultante fue filtrado y desecado durante la noche, en un horno de vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (4'6 g).
Ejemplo 5 Recristalización en N,N-Dimetilformamida
Se calentó a reflujo (153ºC), durante 15 minutos, una suspensión de 6-O-metileritromicina A (20 g) en N,N-dimetilformamida (200 ml). La solución caliente fue filtrada, y el filtrado fue calentado a reflujo. La solución transparente fue lentamente enfriada a temperatura ambiente y agitada durante cuatro días. El sólido resultante fue filtrado y desecado durante la noche, en un horno de vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (7'4 g).
Ejemplo 6 Recristalización en acetato de etilo
Se calentó a reflujo (77ºC), durante 30 minutos, una suspensión de 6-O-metileritromicina A (15 g) en acetato de etilo (100 ml). La solución caliente fue filtrada, y el filtrado fue calentado a reflujo. Se añadió acetato de etilo (15 ml) a la solución turbia. La solución transparente resultante fue enfriada a temperatura ambiente durante la noche. El sólido resultante fue filtrado y desecado durante 91 horas, en un horno de vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (8'7 g).
Ejemplo 7 Recristalización en xileno
Se calentó a 140ºC una suspensión de 6-O-metileritromicina A (35 g) en xileno (105 ml), con lo cual se obtuvo una solución transparente. Se añadió 6-O-metileritromicina A adicional (5'0 g), y la solución caliente fue filtrada para eliminar una cantidad traza de materia insoluble. El matraz de filtración fue aclarado con xileno (5 ml), y el filtrado y aclarado combinados fueron calentados a reflujo durante 15 minutos. La solución fue enfriada a temperatura ambiente y luego en un baño de hielo fundente. El sólido resultante fue filtrado y desecado durante la noche, en un horno de vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (29 g).
Ejemplo 8 Recristalización en isopropanol-agua
Se calentó a reflujo (82ºC) una suspensión de 6-O-metileritromicina A (20 g) e isopropanol (100 ml). La solución caliente fue filtrada y se retiró 1'16 g de sólido. El filtrado fue diluido con isopropanol (20 ml) y fue nuevamente calentado a reflujo. La suspensión caliente fue filtrada, y se recogió 3'5 g de 6-O-metileritromicina A. Se añadió isopropanol (50 ml) al filtrado, y la mezcla fue calentada a reflujo hasta que se obtuvo una solución transparente. Se añadió agua (100 ml) a la solución transparente, y se enfrió la solución en un baño de hielo. El sólido resultante fue filtrado y desecado durante la noche, en un horno de vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (9'5 g).
Ejemplo 9 Recristalización en tetrahidrofurano-agua
Se calentó a reflujo (66'5ºC), durante 20 minutos, una suspensión de 6-O-metileritromicina A (30 g) en THF (100 ml), La solución caliente fue filtrada para eliminar una cantidad traza de materia insoluble. El filtrado fue calentado a reflujo (66'5ºC) y se añadió agua (100 ml), con lo cual se formó un sólido. La suspensión fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El sólido fue desecado durante cinco días, en un horno de vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (24 g).
Ejemplo 10 Recristalización en etanol-agua
Se calentó a 78ºC una suspensión de 6-O-metileritromicina A (20 g) en etanol (200 ml). La solución caliente fue filtrada y se retiró 12'6 g de sólido. Se calentó el filtrado a reflujo y se añadió agua (200 ml). La mezcla fue enfriada a temperatura ambiente y filtrada. El sólido fue desecado en un horno de vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (8'8 g).
Ejemplo 11 Recristalización en éter etílico
Se calentó a reflujo una suspensión de 6-O-metileritromicina A (5'0 g) en éter etílico (150 ml). Se eliminaron por filtración los sólidos insolubles, y se enfrió el filtrado a temperatura ambiente. Apareció lentamente un precipitado, y fue aislado por filtración para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (0'8 g). El filtrado fue agitado durante la noche a temperatura ambiente, para dar 0'65 g adicionales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A.
Ejemplo 12 Recristalización en acetato de amilo
Se calentó a 93ºC una suspensión de 6-O-metileritromicina A en acetato de amilo (100 ml), con lo que la solución era casi transparente. De la solución caliente se eliminó por filtración una cantidad traza de sólidos insolubles, y se enfrió el filtrado a temperatura ambiente. Apareció lentamente un precipitado, y fue aislado por filtración para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (6'9 g), después de desecar durante la noche a temperatura ambiente, a 13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg).
Ejemplo 13 Recristalización en acetato de isopropilo-metanol
Se calentó a reflujo una suspensión de 6-O-metileritromicina A (12 g) en acetato de isopropilo (100 ml). La solución caliente fue filtrada, y se transfirió el filtrado a otro recipiente. El matraz de filtración fue aclarado con acetato de isopropilo (10 ml), y el filtrado y aclarado combinados fueron calentados a reflujo. Se añadió metanol (100 ml), y la solución transparente fue enfriada lentamente a temperatura ambiente, durante el cual tiempo se formó un precipitado. Después de tres horas a temperatura ambiente, se recogió el precipitado por filtración. El sólido fue desecado en un horno de vacío a 13'5-30'5 hPa (4-9 en Hg, 40-45ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (6'8 g).
Ejemplo 14 Recristalización en éter diisopropílico
Se calentó a reflujo una suspensión de 6-O-metileritromicina A (3'0 g) en éter diisopropílico (150 ml). La solución caliente fue filtrada rápidamente, y se enfrió el filtrado a temperatura ambiente durante dos horas. Se recogió por filtración el sólido resultante, y se desecó en un horno de vacío a 23'7-30'5 hPa (7-9 en Hg, 45-50ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (0'27 g).
Ejemplo 15 Recristalización en butirato de isopropilo
Se calentó a 90ºC una suspensión de 6-O-metileritromicina A (5'0 g) en butirato de isopropilo (100 ml). La solución transparente resultante fue enfriada a temperatura ambiente por encima de tres horas, y fue enfriada luego durante 30 minutos en un baño de hielo fundente. Se recogió por filtración el sólido resultante, y se desecó en un horno de vacío a 6'8-13'5 hPa (2-4 en Hg, 45-50ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (2'8 g).
Ejemplo 16 Recristalización en isopropilamina
Una solución transparente, resultante de la adición de 6-O-metileritromicina A (8'0 g) a isopropilamina (50 ml), fue agitada durante la noche a temperatura ambiente. Cuando no se formó precipitado, se añadió 10'4 g adicionales de 6-O-metileritromicina A. La solución transparente fue agitada durante la noche a temperatura ambiente, durante lo cual se formó un precipitado. Se recogió por filtración el sólido, y se desecó en un horno de vacío a 6'8-13'5 hPa (2-4 en Hg, 45-50ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (16'2 g).
Ejemplo 17 Recristalización en metanol-etanol
Se calentó a 69ºC, y agitó durante 30 minutos, una mezcla de 6-O-metileritromicina A (15 g), etanol (100 ml), y metanol (100 ml). La solución caliente fue filtrada, y se transfirió el filtrado a otro recipiente. La solución transparente fue enfriada a temperatura ambiente por encima de dos horas, y luego fue agitada durante 30 minutos en un baño de hielo fundente. Se recogió por filtración el sólido resultante, y se desecó en un horno de vacío a 6'8-13'5 hPa (2-4 en Hg, 45-50ºC), para dar la Forma II de la 6-O-metileritromicina A (7'1 g).
Los ejemplos anteriores están presentados con el propósito de ilustración, y no son deseados para limitar el campo de aplicación de la invención, como se define en las reivindicaciones adjuntadas. Se pretende que las variaciones y cambios, que sean evidentes para un especializado en la técnica, estén dentro del ámbito de la invención, como se define en las reivindicaciones adjuntadas.

Claims (19)

1. Un método para preparar la Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A, libre de disolvente, comprendiendo:
(a) tratar 6-O-metileritromicina A con un disolvente seleccionado del grupo que se compone de
(i)
un alcanol de 1 a 5 átomos de carbono, siempre que dicho alcanol no sea etanol o isopropanol,
(ii)
un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono,
(iii)
una cetona de 3 a 12 átomos de carbono,
(iv)
un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono, siempre que dicho éster carboxílico no sea acetato de isopropilo,
(v)
un éter de 4 a 10 átomos de carbono,
(vi)
benceno,
(vii)
benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de
alquilo de uno a cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
nitro, y
halógeno,
(viii)
un disolvente aprótico polar,
(ix)
un compuesto teniendo la fórmula HNR^{1}R^{2} en donde R^{1} y R^{2} son seleccionados, independientemente, de hidrógeno y alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, siempre que R^{1} y R^{2} no sean ambos hidrógeno,
(x)
agua y un disolvente miscible con agua seleccionado del grupo que se compone de un disolvente orgánico miscible con agua y un alcanol miscible con agua,
(xi)
metanol y un segundo disolvente seleccionado del grupo que se compone de
un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono,
un alcanol de 2 a 5 átomos de carbono,
una cetona de 3 a 12 átomos de carbono,
un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono,
un éter de 4 a 10 átomos de carbono,
benceno, y
benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de
alquilo de uno a cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
nitro, y
halógeno, y
(xii)
un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono y un segundo disolvente seleccionado del grupo que se compone de
una cetona de 3 a 12 átomos de carbono,
un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono,
un éter de 4 a 10 átomos de carbono,
benceno,
benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de
alquilo de uno a cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
nitro, y
halógeno, y
un aprótico polar; y
(b) aislar los cristales de la Forma II de la 6-O-metileritromicina A para separarlos, y eliminar cualquier disolvente que quede.
2. El proceso de la Reivindicación 1 en donde la 6-O-metileritromicina A de la etapa (a) se obtiene transformando eritromicina A en dicha metileritromicina.
3. El proceso de la Reivindicación 2 en donde dicha transformación comprende:
(i)
transformar eritromicina A en un derivado de eritromicina A 9-oxima;
(ii)
proteger los grupos hidroxi 2' y 4'' del derivado de eritromicina A 9-oxima preparado en la etapa a;
(iii)
hacer reaccionar el producto de la etapa b con un agente metilante;
(iv)
desproteger y desoximar el producto de la etapa (iii) para formar 6-O-metileritromicina A.
4. Un método según la Reivindicación 1, en donde el disolvente comprende agua y un disolvente orgánico miscible con agua o un alcanol miscible con agua.
5. Un método según la Reivindicación 4, en donde el disolvente comprende agua y un disolvente orgánico miscible con agua, o alcanol miscible con agua, en una proporción de aproximadamente 1:1 partes en volumen.
6. Un método según la Reivindicación 4, en donde el disolvente comprende agua y un disolvente orgánico miscible con agua.
7. Un método para preparar la Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A según la Reivindicación 6, en donde el disolvente orgánico miscible con agua es tetrahidrofurano.
8. Un método según la Reivindicación 4, en donde el disolvente comprende agua y un alcanol miscible con agua.
9. Un método según la Reivindicación 6, en donde el alcanol miscible con agua se selecciona del grupo que se compone de metanol, etanol, e isopropanol.
10. Un método según la Reivindicación 1, en donde el disolvente comprende metanol y un segundo disolvente seleccionado del grupo que se compone de
un hidrocarburo de 5 a 12 átomos de carbono,
un alcanol de 2 a 5 átomos de carbono,
una cetona de 3 a 12 átomos de carbono,
un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono,
un éter de 4 a 10 átomos de carbono,
benceno, o
benceno sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que se compone de
alquilo de uno a cuatro átomos de carbono,
alcoxi de uno a cuatro átomos de carbono,
nitro, y
halógeno.
11. Un método según la Reivindicación 10, en donde el disolvente comprende metanol y
un alcanol de 2 a 5 átomos de carbono, o
un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono.
12. Un método según la Reivindicación 11, en donde el disolvente comprende metanol y un alcanol de 2 a 5 átomos de carbono, o un éster carboxílico de 3 a 12 átomos de carbono en una proporción de aproximadamente 1:1 partes en volumen.
13. Un método según la Reivindicación 11, en donde el disolvente comprende metanol y un segundo disolvente seleccionado de etanol y acetato de isopropilo.
14. Un método según la Reivindicación 1, en donde el disolvente comprende un compuesto de fórmula HNR^{1}R^{2} en donde R^{1} y R^{2} son seleccionados, independientemente, de hidrógeno y alquilo de uno a cuatro átomos de carbono, siempre que R^{1} y R^{2} no sean ambos hidrógeno.
15. Un método según la Reivindicación 14, en donde el disolvente es isopropilamina.
16. Un método según la Reivindicación 1, en donde el disolvente se selecciona del grupo que se compone de
acetona,
heptano,
tolueno,
metil terc-butil éter,
N,N-dimetilformamida,
acetato de etilo,
xileno,
isopropanol-agua,
tetrahidrofurano-agua,
etanol-agua,
éter etílico,
acetato de amilo,
acetato de isopropilo-metanol,
éter diisopropílico,
butirato de isopropilo,
isopropilamina, y
metanol-etanol.
17. La Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A, libre de disolventes, que tiene las siguientes posiciones caracterizantes, por rayos-X, del ángulo 2-teta: 8'39 \pm 0'2, 9'33 \pm 0'2, 10'72 \pm 0'2, 11'33 \pm 0'2, 11'74 \pm 0'2, 12'24 \pm 0'2, 13'62 \pm 0'2, 13'97 \pm 0'2, 15'03 \pm 0'2, 16'37 \pm 0'2, 16'80 \pm 0'2, 17'16 \pm 0'2, 17'38 \pm 0'2, 17'97 \pm 0'2, 18'20 \pm 0'2, 18'91 \pm 0'2, 19'75 \pm 0'2, 20'34 \pm 0'2, 20'08 \pm 0'2, y 24'79 \pm 0'2.
18. El empleo de la Forma II cristalina de la 6-O-metileritromicina A, según la Reivindicación 17, en la preparación de un medicamento para terapia antibiótica.
19. El empleo según la Reivindicación 18, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de infecciones del tracto respiratorio superior.
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